EP2041070A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern

Info

Publication number
EP2041070A1
EP2041070A1 EP07787131A EP07787131A EP2041070A1 EP 2041070 A1 EP2041070 A1 EP 2041070A1 EP 07787131 A EP07787131 A EP 07787131A EP 07787131 A EP07787131 A EP 07787131A EP 2041070 A1 EP2041070 A1 EP 2041070A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
formula
alkyl
crystallization
deacylation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07787131A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christoph JÄKEL
Wolf-Rüdiger KRAHNERT
Rocco Paciello
Wolfgang Siegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP07787131A priority Critical patent/EP2041070A1/de
Publication of EP2041070A1 publication Critical patent/EP2041070A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of optically active 3-aminocarboxylic acid ester compounds, and their derivatives.
  • the present invention is therefore based on the object to provide a simple and therefore economical process for the preparation of optically active 3-aminocarboxylic acid esters and derivatives thereof.
  • the invention therefore provides a process for the preparation of optically active 3-aminocarboxylic acid ester compounds of the general formula I, and also their ammonium salts,
  • R 1 is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or hetaryl
  • R 2 is alkyl, cycloalkyl or aryl
  • R 1 and R 2 have the meanings given above and R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, by addition of an acidic salt former of a deacylation and a subsequent further Enantiomerenanreichtation by crystallization.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of optically active 3-aminocarboxylic acid ester compounds of the general formula I ', as well as their derivatives,
  • R 1 is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or hetaryl, and
  • R 2 ' is hydrogen, a cation equivalent M + , alkyl, cycloalkyl or aryl, in which a) a ⁇ -keto ester of the general formula 1.1
  • R 1 and R 2 have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • Chiral compounds in the context of the present invention are compounds having at least one chiral center (ie at least one asymmetric atom, eg at least one asymmetric C atom or P atom), with chirality axis, Chirality plane or helical turn.
  • chiral catalyst includes catalysts having at least one chiral ligand.
  • a “prochiral compound” is understood to mean a compound having at least one prochiral center.
  • “Asymmetric synthesis” refers to a reaction in which, from a compound having at least one prochiral center, a compound having at least one chiral center, a chiral axis, a plane of chirality, or a helical coil is generated, whereby the stereoisomeric products are formed in unequal amounts.
  • Steps are compounds of the same constitution but of different atomic order in three-dimensional space.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave as image to mirror image to each other.
  • R and S are the descriptors of the CIP reaction.
  • the enantiomerically pure compound (ee 100%) is also called "homochiral compound".
  • the process of the invention results in products that are enriched in a particular stereoisomer.
  • the achieved "enantiomeric excess" (ee) is usually at least 3% higher than that of the N-acylated 3-aminocarboxylic acid ester.
  • the achievable ee value with the method is usually at least 98%.
  • Diastereomers are stereoisomers that are not enantiomeric to one another.
  • stereochemical terms listed herein refer to the carbon atom of the respective compounds corresponding to the asymmetric ⁇ -carbon atom in compound I or I '. If further stereocenters are present, they are neglected in the context of the present invention in the designation.
  • alkyl includes straight-chain and branched alkyl groups.
  • it is straight-chain or branched CrC 2 O-alkyl, preferably CrCl 2 alkyl, more preferably d-C ⁇ -alkyl, and especially preferably d-Ce-alkyl groups.
  • alkyl groups are in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl , 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2 , 3-dimethylbutyl,
  • alkyl also includes substituted alkyl groups which are generally 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 and particularly preferably 1 substituent selected from the groups cycloalkyl, aryl, hetaryl, halogen, COOR f , CO " M + and NE can carry 1 E 2 , wherein R f is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, M + is a cation equivalent and E 1 and E 2 are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl.
  • cycloalkyl for the purposes of the present invention comprises both unsubstituted and substituted cycloalkyl groups, preferably Cs-C ⁇ -cycloalkyl groups, such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, which in the case of a substitution, in general 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 and particularly preferably 1 substituent, preferably selected from alkyl and the substituents mentioned for alkyl, can carry.
  • heterocycloalkyl in the context of the present invention comprises saturated, cycloaliphatic groups having generally 4 to 7, preferably 5 or 6, ring atoms in which 1 or 2 of the ring carbon atoms are replaced by heteroatoms, preferably selected from the elements oxygen, nitrogen and sulfur and which may optionally be substituted, wherein in the case of a substitution, these heterocycloaliphatic groups 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, more preferably 1 substituent selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, COOR f , COO " M + and NE 1 E 2 , preferably alkyl, where R f is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, M + is a cation equivalent and E 1 and E 2 are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl Heterocycloaliphatic groups are pyrrolidinyl, piperidinyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl, imi
  • aryl for the purposes of the present invention comprises unsubstituted and substituted aryl groups, and is preferably phenyl, ToIyI, XyIyI, mesityl, naphthyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthrenyl or naphthacenyl, particularly preferably phenyl or naphthyl, said aryl groups im
  • a substitution in general 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 and particularly preferably 1 substituent selected from the groups alkyl, alkoxy, nitro, cyano or halogen, can carry.
  • heterocycloaromatic groups preferably the groups pyridyl, quinolinyl, acridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, indolyl, purinyl, indazolyl, benzotriazolyl , 1, 2,3-triazolyl, 1, 3,4-triazolyl and carbazolyl, these heterocycloaromatic groups in the case of a substitution generally 1, 2 or 3 substituents selected from the groups alkyl, alkoxy, acyl, carboxyl, Carboxylate, -SO 3 H, sulfonate, NE 1 E 2 , alkylene-NE 1 E 2 or halogen, where E 1 and E 2 have the meanings given above.
  • acyl in the context of the present invention represents alkanoyl or aroyl groups having generally 2 to 11, preferably 2 to 8, carbon atoms, for example the acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, hepta noyl, 2-ethylhexanoyl, 2-propylheptanoyl, benzoyl, naphthoyl or trifluoroacetyl group.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.
  • M + represents a cation equivalent, ie a monovalent cation or the single positive charge fraction of a multiple cation. These include z. Li, Na, K, Ca and Mg.
  • R 1 is preferably C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 6 -C 4 -aryl, which may optionally be substituted as described above.
  • R 1 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, cyclohexyl or phenyl, especially methyl.
  • R 2 is preferably unsubstituted or substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 6 -C 4 -aryl.
  • radicals R 2 are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, cyclohexyl, phenyl and benzyl.
  • R 2 is hydrogen, M + , as well as the meanings given for R 2 .
  • R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, in particular hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, benzyl and phenyl.
  • an enantiomeric mixture of the compounds I.sub.b is subjected to deacylation by addition of an acidic salt-forming agent and subsequent further enantiomeric enrichment by crystallization, and the ammonium salt of a 3-aminocarboxylic acid ester enriched with respect to a stereoisomer is isolated.
  • the process thus enables the preparation of optically active compounds of general formula I, starting from mixtures of isomers of compounds of general formula I.b, as they are obtainable for example from the precursor compounds by conventional asymmetric hydrogenation of enamides.
  • enantiomeric mixtures are used which are already enriched in one enantiomer.
  • the ee value of these mixtures is preferably greater than 75% and particularly preferably greater than 90%.
  • the deacylation is carried out in an alcoholic solvent.
  • An alcoholic solvent used according to the invention is understood as meaning both pure alcohols and solvent mixtures which contain alcohols.
  • these are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol and cyclohexanol, and mixtures thereof with inert solvents, such as aromatics, for example toluene, and chlorinated hydrocarbons, dichloromethane or chloroform ,
  • inert solvents such as aromatics, for example toluene, and chlorinated hydrocarbons, dichloromethane or chloroform
  • R 2 -OH where R 2 has the same meaning as in the product of the formula I or II.
  • ester as solvent or a solvent mixture comprising at least one ester is added for the enantiomeric enrichment by crystallization.
  • the ester is preferably alkyl acetates, in particular alkyl acetates of the formula CH 3 C (O) OR 2 , where R 2 has the meaning given above.
  • R 2 particularly preferably has the same meaning as in the reacted N-acylated 3-aminocarboxylic acid ester of the formula (Ib).
  • the ester is methyl acetate or ethyl acetate.
  • the solvent or solvent mixture used in the deacylation is partially or completely removed by a customary method known to the person skilled in the art, especially by a distillative process.
  • a suitable solvent or solvent mixture especially consisting of one or comprising an ester, is added to the residue for the enantiomeric enrichment by crystallization.
  • the solvent used for the enantiomeric enrichment by crystallization is added to a concentrated (i.e., a saturated or nearly saturated) solution of the 3-aminocarboxylic acid ester compound.
  • the residual content of the solvent used in the deacylation is then further reduced by a process known to the person skilled in the art, preferably by distillation.
  • the residual content of the solvent used in the deacylation is reduced to less than 5%.
  • the deacylation is carried out at a temperature of at least 60 ° C, more preferably at least 75 ° C. For the subsequent crystallization, this temperature can be lowered.
