CN101484414B - 制备旋光3-氨基羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备旋光3-氨基羧酸酯化合物的方法。根据所述方法，通过加入酸性成盐物质使单-N-酰基化3-氨基羧酸酯的预先富含一种对映体的对映体混合物进行脱酰基化反应，然后通过结晶进一步富集对映体。

Description

制备旋光3-氨基羧酸酯的方法
本发明涉及一种制备旋光3-氨基羧酸酯化合物及其衍生物的方法。
不对称合成，即从前手性基团产生手性基团的反应以得到不相等量的立体异构产物(对映体或非对映体)，这种不对称合成特别在药物工业领域中越来越重要，这是因为通常仅仅一种特定的旋光异构体具有治疗活性。在这方面，活性成分的旋光中间体也越来越重要。这也适用于3-氨基羧酸酯(式I)，以及它们的衍生物，特别是3-氨基丁酸酯(式II)
Figure G2007800256374D00011
        (式I)                     (式II)
因此，十分需要制备通式I和II的旋光化合物的有效合成路线。
制备不饱和3-乙酰基氨基羧酸酯的一些方法已在文献中描述。已经知道通过β-酮基酯与氨水或气态氨反应获得烯胺。可以在第二步中将由此制备的烯胺与乙酸酐反应以进行N-酰基化。
S.P.B.Ovenden等(J.Org.Chem.1999，64，1140-1144)描述了一步合成α-不饱和的3-乙酰基氨基羧酸酯的方法，其中使被对甲苯磺酸、乙酰胺和β-酮基酯在甲苯或苯存在下酸化的溶液进行共沸脱氢。
烯烃或β-取代的α-酰基氨基丙烯酸的氢化反应是本领域技术人员公知的，例如分别描述在US 3849480和US 4261919中。W.S.Knowles和M.J.Sabacky描述了一种在旋光氢化催化剂存在下使烯烃(特别是β-取代的α-酰基氨基丙烯酸)进行均相催化的不对称氢化反应的方法，其中旋光对映体形式是所需的产物，催化剂配合物中的金属选自Rh、Ir、Ru、Os、Pd和Pt。
α-不饱和3-乙酰基氨基羧酸衍生物向饱和的3-氨基羧酸衍生物的不对称氢化反应以及用于此目的的手性催化剂的例子描述在WO 9959721、WO 00118065、EP 967015、EP 1298136、WO 03031456和WO 03042135中。
N.W.Boaz等在Org.Proc.Res.Develop.2005，9，第472页描述了将2-乙酰基氨基羧酸烷基酯直接脱酰基化成2-氨基羧酸烷基酯。没有描述均相3-氨基羧酸烷基酯的反应。
所以，本发明的目的是提供一种制备旋光3-氨基羧酸酯及其衍生物的简单且经济的方法。
惊奇地发现，此目的通过一种使单N-酰基化的3-氨基羧酸酯进行脱酰基化反应并且通过结晶进行对映体富集的方法实现。
所以，本发明涉及一种制备通式I的旋光3-氨基羧酸酯化合物及其铵盐的方法，
Figure G2007800256374D00021
其中
R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和
R2是烷基、环烷基或芳基，
其中通过添加酸性成盐剂使通式(I.b)的单N-酰基化3-氨基羧酸酯的富含一种对映体的对映体混合物进行脱酰基化反应，并随后进一步通过结晶进行对映体富集，
Figure G2007800256374D00022
其中R1和R2具有上述含义，R3是氢、烷基、环烷基或芳基。
本发明还涉及一种制备通式I’的旋光3-氨基羧酸酯化合物及其衍生物的方法，
Figure G2007800256374D00023
其中
R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和
R2’是氢、阳离子等价物M+、烷基、环烷基或芳基，其中
a)通式I.1的β-酮基酯
Figure G2007800256374D00031
其中R1和R2具有上述含义，
与以下物质反应：
a1)与至少一种式R3-C(O)NH2的羧酰胺在酰胺化催化剂的存在下反应，其中R3具有上述含义，或
a2)与氨反应，随后与式R3-C(O)X的羧酸衍生物反应，其中X是卤素或式OC(O)R4的基团，其中R4具有上述对于R3给出的含义，
得到N-酰基化的α-不饱和的(Z)-和(E)-3-氨基羧酸酯的相应混合物，并且任选地分离出通式(I.a)的(Z)-3-氨基羧酸酯，
Figure G2007800256374D00032
