DE10001208B4

DE10001208B4 - Verfahren zur homogen-katalytischen Hydroaminierung von Alkinen für die Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen und deren Weiterverarbeitung durch katalytische Hydrierung

Info

Publication number: DE10001208B4
Application number: DE2000101208
Authority: DE
Inventors: Thomas Mueller
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2020-01-15
Also published as: DE10001208A1

Abstract

Verfahren zur homogen-katalytischen Hydroaminierung von Alkinen in bekannter Art und Weise an Homogenkatalysatoren der Metalle Nickel(O), Kupfer(I), Zink(II), Rhodium(I), Palladium(II), Silber(I), Iridium(I), P1atin(II), Gold(III), dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische oder anorganische Säure mit einem pKs ≤ 4 als Cokatalysator einsetzt, wobei das Verhältnis von Cokatalysator zu Amin maximal 1 zu 1 ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen durch Umsetzung von Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen mit Alkinen in Gegenwart eines homogenen Übergangsmetallkatalysators und eines Cokatalysators. Die als Katalysator eingesetzten Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß das Metall eine d⁸ oder d¹⁰ Elektronenkonfiguration hat. Die als Cokatalysator eingesetzten Verbindungen sind Br∅nsted-Säuren. Die als Br∅nsted-Säuren eingesetzten Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Protonen abgeben können.
Formal ist die katalysierte Umsetzung eine Hydroaminierung, bei der ein Amin H-NR₂ an eine Dreifachbindung RC≡CR angelagert wird (Gleichung 1). Ohne den Einsatz eines Katalysators ist diese Reaktion für Alkine, die nicht durch elektronenziehende Substituenten wie z.B. Carbonyl oder Perfluoroalkyl aktiviert sind, nicht möglich. Bekannt ist, daß Verbindungen der Elemente der Gruppen 8 bis 12 des Periodensystems, in denen das Metallzentrum in einer bestimmten Elektronenkonfiguration vorliegt, als homogene ( DE 198 16 479 ) oder heterogene ( DE 198 38 666 ) Katalysatoren eingesetzt werden können.
Der Einsatz von Br∅nsted-Säuren als Cokatalysator erhöht die Aktivität dieser Katalysatoren und ermöglicht ein verbessertes Verfahren zur direkten Darstellung von Enaminen aus Aminen und Alkinen. Bei geeigneter Substitution isomerisieren die erhaltenen Enamine zu den thermodynamisch stabileren Iminen. Die entsprechende intramolekulare Reaktion ergibt Indole und andere Stickstoff-Heterozyklen. Die zweifache Addition eines Amins an das Alkin ergibt Diamine. Ein Prozeß zur direkten Addition von Aminen an Alkine ist wirtschaftlich den bekannten Herstellungsverfahren für Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen überlegen und daher von großer technischer Bedeutung.
Eine Übersicht über die bekannten Methoden zur Aminierung von Alkinen wird in T. E. Müller et al., Chem. Rev., 1998, 98, 675 gegeben. Ein plausibler Mechanismus für Hydroaminierungen mit späten Übergangsmetallen wird am Beispiel der Zyklisierung von 6-Aminohex-1-in in T. E. Müller et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1998, 4, 583 beschrieben. Prinzipiell in Frage kommende Metallsysteme für eine Katalyse der Addition von Aminen an Alkine können in folgende Gruppen klassifiziert werden: (i) Basen der Alkalimetalle, (ii) Organolanthanid-Verbindungen und (iii) Komplexe der mittleren bis späten Übergangsmetalle.

(i) In EP 0 732 319 A1 wird die Aufarbeitung von Reaktionsmischungen, die durch Addition von Acetylen oder Propin an Verbindungen mit einer NH-Funktionalität in Gegenwart von Alkalimetall-Alkoholaten und Amiden als Katalysator erhalten werden, beschrieben. Diese Aufarbeitung ist notwendig, da sich bei der Reaktion nicht destillierbare Verbindungen, vor allem polymere Nebenprodukte, bilden.
(ii) Aus Y. Li et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1757–1771 und Y. Li et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9295–9306 ist die Zyklisierung von Aminoalkinen zu 1-Pyrrolinen und 1,2-Dehydropiperidinen unter Katalyse mit Organolanthaniden bekannt. Allgemein sind organometallische Verbindungen der Lanthanidmetalle dadurch charakterisiert, daß sie eine geringe Stabilität als isolierte Substanz und eine extreme Empfindlichkeit gegenüber Spuren von Sauerstoff und Wasser haben. Aufgrund einer Zersetzung der Katalysatoren durch Alkohole und viele funktionelle Gruppen, insbesondere durch Gruppen, die einer β-H-Elimination unterliegen können, ist die Wahl geeigneter Lösungsmittel und von Reagentien mit funktionellen Gruppen stark eingeschränkt.
(iii) Die Herstellung von N-Vinylverbindungen durch Umsetzung von Aminen mit Acetylen kann in Gegenwart von Verbindungen der Platinmetalle ( EP 0 646 571 A1 ), unter Einsatz von Zink-Verbindungen (HOUBEN-WEYL: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, XI/1, 297–310), aus sekundären aromatischen Aminen unter Katalyse mit Zinkverbindungen (HOUBEN-WEYL.- Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, IV/2, 406–410), aus sekundären Aminen unter Einsatz von Zink- oder Cadmium-Verbindungen (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, 5. Aufl., 1985, A1, 102), oder aus cyclischen Stickstoffverbindungen unter Katalyse mit Zink- oder Cadmium-Verbindungen (Liebigs Ann. Chem., 1956, 601, 128) als Katalysatoren erfolgen. Aus HOUBEN-WEYL: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1993, E15, 624–629 ist die Addition sekundärer Amine an 1-Alkine unter Katalyse mit Quecksilber(II)chlorid bekannt.

Aus Y. Fukuda et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 5812–5816 ist die Zyklisierung von Aminoalkinen zu Pyrrolinen und 1,2-Dehydropiperidinen unter Verwendung von 5 mol% [PdCl₂(CH₃CN)₂] als Katalysator in Ausbeuten von maximal 72% bekannt. Die Verwendung von 5 mol% PdCl₂ als Katalysator ergab bei der Zyklisierung von 4-Dodecinylamin oder 1-Methyl-4-undecinylamine Produktmischungen aus den entsprechenden Pyrrolinen und 1,2-Dehydropiperidinen.
Aus T. E. Müller, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5961, T. E. Müller et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1998, 4, 583, DE 198 16 479 A1 und DE 198 38 666 ist ein allgemeines Prinzip für die Auswahl von Metallsystemen der Gruppen 5 bis 12 des Periodensystems als Katalysatoren für die inter- und intramolekulare Addition von Aminen an Alkine bekannt.
Die intramolekulare Hydroaminierung erfolgt schneller, falls bei der Reaktion ein aromatisches System gebildet wird. Erreicht werden kann letzteres (i) durch Gegenwart von Abgangsgruppen im Ausgangsmolekül oder (ii) durch formale Kondensation des Ausgangsmoleküls an einen Benzolring.