  • the pressure in the deacylation is generally within a range of ambient pressure up to 25 bar. When using alcoholic solvents, the pressure is preferably in a range of 1 to 10 bar.
  • the subsequent crystallization can be carried out at atmospheric pressure.
  • the salt former used for deacylation and for subsequent crystallization is selected from achiral acidic compounds.
  • suitable salt formers are acids which have a greater acid strength than acetic acid in the aqueous medium and form ammonium salts with the saturated .beta.-aminocarboxylic acid esters.
  • the precipitation of the salts and their subsequent isolation leads to an increase in the optical purity.
  • the resulting salts of these salt formers are selected from benzoate, oxalate, phosphate, sulfate, hydrogen oxalate, hydrogen sulfate, formate, lactate, fumarate, chloride, bromide, trifluoroacetate, p-toluenesulfonate and methanesulfonate. Particularly preferred are p-toluenesulfonate and methanesulfonate.
  • p-toluenesulfonate or methanesulfonate is used for the deacylation and subsequent crystallization as salt formers and the alcoholic solvent used for the deacylation comprises a compound of the formula R 2 -OH, where R 2 has the meaning given above.
  • the temperature in the enantiomeric enrichment by crystallization is generally in the range between melting point and boiling point of the solvent or solvent mixture used.
  • the temperature in the course of the crystallization can be increased one or more times and / or lowered to initiate the crystal formation and / or to complete the precipitation of the desired enantiomer.
  • the solid isolated after the enantiomer-enriching crystallization has an ee value of at least 97.0% and in particular greater than 98%.
  • N-acylated 3-aminocarboxylic acid esters with an ee value of 95% are used, ee values of at least 98% are generally achieved after deacylation for the corresponding ammonium salts.
  • the product of the formula I or II obtained in the crystallization can be subjected to a work-up (see the following statements on process steps d) and e)).
  • Another object of the invention relates to a process comprising the reaction steps a) to c) described below and optionally d) and e).
  • a ⁇ -keto ester of formula 1.1 is reacted with at least one carboxamide of the formula R 3 -C (O) NH 2 in the presence of an amidation catalyst to remove the water of reaction to give a 3-aminocarboxylic acid ester of formula Ia implemented (step a.1).
  • step a.1 preference is given in step a.1 to acetamide, propionamide, benzoic acid amide, formamide or trifluoroacetamide, in particular to benzoic acid amide or acetamide.
  • Suitable solvents for step a.1 are those which form a low-boiling azeotrope with water, from which the water of reaction can be removed by separation methods known to those skilled in the art (such as, for example, azeotropic distillation).
  • these are aromatics such as toluene, benzene, etc., ketones such as methyl isobutyl ketone or methyl ethyl ketone, etc., and haloalkanes such as chloroform. Preference is given to using toluene.
  • Suitable amidation catalysts are, for example, acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or the like. Preferably, p-toluenesulfonic acid is used.
  • the reaction in process step a.1 preferably takes place at a temperature in the range from 20 to 110.degree. C., particularly preferably from 60 to 90.degree. Particularly preferably, the temperature is above the boiling point of the solvent used under normal conditions.
  • Process step a.1 is usually carried out at a pressure of 0.01 to 1.5 bar, in particular 0.1 to 0.5 bar. If appropriate, the aminocarboxylic acid ester obtained in step a.1 can be purified by customary methods known to the person skilled in the art, eg. B. be subjected to distillation.
  • a ⁇ -ketoester of the formula 1.1 is reacted with aqueous ammonia and then with a carboxylic acid derivative of the formula R 3 -C (O) X to give the N-acylated, ⁇ -unsaturated (Z) -3-aminocarboxylic acid ester (Ia), in which X is halogen or a radical of the formula OC (O) R 4 , in which R 4 has the meaning given above for R 3 (step a.2).
  • the carboxylic acid derivative is preferably selected from carboxylic acid chlorides, wherein X is chlorine and R 3 has the meaning given above, or carboxylic anhydrides, wherein X is OC (O) R 4 and R 4 is preferably the same meaning As R 3 possesses, particularly preferably the carboxylic acid derivatives are acetyl chloride, benzoyl chloride or acetic anhydride.
  • the acylation in step a.2 is preferably carried out at a temperature in the range from 20 ° C. to 120 ° C., more preferably at a temperature in the range from 60 ° C. to 90 ° C.
  • the acylation in step a.2 is carried out in a polar solvent or a mixture of a polar solvent with a non-polar solvent, preferably the polar solvent is a carboxylic acid of the formula R 3 COOH or a tertiary amine, as nonpolar Solvents are particularly suitable haloalkanes and aromatics, particularly preferably used as the solvent acetic acid or triethylamine.
  • the acylation in step a.2 can be carried out using a catalyst, this can be used both in catalytic amounts and stoichiometrically or as a solvent, preferably non-nucleophilic bases, such as tertiary amines, more preferably these are triethylamine and / or di - methylaminopyridine (DMAP).
  • a catalyst this can be used both in catalytic amounts and stoichiometrically or as a solvent, preferably non-nucleophilic bases, such as tertiary amines, more preferably these are triethylamine and / or di - methylaminopyridine (DMAP).
  • the (Z) -3-aminocarboxylic acid ester is obtained as a mixture with the (E) -3-aminocarboxylic acid ester and optionally further acylation products.
  • the (Z) -3-aminocarboxylic acid ester of formula I.a will be isolated by methods known to those skilled in the art. A preferred method is separation by distillation.
  • the ⁇ -unsaturated (Z) -3-aminocarboxylic acid ester compounds of the formula Ia obtained in step a can subsequently undergo enantioselective hydrogenation in the presence of a chiral hydrogenation catalyst to give a enantiomerically enriched enantiomeric mixture of simply N-acylated ⁇ -aminocarboxylic acid esters of the general formula (Ib) be subjected.
  • the hydrogenation catalyst used is at least one complex of a transition metal of groups 8 to 11 of the Periodic Table of the Elements, which comprises at least one chiral, phosphorus atom-containing compound as ligand.
  • the hydrogenation is preferably carried out using a chiral hydrogenation catalyst which is capable of hydrogenating the ⁇ -unsaturated, N-acylated 3-aminocarboxylic acid ester (La) used, with preference for the desired isomer.
  • the compound of the formula Ib obtained in step b) preferably has an ee value of at least 75%, particularly preferably at least 90%, after the asymmetric hydrogenation.
  • the ee value of the compound 1b is preferably at least 75%.
  • the process according to the invention preferably allows the enantioselective hydrogenation at substrate / catalyst ratios (s / c) of at least 1000: 1, particularly preferably at least 5000: 1 and in particular at least 15000: 1.
  • the transition metal is selected from Ru, Rh, Ir, Pd or Pt.
  • catalysts based on Rh and Ru are especially preferred.
  • the phosphorus-containing compound used as ligand is preferably selected from bidentate and polydentate phosphine, phosphinite, phosphonite, phosphoramidite and phosphite compounds.
  • catalysts which have at least one ligand selected from compounds of the following formulas,
  • Ar is optionally substituted phenyl, preferably Toyl or Xylyl.
  • bidentate compounds of the aforementioned classes of compounds are particularly preferred.
  • P-chiral compounds such as DuanPhos, TangPhos or Binapine are preferred.
  • Suitable chiral ligands which coordinate to the transition metal via at least one phosphorus atom are known to the person skilled in the art and are commercially available, for example, from Chiral Quest ((Princeton) Inc., Monmouth Junction, NJ). The naming of the previously exemplified chiral ligands corresponds to their commercial designation.
  • Chiral transition metal complexes can be prepared in a manner known to the person skilled in the art (for example Uson, Inorg. Chim. Acta 73, 275 1983, EP-A-0 158 875, EP-A-437 690) by reacting suitable ligands with complexes of the metals, containing labile or hemilabile ligands.
  • NBD norbornadiene
  • Preference is given to [Rh (COD) Cl] 2 , [Rh (COD) 2 ] IX, Rh (acac) (CO) 2 , RuCl 2 (COD), Ru (COD) (methallyl) 2 , Ru (Ar) Cl 2 , Ar aryl, both unsubstituted and substituted, and the corresponding systems with NBD instead of COD.
  • Particularly preferred are [Rh (COD) 2 )] X and [Rh (NBD) 2 ) IX.
  • X can be any anion known to those skilled in the art and generally useful in asymmetric synthesis.
  • Examples of X are halogens such as Cl “ , Br “ or I “ , BF 4 “ , CIO 4 “ , SbF 6 “ , PF 6 “ , CF 3 SO 3 “ , BAr 4 " .
  • Preferred for X are BF 4 “ , PF 6 “ , CF 3 SO 3 " , SbF 6 " .
  • the chiral transition metal complexes can either be generated in situ before the actual hydrogenation reaction in the reaction vessel or else be generated separately, isolated and then used. It may happen that at least one solvent molecule attaches to the transition metal complex.
