CN1307140C - 螺芴醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
用叔丁基二甲基甲硅烷基等“与硅原子结合的取代基的碳原子总数为5-12的取代甲硅烷基”对结合在3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮等特定芴酮化合物上的羟基进行保护，然后使其与1-锂菲等特定的有机金属化合物反应进行螺环化，然后进行脱保护，制备3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]等螺芴醇。通过该方法，可高效制备可用作光色化合物原料的螺芴醇。
Description
发明所属领域
本发明涉及可用作光色化合物原料的螺芴醇的制备方法。
现有技术
近年来，色烯衍生物，特别是螺茚并萘并吡喃作为光色化合物，因其快速的显色和褪色性、色调控制的容易性、高度的耐久性等而受到瞩目。螺茚并萘并吡喃已知有螺缩酮型化合物(参照专利文献1)以及联苯型螺环化合物和菲型螺环化合物(参照专利文献2和3)等，特别是后两种化合物的显色灵敏度高，褪色速度快，具有优异的耐久性。
已知通过制备具有所需取代基的下式(5)所示茚并萘并吡喃-酮作为中间体，对该中间体进一步改性即可得到上述化合物(参照专利文献2和3)。
不过，当采用这种方法时，作为中间体的上述茚并萘并吡喃-酮本身具有光致变色性，因而存在反应中生成的副产物杂质通常也具有光致变色性这一问题。即，在作为目标物质的螺环化合物中混有这类杂质的情况下，显色时的色调变得与目标物质本来的色调不一样。因此，为得到所需显色色调的目标物质，需要进行高度的纯化。
另一方面，作为产生光致变色性杂质的可能性小的制备方法，已知有由螺芴醇制备目标物质色烯衍生物的方法(参照专利文献3)。
专利文献1：日本特表平10-508031号公报
专利文献2：日本特开2000-34418号公报
专利文献3：日本特开2001-192378号公报
但是，上述方法是使具有酚式羟基的羟基芴酮与格利雅试剂等反应，通过在酸性条件下进行螺环化来得到螺芴醇，所以为终止反应，必须使用过量的格利雅试剂等，结果出现收率低的问题。
发明内容
由此，本发明的目的在于提供可高效制备螺芴醇的方法，该螺芴醇可用作光色化合物的原料。
本发明人考虑在制备螺芴醇时通过对羟基芴酮的羟基进行保护，来降低格利雅试剂等有机金属试剂的用量，因此对各种保护基的效果进行了研究。结果发现：采用特定保护基对羟基进行保护时，与采用通常所用的保护基的情况相比，导入保护基时的选择率和转化率都高，在随后步骤的反应中保护基不易脱落，而且在脱保护(除去保护基)时可以以良好的收率进行反应，从而完成了本发明。
本发明涉及螺芴醇化合物的制备方法，该方法是下式(1)
所示螺芴醇化合物的制备方法，其特征在于：将下式(2)所示芴酮化合物上结合的羟基用由取代甲硅烷基形成的保护基进行保护，所述取代甲硅烷基上与硅原子结合的取代基的碳原子数总共为5-12，然后使该芴酮化合物与下式(3)所示有机金属化合物反应，得到羟基被上述保护基保护的羟基-芳基芴醇，将所得羟基-芳基芴醇进行螺环化和脱保护，
式中M为Li、MgCl、MgBr、MgI或CuLi；
上述式(1)至式(3)中，
X为单键或选自下述A组的任何二价基团，
Y为与苯并环的两个碳原子一起形成芳烃环基或不饱和杂环基的基团，
X为单键时，R1和R2分别为氢原子、选自下述B组的任何一价基团，或者是相互结合形成选自下述A组的任何二价基团(其中-Z-和-CR5R6-除外)的基团，
X为选自A组的基团时，R1和R2分别为氢原子或选自下述B组的任何一价基团，
R3和R4分别为氢原子或选自下述B组的任何一价基团，
p和q各自独立为0-3的整数；
A组：
-Z-、-(CR5R6)n-、-(CR5R6)m-Z-、-Z-(CR5R6)l-Z-、-(CR5R6)a-Z-(CR5R6)b-、-(CR5＝CR6)k-和-CR5＝N-
(其中，-Z-为-O-、-S-或-NR5，R5和R6分别独立为氢原子或选自下述B组的任何一价基团，一个基团中存在多个-Z-、R5或R6时，该多个-Z-、R5或R6可以彼此不同，a、b、k和l各自独立为1-4的整数，m和n各自独立为1-6的整数)；
B组：