(i) Aus K. Utimoto et al., Tetrahedron Lett., 1981, 4277 ist eine Pyrrol-Synthese aus 4-Amino-3-hydroxy-1-butinen bekannt, die vermutlich über eine intramolekulare Addition des Amins an die CC-Dreifachbindung und anschließender Abspaltung von Wasser verläuft.
(ii) Bekannt ist die Zyklisierung von 2-Ethinylanilinen zu Indolen mit einem Überschuß an Kupfer(II)acetat (M. G. Saulnier et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7841–7844), unter Verwendung von 50 mol% CuI (C. E. Castro et al., J. Org. Chem, 1966, 31, 4071–4078), 10 mol% [Mo(NEt₃)(CO)₅] (F. E. McDonald et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7687–7690) oder mit 5 mol% PdCl2 (A. Arcadi et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2581–2584). Aus S. Cacchi, J. Organomet. Chem, 1994, 475, 289 ist die Zyklisierung von 2-Alkinylanilinen zu 2-substituierten Indolen in einem Zweiphasen-System (CH₂Cl₂-3 N HCl) und Katalyse mit 5 mol% PdCl₂-ⁿBu₄NCl bekannt. Die Zyklisierung im Zweiphasensystem ist mit Reaktionszeiten von 20 bis 72 Stunden langsam.

Die Hydroaminierung von Alkinen ist dadurch charakterisiert, daß eine direkte Umsetzung ohne den Einsatz eines Katalysators nicht möglich ist. Nachteile aller bisher bekannten Katalysatoren liegen in ihrer geringen Aktivität und einer teilweise mäßigen Selektivität für das gewünschte Produkt. Die maximal möglichen Ausbeuten liegen in der Regel unter 80%. Weiterhin ist bei Katalysatoren, die auf Basen der Alkalimetalle basieren, nachteilig, daß in der Regel polymere Nebenprodukte gebildet werden. Bei den Lanthanid-Katalysatoren ist vor allem ihre geringe Stabilität, bei Cadmium- und Quecksilber-Verbindungen ihre hohe Giftigkeit nachteilig.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, die Geschwindigkeit der Metall-katalysierten Hydroaminierung von Alkinen durch Einsatz eines Cokatalysators zu erhöhen.
Den Nachteilen, der gemäß dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren, war bei der Auswahl geeigneter Metallsysteme für die Hydroaminierung von Alkinen Sorge zu tragen. Demgemäß war es die erfindungsgemäße Aufgabe, insbesondere die Aktivität von Katalysatoren, die auf späten Übergangsmetallen beruhen, zu erhöhen. In diesem Kontext sind dies Elemente, die gemäß IUPAC (1985) in den Gruppen 8 bis 12 des Periodensystems klassifiziert sind.
Der vorliegenden Erfindung lag außerdem die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur intermolekularen bzw. intramolekularen Darstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen anzugeben, wobei das Katalysator-/Cokatalysator-System eine breite Umsetzbarkeit der betreffenden Reaktanden ermöglichen soll.
Diese Aufgaben werden unter Verwendung der in den Patentansprüchen 1 bis 2 beschriebenen Katalysator-/Cokatalysator-Systeme für die Hydroaminierung von Alkinen und ihrer Anwendung in den in den Patentansprüchen 3 bis 6 angegebenen Verfahren gelöst. Die Ansprüche Nr. 7 bis 13 geben vorteilhafte Ausgestaltungen der oben genannten Verfahren wieder.
Der Mechanismus der Addition von Aminen an Alkine wurde am Beispiel der Zyklisierung von 6-Aminohex-1-in mit dem Palladium-Komplex [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂, Triphos = Bis-(2-diphenylphospinoethyl)-phenylphosphin näher untersucht. Insbesondere wurde versucht, die Schritte zu identifizieren, die die Reaktionsrate limitieren. Dazu wurden u.a. ³¹P{¹H}-NMR Spektren während der Katalyse (Tabelle 1, Eintrag 3), sowie von Vergleichsmischungen aufgenommen (Tabelle 1, Einträge 1, 2, 4, 5, 8, 9). Überraschenderweise wird während der Katalyse nur ein einziges Signal beobachtet, das eindeutig der Struktureinheit [(Triphos)Pd-HC=C-NR₃]²⁺ zugeordnet werden kann. Bestätigt wird die Zuordnung beispielsweise dadurch, daß dieselbe Lage der ³¹P-Resonanzen beobachtet wird, wenn zu einer Lösung von [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂ nacheinander 1 eq. 1-Heptin und 1 eq. Triethylamin in beliebiger Reihenfolge zugegeben wird.
Mechanistisch gesehen ergibt sich die beobachtete Zwischenstufe durch Angriff eines Amins an einem koordinierten Alkin. Eine Erklärung für die beobachtete hohe Konzentration ist dadurch gegeben, daß sie im katalytischen Zyklus direkt vor dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt auftritt. Die Rate der Katalyse ist damit limitiert durch die Geschwindigkeit, mit der die Palladium-Kohlenstoff-Bindung, die in dieser Zwischenstufe vorliegt, durch Protonierung gespalten wird.
Die Spaltung der Palladium-Kohlenstoffbindung in der Zwischenstufe war daher zu beschleunigen. Diese Aufgabe wurde durch Zugabe einer Br∅nsted-Säure als Cokatalysator gelöst. Überraschenderweise ergab der Zusatz von Trifluorsulfonsäure bereits in kleinen Mengen eine erhebliche Steigerung der Reaktionsrate (Tabelle 1). So erhöht sich die Rate der Umsetzung von 6-Aminohex-1-in mit 1 mol% des Katalysators [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂ bei Zugabe von 1 eq. CF₃SO₃H bezogen auf die Menge des Katalysators von 139 auf 435 Substratmoleküle pro Palladium-Atom und Stunde. Zugabe von größeren Mengen an Säure erhöht die Reaktionsgeschwindigkeit weiter. In einer Mischung aus 100 eq. 6-Aminohex-1-in, 100 eq. CF₃SO₃H und 1 eq. [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂ wird das 6-Aminohex-1-in innerhalb von 5 Minuten quantitativ zu 2-Methyl-1,2-dehydro-piperidin umgesetzt. Umgekehrt wirkt die Zugabe von Basen inhibierend auf die katalytische Aktivität des Metallzentrums.
Die vorliegende Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß zum einen Verbindungen der Metalle der Gruppen 8 bis 12 des Periodensystems als Katalysator für die Hydroaminierung von Alkinen eingesetzt werden. Diese Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß das Metall in einer bestimmten Oxidationsstufe vorliegt. Letztere ist dadurch definiert, daß das Metallzentrum formal eine d⁸ oder d¹⁰ Elekronenkonfiguration hat. Demgemäß sind Verbindungen, die Übergangsmetalle in folgender Oxidationstufe enthalten, katalytisch aktiv:

• d¹⁰-Komplexe der Übergangsmetalle der 4. Periode Ni(O), Cu(I), Zn(II)
• d¹⁰-Komplexe des Übergangsmetalles der Gruppen 11 und 12 in der 5. Periode Ag(I)
• d⁸-Komplexe der Übergangsmetalle der 5. Periode Rh(I), Pd(II)
• d⁸-Komplexe der Übergangsmetalle der 6. Periode Ir(I), Pt(II), Au(III)

Eine andere Elektronenkonfiguration des Zentralatoms ergibt keine katalytisch aktive Spezies.
Die als Katalysator eingesetzten Verbindungen können allgemein durch die Formel M_xL_y beschrieben werden. In dieser Formel beschreibt L denselben oder eine beliebige Kombination verschiedener ein-, zwei- und mehrzähniger Liganden. Typische Liganden sind CO, CN, NO, PF₃, H₂O, Halogen, n-aromatische Liganden, n-olefinische Liganden, n-acetylenische Liganden, ein-, zwei- und mehr-zähnige Phosphane. Der Ligand NO kann sowohl als neutraler wie auch als kationischer Ligand vorliegen. Wasserstoff als Ligand kann sowohl als anionischer wie auch als kationischer Ligand vorliegen. M bedeutet ein Element oder eine beliebige Kombination verschiedener Elemente der Gruppen 8, 9, 10, 11, 12 des Periodensystems als Zentralatom, im besonderen Nickel, Kupfer, Zink, Rhodium, Palladium, Silber, Iridium, Platin, Gold, wobei das Metall die oben genannte Elektronenkonfiguration besitzt. Die Zahlen x und y bedeuten eine ganze Zahl, wobei 1 ≤ x ≤ 6 und 1 ≤ y ≤ 8.
Mechanistisch ist für einen erfolgreichen Ablauf der Katalyse notwendig, daß mindestens eine, bevorzugt zwei benachbarte Koordinationsstellen zur Verfügung stehen. Daher ist es wichtig, daß bei quadratisch planaren Komplexen mindestens ein Ligand und bei oktaedrischen Komplexen mindestens einer, bevorzugt mindestens zwei benachbarte Liganden abdissoziieren können.
Bei kationischen Komplexen ist die Auswahl der Gegenionen ebenfalls von großer Bedeutung. Die Anionen sollen das Metallzentrum möglichst schwach koordinieren, möglichst wenig nukleophil sein und sich nicht basisch verhalten.
Vorteilhaft ist daher der Einsatz von schwach koordinierenden Anionen starker Säuren, wie BF₄-, PF₆-, CF₃COO^–, SO₄ ^2-. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Anionen, die sich aus Derivaten der Sulfonsäure ableiten, wie beispielsweise CF₃SO₃-, CF₃C₆H₄SO₃-, CH₃C₆H₄SO₃-.
Gegenüber den als Cokatalysator eingesetzten Br∅nsted-Säuren wirkt das als Substrat verwendete Amin als Base. Typische Säurestärke für Amine liegen im Bereich von pK_S = 9–11. Beispielsweise hat 6-Aminohex-1-in einen pK_S = 10.74 (J.-L. Dumont, Bull. Soc. Chim. France, 1967, 2, 588). Damit die Konzentration an Protonen in der Reaktionsmischung erhöht wird, muß die Br∅nsted-Säure dementsprechend mindestens dieselbe Säurestärke aufweisen wie das Amin.
Es wird eine Säure mit pK_S ≤ 4, beispielsweise HBF₄, HPF₆, CF₃COOH, H₂SO₄, CF₃SO₃H, CF₃C₆H₄SO₃H, CH₃C₆H₄SO₃H, eingesetzt. Besonders bevorzugt ist ebenfalls der Einsatz des Ammonium-Ions R₂NH₂ ⁺, das die zu dem als Substrat eingesetzten Amin R₂NH korrespondierende Säure darstellt. Beispielsweise können also die Salze (R₂NH₂ ⁺)BF₄-, (R₂NH₂ ⁺)PF₆-, CF₃COO-(R₂NH₂ ⁺), (R₂NH₂ ⁺)₂SO₄ ^2–, CF₃SO₃ ^–(R₂NH₂ ⁺), CF₃C₆H₄SO₃ ^–(R₂NH₂ ⁺), CH₃C₆H₄SO₃- (R₂NH₂ ⁺) eingesetzt werden.
Demgemäß wurde folgendes neue und verbesserte Verfahren entwickelt:

1.) Verfahren zur homogen-katalytischen Hydroaminierung von Alkinen in bekannter Art und Weise an Homogenkatalysatoren der Metalle Nickel(O), Kupfer(I), Zink(II), Rhodium(I), Palladium(II), Silber(I), Iridium(I), P1atin(II), Gold(III), dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische oder anorganische Säure mit einem pKs ≤ 4 als Cokatalysator einsetzt, wobei das Verhältnis von Cokatalysator zu Amin maximal 1 zu 1 ist.
2.) Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cokatalysator HBF₄, HPF₆, CF₃COOH, H₂SO₄, CF₃SO₃H, CF₃C₆H₄SO₃H oder CH₃C₆H₄SO₃H einsetzt.
3.) Verfahren nach Punkt 1 und 2 zur intermolekularen Herstellung von Enaminen der allgemeinen Formel I
in der R¹, R² Wasserstoff, C₁- bis C₂₀-Alkyl, C₂- bis C₂₀-Alkenyl, C₂- bis C₂₀-Alkinyl, C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, Aryl, C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, C₇- bis C₂₀-Aralkyl, einen heterocyclischen Rest, eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, C₅- bis C₂₀-Aroxy, C₃- bis C₂₀-Silyloxy, C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, Halogen, C₁- bis C₂₀-Perfluoroalkyl, Cyano, C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, C₁- bis C₂₀-Alkylmercapto, C₅- bis C₂₀-Arylmercapto, C₁- bis C₂₀-Alkylsulfonyl, C₅- bis C₂₀-Arylsulfonyl, C₂- bis C₂₀-Alkylphosphinoyl, C₅- bis C₂₀-Arylphosphinoyl, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl oder R¹ und R² gemeinsam eine C₆- bis C₁₂-Alkylendikette und R³, R⁴ Wasserstoff, C₁- bis C₂₀-Alkyl, C₂- bis C₂₀-Alkenyl, C₂- bis C₂₀-Alkinyl, C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, C₄-bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, Aryl, substituiertes Phenyl, C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, C₇- bis C₂₀-Aralkyl, einen heterocyclischen Rest, eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C9- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-arylsilyl oder R³ und R⁴ gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkylendikette oder eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, bedeuten, durch Umsetzung von Alkinen der allgemeinen Formel II
in der R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben, mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel III
in der R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben, wobei für R³ Wasserstoff, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl, die Enamine in situ zu Iminen der allgemeinen Formel IV
isomerisieren.
4.) Verfahren nach Punkt 1 und 2 zur intramolekularen Herstellung von Enaminen der allgemeinen Formel V und VI
in der R¹ und R³ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁵ und R⁶ gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₂- bis C₉-Alkylendikette, gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, bedeuten, durch Umsetzung von Amino-Alkinen der allgemeinen Formel VII
in der R¹, R³, R⁵, R⁶ die oben genannten Bedeutungen haben, wobei für R³ Wasserstoff, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl, die Enamine V in situ zu Iminen der allgemeinen Formel VIII
und die Enamine VI in situ zu Iminen der allgemeinen Formel IX
isomerisieren.
5.) Verfahren nach Punkt 1 und 2 zur Herstellung von Indolen der allgemeinen Formel X
in der R³ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat und R⁷ bis R¹¹ Wasserstoff, C₁- bis C₂₀-Alkyl, C₂- bis C₂₀-Alkenyl, C₂- bis C₂₀-Alkinyl, C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, Aryl, C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, C₇- bis C₂₀-Aralkyl, einen heterocyclischen Rest, eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, C₅- bis C₂₀-Aroxy, C₃- bis C₂₀-Silyloxy, C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, Halogen, C₁- bis C₂₀-Perfluoroalkyl, Cyano, C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, C₁- bis C₂₀-Alkylmercapto, C₅- bis C₂₀-Arylmercapto, C₁- bis C₂₀-Alkylsulfonyl, C₅- bis C₂₀-Arylsulfonyl, C₂- bis C₂₀-Alkylphosphinoyl, C₅- bis C₂₀-Arylphosphinoyl, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl oder je zwei benachbarte Reste R⁸ bis R¹¹ gemeinsam ein 1,2 gebundenes Aryl, eine gesättigte oder ungesättigte C₂- bis C₉-Alkylendikette, eine gesättigte oder ungesättigte C₇- bis C₂₀-Aralkylendikette, einen 1,2 gebundenen heterocyclischen Rest, eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, bedeuten, durch intramolekulare Umsetzung von Alkinen der allgemeinen Formel XI
in der R³, R⁸ bis R¹¹ die oben genannten Bedeutung haben.
6.) Verfahren nach Punkt 1 und 2 zur Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formeln XII und XIII
in der R¹, R², R³ und R⁴ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, durch zweifache Umsetzung von Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel III
in der R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben, mit Alkinen der allgemeinen Formel II,
in der R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben.