  • the customary solvents for example methanol, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • dichloromethane dichloromethane
  • the hydrogenation step (step b) of the process according to the invention is carried out usually at a temperature from -10 to 150 0 C, preferably at O to 120 0 C and particularly preferably at 10 to 70 0 C.
  • the hydrogen pressure can be varied within a range between 0.1 bar and 600 bar. This is preferably in a pressure range of 0.5 to 20 bar, more preferably between 1 to 10 bar.
  • Suitable solvents for the hydrogenation reaction of enamides 1a are all solvents known to those skilled in the art for asymmetric hydrogenation. Preferred solvents are lower alkyl alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, as well as toluene, THF, ethyl acetate. In the process according to the invention, ethyl acetate or THF is particularly preferably used as the solvent.
  • the hydrogenation catalysts (or pre-catalysts) described above can also be suitably, for. B. by attachment via suitable as anchor groups functional groups, adsorption, grafting, etc. to a suitable carrier, eg. Example of glass, silica gel, resins, polymer carriers, etc., are immobilized. They are then also suitable for use as solid phase catalysts.
  • a suitable carrier eg. Example of glass, silica gel, resins, polymer carriers, etc.
  • the catalyst consumption can be further reduced by these methods.
  • the catalysts described above are also suitable for a continuous reaction, z. B. after immobilization, as described above, in the form of Festphasenkatalysato- reindeer.
  • the hydrogenation in stage b is carried out continuously.
  • the continuous hydrogenation can be carried out in one or preferably in several reaction zones. Multiple reaction zones may be formed by multiple reactors or by spatially distinct regions within a reactor. When using multiple reactors may each be the same or different reactors. These may each have the same or different mixing characteristics and / or be subdivided by internals one or more times.
  • the reactors can be interconnected as desired, z. B. parallel or in series.
  • Suitable pressure-resistant reactors for the hydrogenation are known to the person skilled in the art. These include the commonly used reactors for gas-liquid reactions, such. B. tubular reactors, tube bundle reactors, stirred tank, gas circulation reactors, bubble columns, etc., which may be filled or divided by internals.
  • step c) reference is made to the statements made at the outset for the crystallization by adding an acidic salt former.
  • the ammonium salts isolated in the enantiomer-enriching crystallization can be subjected to a further work-up. This is how it is for example, to release the optically active compound of formula I, the product of the crystallization with a suitable base, preferably NaHC ⁇ 3 , NaOH, KOH bring into contact. In a suitable procedure, the product of the crystallization is dissolved or suspended in water and then the pH is adjusted by base addition to about 8 to 12, preferably about 10. To isolate the free 3-aminocarboxylic acid ester, it is possible to add the basic solution or suspension with a suitable organic solvent, e.g. Example, an ether, such as methyl butyl ether, a hydrocarbon or hydrocarbon mixture, for.
  • a suitable organic solvent e.g. Example, an ether, such as methyl butyl ether, a hydrocarbon or hydrocarbon mixture, for.
  • alkane such as pentane, hexane, heptane, or an alkane mixture, ligroin or petroleum ether, or aromatics, such as toluene to extract.
  • a preferred extractant is toluene.
  • the 3-aminocarboxylic acid esters may be derivatized using methods known to those skilled in the art. Possible derivatizations include, for example, saponification of the ester or stereoselective reduction of the carboxyl carbon to an optically active alcohol.
  • derivatives of compounds of formula I 'according to the invention include, for example, ammonium salts of 3-aminocarboxylic acid esters, free carboxylic acids wherein R 2 is hydrogen, salts of free carboxylic acid wherein R 2 is M + , and optically active 3-aminoalcohols.
  • the process described above is used to prepare optically active compounds of the formula II, or their ammonium salts, with the following absolute configuration, or for the preparation of the enantiomers of these compounds or salts,
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl.
  • step b) From a according to step b) obtained solution of (R) -N-acetyl-3-aminobutter- acid methyl ester (37.5 g) in THF (43 mL), the solvent was removed under reduced pressure at a temperature of 50 ° C. The residue was taken up in methanol (94 mL) with p-toluenesulfonic acid monohydrate (53.8 g). mixed and stirred for 12 h at 100 ° C under autogenous pressure. After cooling the reaction solution and venting, the methanol was removed under reduced pressure at 50 ° C. The residue was treated at 50 ° C with methyl acetate (1 12 ml_) and then slowly cooled to 0-5 ° C. The precipitated product was isolated by filtration, washed with cold methyl acetate and then dried in vacuo.
  • the structure of the compound was verified by NMR spectroscopy.
  • the content of the compound was determined by titration with a base.
  • the enantiomeric purity was determined after derivatization by gas chromatography on a chiral phase.
  • the derivatization of amino acids and their derivatives to determine the enantiomeric purity is known in the art.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureester-Verbindungen bei dem man ein an einem Enantiomer angereichertes Enantiomerengemisch eines einfach N-acylierten 3-Aminocarbonsäureesters durch Zugabe eines sauren Salzbildners einer Deacylierung und einer anschließenden weiteren Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation unterzieht.

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureestern
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureester-Verbindungen, sowie deren Derivaten.
Die asymmetrische Synthese, d. h. Reaktionen, bei denen aus einer prochiralen eine chirale Gruppierung erzeugt wird, so dass die stereoisomeren Produkte (Enantiomere oder Diastereomere) in ungleichen Mengen entstehen, hat vor allem im Bereich der pharmazeutischen Industrie immense Bedeutung gewonnen, da häufig nur ein bestimmtes optisch aktives Isomer therapeutisch aktiv ist. In diesem Zusammenhang gewinnen auch optisch aktive Zwischenstufen der Wirkstoffe zunehmend an Bedeutung. Dies gilt auch für 3-Aminocarbonsäureester (Formel I), sowie deren Derivate und insbesondere auch für 3-Aminobuttersäureester (Formel II).
(Formel I) (Formel II)
Somit besteht ein großer Bedarf an effektiven Synthesewegen zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II.
In der Literatur sind mehrere Wege zur Darstellung von ungesättigten 3-Acetylamino- carbonsäureestern beschrieben. Es ist bekannt, dass Enamine aus ß-Ketoestern durch Reaktion mit wässrigem oder gasförmigem Ammoniak erhalten werden. In einem zweiten Schritt kann ein so hergestelltes Enamin durch Reaktion mit Acetanhydrid N-acyliert werden.
S. P. B. Ovenden et al. (J. Org. Chem 1999, 64, 1140-1 144) beschreiben die einstufige Herstellung von α-ungesättigten 3-Acetylaminocarbonsäureestern durch azeotrope Entwässerung einer mit p-Toluolsulfonsäure angesäuerten Lösung von Acetamid und einem ß-Ketoester in Toluol oder Benzol.
Die Hydrierung von Olefinen bzw. ß-substituierten α- Acylamidoacrylsäuren ist dem Fachmann hinreichend bekannt und beispielsweise in US 3849480 bzw. US 4261919 beschrieben. W. S. Knowles und M. J. Sabacky offenbaren hierin ein allgemeines Ver- fahren zur homogen katalysierten, asymmetrischen Hydrierung von Olefinen (insbesondere von ß-substituierten α-Acylamido-Acrylsäuren) in Gegenwart eines optisch aktiven Hydrierungs-Katalysators, bei dem eine optisch aktive enantiomere Form als Produkt gewünscht ist und das Metall des Katalysator-Komplexes ausgesucht ist unter Rh, Ir, Ru, Os, Pd und Pt.
Beispiele zur asymmetrischen Hydrierung von α-ungesättigten 3-Acetylaminocarbon- säure-Derivaten zu gesättigten 3-Aminocarbonsäure-Derivaten und zu den hierfür verwendeten chiralen Katalysatoren sind unter anderem in WO 9959721 , WO 001 18065, EP 967015, EP 1298136, WO 03031456 und in der WO 03042135 offenbart.