烷基、芳烷基、取代或未取代的芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、碳原子或氮原子上具有键接(结合手)的取代或未取代杂环基、由芳烃环或杂环稠合而成的稠合杂环构成的碳原子或氮原子上具有键接的取代或未取代的稠合杂环基。
实施发明的最佳方式
(制备目标物质)
通过本发明制备方法制备而成的上述式(1)所示螺芴醇化合物可用作含有色烯衍生物的光色化合物的合成原料。
上述式(1)中，X为单键或选自上述A组的任何二价基团。
上述B组中列出的基团不只可以作为A组所示基团的R5和R6，还可以作为上述式(1)中的R1、R2、R3或R4。B组所示基团中优选的基团具体有甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基等碳原子数为1-6的烷基；苄基、苯乙基、三苯甲基等碳原子数为7-20的芳烷基；苯基、萘基、烷氧基苯基等取代或未取代芳基；羟基；甲氧基、叔丁氧基等碳原子数为1-6的烷氧基；苄氧基、三苯甲氧基等碳原子数为7-20的芳烷氧基；氨基；甲基氨基、环己基氨基等碳原子数为1-6的一取代氨基；二甲基氨基、二环己基氨基等碳原子数为1-20的二取代氨基；氰基；硝基；氯原子、溴原子等卤素原子；三氟甲基；2-唑基、4-吗啉代基、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基等取代或未取代杂环基；以及2-苯并唑基、1-苯并三唑基、9-咔唑基、8-喹啉基等取代或未取代的稠合杂环基等。
上述式(1)中，X为单键时，R1和R2分别为氢原子、选自上述B组的基团，或者是相互结合形成上述A组所示基团的基团。即，X为单键时，上述式(1)的化合物具有9，9’-螺双芴骨架。例如，当R1、R2相互结合形成-CR5＝CR6-时，具有螺[芴-9，1’-(1H-环戊二烯并[d，e，f]菲)]骨架。只是，由于立体空间的要求，不会出现R1和R2相互结合形成-Z-(即-O-、-S-或-NR5-)或-CR5R6-的情况。
当X为选自上述A组的二价基团时，R1和R2分别为氢原子或选自上述B组的基团。这种情况下，上述式(1)所示化合物具有螺[芴-9，9’-呫吨]骨架(X为-O-的情况)、螺[芴-9，9’-(9，10-二氢吖啶)]骨架(X为-NH-的情况)、螺[芴-9，9’-(9，10-二氢蒽)]骨架(X为-CH2-的情况)等骨架，对R1和R2没有特别的立体限制。
上述式(1)中，Y为与苯并环的两个碳原子一起形成芳烃基或不饱和杂环基的基团。当Y形成芳族烃基时，式(1)的化合物具有例如苯并芴醇骨架或萘并芴醇骨架；当Y形成不饱和杂环基时，式(1)的化合物具有例如呋喃并芴醇(furofluorenol)或吲哚并芴醇骨架。此时，环稠合的位置或方向完全任意。
上述式(1)中，R3和R4分别为上述B组所示的任何一价基团，表示R3和R4数目的p和q分别为0-3的整数。当p或q为2或3时，即存在多个R3或R4时，多个R3或R4可以彼此不同。
(螺芴醇化合物的制备)
起始原料：
为制备上述式(1)的螺芴醇化合物，本发明首先用由取代甲硅烷基形成的保护基对结合在式(2)所示芴酮化合物上的羟基进行保护。
式中，Y、R3、R4、p和q如式(1)中所述，
这种情况下，当式(2)的化合物含有氨基或一取代氨基时，氨基或一取代氨基也与羟基一起被取代甲硅烷基保护起来。所保护的羟基不只限于结合在芴酮环2位上的羟基，也包括结合在其它位置的羟基。例如，当R3或R4为羟基、氨基或一取代氨基时，这些基团也与芴酮环2位上结合的羟基一起被取代甲硅烷基保护起来。下文中，将这些要保护的基团称为保护性官能团。
用作起始原料的羟基芴酮只要是上述式(2)所示化合物即可，对其没有特殊限定，不过，从目标光色化合物的性能考虑，优选Y为苯并稠合环的化合物(即具有羟基苯并芴酮骨架的化合物)。另外，从目标光色化合物的性能考虑，优选R3、R4为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基等碳原子数为1-6的烷基；苄基、苯乙基、三苯甲基等碳原子数为7-20的芳烷基；苯基、萘基、烷氧基苯基等取代或未取代芳基；羟基；甲氧基、叔丁氧基等碳原子数为1-6的烷氧基；苄氧基、三苯甲氧基等碳原子数为7-20的芳烷氧基，且p和q为0或1。