Das vorliegende Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß durch Einsatz einer Br∅nsted-Säure die Aktivität des Metall-Katalysators erheblich gesteigert wird. Mit dem beschriebenen Katalysator-/Cokatalysator-Systems können Amine schnell und effektiv an Alkine addiert werden. Hierbei wird eine breite Umsetzbarkeit von Substraten erzielt; insbesondere wird eine Vielzahl von funktionellen Gruppen toleriert. Das erfindungsgemäße Verfahren findet in flüssiger Phase statt. Eine Umsetzung in flüssiger Phase hat insbesondere den Vorteil, daß auch Stoffe als Edukte eingesetzt werden können, die in der Gasphase nicht beständig sind oder nicht unzersetzt aus dem festen oder flüssigen Zustand in die Gasphase übergeführt werden können.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ist, daß die für die Umsetzung benötigten Temperaturen im Vergleich zu den bekannten Verfahren gesenkt werden können. Ein Verfahren bei geringeren Temperaturen vermeidet Nebenreaktionen und verbessert die Selektivität. Dadurch können höhere Ausbeuten des gewünschten Produktes erzielt werden. Für den Einsatz von besonders temperaturempfindlichen Edukten kann das Verfahren auch bei Raumtemperatur oder reduzierten Temperaturen bis –30°C stattfinden. Da das Verfahren in flüssiger Phase stattfindet ist der eingesetzte Druck nur bei gasförmigen oder niedrig siedenden Edukten bedeutsam.
Das vorliegende Verfahren zeichnet sich durch eine gute Ausbeute bei hoher Selektivität und guter Raum-Zeit-Ausbeute aus. Bereits mit keinem oder niedrigem Amin-Überschuß wird eine hohe Selektivität an gewünschtem Reaktionsprodukt erzielt und eine Dimerisierung und/oder Oligomerisierung des eingesetzten Alkins vermieden. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch keinen oder einen geringen Anteil an Nebenprodukten aus.
Eine Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man Ammoniak oder ein primäres oder ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel III zusammen mit dem Alkin II im molaren Verhältnis 1:20 bis 20:1 einem gerührten Reaktor zuführt und in Gegenwart eines homogenen Katalysators bei einem Druck von 0 bis 200 bar und einer Temperatur von –30°C bis 250°C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Eine alternative Ausführungsform besteht darin, daß man die Amino-Alkine VII oder XI als Edukt einsetzt.
Das Verfahren wird in Lösung durchgeführt. In Lösung bedeutet, daß die Reaktanden und der Katalysator entweder Flüssigkeiten sind oder in einer Flüssigkeit gelöst vorliegen. Als Lösungsmittel für die Reaktanden und den Katalysator während der Reaktion kann einer der Reaktanden, das Produkt oder eine inerte Flüssigkeit dienen. Typische Beispiele für diese optionalen inerten Lösungsmittel sind: gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Isooctan, Octadecan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylen, Ethylbenzol; Ether wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether, 1,2-Dimethoxyxethan, 1,2-Diethoxyethan; gesättigte aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N-Ethylpiperidin und andere Lösungsmittel wie Wasser, Acetonitril, Hexamethylphosphoramid. Die Menge des Lösungsmittels ist bevorzugt so bemessen, daß der Katalysator vollständig gelöst vorliegt. Besonders bevorzugt ist eine darüber hinausgehende Menge an Lösungsmittel. Jedoch ist es für das erfindungsgemäße Verfahren nicht zwingend notwendig, daß die gesamte Menge des eingesetzten Katalysators gelöst vorliegt.
Das Verhältnis zwischen Alkin und Amin ist für die intramolekulare Ausführungsform dieses Verfahrens auf 1:1 festgelegt. Dagegen ist für die intermolekulare Ausführungsform das Verhältnis zwischen Alkin und Amin prinzipiell frei wählbar. Bevorzugt werden die Reaktanden in einem Verhältnis von 0.05 bis 20 mol Amin zu einem mol Alkin eingesetzt. Ein Überschuß des Amins kann als Lösungsmittel verwendet werden.
Der Katalysator wird in einem Verhältnis von ca. 0.00001 bis 0.1 mol pro mol desjenigen Reaktanden, Alkin oder Amin, eingesetzt, der in geringerer Menge vorliegt. Bevorzugt wird die Menge des Katalysators so gering wie möglich gehalten, sollte aber andererseits ausreichend sein, um gute Aubeuten und kurze Reaktionszeiten zu erzielen. Bevorzugt wird daher der Katalysator in einem Verhältnis von ca. 0.0001 bis 0.01 mol pro mol desjenigen Reaktanden, Alkin oder Amin, eingesetzt, der in geringerer Menge vorliegt.
Der Cokatalysator wird in einem Verhältnis von 1 bis 100000 mol Cokatalysator zu einem mol Katalysator eingesetzt, wobei das Verhältnis von Cokatalysator zu Amin maximal 1 zu 1 ist. Alternativ kann der Cokatalysator bereits vor Reaktionsbeginn oder in situ mit dem Amin gemischt werden. Eine 1:1 Mischung des Amins und des Cokatalysators entspricht chemisch dem Einsatz des entsprechenden Ammoniumsalzes. Bevorzugt wird die Menge des Cokatalysators so gering wie möglich gehalten, sollte aber andererseits ausreichend sein, um gute Aubeuten und kurze Reaktionszeiten zu erzielen. Bervorzugt wird daher der Cokatalysator in einem Verhältnis von ca. 0.0001 bis 1 mol pro mol Amin eingesetzt.
Ein entscheidender Faktor für die Reaktionsgeschwindigkeit ist die Konzentration der Eingangsstoffe in der Lösung. Im Allgemeinen ist diese von dem verwendeten Druck unabhängig. Eine Ausnahme sind gasförmige und niedrig siedende Edukte wie niedere Alkine und einfache Amine, bei denen die Konzentration in Lösung von dem Partialdruck des Gases über der Lösung abhängt. Für diese gasförmigen Edukte wird das Verfahren daher bei 10 bis 200 bar, bevorzugt bei 10 bis 150 bar, besonders bevorzugt bei 30 bis 100 bar durchgeführt. Für Edukte, deren Siedepunkt höher ist als der Siedepunkt des Lösungsmittels, ist der nötige Druck dadurch bestimmt, daß ein Verdampfen des Lösungsmittels verhindert wird.
Die Selektivität der Reaktion wird – neben Größen wie Amin-Überschuß und Katalysator – in hohem Maß durch die Temperatur beeinflußt. Zwar nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit der Additionsreaktion mit steigender Temperatur stark zu, doch werden konkurrierende Reaktionen des Alkins gleichzeitig stark gefördert. Zudem ist eine Temperaturerhöhung aus thermodynamischer Sicht nicht vorteilhaft. Die Lage des Temperaturoptimums bezüglich Umsatz und Selektivität ist von der Konstitution des Alkins, des eingesetzten Amins und des Katalysators abhängig und liegt meist im Bereich von 30 bis 150°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann als Batch- oder als kontinuierliches Verfahren ausgeführt werden. Aus dem Reaktionsaustrag kann das gewünschte Produkt mit Hilfe bekannter Methoden, beispielsweise Destillation, Chromatographie oder Extraktion, erhalten und nötigenfalls mittels weiterer Trennoperationen auf die gewünschte Reinheit gebracht werden. Die nicht umgesetzten Eingangsstoffe werden in der Regel bevorzugt in den Reaktor zurückgeführt. Methoden für den Eintrag der Reaktanden, des Katalysators und – optional – des Lösungsmittels in den Reaktionsraum, sowie die Entnahme der Produkte bzw. zur Rückgewinnung und Rückführung des Katalysators, sowie nicht umgesetzter Edukte aus dem Reaktionsraum sind bekannt.
Ein Überblick über das synthetische Potential der Reaktion wird in Tabelle 2 gegeben. Man kann nicht aktivierte Alkine, insbesondere solche mit 2 bis 10 C-Atomen bzw. deren Mischungen und Polyalkine als Ausgangsstoffe verwenden. Die Substituenten R¹ bis R¹¹ in den Verbindungen I bis XIII haben unabhängig voneinander folgende Bedeutungen:
R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹

– Wasserstoff,
– C₁- bis C₂₀-Alkyl, bevorzugt C₁- bis C₁₂-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, n-Octyl, iso-Octyl, n-Nonyl, iso-Nonyl, n-Decyl, iso-Decyl, n-Undecyl, iso-Undecyl, n-Dodecyl, iso-Dodecyl, besonders bevorzugt C₁- bis C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl,
– C₂- bis C₂₀-Alkenyl, bevorzugt C₂- bis C₁₂-Alkenyl, besonders bevorzugt C₂- bis C₈-Alkenyl wie Vinyl und Allyl,
– C₂- bis C₂₀-Alkinyl, bevorzugt C₂- bis C₈-Alkinyl, insbesondere C₂H und Propargyl,
– C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, bevorzugt C₃- bis C₁₂-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₈-Cycloalkyl wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl,
– C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, bevorzugt C₄- bis C₁₂-Alkyl-cycloalkyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₀-Alkyl-cycloalkyl wie 2-Methylcylcopentyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
– C₄- bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, bevorzugt C₄- bis C₁₂-Cycloalkyl-alkyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₀-Cycloalkyl-alkyl wie Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl,
– Aryl wie Phenyl, 1-Naphtyl und 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, bevorzugt Phenyl,
– substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten wie Alkyl, Alkoxy, Nitro, Halogen,
– C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, bevorzugt C₇- bis C₁₆-Alkylaryl, bevorzugt C₇- bis C₁₂-Alkylphenyl wie 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3,4,-Trimethylphenyl, 2,3,5-Trimethylphenyl, 2,3,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-n-Propylphenyl, 3-n-Propylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 2-iso-Propylphenyl, 3-iso-Propylphenyl, 4-iso-Propylphenyl,
– C₇- bis C₂₀-Aralkyl, bevorzugt C₇- bis C₁₆-Aralkyl, besonders bevorzugt C₇- bis C₁₂-Phenalkyl wie Phenylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl,
– einen heterocyclischen Rest wie einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, bevorzugt Stickstoff und Sauerstoff, insbesondere 2-Furyl, 3-Furyl, Morpholino, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl,
– eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, insbesondere 2-Furfuryl, 3-Furfuryl, Morpholinomethyl, 1-Morpholinoethyl, 2-Morpholinoethyl,
– C₁- bis C₂₀-Alkoxy, bevorzugt C₁- bis C₁₈-Alkoxy, besonders bevorzugt C₁- bis C₆-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy,
– C₅- bis C₂₀-Aroxy, bevorzugt C₅- bis C₁₈-Aroxy, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₀-Aroxy wie Phenoxy, 1-Naphtoxy, 2-Naphtoxy,
– C₃- bis C₂₀-Silyloxy, bevorzugt C₃- bis C₁₈-Silyloxy, insbesondere Trimethylsilyloxy, Triethylsilyloxy, Triphenylsilyloxy,
– C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, bevorzugt C₂- bis C₁₈-Alkoxyalkyl, besonders bevorzugt C₂- bis C₈-Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyethyl,
– C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, bevorzugt C₆- bis C₁₈-Aroxyalkyl, besonders bevorzugt C₆- bis C₁₁-Aroxyalkyl wie Phenoxymethyl, Naphtoxymethyl, 1-Phenoxyethyl, 2-Phenoxyethyl,
– C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, bevorzugt C₆- bis C₁₈-Alkoxyaryl, besonders bevorzugt C₆- bis C₁₅-Alkoxyaryl wie 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxy-1-naphtyl, 3-Methoxy-1-naphtyl, 4-Methoxy- 1-naphtyl, 1-Methoxy-2-naphthyl, 1-Methoxy-8-naphthyl, 10-Methoxy-9-anthryl,
– C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, bevorzugt C₃- bis C₁₈-Alkoxyvinyl, besonders bevorzugt C₃- bis C₉-Alkoxyvinyl wie 1-Methoxyvinyl, 2-Methoxyvinyl,
– C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, bevorzugt C₃- bis C₁₈-Aroxyvinyl, besonders bevorzugt C₃- bis C₉-Aroxyvinyl wie 1-Phenoxyvinyl, 2-Phenoxyvinyl,
– C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, insbesondere 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl,
– Halogen wie Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo,
– C₁- bis C₂₀-Perfluoroalkyl, insbesondere Trifluormethyl,
– Cyano,
– C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, bevorzugt C₂- bis C₁₈-Cyanalkyl, besonders bevorzugt C₂- bis C₇-Cyanalkyl wie Cyanmethyl, 1-Cyanethyl, 2-Cyanethyl, 1-Cyanpropyl, 2-Cyanpropyl, 3-Cyanpropyl,
– C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, bevorzugt C₆- bis C₁₈-Cyanaryl, besonders bevorzugt C₆- bis C₁₅-Cyanaryl wie 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 8-Cyan-1-naphthyl, 10-Cyan-9-anthryl,
– C₁- bis C₂₀-Alkylmercapto, bevorzugt C₁- bis C₁₈-Alkylmercapto, besonders bevorzugt C₁- bis C₇-Alkylmercapto wie Methylmercapto, Ethylmercapto, Benzylmercapto,
– C₅- bis C₂₀-Arylmercapto, bevorzugt C₅- bis C₁₈-Arylmercapto, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₀-Arylmercapto wie Phenylmercapto, 1-Naphthylmercapto, 2-Naphthylmercapto,
– C₁- bis C₂₀-Alkylsulfonyl, bevorzugt C₁- bis C₆-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl,
– C₅- bis C₂₀-Arylsulfonyl, bevorzugt C₅- bis C₁₈-Arylsulfonyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₄-Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl, 9-Anthrylsulfonyl-,
– C₂- bis C₂₀-Alkylphosphinoyl, insbesondere Dimethylphosphinoyl,
– C₅- bis C₂₀-Arylphosphinoyl, insbesondere Diphenylphosphinoyl,
– C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, bevorzugt C₃- bis C₁₂-Alkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Tri-iso-propylsilyl, Tri-n-butylsilyl, Tri-tert.-butylsilyl,
– C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, insbesondere Triphenylsilyl,
– C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl, insbesondere Dimethylphenylsilyl, R¹ oder R²
– C₁- bis C₂₀₀-Alkyl, bevorzugt C₄₀- bis C₂₀₀-Alkyl, wie Polybutyl, Polyisobutyl, Polypropyl, Polyisopropyl und Polyethyl, besonders bevorzugt Polybutyl und Polyisobutyl,