N. W. Boaz et al. beschreiben in Org. Proc. Res. Develop. 2005, 9, S. 472 die direkte Deacylierung von 2-Acetylaminocarbonsäurealkylestern zu 2-Aminocarbonsäure- alkylestern. Die Umsetzung der homologen 3-Aminocarbonsäurealkylester wird nicht beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, ein einfaches und damit wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbon- säureestern und Derivaten davon zur Verfügung zu stellen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass die gestellte Aufgabe durch ein Verfahren gelöst wird, bei dem ein einfach N-acylierter 3-Aminocarbonsäureester einer Deacylierung und Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation unterzogen wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureester-Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Ammoniumsalzen,
worin
R1 für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, oder Hetaryl steht, und R2 für Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht,
bei dem man ein an einem Enantiomer angereichertes Enantiomerengemisch eines einfach N-acylierten 3-Aminocarbonsäureesters der allgemeinen Formel (l.b), O
R3^NH O (l-b)
worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, durch Zugabe eines sauren Salzbildners einer Deacy- lierung und einer anschließenden weiteren Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation unterzieht.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureester-Verbindungen der allgemeinen For- mel I', sowie deren Derivate,
worin
R1 für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, oder Hetaryl steht, und
R2' für Wasserstoff, ein Kationäquivalent M+, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, bei dem man a) einen ß-Ketoester der allgemeinen Formel 1.1
worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
a 1 ) mit wenigstens einem Carbonsäureamid der Formel R3-C(O)NH2, worin R3 die zuvor genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Amidie- rungskatalysators, oder a 2) mit Ammoniak und anschließend mit einem Carbonsäurederivat der Formel R3-C(O)X, worin X für Halogen oder einen Rest der Formel OC(O)R4 steht, worin R4 die zuvor für R3 angegebene Bedeutung be- sitzt, unter Erhalt des entsprechenden Gemischs aus N-acylierten, α-ungesättigten (Z)- und (E)-3-Aminocarbonsäureestern umsetzt, und gegebenenfalls den (Z) 3-Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel (La) isoliert,
O
RJ ^NH O (La)
,2
,R
R' O
worin R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) das in dieser Reaktion erhaltene Enamid (La) einer enantioselektiven Hydrie- rung in Gegenwart eines chiralen Hydrierungskatalysators unterzieht, unter
Erhalt eines an einem Enantiomeren angereicherten Enantiomerengemischs einfach N-acylierter ß-Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel (Lb),
O
R3^NH O (l-b)
worin R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
c) das bei der Hydrierung erhaltene Enantiomerengemisch der Verbindungen Lb durch Zugabe eines sauren Salzbildners einer Deacylierung und einer an- schließenden weiteren Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation unterzieht und das dabei gebildete, bezüglich eines Stereoisomers angereicherte Ammoniumsalz eines 3-Aminocarbonsäureesters isoliert, und
d) gegebenenfalls das isolierte Ammoniumsalz in den 3-Aminocarbonsäureester überführt, und
e) gegebenenfalls den 3-Aminocarbonsäureester in die freie 3-Aminocarbon- säure oder ein Salz davon überführt.
"Chirale Verbindungen" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen mit wenigstens einem Chiralitätszentrum (d. h. wenigstens einem asymmetrischen Atom, z. B. wenigstens einem asymmetrischen C-Atom oder P-Atom), mit Chiralitätsachse, Chiralitätsebene oder Schraubenwindung. Der Begriff "chiraler Katalysator" umfasst Katalysatoren, die wenigstens einen chiralen Liganden aufweisen.
"Achirale Verbindungen" sind Verbindungen, die nicht chiral sind.
Unter einer "prochiralen Verbindung" wird eine Verbindung mit wenigstens einem pro- chiralen Zentrum verstanden. "Asymmetrische Synthese" bezeichnet eine Reaktion, bei der aus einer Verbindung mit wenigstens einem prochiralen Zentrum eine Verbindung mit wenigstens einem Chiralitätszentrum, einer Chiralitätsachse, Chiralitätsebene oder Schraubenwindung erzeugt wird, wobei die stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen entstehen.
"Stereoisomere" sind Verbindungen gleicher Konstitution aber unterschiedlicher Atomanordnung im dreidimensionalen Raum.
"Enantiomere" sind Stereoisomere, die sich zueinander wie Bild zu Spiegelbild verhalten. Der bei einer asymmetrischen Synthese erzielte "Enantiomeren-Überschuss" (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] = (R-S) / (R+S) * 100. R und S sind die Deskriptoren des CIP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100 %) wird auch als "homochirale Verbindung" bezeichnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Produkten, die bezüglich eines bestimmten Stereoisomers angereichert sind. Der erzielte "Enantiomeren-Überschuss" (ee) liegt in der Regel um wenigstens 3 % über dem des N-acylierten 3-Aminocarbonsäureesters. Der mit dem Verfahren erzielbare ee-Wert beträgt in der Regel wenigstens 98 %.
"Diastereomere" sind Stereoisomere, die nicht enantiomer zueinander sind.
Obwohl in den von der vorliegenden Erfindung erfassten Verbindungen weitere asymmetrische Atome vorhanden sein können, beziehen sich die hierin aufgeführten stereochemischen Begriffe, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, auf das dem asymmetrischen ß-Kohlenstoffatom in Verbindung I oder I' entsprechende Kohlenstoffatom der jeweiligen Verbindungen. Sind weitere Stereozentren vorhanden, so werden diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung bei der Benennung vernachlässigt.
Im Folgenden umfasst der Ausdruck "Alkyl" geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um geradkettige oder verzweigte CrC2o-Alkyl, bevorzugterweise CrCi2-Alkyl-, besonders bevorzugt d-Cβ-Alkyl- und ganz besonders bevorzugt d-Ce-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl,
1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl- 2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 2-Ethylpentyl, 1-Propylbutyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, 2-Methylheptyl, Nonyl, Decyl, 2-Propylheptyl.
Der Ausdruck "Alkyl" umfasst auch substituierte Alkylgruppen, welche im Allgemeinen 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Halogen, COORf, COO"M+ und NE1E2 tragen können, wobei Rf für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, M+ für ein Kationäquivalent steht und E1 und E2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl stehen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl un- substituierte als auch substituierte Cycloalkylgruppen, vorzugsweise Cs-Cβ-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die im Falle einer Substitution, im Allgemeinen 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, vorzugsweise ausgewählt unter Alkyl und den für Alkyl genannten Substituenten, tragen können.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst gesättigte, cycloaliphatische Gruppen mit im Allgemeinen 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen, in denen 1 oder 2 der Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome, vorzugsweise ausgewählt aus den Elementen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ersetzt sind und die gegebenenfalls substituiert sein können, wobei im Falle einer Substitution, diese heterocycloaliphatischen Gruppen 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, COORf, COO"M+ und NE1E2, bevorzugt Alkyl, tragen können, wobei Rf für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, M+ für ein Kationäquivalent steht und E1 und E2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl stehen. Beispielhaft für solche hetero- cycloaliphatischen Gruppen seien Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 2,2,6,6-Tetramethylpiperi- dinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Morpholidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazo- lidinyl, Isoxazolidinyl, Piperazinyl-, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetra- hydropyranyl, Dioxanyl genannt. Der Ausdruck "Aryl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte als auch substituierte Arylgruppen, und steht vorzugsweise für Phenyl, ToIyI, XyIyI, Mesityl, Naphthyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl oder Naphthacenyl, besonders bevorzugt für Phenyl oder Naphthyl, wobei diese Arylgruppen im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1 , 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 1 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano oder Halogen, tragen können.
Der Ausdruck "Hetaryl" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung unsubstituierte oder substituierte, heterocycloaromatische Gruppen, vorzugsweise die Gruppen Pyri- dyl, Chinolinyl, Acridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyra- zolyl, Indolyl, Purinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Car- bazolyl, wobei diese heterocycloaromatischen Gruppen im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Acyl, Carboxyl, Carboxylat, -SO3H, Sulfonat, NE1E2, Alkylen-NE1E2 oder Halogen, tragen können, wobei E1 und E2 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.
Die obigen Erläuterungen zu den Ausdrücken "Alkyl", "Cycloalkyl", "Aryl", "Heterocyc- loalkyl" und "Hetaryl" gelten entsprechend für die Ausdrücke "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Aryloxy", "Heterocycloalkoxy" und "Hetaryloxy".
Der Ausdruck "Acyl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für Alkanoyl- oder Aroylgruppen mit im Allgemeinen 2 bis 1 1 , vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für die Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Hepta- noyl-, 2-Ethylhexanoyl-, 2-Propylheptanoyl-, Benzoyl-, Naphthoyl- oder Trifluoracetyl- Gruppe.
„Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt für Fluor, Chlor und Brom.
M+ steht für ein Kationäquivalent, d.h. ein einwertiges Kation oder den einfach positiven Ladungsanteil eines mehrfachen Kations. Dazu zählen z. B. Li, Na, K, Ca und Mg.
Die erfindungsgemäßen Verfahren ermöglichen, wie zuvor beschrieben, die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, sowie die Her- Stellung von deren Derivaten.
R1 steht vorzugsweise für Ci-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C6-Ci4-Aryl, die gegebenenfalls wie eingangs ausgeführt substituiert sein können. Insbesondere steht R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, speziell für Methyl. R2 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C6-Ci4-Aryl. Besonders bevorzugte Reste R2 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro- pyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Cyclohexyl, Phenyl und Benzyl.
R2 steht für Wasserstoff, M+, sowie für die für R2 genannten Bedeutungen.
R3 steht für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, insbesondere für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Benzyl und Phenyl.
Erfindungsgemäß wird ein Enantiomerengemisch der Verbindungen l.b durch Zugabe eines sauren Salzbildners einer Deacylierung und einer anschließenden weiteren Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation unterzogen und das dabei gebildete, bezüglich eines Stereoisomers angereicherte Ammoniumsalz eines 3-Aminocarbonsäureesters isoliert.