本发明中可优选使用的式(2)所示羟基芴酮的具体例子有：3-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮、9-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮、3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮等。
保护基的导入
本发明中，可以用取代甲硅烷基作为保护上述保护性官能团的保护基，该取代甲硅烷基的最大特征在于：结合在硅原子上的3个取代基的碳原子数合计为5-12。即，通过用空间位阻大的取代甲硅烷基作为保护基，可以同时提高导入保护基时的选择率和转化率，并且在随后的反应步骤中保护基不会脱落，脱保护的收率得到提高，结果可高效制备目标物质螺芴醇。
通常除甲基、苄基外，还有用甲氧基甲基或四氢吡喃基等缩醛型、乙酰基或苯甲酰基等酯型、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基等碳酸酯型、三甲代甲硅烷基等甲硅烷基醚型等各种各样的保护基作为羟基保护基的提案。但是，在以甲基作为保护基的情况下，当羟基芴酮的R3或R4上具有甲氧基等烷氧基时，烷氧基在除去保护基的步骤中将受到破坏，因而无法作为通用的制备方法。另外，在以苄基为保护基的情况下，导入保护基时，保护基不仅进入目标所在的羟基，而且分子骨架也被导入苄基，在除去保护基的步骤(脱保护)中，多有烷氧基的破坏或分子骨架的还原等副反应发生，效率低。对于缩醛型的保护基，在导入保护基时的选择性方面也存在问题，而酯型和碳酸酯型经不起随后步骤的反应。而且，对于甲硅烷基醚型，由于象三甲代甲硅烷基那样简单的立体结构经不起随后步骤的反应，因而不能使用。
本发明中用作保护基的取代甲硅烷基，只要满足3个取代基的碳原子数合计为5-12这一条件，则对其没有特别限制，不过因为下述用于导入保护基的甲硅烷基化剂容易获取，而且效果也好，所以特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和2-甲基-3，3-二甲基-2-丁基二甲基甲硅烷基。
上述用于导入保护基的甲硅烷基化剂是上述取代甲硅烷基与离去基团结合而成的化合物，例如有下式(6)所示化合物。
E-SiR7R8R9 (6)
式中，E为离去基团，R7、R8和R9分别为烷基，这些烷基的碳原子数合计为5-12。
上述离去基团的例子还有卤素原子、叠氮基、烷氧基、芳磺酰氧基和总碳原子数为5以上的三烷基甲硅烷基氨基等。上式(6)所示甲硅烷基化剂中，从容易获取考虑，优选使用叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、2-甲基-3，3-二甲基-2-丁基二甲基氯硅烷等氯化硅化合物。
即，通过使上述甲硅烷基化剂与式(2)的羟基芴酮反应，可以导入由取代甲硅烷基形成的保护基，对以羟基为代表的保护性官能团实施保护。
对保护时的反应条件没有特别限定，不过一般可通过使用溶剂，向羟基芴酮和甲硅烷基化剂的混合溶液中加入叔胺化合物，边捕集反应中生成的酸边使其反应，由此导入保护基。另外，预先使羟基芴酮的羟基与氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾等反应，形成碱金属盐后再与甲硅烷基化剂反应，也可以导入保护基。当然，还可以结合采用两种方法使其进行反应。
这里所用的溶剂只要不与上述甲硅烷基化剂反应，则对其没有特殊限定，可以使用甲苯、二甲苯等芳烃；二氯甲烷、氯仿等氯化烃；二乙醚、四氢呋喃等非环状或环状的醚；乙腈、丁腈等腈；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非环状或环状的酰胺；二甲亚砜、环丁砜等非环状或环状的亚砜；砜；或者这些溶剂的混合溶剂等。
对上述叔胺化合物没有特别限定，不过可以使用三乙胺、N-甲基吗啉等非环状或环状脂族叔胺；二甲基苯胺、甲基二苯胺等芳族叔胺；吡啶、4-二甲基氨基吡啶等杂环叔胺等。其中，更优选使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-6-烯等具有下式(4)所示结构的叔胺化合物，因其可进一步提高选择率和转化率。而且，还可以将催化量的式(4)所示叔胺化合物与其它的叔胺化合物组合使用。
式中，i为2-4的整数，j为3-6的整数。