– C₂₁- bis C₂₀₀-Alkenyl, bevorzugt C₄₀- bis C₂₀₀-Alkenyl, besonders bevorzugt C₇₀- bis C₁₇₀-Alkenyl, R¹ und R²
– gemeinsam eine C₆- bis C₁₂-Alkylendikette, bevorzugt -(CH₂)₆-, R³, R⁴
– Wasserstoff,
– C₁- bis C₂₀-Alkyl, bevorzugt C₁- bis C₁₂-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pennyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, n-Octyl, iso-Octyl, n-Nonyl, iso-Nonyl, n-Decyl, iso-Decyl, n-Undecyl, iso-Undecyl, n-Dodecyl, iso-Dodecyl, besonders bevorzugt C₁- bis C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl,
– C₂- bis C₂₀-Alkenyl, bevorzugt C₂- bis C₁₂-Alkenyl, besonders bevorzugt C₂- bis C₈-Alkenyl wie Vinyl und Allyl,
– C₂- bis C₂₀-Alkinyl, bevorzugt C₂- bis C₈-Alkinyl, insbesondere C₂H und Propargyl,
– C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, bevorzugt C₃- bis C₁₂-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₈-Cycloalkyl wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl,
– C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, bevorzugt C₄- bis C₁₂-Alkyl-cycloalkyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₀-Alkyl-cycloalkyl wie 2-Methylcylcopentyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
– C₄- bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, bevorzugt C₄- bis C₁₂-Cycloalkyl-alkyl, besonders bevorzugt C₅- bis C₁₀-Cycloalkyl-alkyl wie Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl,
– Aryl wie Phenyl, 1-Naphtyl und 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, bevorzugt Phenyl,
– substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten wie Alkyl, Alkoxy, Nitro, Halogen,
– C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, bevorzugt C₇- bis C₁₆-Alkylaryl, bevorzugt C₇- bis C₁₂-Alkylphenyl wie 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,3,4,-Trimethylphenyl, 2,3,5-Trimethylphenyl, 2,3,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-n-Propylphenyl, 3-n- Propylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 2-iso-Propylphenyl, 3-iso-Propylphenyl, 4-iso-Propylphenyl,
– C₇- bis C₂₀-Aralkyl, bevorzugt C₇- bis C₁₆-Aralkyl, besonders bevorzugt C₇- bis C₁₂-Phenalkyl wie Phenylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl,
– einen heterocyclischen Rest wie einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, bevorzugt Stickstoff und Sauerstoff, insbesondere 2-Furyl, 3-Furyl, Morpholino, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl,
– eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, insbesondere 2-Furfuryl, 3-Furfuryl, Morpholinomethyl, 1-Morpholinoethyl, 2-Morpholinoethyl,
– C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, bevorzugt C₂- bis C₁₈-Alkoxyalkyl, besonders bevorzugt C₂- bis C₈-Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyethyl,
– C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, bevorzugt C₆- bis C₁₈-Aroxyalkyl, besonders bevorzugt C₆- bis C₁₁-Aroxyalkyl wie Phenoxymethyl, Naphtoxymethyl, 1-Phenoxyethyl, 2-Phenoxyethyl,
– C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, bevorzugt C₆- bis C₁₈-Alkoxyaryl, besonders bevorzugt C₆- bis C₁₅-Alkoxyaryl wie 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxy-1-naphtyl, 3-Methoxy-1-naphtyl, 4-Methoxy-1-naphtyl, 1-Methoxy-2-naphthyl, 1-Methoxy-8-naphthyl, 10-Methoxy-9-anthryl,
– C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, bevorzugt C₃- bis C₁₈-Alkoxyvinyl, besonders bevorzugt C₃- bis C₉-Alkoxyvinyl wie 1-Methoxyvinyl, 2-Methoxyvinyl,
– C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, bevorzugt C₃- bis C₁₈-Aroxyvinyl, besonders bevorzugt C₃- bis C₉-Aroxyvinyl wie 1-Phenoxyvinyl, 2-Phenoxyvinyl,
– C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, insbesondere 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl,
– C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, bevorzugt C₂- bis C₁₈-Cyanalkyl, besonders bevorzugt C₂- bis C₇-Cyanalkyl wie Cyanmethyl, 1-Cyanethyl, 2-Cyanethyl, 1-Cyanpropyl, 2-Cyanpropyl, 3-Cyanpropyl,
– C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, bevorzugt C₆- bis C₁₈-Cyanaryl, besonders bevorzugt C₆- bis C₁₅-Cyanaryl wie 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 8-Cyan-1-naphthyl, 10-Cyan-9-anthryl,
– C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, bevorzugt C₃- bis C₁₂-Alkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Tri-iso-propylsilyl, Tri-n-butylsilyl, Tri-tert.-butylsilyl,
– C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, insbesondere Triphenylsilyl,
– C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl, insbesondere Dimethylphenylsilyl, R³ und R⁴
– gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkylendikette, bevorzugt -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₇- und -CH=CH-CH=CH-,
– gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, insbesondere -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, R⁵ und R⁶
– gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₂- bis C₉-Alkylendikette, bevorzugt -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇- und -CH=CH-, insbesondere -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH=CH-,
– gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, insbesondere -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, je zwei benachbarte Reste R⁸ bis R¹¹ gemeinsam
– ein 1,2 gebundenes Aryl,
– eine gesättigte oder ungesättigte C₂- bis C₉-Alkylendikette, bevorzugt -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -CH=CH-CH=CH-, insbesondere -(CH₂)₃-, -(CH₂)4-, -CH=CH-CH=CH-,
– eine gesättigte oder ungesättigte C₇- bis C₂₀-Aralkylendikette, insbesondere -(C₆H₄)-(CH₂)-, -(C₆H₄)-(CH₂)₂-, -(CH₂)-(C₆H₄)-(CH₂)-,
– einen 1,2 gebundenen heterocyclischen Rest wie einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, bevorzugt Stickstoff und Sauerstoff,
– eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, insbesondere -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-.