Es ist ein charakteristisches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass in dem zur Deacylierung eingesetzten Isomerengemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel l.b auch das entsprechende Enantiomer, oder ausgehend von chiralen ß-Ketoestern auch Diastereomere in nicht vernachlässigbaren Mengen enthalten sind. Vorteilhafterweise ermöglicht das Verfahren somit die Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgehend von Isomerengemischen von Verbindungen der allgemeinen Formel l.b, wie sie beispielsweise aus den Vorläuferverbindungen durch übliche asymmetrische Hydrierung von Enamiden erhältlich sind.
Üblicherweise werden in diesem Verfahrensschritt Enantiomerengemische eingesetzt, die bereits an einem Enantiomer angereichert sind. Bevorzugt ist der ee-Wert dieser Gemische größer 75 % und besonders bevorzugt größer 90 %.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Deacylierung in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt.
Unter einem erfindungsgemäß verwendeten alkoholischen Lösungsmittel versteht man sowohl reine Alkohole sowie Lösungsmittelgemische, die Alkohole enthalten. Insbe- sondere handelt es sich hierbei um Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol und Cyclohexanol, sowie deren Gemische mit inerten Lösungsmitteln, wie Aromaten, beispielsweise Toluol, und chlorierten Kohlenwasserstoffen, Di- chlormethan oder Chloroform. Besonders bevorzugt handelt es sich um eine Verbindung der Formel R2-OH, wobei R2 dieselbe Bedeutung wie bei dem Produkt der For- mein I oder Il besitzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation wenigstens ein Ester als Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch umfassend wenigstens einen Ester zuge- setzt. Bevorzugt handelt es sich bei dem Ester um Alkylacetate, insbesondere um Al- kylacetate der Formel CH3C(O)OR2, worin R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt. Besonders bevorzugt besitzt R2 dieselbe Bedeutung wie in dem umgesetzten N-acy- lierten 3-Aminocarbonsäureester der Formel (l.b). Speziell handelt es sich bei dem Ester um Methylacetat oder Ethylacetat.
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird das bei der Deacylierung verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch nach erfolgter Deacylierung teilweise oder vollständig durch eine übliche, dem Fachmann bekannte Methode, speziell durch ein destillatives Verfahren, entfernt. Anschließend wird dem Rückstand zur Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation ein geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, speziell bestehend aus einem oder umfassend einen Ester, zugesetzt. Vorzugsweise wird das zur Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation verwendete Lösungsmittel einer konzentrierten (d. h. einer gesättigten oder nahezu gesättigten) Lösung der 3-Aminocarbonsäureester Verbindung zugesetzt. Gegebenen- falls wird anschließend der Restgehalt des bei der Deacylierung verwendeten Lösungsmittels durch ein dem Fachmann bekanntes Verfahren, vorzugsweise destillativ, weiter gesenkt. Besonders bevorzugt wird dabei der Restgehalt des bei der Deacylierung verwendeten Lösungsmittels auf weniger als 5 % gesenkt.
Bevorzugt wird die Deacylierung bei einer Temperatur von wenigstens 60 °C, besonders bevorzugt von wenigstens 75 °C durchgeführt. Für die anschließende Kristallisation kann diese Temperatur abgesenkt werden.
Der Druck liegt bei der Deacylierung im Allgemeinen in einem Bereich von Umge- bungsdruck bis 25 bar. Beim Einsatz von alkoholischen Lösungsmitteln liegt der Druck bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 bar. Die anschließende Kristallisation kann bei Normaldruck durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der zur Deacylie- rung und zur anschließenden Kristallisation eingesetzte Salzbildner ausgewählt unter achiralen sauren Verbindungen. Als Salzbildner geeignet sind beispielsweise Säuren, die im wässrigen Milieu eine größere Säurestärke als Essigsäure besitzen und mit den gesättigten ß-Aminocarbonsäureestern Ammoniumsalze bilden. Vorteilhafterweise führt das Ausfallen der Salze und deren anschließende Isolierung zu einer Erhöhung der optischen Reinheit. Vorzugsweise sind die resultierenden Salze dieser Salzbildner ausgewählt unter Ben- zoat, Oxalat, Phosphat, Sulfat, Hydrogenoxalat, Hydrogensulfat, Formiat, Lactat, Fumarat, Chlorid, Bromid, Trifluoracetat, p-Toluolsulfonat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt eignen sich p-Toluolsulfonat und Methansulfonat.
Beim Einsatz solcher Salzbildner werden in der Regel für das isolierte Ammoniumsalz ee-Werte von mindestens 98 % erzielt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren, wird zur Deacylierung und zur anschließenden Kristallisation als Salzbildner p-Toluolsulfonat oder Methansulfonat eingesetzt und das zur Deacylierung verwendete alkoholische Lösungsmittel umfasst eine Verbindung der Formel R2-OH, wobei R2 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt.
Die Temperatur bei der Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation liegt im Allgemeinen im Bereich zwischen Schmelzpunkt und Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemischs. In einer geeigneten Ausführungsform kann die Temperatur im Verlauf der Kristallisation ein- oder mehrfach erhöht und/oder abge- senkt werden, um die Kristallbildung zu initiieren und/oder die Fällung des gewünschten Enantiomers zu vervollständigen.
Vorteilhafterweise weist der nach der Enantiomeren-anreichernden Kristallisation isolierte Feststoff einen ee-Wert von mindestens 97,0 % und insbesondere größer 98 % auf.
Beim Einsatz von N-acylierten 3-Aminocarbonsäureester mit einem ee-Wert von 95 % werden in der Regel nach erfolgter Deacylierung für die entsprechenden Ammoniumsalze ee-Werte von wenigstens 98 % erzielt.
Das bei der Kristallisation erhaltene Produkt der Formel I oder Il kann einer Aufarbeitung unterzogen werden (siehe die folgenden Ausführungen zu Verfahrensschritten d) und e)).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren, umfassend die im Folgenden beschriebenen Reaktionsstufen a) bis c) und optional d) und e).
Stufe a) In einer Ausführungsform der Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ß-Ketoester der Formel 1.1 mit wenigstens einem Carbonsäureamid der Formel R3-C(O)NH2, in Gegenwart eines Amidierungskatalysators unter Entfernen des Reaktionswassers zu einem 3-Aminocarbonsäureester der Formel l.a umgesetzt (Schritt a.1 ).
Bevorzugt handelt es sich in Schritt a.1 bei den Carbonsäureamiden der Formel R3-C(O)NH2 um Acetamid, Propionsäureamid, Benzoesäureamid, Formamid oder Trifluoracetamid, insbesondere um Benzoesäureamid oder Acetamid.
Für Schritt a.1 geeignete Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser ein niedrigsiedendes Azeotrop bilden, aus dem das Reaktionswasser mit dem Fachmann bekannten Trennmethoden (wie z. B. azeotrope Destillation) entfernbar ist. Insbesondere sind dies Aromaten, wie Toluol, Benzol, etc., Ketone, wie Methylisobutylketon oder Methylethylketon etc. und Halogenalkane, wie Chloroform. Bevorzugt wird Toluol ein- gesetzt.
Geeignete Amidierungskatalysators sind beispielsweise Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder ähnliche. Bevorzugt wird p-Toluolsulfonsäure verwendet.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Verfahrensschritt a.1 bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110 °C, besonders bevorzugt 60 bis 90 °C. Besonders bevorzugt liegt dabei die Temperatur oberhalb der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels unter Normalbedingungen.
Verfahrensschritt a.1 wird üblicherweise bei einem Druck von 0,01 bis 1 ,5 bar, insbesondere 0,1 bis 0,5 bar durchgeführt. Gegebenenfalls kann der in Schritt a.1 erhaltene Aminocarbonsäureester einer Aufreinigung nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren, z. B. durch Destillation unterzogen werden.
In einer alternativen Ausführung wird ein ß-Ketoester der Formel 1.1 mit wässrigem Ammoniak und anschließend mit einem Carbonsäurederivat der Formel R3-C(O)X zum N-acylierten, ß-ungesättigten (Z)-3-Aminocarbonsäureester (l.a) umgesetzt, worin X für Halogen oder einen Rest der Formel OC(O)R4 steht, worin R4 die zuvor für R3 angege- bene Bedeutung besitzt (Schritt a.2).
Das Carbonsäurederivat ist vorzugsweise ausgewählt unter Carbonsäurechloriden, wobei X für Chlor steht und R3 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, oder Carbonsäureanhydriden, wobei X für OC(O)R4 steht und R4 bevorzugt die selbe Bedeutung wie R3 besitzt, besonders bevorzugt handelt es sich bei den Carbonsäurederivaten um Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder Acetanhydrid.
Bevorzugt wird die Acylierung in Schritt a.2 bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 120 °C durchgeführt, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 60 °C bis 90 °C.
Die Acylierung in Schritt a.2 wird in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung eines polaren Lösungsmittels mit einem unpolaren Lösungsmittel durchgeführt, bevor- zugt handelt es sich bei dem polaren Lösungsmittel um eine Carbonsäure der Formel R3COOH oder um ein tertiäres Amin, als unpolares Lösungsmittel sind insbesondere Halogenalkane und Aromaten geeignet, besonders bevorzugt wird als Lösungsmittel Essigsäure oder Triethylamin verwendet.