这样即可得到羟基等保护性官能团受到保护的羟基芴酮。该化合物可按照常规方法分离、纯化，也可以直接用于随后的反应中。
与有机金属化合物的反应：
本发明的制备方法中，使如上所得被取代甲硅烷基保护的羟基芴酮与式(3)所示有机金属化合物反应，制备羟基芳基芴酮。
式中，M为Li、MgCl、MgBr、MgI或CuLi，X、R1和R2与式
(1)中的说明一样。
进行该反应时，由于结合在芴酮环2位上的羟基等保护性官能团受到取代甲硅烷基保护，因而不参与与上述有机金属化合物的反应，只有羰基(C＝O)与有机金属化合物反应。从而，所得羟基-芳基芴酮例如如下式(7)所示，羟基等被取代甲硅烷基保护着。
此外，上式(7)中，当R3或R4为羟基、氨基或一取代氨基时，这些基团也被保护基(取代甲硅烷基、-SiR7R8R9)保护起来。
上述反应中所用的有机金属化合物可通过使具有与式(3)所示分子骨架相对应的分子结构的卤化物与丁基锂等有机锂化合物、锂金属、镁金属或烷基铜锂化合物等反应而制得。另外，也可以通过使具有与式(3)所示分子骨架相对应的分子结构的有机锂化合物与铜化合物反应进行制备。
羟基等得到保护的羟基芴酮与上述有机金属化合物的反应，可通过将如上制得的有机金属化合物不经分离而直接与羟基等得到保护的羟基芴酮反应来进行。反应时所用的溶剂只要是不与有机金属化合物反应的溶剂，则对其没有特别限定，可以使用己烷、环己烷等非环状或环状的脂族烃；甲苯、二甲苯等芳烃；二乙醚、四氢呋喃等非环状或环状的醚等，也可以使用这些溶剂的混合溶剂。对反应温度和反应时间没有特别限定，可以在-10℃至溶剂沸点左右的温度范围内，在0.5小时-10小时左右的反应时间范围内，在确认反应进行程度的同时确定适当的温度和时间。反应结束后，用水骤冷，得到羟基等得到保护的羟基-芳基芴醇。这样得到的羟基等得到保护的羟基-芳基芴醇可根据常规方法进行分离、纯化，也可以直接用于随后的反应中。
螺环化和脱保护：
本发明中，使如上制得的“羟基等得到保护的羟基-芳基芴醇”在酸性条件下螺环化，得到羟基等保护性官能团被取代甲硅烷基保护起来的螺芴醇。
为创造酸性条件而使用酸。对于所用酸没有特别限定，可以使用硫酸、磷酸等无机酸；对甲苯磺酸、三氟乙酸等有机酸；氯化铝、四氯化钛、四氯化硅、氯化锡、氯化铁等无机路易斯酸；酸性氧化铝、酸性离子交换树脂等固体酸；等等已知的酸。还可以使用五氧化二磷、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯等与水反应形成酸的脱水剂。酸的用量随其种类不同而不同，对此没有特别限定，通常相对于每100重量份羟基-芳基芴醇，可以使用0.01重量份-1000重量份，更优选1重量份-50重量份。
酸性条件下的螺环化反应通常在溶剂中进行。这里所用的溶剂只要是不与所用酸等反应的溶剂即可，对其没有特别限定，优选使用己烷、环己烷等非环状或环状的脂族烃；甲苯、二甲苯等芳烃；二氯甲烷、氯仿等氯化烃；四氢呋喃等环醚；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类；乙腈等腈类。对反应温度和反应时间没有特别限定，可以在室温至溶剂沸点左右的温度范围内，在0.5小时-10小时左右的反应时间范围内，在确认反应进行程度的同时确定适当的温度和时间。此时，根据条件不同，有可能发生保护基(取代甲硅烷基)的脱除，但这对随后的步骤没有影响。这样制得的羟基等得到保护的螺芴醇可根据常规方法进行分离、纯化，也可以直接用于随后的反应中。
在本发明的制备方法中，最后对如上制得的羟基等得到保护的螺芴醇进行脱保护(除去取代甲硅烷基)。对脱保护的方法没有特别限定，可以通过在溶剂中与含有氟阴离子的脱保护剂反应而容易地进行。
作为含有氟阴离子的脱保护剂，可以使用氟化四丁铵、氟化苄基三甲基铵等季铵氟化物；氟化纳、氟化钾等碱金属氟化物。当用碱金属氟化物作为脱保护剂时，优选结合使用溴化四丁铵、氯化苄基三甲基铵等季铵盐。这里所用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂，则对其没有特别限定，可以使用己烷、环己烷等非环状或环状的脂族烃；甲苯、二甲苯等芳烃；二氯甲烷、氯仿等氯化烃；二乙醚、四氢呋喃等非环状或环状的醚；乙腈、丁腈等腈；甲醇、乙醇等醇类；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等非环状或环状的酰胺；二甲亚砜、环丁砜等非环状或环状的亚砜；砜；这些溶剂的混合溶剂。另外，这些溶剂可以是含水溶剂。