Bei der intramolekularen Ausführungform des Verfahrens können Enamine der allgemeinen Formel V oder VI erhalten werden. Faktoren, die bestimmen, welches der beiden Produkte gebildet wird, liegen in der Wahl des Katalysators und der Reaktionsbedingungen begründet. Ein weiterer wichtiger Faktor liegt in der Wahl des Eduktes. So kann beispielsweise 1-Amino-4-pentin zu den beiden folgenden Molekülen reagieren:
Jedoch wird für 1-Amino-4-pentin bevorzugt der kleinere 5-Ring gebildet. Allgemein gilt für alle Substrate, die zwei Orientierungen für den Ringschluß zulassen, daß bevorzugt der kleinere der beiden möglichen Ringe gebildet wird. Die höchsten Reaktionsgeschwindigkeiten werden in der Regel für die Bildung von 5-Ringen beobachtet. 4- oder 3-gliedrige Ringe werden nicht gebildet.
Die hergestellten Enamine und Imine können anschließend einer Hydrierung unterworfen werden, wobei diese auch enantioselektiv durchgeführt werden kann. Eine vorteilhafte Ausgestaltung des Verfahrens besteht darin, die anschließende Hydrierung durchzuführen ohne die Produkte der Hydroaminierung zu isolieren. Eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung des Verfahrens besteht in der Verwendung von Katalysatoren, die sowohl Hydrierungen als auch Hydroaminierungen katalysieren wie Ir(I) und Rh(I) Katalysatoren. Im ersten Schritt wird gemäß dem Verfahren zur Hydroaminierung ein Enamin oder Imin dargestellt und zur anschließenden Hydrierung Wasserstoff auf die Reaktionsmischung aufgepresst.
Die zweifache Aminierung von Alkinen ermöglicht die Synthese von Diaminen.
Enamine, Imine, Indole und Diamine sind in der Regel wertvolle Bausteine in der organische Synthese. Besondere Bedeutung haben solche Verbindungen als Vorprodukte oder Wirkstoffe in Pharmazeutika, Herbiziden, Fungiziden und Insektiziden. Chirale Amine sind wichtige pharmakologisch oder biologisch aktive Substanzen. Tertiäre Amine werden als Antioxidatien für Gummi usw. und für die Herstellung von Tensiden eingesetzt. Tabelle 1: ³¹P{¹H}-NMR Spektren während der Umsetzung von 6-Aminohex-1-in mit [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂, sowie von Vergleichsmischungen.
Tabelle 2: Synthesepotential der homogen-katalytischen Hydroaminierung von Alkinen.
Beispiele
Die folgenden Beispiele demonstrieren verschiedene Ausführungsformen für das erfindungsgemäße Verfahren. Das Verfahren ist jedoch nicht auf die genannten Beispiele beschränkt. Die Reaktion erfolgt jeweils in flüssiger Phase, wobei die Reaktanden und der Katalysator in einem inerten Lösungsmittel gelöst sind. In allen Fällen wurde beobachtet, daß keine Produkte in der Abwesenheit eines Katalysators erhalten werden.
Eine Mischung aus 5 ml Toluol und 40 μl (0.35 mmol) 1-Amino-5-hexin (A) wird zum Sieden erhitzt, und jeweils die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Mengen an Toluol, Li(NⁱPr)₂ in Hexan (10 wg%, B), CF₃SO₃H in Toluol (1 mol·dm^–3, C) und [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂ in Toluol (3.3 mg, 3.5 umol in 4 cm³, D) zugegeben. Die Zusammensetzung der Reaktionsmischung wird in regelmäßigen Zeitintervallen mit Hilfe von GC-Analytik bestimmt. Die beobachtete katalytische Rate (TOF), angegeben als mol_Substrat/mol_Katalysator/h für t = 0, wird durch Fitten der zeitlichen Änderung der Konzentration gemäß erster Ordnung erhalten und ist für verschiedene Reaktionsmischungen in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3: Für die Zyklisierung von 6-Aminohex-1-in (Lösung A) mit dem Katalysator [Pd(Triphos)](CF₃SO₃)₂ (Lösung D) gemessene katalytische Aktivitäten bei Zusatz von Li(NⁱPr)₂ (Lösung B) oder CF₃SO₃H (Lösung C).