Die Acylierung in Schritt a.2 kann unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt werden, dieser kann sowohl in katalytischen Mengen sowie stöchiometrisch oder als Lösungsmittel eingesetzt werden, bevorzugt werden nichtnukleophile Basen, wie tertiäre Amine, besonders bevorzugt handelt es sich hierbei um Triethylamin und/oder Di- methylaminopyridin (DMAP).
Gegebenenfalls wird man in den Schritten a.1 und a.2 den (Z)-3-Aminocarbonsäure- ester als Gemisch mit dem (E)-3-Aminocarbonsäureester und gegebenenfalls weiteren Acylierungsprodukten erhalten. In diesem Fall wird man den (Z)-3-Aminocarbonsäure- ester der Formel l.a durch dem Fachmann bekannte Verfahren isolieren. Eine bevor- zugte Methode ist die Abtrennung durch Destillation.
Stufe b)
Die in Stufe a erhaltenen α-ungesättigten (Z)-3-Aminocarbonsäureesterverbindungen der Formel l.a können nachfolgend einer enantioselektiven Hydrierung in Gegenwart eines chiralen Hydrierungskatalysators, unter Erhalt eines an einem Enantiomeren angereicherten Enantiomerengemischs einfach N-acylierter ß-Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel (l.b) unterzogen werden.
Vorzugsweise wird in Stufe b) als Hydrierungskatalysator wenigstens ein Komplex eines Übergangsmetalls der Gruppen 8 bis 1 1 des Periodensystems der Elemente eingesetzt, der als Ligand wenigstens eine chirale, phosphoratomhaltige Verbindung um- fasst. Zur Hydrierung wird vorzugsweise ein chiraler Hydrierungskatalysator eingesetzt, der befähigt ist, den eingesetzten α-ungesättigten, N-acylierten 3-Aminocarbonsäureester (La) unter Bevorzugung des gewünschten Isomers zu hydrieren. Vorzugsweise weist die in Schritt b) erhaltene Verbindung der Formel l.b nach der asymmetrischen Hydrierung einen ee-Wert von wenigstens 75 %, besonders bevorzugt wenigstens 90 % auf. Eine solche hohe Enantiomerenreinheit ist jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vielfach nicht notwendig, da nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine weitere Enantiomerenanreicherung im anschließenden Deacylierungs- und Kristallisationsschritt erfolgt. Vorzugsweise beträgt der ee-Wert der Verbindung l.b jedoch mindestens 75 %.
Vorzugsweise ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die enantioselektive Hydrierung bei Substrat/Katalysator-Verhältnissen (s/c) von wenigstens 1000 : 1 , besonders bevorzugt wenigstens 5000 : 1 und insbesondere wenigstens 15000 : 1.
Bevorzugt wird für die asymmetrische Hydrierung ein Komplex eines Metalls der Gruppe 8, 9 oder 10 mit wenigstens einem der im Folgenden genannten Liganden eingesetzt. Vorzugsweise ist das Übergangsmetall ausgewählt unter Ru, Rh, Ir, Pd oder Pt. Besonders bevorzugt sind Katalysatoren auf Basis von Rh und Ru. Insbesondere bevorzugt sind Rh-Katalysatoren.
Die als Ligand eingesetzte phosphorhaltige Verbindung ist vorzugsweise ausgewählt unter zwei- und mehrzähnigen Phosphin-, Phosphinit-, Phosphonit-, Phosphoramidit- und Phosphit-Verbindungen.
Bevorzugt werden zur Hydrierung Katalysatoren, die wenigstens einen Liganden aufweisen, der ausgewählt ist unter Verbindungen der folgenden Formeln,
TangPhos DuanPhos PhanePhos
oder deren Enantiomeren, wobei Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, bevor- zugt für ToIyI oder XyIyI, steht.
Besonders bevorzugt sind bidentate Verbindungen der zuvor genannten Verbindungsklassen. Insbesondere sind P-chirale Verbindungen, wie DuanPhos, TangPhos oder Binapine bevorzugt.
Geeignete chirale, über wenigstens ein Phosphoratom an das Übergangsmetall koordinierende Liganden sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise von Chiral Quest ((Princeton) Inc., Monmouth Junction, NJ) kommerziell erhältlich. Die Benennung der zuvor exemplarisch aufgeführten chiralen Liganden entspricht ihrer kommerziellen Be- Zeichnung. Chirale Übergangsmetall-Komplexe lassen sich in dem Fachmann bekannter Weise (z. B. Uson, Inorg. Chim. Acta 73, 275 1983, EP-A-O 158 875, EP-A-437 690) durch Umsetzung geeigneter Liganden mit Komplexen der Metalle, die labile oder hemilabile Liganden enthalten, erhalten. Hierbei können als Präkatalysatoren Komplexe wie etwa Pd2(dibenzylidenaceton)3, Pd(OAc)2 (Ac = Acetyl), RhCI3, Rh(OAc)3, [Rh(COD)CI]2, [Rh(COD)OH]2, [Rh(COD)OMe]2 (Me = Methyl), Rh(COD)acac, Rh4(CO)i2, Rh6(CO)i6, [Rh(COD)2)]X, Rh(acac)(CO)2 (acac = Acetylacetonato), RuCI3, Ru(acac)3, RuCI2(COD), Ru(COD)(methallyl)2, Ru(Ar)I2 und Ru(Ar)CI2, Ar = Aryl, sowohl unsubsti- tuiert als auch substituiert, [Ir(COD)CI]2, [Ir(COD)2]X, Ni(allyl)X verwendet werden. Anstatt COD (= 1 ,5-Cyclooctadien) kann auch NBD (= Norbornadien) verwendet werden. Bevorzugt sind [Rh(COD)CI]2, [Rh(COD)2)IX, Rh(acac)(CO)2, RuCI2(COD), Ru(COD)(methallyl)2, Ru(Ar)CI2, Ar = Aryl, sowohl unsubstituiert als auch substituiert, sowie die entsprechenden Systeme mit NBD anstelle von COD. Besonders bevorzugt sind [Rh(COD)2)]X und [Rh(NBD)2)IX.
X kann jedes dem Fachmann bekannte, generell in der asymmetrischen Synthese verwendbare Anion sein. Beispiele für X sind Halogene wie Cl", Br" oder I", BF4 ", CIO4 ", SbF6 ", PF6 ", CF3SO3 ", BAr4 ". Bevorzugt für X sind BF4 ", PF6 ", CF3SO3 ", SbF6 ".
Die chiralen Übergangsmetall-Komplexe können entweder vor der eigentlichen Hydrierungs-Reaktion im Reaktionsgefäß in situ erzeugt werden oder aber separat erzeugt, isoliert und anschließend eingesetzt werden. Dabei kann es vorkommen, dass sich wenigstens ein Lösungsmittelmolekül an den Übergangsmetall-Komplex anlagert. Die gängigen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Diethylether, Tetra hydrofu ran (THF), Dichlor- methan, etc.) für die Komplexherstellung sind dem Fachmann bekannt.
Phosphin-, Phosphinit-, Phosphonit-, Phosphoramidit- und Phosphit-Metall- bzw. -Metall-LM-Komplexe (LM = Lösungsmittel) mit noch mindestens einem labilen oder hemilabilen Liganden sind geeignete Präkatalysatoren, aus denen unter den Bedingungen der Hydrierung der eigentliche Katalysator generiert wird.
Der Hydrierungsschritt (Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von -10 bis 150 0C, bevorzugt bei O bis120 0C und besonders bevorzugt bei 10 bis 70 0C durchgeführt.
Der Wasserstoffdruck kann dabei in einem Bereich zwischen 0,1 bar und 600 bar variiert werden. Bevorzugt liegt dieser in einem Druckbereich von 0,5 bis 20 bar, besonders bevorzugt zwischen 1 bis 10 bar. Als Lösungsmittel für die Hydrierungsreaktion der Enamide l.a sind alle dem Fachmann für asymmetrische Hydrierung bekannten Lösungsmittel geeignet. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedrige Alkylalkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, sowie To- luol, THF, Ethylacetat. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfah- ren Ethylacetat oder THF als Lösungsmittel eingesetzt.
Die zuvor beschriebenen Hydrierungskatalysatoren (bzw. -präkatalysatoren) können auch in geeigneter Weise, z. B. durch Anbindung über als Ankergruppen geeignete funktionelle Gruppen, Adsorption, Pfropfung, etc. an einen geeigneten Träger, z. B. aus Glas, Kieselgel, Kunstharzen, Polymerträger, etc., immobilisiert werden. Sie eignen sich dann auch für einen Einsatz als Festphasenkatalysatoren. Vorteilhafterweise lässt sich nach diesen Verfahren der Katalysatorverbrauch weiter senken. Die zuvor beschriebenen Katalysatoren eignen sich auch für eine kontinuierliche Reaktionsführung, z. B. nach Immobilisierung, wie zuvor beschrieben, in Form von Festphasenkatalysato- ren.