进而，作为脱保护的方法，使上式(4)所示化合物和醇类或水一起与羟基等被保护起来的螺芴醇反应的方法也很简便。此时的溶剂可以使用上述的溶剂，不过优选使用醇类作为反应试剂兼溶剂。
也可以用三氟化硼等路易斯酸进行脱保护。此时的溶剂只要是不被酸分解的溶剂即可，对其没有特别限定，优选使用氯化烃等。
通过所述脱保护而得到的螺芴醇可通过常规方法分离、纯化，也可以直接用于合成光色化合物的反应。
并且，本发明的制备方法中，还可以使用酸将螺环化反应和脱保护反应一步进行，采用这样的方法就效率方面而言是特别优选的。此时，作为酸，在可用于上述螺环化反应和脱保护反应的酸的示例中，可优选使用有机磺酸、有机酸或路易斯酸，特别是对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟化硼(通常以醚络合物形式使用)、溴化镁或氯化铝。另外作为溶剂，对上述螺环化反应或脱保护反应中可使用的溶剂没有特别限定，从反应的选择率考虑，最优选使用乙腈。反应结束后，例如在使酸呈惰性后，通过加入水或盐水进行洗涤，进一步从有机层中除去溶剂，可得到目标物质。
通过本发明的制备方法，可高效制备可用作光色化合物原料的螺芴醇。
实施例
下面，给出实施例，对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将2g(6.5mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮悬浮于10ml四氢呋喃(THF)中，加入0.31g(7.8mmol)氢氧化钠的甲醇(40ml)溶液，在室温下搅拌1小时。加入80 ml甲苯后减压馏去所有溶剂，得到钠盐。将其溶解于50ml THF中，滴加1.2g(7.8mmol)叔丁基二甲基氯硅烷的THF(20ml)溶液，使其在室温下反应2小时。此时的转化率为99％。
然后减压馏去THF，在30ml甲醇中结晶，得到2.4g(纯度97％，收率87％)3，9-二甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[c]芴-7-酮(简称为DBBF)。
将2.1g(8.3mmol)1-溴菲溶解于43ml庚烷中，在室温下加入5.3ml(1.6 mol/l，8.5mmol)丁基锂，形成1-锂菲(lithiophenanthrene)，冷却至-5℃，加入2.2g(5.2mmol)上述DBBF，搅拌1小时，再在0℃以下加入THF，并在该温度下搅拌2小时。此时的转化率为99％。
反应后，用8.5ml 1N盐酸、10ml水洗涤，减压馏去溶剂。在20ml甲醇中结晶，得到2.5g(纯度97％，收率82％)的3，9-二甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴(简称为DBHPBF)。
将所得2.5g DBHPBF中的1.0g(1.7mmol)悬浮于10g乙酸中，加热至60℃。向其中添加含有3.5g乙酸、0.7g浓硫酸、2.1g水的溶液，在60℃搅拌3小时。此时的转化率为99％。
之后冷却，加入46ml 5N氢氧化钠水溶液和50ml THF进行洗涤，再用20ml水洗涤，反复洗涤2次，减压馏去溶剂。在30ml甲醇中结晶，得到0.87g(纯度96％，收率90％)的3’，9’-二甲氧基-5’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴](简称为DBCPBF)。
将所得0.87g DBCPBF中的0.58g(1.0mmol)溶解于30ml THF中，加入1.3g(4mmol)溴化四丁铵和0.23g(4mmol)氟化钾，加热回流10小时。此时的转化率为98％。之后冷却，用10ml水洗涤，反复洗涤3次，减压馏去溶剂。得到0.47g(收率100％)纯度为95％的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为64％。
比较例1