Claims

Verfahren zur homogen-katalytischen Hydroaminierung von Alkinen in bekannter Art und Weise an Homogenkatalysatoren der Metalle Nickel(O), Kupfer(I), Zink(II), Rhodium(I), Palladium(II), Silber(I), Iridium(I), P1atin(II), Gold(III), dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische oder anorganische Säure mit einem pKs ≤ 4 als Cokatalysator einsetzt, wobei das Verhältnis von Cokatalysator zu Amin maximal 1 zu 1 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cokatalysator HBF₄, HPF₆, CF₃COOH, H₂SO₄, CF₃SO₃H, CF₃C₆H₄SO₃H oder CH₃C₆H₄SO₃H einsetzt.
Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2 für die intermolekulare Herstellung von Enaminen der allgemeinen Formel I
in der R¹, R² Wasserstoff, C₁- bis C₂₀-Alkyl, C₂- bis C₂₀-Alkenyl, C₂- bis C₂₀-Alkinyl, C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, C₄-bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, Aryl, C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, C₇- bis C₂₀-Aralkyl, einen heterocyclischen Rest, eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, C₅- bis C₂₀-Aroxy, C₃- bis C₂₀-Silyloxy, C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, Halogen, C₁- bis C₂₀-Perfluoroalkyl, Cyano, C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, C₁- bis C₂₀-Alkylmercapto, C₅- bis C₂₀-Arylmercapto, C₁- bis C₂₀-Alkylsulfonyl, C₅- bis C₂₀-Arylsulfonyl, C₂- bis C₂₀-Alkylphosphinoyl, C₅- bis C₂₀-Arylphosphinoyl, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl oder R¹ und R² gemeinsam eine C₆- bis C₁₂-Alkylendikette und R³, R⁴ Wasserstoff, C₁- bis C₂₀-Alkyl, C₂- bis C₂₀-Alkenyl, C₂- bis C₂₀-Alkinyl, C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, C₄-bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, Aryl, substituiertes Phenyl, C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, C₇- bis C₂₀-Aralkyl, einen heterocyclischen Rest, eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, C₂- bis C₂₀- Alkoxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, C₃-bis C₂₀-Alkoxyvinyl, C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, C₃-bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-arylsilyl oder R³ und R⁴ gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkylendikette oder eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, bedeuten, durch Umsetzung von Alkinen der allgemeinen Formel II
in der R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben, mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel III
in der R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben, wobei für R³ Wasserstoff, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl, die Enamine in situ zu Iminen der allgemeinen Formel IV
isomerisieren.
Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2 für die intramolekulare Herstellung von Enaminen der allgemeinen Formel V und VI
in der R¹ und R³ die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁵ und R⁶ gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₂- bis C₉-Alkylendikette, gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, bedeuten, durch Umsetzung von Amino-Alkinen der allgemeinen Formel VII
in der R¹, R³, R⁵, R⁶ die oben genannten Bedeutungen haben, wobei für R³ Wasserstoff, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl, die Enamine V in situ zu Iminen der allgemeinen Formel VIII
und die Enamine VI in situ zu Iminen der allgemeinen Formel IX
isomerisieren.
Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2 für die Herstellung von Indolen der allgemeinen Formel X
in der R³ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und R⁷ bis R¹¹ Wasserstoff, C₁- bis C₂₀-Alkyl, C₂- bis C₂₀-Alkenyl, C₂- bis C₂₀-Alkinyl, C₃- bis C₂₀-Cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Alkyl-cycloalkyl, C₄- bis C₂₀-Cycloalkyl-alkyl, Aryl, C₇- bis C₂₀-Alkylaryl, C₇- bis C₂₀-Aralkyl, einen heterocyclischen Rest, eine Alkylkette mit einem heterocyclischen Rest, C₅- bis C₂₀-Aroxy, C₃- bis C₂₀-Silyloxy, C₂- bis C₂₀-Alkoxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Aroxyalkyl, C₆- bis C₂₀-Alkoxyaryl, C₃- bis C₂₀-Alkoxyvinyl, C₃- bis C₂₀-Aroxyvinyl, C₇- bis C₂₀-Alkoxyaralkyl, Halogen, C₁- bis C₂₀-Perfluoroalkyl, Cyano, C₂- bis C₂₀-Cyanalkyl, C₆- bis C₂₀-Cyanaryl, C₁- bis C₂₀-Alkylmercapto, C₅- bis C₂₀-Arylmercapto, C₁- bis C₂₀-Alkylsulfonyl, C₅- bis C₂₀-Arylsulfonyl, C₂- bis C₂₀-Alkylphosphinoyl, C₅- bis C₂₀-Arylphosphinoyl, C₃- bis C₂₀-Alkylsilyl, C₉- bis C₂₀-Arylsilyl, C₇- bis C₂₀-Alkyl-aryl-silyl oder je zwei benachbarte Reste R⁸ bis R¹¹ gemeinsam ein 1,2 gebundenes Aryl, eine gesättigte oder ungesättigte C₂- bis C₉-Alkylendikette, eine gesättigte oder ungesättigte C₇- bis C₂₀-Aralkylendikette, einen 1,2 gebundenen heterocyclischen Rest, eine gesättigte oder ungesättigte C₃- bis C₉-Alkoxydikette, bedeuten, durch intramolekulare Umsetzung von Alkinen der allgemeinen Formel XI
in der R³, R⁸ bis R¹¹ die oben genannten Bedeutungen haben.
Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2 für die Herstellung von Diaminen der allgemeinen Formeln XII und XIII
in der R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, durch zweifache Umsetzung von Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel III
in der R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben, mit Alkinen der allgemeinen Formel II,
in der R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung von Produkten I, IV, V, VI, VIII, IX, X, XII, XIII nach Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das gebildete Produkt abtrennt und den Katalysator und/oder die nicht umgesetzten Einsatzstoffe II, III, VII, XI zurückführt.
Verfahren zur Herstellung von Produkten I, IV, XII, XIII nach Ansprüchen 3 und 6 dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkin II 1-Butin, 2-Butin, 2-Methylpropin, 1-Pentin, 2-Pentin, 1-Hexin, 2-Hexin, 3-Hexin oder Cyclooctin einsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Produkten I, IV, XII, XIII nach Ansprüchen 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin III Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, iso-Propylamin, n-Butylamin, iso-Butylamin, sec.-Butylamin, 2-Methyl-2-n-propylamin, 3-Methyl-1-n-butylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin, 2-Ethylhexylamin, n-Tridecylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Di-iso-propylamin, Di-n-butylamin, Di-iso-butylamin, Di-sec.-butylamin, N-Methyl-N-n-butylamin, N-Ethyl-N-n-butylamin, Anilin, Pyridin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Dihydropyrrol, Tetrahydropyrrol einsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Produkten V, VI, VIII, IX nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amino-Alkin VII 1-Amino-4-pentin, N-Methyl-1-amino-4-pentin, 1-Amino-2,2-dimethyl-4-pentin, 1-Amino-5-hexin, 2-Amino-5-hexin einsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Produkten X nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Edukt XI 2-Ethinylanilin einsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Produkten I, IV, V, VI, VIII, IX, X, XII, XIII nach Ansprüchen 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von –30°C bis 250°C und Drücken von Normaldruck bis 200 bar durchführt.
Weiterverarbeitung der nach Ansprüchen 3 bis 5 erhaltenen Produkte I, IV, V, VI, VIII, IX, X durch katalytische Hydrierung der Enamin bzw. Imin Bindungen.