In einer weiteren Ausführung wird die Hydrierung in Stufe b kontinuierlich durchgeführt. Die kontinuierliche Hydrierung kann in einer oder vorzugsweise in mehreren Reaktionszonen erfolgen. Mehrere Reaktionszonen können von mehreren Reaktoren oder durch räumlich verschiedene Bereiche innerhalb eines Reaktors gebildet werden. Beim Einsatz von mehreren Reaktoren kann es sich jeweils um gleiche oder verschiedene Reaktoren handeln. Diese können jeweils gleiche oder verschiedene Vermischungscharakteristiken aufweisen und/oder durch Einbauten ein- oder mehrfach unterteilt sein. Die Reaktoren können untereinander beliebig verschaltet sein, z. B. parallel oder in Reihe.
Geeignete druckfeste Reaktoren für die Hydrierung sind dem Fachmann bekannt. Dazu zählen die allgemein üblichen Reaktoren für gas-flüssig-Reaktionen, wie z. B. Rohrreaktoren, Rohrbündelreaktoren, Rührkessel, Gasumlaufreaktoren, Blasensäulen, etc., die gegebenenfalls durch Einbauten gefüllt bzw. unterteilt sein können.
Schritt c)
Bezüglich Schritt c) wird auf die eingangs gemachten Ausführungen zur Kristallisation durch Zugabe eines sauren Salzbildners Bezug genommen.
Schritt d)
Gewünschtenfalls können die bei der enantiomerenanreichernden Kristallisation isolier- ten Ammoniumsalze einer weiteren Aufarbeitung unterzogen werden. So ist es bei- spielsweise möglich, zur Freisetzung der optisch aktiven Verbindung der Formel I, das Produkt der Kristallisation mit einer geeigneten Base, vorzugsweise NaHCθ3, NaOH, KOH in Kontakt zu bringen. In einer geeigneten Vorgehensweise wird das Produkt der Kristallisation in Wasser gelöst oder suspendiert und anschließend der pH-Wert durch Basen-Zugabe auf etwa 8 bis 12, vorzugsweise etwa 10, eingestellt. Zur Isolierung des freien 3-Aminocarbonsäureesters ist es möglich, die basische Lösung oder Suspension mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie Methylbutyl- ether, einem Kohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoffgemisch, z. B. einem Alkan, wie Pentan, Hexan, Heptan, oder einem Alkangemisch, Ligroin oder Petrolether, oder Aromaten, wie Toluol, zu extrahieren. Ein bevorzugtes Extraktionsmittel ist Toluol. Bei dieser Vorgehensweise kann der 3-Aminosäureester nahezu quantitativ erhalten werden, wobei auch der ee-Wert erhalten bleibt.
Schritt e)
Gegebenenfalls können die 3-Aminocarbonsäureester unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Methoden derivatisiert werden. Mögliche Derivatisierungen umfassen beispielsweise Verseifung des Esters oder stereoselektives Reduzieren des Carboxyl-Kohlenstoffatoms zu einem optisch aktiven Alkohol.
Erfindungsgemäße Derivate von Verbindungen der Formel I' umfassen somit beispielsweise Ammoniumsalze der 3-Aminocarbonsäureester, die freie Carbonsäure worin R2 Wasserstoff ist, Salze der freien Carbonsäure, worin R2 M+ ist, sowie optisch aktive 3-Aminoalkohole.
In einer speziellen Ausführung dient das zuvor beschriebene Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel II, oder deren Ammoniumsalze, mit folgender absoluter Konfiguration, oder zur Herstellung der Enantiomeren dieser Verbindungen oder Salze,
wobei R2 für d-C6-Alkyl steht. Diese Verbindungen und deren Salze werden in hoher optischer Reinheit, insbesondere mit einem ee-Wert von wenigstens 98 %, erhalten.
Beispiele
Beispiel 1 : Herstellung von (R)-3-Aminobuttersäuremethylester:
a) Synthese von (ZJ-N-Acetyl-S-aminocrotonsäuremethylester
Eine Lösung von Acetessigsäuremethylester (580 g, 5 mol), Acetamid (295 g, 5 mol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (19 g, 0,1 mol) in Toluol (1 L) wurde bei einer Rückflusstemperatur von 80 °C und einem Druck von 300 mbar am Wasserabscheider so lange erhitzt, bis sich kein weiteres Reaktionswasser mehr abschied und durch GC-Analyse die vollständige Umsetzung bestätigt wurde
(24 h). Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 25 °C wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen (2 x 375 mL). Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschließend mit Toluol (500 mL) extrahiert, die gesammelten organischen Phasen vereinigt und das Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Destillation bei vermindertem Druck
(15 mbar) über eine kurze Kolonne bei einer Kopftemperatur von 105 °C gereinigt. (ZJ-N-Acetyl-S-aminocrotonsäuremethylester (380 g, 2,38 mmol) wurde in einer Reinheit von 98 % (GC) erhalten. Die Ausbeute betrug 47 %.
b) Synthese von (R)-N-Acetyl-3-aminobuttersäuremethylester
Unter Schutzgas wurde (Z)-N-Acetyl-3-aminocrotonsäuremethylester (200 g, 1 ,27 mmol) in THF (200 g) gelöst und durch kurzes Evakuieren des Reaktionsgefäßes entgast. Nach Zugabe von [Rh(COD)DuanPhos]OTf (31 ,5 mg, 0,042 mmol) wurde die resultierende Lösung unter ständiger Aufrechterhaltung der Schutzgasatmosphäre in einen 1 ,2 L-Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde zweimal mit einem Wasserstoff-Druck von 5 bar gespült und anschließend bei diesem Wasserstoff-Druck auf 70°C erwärmt und für 20 h gerührt. Durch GC- Analyse des Reaktionsaustrages wurde ein Umsatz von 99,5 % mit einem Ge- halt an (R)-N-Acetyl-3-aminobuttersäuremethylester von 99,2 % ermittelt. Der ee-Wert betrug 95,1 % ee.
c) Synthese von (R)-3-Aminobuttersäuremethylester x p-Toluolsulfonsäure
Aus einer gemäß Stufe b) erhaltenen Lösung von (R)-N-Acetyl-3-aminobutter- säuremethylester (37,5 g) in THF (43 mL) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 50 °C entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (94 mL) aufgenommen, mit p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (53,8 g) versetzt und 12 h bei 100 °C unter Eigendruck gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung und Entspannen wurde das Methanol unter vermindertem Druck bei 50 °C entfernt. Der Rückstand wurde bei 50 °C mit Essigsäuremethylester (1 12 ml_) versetzt und anschließend langsam auf 0 - 5 °C abgekühlt. Das ausfal- lende Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Essigsäuremethylester gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet.
Die Struktur der Verbindung wurde mittels NMR-Spektroskopie verifiziert. Der Gehalt der Verbindung wurde durch Titration mit einer Base bestimmt. Die Enan- tiomerenreinheit wurde nach Derivatisierung per Gaschromatografie an einer chi- ralen Phase bestimmt. Die Derivatiserung von Aminosäuren und ihren Derivaten zur Bestimmung der Enantiomerenreinheit ist dem Fachmann bekannt.
Die Analyse der Reaktionsprodukte erfolgte mittels GC nach folgender Methode:
Umsatzbestimmung:
Trennsäule: 25 m*0,32 mm OV 1 , FD = 0,5 μm, 50°, 2', 207', 300°,45'.
Edukt: 8,1 min; Produkt: 8,3 min
ee-Bestimmung:
Vorsäule: 25 m*0,25 mm Optima-1 , FD = 0,5 μm; chir. Säule: 30m*25mm BGB 174S;
FD = 0,25 um; Temp.-programm: 140°C, 12'; 10°C/min, 200°C, 2 min; CoI 1.:
Ramp.press.: 1 ,7 bar H2 (4,6 ml/'); 1 ,7 min, 10bar/min, 1 ,9 bar, 0,2 min; 10bar/min; 1 ,4 bar; CoI 2.: Const. press., 1 ,3 bar H2 (2,7 ml/min).
(R)-3-N-Acetylaminobuttersäuremethylester: 9,87 min
(S)-3-N-Acetylaminobuttersäuremethylester: 10,51 min

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureester- Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Ammoniumsalzen,
worin
R1 für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, oder Hetaryl steht, und
R2 für Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht,
bei dem man ein an einem Enantiomer angereichertes Enantiomerengemisch eines einfach N-acylierten 3-Aminocarbonsäureesters der allgemeinen Formel (l.b),
O
R3^NH O (l-b)
worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, durch Zugabe eines sauren Salzbild- ners einer Deacylierung und einer anschließenden weiteren Enantiomerenanrei- cherung durch Kristallisation unterzieht.
2. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäureester-
Verbindungen der allgemeinen Formel I', sowie deren Derivate,
worin
R1 für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, oder Hetaryl steht, und
R2' für Wasserstoff, ein Kationäquivalent M+, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht, bei dem man a) einen ß-Ketoester der allgemeinen Formel 1.1
worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
a 1) mit wenigstens einem Carbonsäureamid der Formel R3-C(O)NH2, worin R3 die zuvor genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Amidierungskatalysators, oder a 2) mit Ammoniak und anschließend mit einem Carbonsäurederivat der Formel R3-C(O)X, worin X für Halogen oder einen Rest der Formel OC(O)R4 steht, worin R4 die zuvor für R3 angegebene Bedeutung besitzt,
unter Erhalt des entsprechenden N-acylierten, α-ungesättigten
(Z)-3-Aminocarbonsäureesters, der allgemeinen Formel (La) umsetzt,
worin R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) das in dieser Reaktion erhaltene Enamid (La) einer enantioselektiven Hydrierung in Gegenwart eines chiralen Hydrierungskatalysators unterzieht, unter Erhalt eines an einem Enantiomeren angereicherten Enan- tiomerengemischs einfach N-acylierter ß-Aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel (Lb),
O
RJ ^NH O (Lb)
,2
,R
R1" ^ (D'
worin R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, c) das bei der Hydrierung erhaltene Enantiomerengemisch der Verbindungen l.b durch Zugabe eines sauren Salzbildners einer Deacylierung und einer anschließenden weiteren Enantiomerenanreicherung durch Kristallisation unterzieht und das dabei gebildete, bezüglich eines Stereoiso- mers angereicherte Ammoniumsalz eines 3-Aminocarbonsäureesters isoliert, und
d) gegebenenfalls das isolierte Ammoniumsalz in den 3-Aminocarbonsäureester überführt, und
e) gegebenenfalls den 3-Aminocarbonsäureester in die freie 3-Aminocarbonsäure oder ein Salz davon überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei ein ß-Ketoester der Formel 1.1 mit wenigstens einem Carbonsäureamid der Formel R3-C(O)NH2, in Gegenwart eines Amidie- rungskatalysators unter Entfernen des Reaktionswassers zu einem 3-Aminocarbonsäureester der Formel La umgesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Deacylierung in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die enantiomeren- anreichernde Kristallisation unter Zugabe eines Esters durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der zur Deacylierung und zur Kristallisation eingesetzte Salzbildner ausgewählt ist unter achiralen sauren Verbindungen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Salzbildner ausgewählt ist unter p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Hydrogenoxalat, Hydrogensulfat, Ameisensäure, Milchsäure, Fumarsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Trifluoressigsäure.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei zur Deacylierung und zur Kristallisation p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure als Salzbildner eingesetzt wird und das zur Deacylierung verwendete alkoholische Lösungsmittel eine Verbindung der Formel R2-OH umfasst, wobei R2 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei als Hydrierungskatalysator wenigstens ein Komplex eines Übergangsmetalls der Gruppen 8 bis 11 des Periodensystems der Elemente eingesetzt wird, der als Ligand wenigstens eine chi- rale, phosphoratomhaltige Verbindung umfasst.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Übergangsmetall ausgewählt ist unter Ru, Rh, Ir, Pd oder Pt.
1 1. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei der Katalysator wenigstens einen Liganden aufweist, der ausgewählt ist unter zwei- und mehrzähnige Phosphin-,
Phosphinit-, Phosphonit-, Phosphoramidit- und Phosphit-Verbindungen.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , wobei der Katalysator wenigstens einen Liganden aufweist, der ausgewählt ist unter Verbindungen der folgenden Formeln,
oder deren Enantiomeren, wobei Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, bevorzugt für ToIyI oder XyIyI steht.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 12, wobei wenigstens einer der Verfahrensschritte kontinuierlich betrieben wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Hydrierung kontinuierlich betrieben wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 für d-Cg-Alkyl steht und R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.
16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R3 für Methyl steht und R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der nach der Kristallisation isolierte Feststoff einen ee-Wert von mindestens 98 % aufweist.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man eine optisch aktive Verbindung der Formel Il oder deren Ammoniumsalze mit folgender absoluter Konfiguration oder das optisch aktive Enantiomer dieser Verbindung oder Salze erhält
wobei R2 für CrC6-Alkyl steht.
EP07787131A 2006-07-06 2007-07-05 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern Withdrawn EP2041070A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07787131A EP2041070A1 (de) 2006-07-06 2007-07-05 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06116717 2006-07-06
PCT/EP2007/056843 WO2008003761A1 (de) 2006-07-06 2007-07-05 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern
EP07787131A EP2041070A1 (de) 2006-07-06 2007-07-05 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2041070A1 true EP2041070A1 (de) 2009-04-01

Family

ID=38610670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07787131A Withdrawn EP2041070A1 (de) 2006-07-06 2007-07-05 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090299089A1 (de)
EP (1) EP2041070A1 (de)
JP (1) JP5566103B2 (de)
CN (1) CN101484414B (de)
WO (1) WO2008003761A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008015773A1 (de) * 2008-03-26 2009-10-01 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Verfahren zur decarboxylativen Hydroformylierung alpha,beta-ungesättigter Carbonsäuren
WO2011036233A1 (de) 2009-09-25 2011-03-31 Basf Se Amidase und ihre verwendung zur herstellung von 3-aminocarbonsäureestern

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261919A (en) * 1968-09-09 1981-04-14 Monsanto Company Catalytic asymmetric hydrogenation
US3849480A (en) * 1968-09-09 1974-11-19 Monsanto Co Catalytic asymmetric hydrogenation
JP3493206B2 (ja) * 1993-03-19 2004-02-03 ダイセル化学工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製法
EP0967015B1 (de) * 1998-06-19 2005-01-12 Degussa AG Verwendung von Ferrocenylliganden zur katalytischen enantioselektiven Hydrierung
DE10107528B4 (de) * 2001-02-17 2006-05-11 Chiroblock Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren
DE10148551A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-10 Bayer Ag Chirale Monophosphorverbindungen
US7169953B2 (en) * 2001-11-09 2007-01-30 The Penn State Research Foundation P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
US7105702B2 (en) * 2001-11-09 2006-09-12 The Penn State Research Foundation P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
JP4368632B2 (ja) * 2002-07-30 2009-11-18 高砂香料工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製造方法
ES2544579T3 (es) * 2002-07-30 2015-09-01 Takasago International Corporation Procedimiento de producción de un beta-aminoácido ópticamente activo
JP4705031B2 (ja) * 2003-09-18 2011-06-22 高砂香料工業株式会社 アミノ酸誘導体を製造するためのケト酸誘導体の還元的不斉アミノ化
US20050159604A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-21 The Penn State Research Foundation Asymmetric hydrogenation of alpha-amino carbonyl compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008003761A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5566103B2 (ja) 2014-08-06
US20090299089A1 (en) 2009-12-03
CN101484414A (zh) 2009-07-15
CN101484414B (zh) 2012-11-21
WO2008003761A1 (de) 2008-01-10
JP2009542603A (ja) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005002253T2 (de) C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
DE60102356T2 (de) Asymmetrische synthese von pregabalin
EP0643065B1 (de) Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
EP2459579B1 (de) Imidazolgruppenhaltige phosphinoboran-verbindungen und verfahren zur herstellung von imidazolgruppenhaltige phosphorverbindungen
EP0104375A1 (de) Neue, phosphorhaltige Biphenylderivate und deren Verwendung für asymmetrische Hydrierungen und enantioselektive Wasserstoffverschiebungen
EP2139835A1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonylverbindungen
WO2009101162A1 (de) Imidazolgruppenhaltige phosphorverbindungen
DE69009237T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Estern der 6-t-Butoxy-3,5-dihydroxyhexansäure.
DE69521605T2 (de) Optisch aktive diphosphine und herstellungsverfahren durch auftrennung der racematmischung
WO2007147897A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-halogen-1-phenylethanol-derivaten und folgeprodukten davon
DE102004052040A1 (de) Liganden zur asymmetrischen Hydroformylierung
EP2041070A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-aminocarbonsäureestern
EP1861352B1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-phenylpropionsäurederivaten und folgeprodukte davon
WO2011036233A1 (de) Amidase und ihre verwendung zur herstellung von 3-aminocarbonsäureestern
EP0744401B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivaten
DE69813297T2 (de) Asymmetrische hydrierung
DE102005012408A1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Phenylpropionsäurederivaten und Folgeprodukten davon
DE3889441T2 (de) Katalytisches Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Threonin.
EP0512415B1 (de) Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten
DE102008033165A1 (de) Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven ß-Hydroxycarbonsäurederivats
DE69914889T2 (de) Asymmetrische hydrierung
US6207853B1 (en) Homogeneous asymmetric hydrogenation using phosphine ligands of transition metals
WO2005049570A1 (de) Verfahren zur synthese optisch aktiver piperidine durch hydrierung optisch aktiver pyridine
DE60105250T2 (de) Herstellungsverfahren zur 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-Phenylessigsäure, Zwischenprodukt dafür und Herstellungsverfahren davon
DE60111327T2 (de) Olefinierungsverfahren zur Herstellung Itaconsäure- und Bernsteinsäurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090206

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20120514

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20151009

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20160220