将0.28g(7mmol)氢氧化钠溶解于20ml甲醇中，加入2g(6.6mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮和0.82g(6.5mmol)苄基氯，加入20ml THF，回流20小时。此时的转化率为90％。反应中生成了被认为是两个苄基反应形成的副产物。减压馏去溶剂，在32ml丙酮中结晶，得到1.4g 3，9-二甲氧基-5-苄氧基苯并[c]芴-7-酮(纯度97％，收率52％)。
按照实施例1进行菲加成、脱水反应，得到3’，9’-二甲氧基-5’-苄氧基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴](简称为螺苯并芴)。纯度和收率分别为85％、90％。
将0.67g(1.2mmol)所得螺苯并芴溶解于30ml THF、50ml甲醇中，加入0.27g 5％的披钯碳、15.1g(240mmol)甲酸铵，使其在室温下反应2小时。此时的转化率为99％。反应后，滤去披钯碳，用20ml水洗涤，减压馏去溶剂。得到0.55g(收率99％)纯度为98％的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为39％。
比较例2
将10g(32.6mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮溶解于500ml THF中，加入10.7g(49mmol)二碳酸二叔丁酯和0.04g 4-二甲基氨基吡啶(0.3mmol)，在室温下搅拌3小时。浓缩THF，直至析出结晶，加入400ml庚烷进行结晶，得到12.8g(纯度96％，收率97％)的3，9-二甲氧基-5-叔丁氧基羰氧基苯并[c]芴-7-酮(简称为苯并芴酮)。
使上述苯并芴酮与实施例1一样与1-锂菲反应，由此叔丁氧基羰基反应，纯度下降至61％。与实施例1一样，直接进行脱水反应，发现同时也发生了脱保护反应，只得到纯度为44％的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。对其未能进行纯化。而且即使毫无损失地进行纯化，总收率经计算也只为43％。
实施例2
将10g(36.2mmol)3-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮悬浮于150mlTHF中，加入4.4g(43.5mmol)三乙胺。然后，在室温下滴加6.55g(43.5mmol)叔丁基二甲基氯硅烷溶解于50ml THF而形成的溶液，在45℃搅拌6小时。此时的转化率为98％。减压馏去THF，在230ml甲醇中结晶，得到12g(纯度98％，收率85％)的3-甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[c]芴-7-酮(简称为MBBF)。
将10.9g(38.9mmol)2-碘化联苯溶解于150ml庚烷中，冷却至-5℃。向其中加入26.5mL(1.6mol/l，42.4mmol)丁基锂，在-5℃搅拌1小时。向其中加入10.5g(27mmol)上述制备的MBBF，再在0℃以下加入THF，并在该温度下搅拌2小时。此时的转化率为99％。反应后，加入42ml 1N盐酸、200ml THF进行洗涤，再用水洗涤两次，每次用50ml水。减压馏去溶剂。得到14g的3-甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-(2-苯基苯基)苯并[c]芴(简称为MBHPBF)(纯度95％，收率95％)。
将所得14g MBHPBF中的10.9g(20mmol)悬浮于115g乙酸中，加热至60℃。向其中添加含有55g乙酸、10.9g浓硫酸、32.6g水的溶液，在60℃搅拌3小时。此时的转化率为99％。之后，冷却至30℃，加入740ml 5N氢氧化钠水溶液和400ml乙酸乙酯进行洗涤，再用200ml 10％盐水洗涤。馏去溶剂，得到10g的3’-甲氧基-5’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴](简称为MBSFBF)(纯度95％，收率95％)。
将所得10g MBSFBF中的0.53g(1mmol)溶解于30ml THF中，加入1.52g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10mmol)，在室温下搅拌24小时。此时的转化率为99％。之后，用10ml 1N盐酸洗涤，再用水洗涤3次，每次用10ml水。馏去THF。得到0.41g(纯度96％，收率99％)的3’-甲氧基-5’-羟基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为76％。
实施例3
按照实施例2制得3’-甲氧基-5’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴](简称为MBSFBF)。
将0.53g(1mmol)上述MBSFBF溶解于30ml氯仿中，冷却至5℃，加入3.4g(24mmol)三氟化硼的二乙醚络合物，使其在50℃反应20小时。此时的转化率为99％。之后进行冷却，用24ml 1N氢氧化钠水溶液、50ml水洗涤，进行4次。
馏去氯仿，得到0.40g(纯度96％，收率97％)3’-甲氧基-5’-羟基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为74％。
比较例3
将0.4g(10mmol)氢氧化钠溶解于10ml甲醇中，加入2.5g(9.1mmol)3-甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮、30ml THF和3.7g(29mmol)苄基氯，在60℃搅拌10小时。此时的转化率为95％。
之后，冷却至20℃，滤去析出的结晶，用10ml水进行洗涤，干燥，得到2.0g(纯度99％，收率61％)的3-甲氧基-5-苄氧基苯并[c]芴-7-酮(纯度97％，收率52％)。
按照实施例2进行联苯加成、脱水反应，得到2.5g的3’-甲氧基-5’-苄氧基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴](简称为MBOSFBF)。收率分别为97％、95％。
将0.5g(1mmol)上述MBOSFBF溶解于50ml THF、10ml乙酸、5ml甲醇、1.5ml水的混合溶剂中，加入0.05g 5％的披钯碳。用氢气囊在40℃搅拌24小时。此时的转化率为99％。反应后，冷却，滤去披钯碳，减压馏去溶剂，得到0.41g(纯度98％，收率98％)的3’-甲氧基-5’-羟基螺[芴-9，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为55％。
实施例4
按照实施例1制得3，9-二甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴(简称为DBHPBF)。
将1.0g(1.7mmol)该DBHPBF溶解于70ml乙腈中，加入0.71g(5mmol)三氟化硼醚络合物，在50℃搅拌3小时。加入0.32g(5.5mmol)氟化钾，使三氟化硼醚络合物呈惰性，加入90ml THF，然后用10％盐水洗涤3次，每次用80ml。减压馏去溶剂，得到0.46g(收率98％)纯度为98％的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]。总收率经计算为63％。
实施例5-11
按照实施例4，在表1所示条件下进行3，9-二甲氧基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴的螺环化和脱保护反应，得到如表1所示的结果。
比较例4
将2.1g(8.3mmol)1-溴菲溶解于43ml庚烷中，在室温下加入5.3ml(1.6mol/l，8.5mmol)丁基锂，形成1-锂菲，冷却至-5℃，加入1.6g(5.2mmol)3，9-二甲氧基-5-羟基苯并[c]芴-7-酮，搅拌1小时，再在0℃以下加入THF，并在该温度下搅拌2小时。此时的转化率为40％。再继续搅拌20小时，但转化率仍为40％。
反应后，用8.5ml 1N盐酸、10ml水洗涤，减压馏去溶剂。在20ml甲醇中结晶，得到0.81g(纯度92％，收率32％)的3，9-二甲氧基-5-羟基-7-羟基-7-菲-1-基苯并[c]芴(简称为DHHPBF)。
将所得DHHPBF中的0.5g(1.0mmol)悬浮于5.9g乙酸中，加热至60℃。向其中添加含有2.1g乙酸、0.4g浓硫酸、1.2g水的溶液，在60℃搅拌3小时。此时的转化率为99％。
之后，冷却，加入27ml 5N氢氧化钠、30ml THF进行洗涤，再用水洗涤2次，每次用13ml水，减压馏去溶剂。在17ml甲醇中结晶，得到0.2g(纯度95％，收率40％)的3’，9’-二甲氧基-5’-羟基螺[(1H-环戊并[d，e，f]菲)-1，7’-苯并[c]芴]，总收率经计算为13％。
表1
| 实施例编号 | 原料(mmol) | 溶剂(60ml) | 酸的种类 | 酸的量(mmol) | 温度(℃) | 时间(hr) | 纯度(％) | 收率(％) |
| 5 | 1.67 | 乙腈 | 三氟化硼-醚络合物 | 16.7 | 25 | 10 | 97 | 97 |
| 6 | 1.67 | 乙腈 | 对甲苯磺酸 | 5.3 | 50 | 3 | 97 | 96 |
| 7 | 1.67 | 乙腈 | 溴化镁 | 54.3 | 50 | 3 | 98 | 98 |
| 8 | 1.67 | THF | 三氟乙酸 | 6.5 | 40 | 1 | 96 | 95 |
| 9 | 1.67 | 乙腈 | 氯化铝 | 16.7 | 25 | 10 | 97 | 97 |
| 10 | 1.67 | 乙酸乙酯 | 四氯化钛 | 16.7 | 25 | 10 | 96 | 96 |
| 11 | 1.67 | 乙腈 | 四氯化硅 | 8.4 | 50 | 5 | 96 | 96 |
Claims (7)
1.下式(1)
所示螺芴醇化合物的制备方法，其特征在于：将下式(2)
所示芴酮化合物上结合的羟基用由取代甲硅烷基形成的保护基进行保护，所述取代甲硅烷基上与硅原子结合的取代基的碳原子数总共为5-12，然后使该芴酮化合物与下式(3)所示有机金属化合物反应，得到羟基被上述保护基保护着的羟基-芳基芴醇，将所得羟基-芳基芴醇进行螺环化和脱保护，
式中M为Li、MgCl、MgBr、MgI或CuLi；
上述式(1)至式(3)中，
X为单键或选自下述A组的任何二价基团，
Y为与苯并环的两个碳原子一起形成芳烃环基或不饱和杂环基的基团，
X为单键时，R1和R2分别为氢原子、选自下述B组的任何一价基团，或者是相互结合形成选自下述A组的任何二价基团的基团，其中-Z-和-CR5R6-除外，
X为选自A组的基团时，R1和R2分别为氢原子或选自下述B组的任何一价基团，
R3和R4分别为氢原子或选自下述B组的任何一价基团，
p和q各自独立为0-3的整数；
A组：
-Z-、-(CR5R6)n-、-(CR5R6)m-Z-、-Z-(CR5R6)l-Z-、-(CR5R6)a-Z-(CR5R6)b-、-(CR5＝CR6)k-和-CR5＝N-
其中，-Z-为-O-、-S-或-NR5，R5和R6分别独立为氢原子或选自
下述B组的任何一价基团，一个基团中存在多个-Z-、R5或R6时，该多个-Z-、R5或R6可以彼此不同，a、b、k和l各自独立为1-4的整数，m和n各自独立为1-6的整数；
B组：
烷基、芳烷基、取代或未取代的芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、碳原子或氮原子上具有键接的取代或未取代杂环基、由芳烃环或杂环稠合而成的稠合杂环构成的碳原子或氮原子上具有键接的取代或未取代的稠合杂环基。
2.权利要求1的制备方法，其中当所述式(2)所示芴酮化合物具有氨基或一取代氨基时，所述该氨基或一取代氨基与所述羟基一起被所述保护基保护起来。
3.权利要求1的制备方法，其中所述用取代甲硅烷基进行的保护在下式(4)所示化合物存在下进行，
式中，i为2-4的整数，j为3-6的整数。
4.权利要求1的制备方法，其中通过使螺芴醇与季铵氟化物或碱金属氟化物反应来使螺芴醇脱保护，所述螺芴醇是将被所述保护基保护着的羟基-芳基芴醇进行螺环化而得到的。
5.权利要求3的制备方法，其中通过在所述式(4)的化合物存在下，使螺芴醇与醇或水反应来使螺芴醇脱保护，所述螺芴醇是将被所述保护基保护着的羟基-芳基芴醇进行螺环化而得到的。
6.权利要求1的制备方法，其中通过在乙腈溶剂中与酸反应，使被所述保护基保护着的羟基-芳基芴醇的螺环化与脱保护一步进行。
7.权利要求6的制备方法，其中使用至少一种选自三氟化硼-醚络合物、溴化镁、对甲苯磺酸、氯化铝和三氟乙酸的化合物作为酸。
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