其中R1、R2和R3具有上述含义，
b)将此反应中得到的烯酰胺(I.a)在手性氢化催化剂的存在下进行对映选择性氢化反应，得到通式(I.b)的单N-酰基化β-氨基羧酸酯的富含一种对映体的对映体混合物，
Figure G2007800256374D00033
其中R1、R2和R3具有上述含义，
c)通过加入酸性成盐剂将由此氢化反应得到的式I.b化合物的对映体混合物进行脱酰基化反应，随后进一步通过结晶进行对映体富集，并且分离出由此方式形成并且富含一种立体异构体的3-氨基羧酸酯的铵盐，和
d)任选地将分离出的铵盐转化成3-氨基羧酸酯，和
e)任选地将3-氨基羧酸酯转化成游离的3-氨基羧酸或其盐。
在本发明中，“手性化合物”是具有至少一个手性中心(即，至少一个不对称原子，例如至少一个不对称碳原子或磷原子)的化合物，其具有手性轴、手性面或螺旋扭曲结构。术语“手性催化剂”包括具有至少一个手性配体的催化剂。
“非手性化合物”是不具有手性的化合物。
“前手性化合物”是具有至少一个前手性中心的化合物。“不对称合成”指的是这样一种反应，其中具有至少一个手性中心、手性轴、手性面或螺旋扭曲结构的化合物是从具有至少一个前手性中心的化合物产生的，并获得不等量的立体异构产物。
“立体异构体”是具有相同组成但具有不同原子三维空间排列的化合物。
“对映异构体”是彼此互为镜像的立体异构体。在不对称合成中实现的“对映异构体过量值”(ee)由下式给出：ee(％)＝(R-S)/(R+S)×100。R和S是用于两种对映异构体的CIP系统的描述符，并表示不对称原子周围的绝对构型。对映异构体纯的化合物(ee＝100％)也称为“同手性化合物”。
本发明的方法获得了富含特定立体异构体的产物。所达到的“对映异构体过量值”(ee)通常比N-酰基化3-氨基羧酸酯的对映异构体过量值高至少3％。通过此方法达到的ee值一般是至少98％。
“非对映异构体”是彼此不互为对映异构体的立体异构体。
虽然其它不对称原子可以存在于本发明的化合物中，但是这里描述的立体化学术语涉及与化合物I或I’中的不对称β碳原子对应的相应化合物的碳原子，除非另有说明。如果存在其它立体中心，则在本发明中忽略它们的命名。
这里的术语“烷基”包括直链和支化的烷基。这些优选是直链或支化的C1～C20烷基，更优选C1～C12烷基，特别优选C1～C8烷基，非常特别优选C1～C6烷基。烷基的实例特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-甲基庚基、壬基、癸基、2-丙基庚基。
术语“烷基”也包括取代的烷基，其通常可以具有1、2、3、4或5个取代基，优选为1、2或3个取代基，特别优选为1个取代基，所述取代基选自环烷基、芳基、杂芳基、卤素、COORf、COO-M+和NE1E2，其中Rf是氢、烷基、环烷基或芳基，M+是阳离子等价物，E1和E2各自独立地是氢、烷基、环烷基或芳基。
为了本发明目的，术语“环烷基”包括取代的和未取代的环烷基，优选为C3～C8环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基；如果它们是取代的，它们通常可以带有1、2、3、4或5个取代基，优选为1、2或3个取代基，并且特别优选为1个取代基，这些取代基优选选自烷基和对于烷基所述的取代基。
为了本发明的目的，术语“杂环烷基”包括饱和的环脂族基团，其通常具有4～7个、优选5或6个环原子，并且其中1个或2个环原子被杂原子替代，杂原子优选选自元素氧、氮和硫；这些杂环脂族基团任选地被取代，如果它们是被取代的，这些杂环脂族基团可以带有1、2或3个取代基，优选为1或2个取代基，特别优选为1个取代基，这些取代基选自烷基、环烷基、芳基、COORf、COO-M+和NE1E2，优选烷基，其中Rf是氢、烷基、环烷基或芳基，M+是阳离子等价物，E1和E2各自独立地是氢、烷基、环烷基或芳基。这种杂环脂族基团的实例是吡咯烷基、哌啶烷基、2，2，6，6-四甲基哌啶烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、吗啉烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、异噁唑烷基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基。
为了本发明的目的，术语“芳基”包括取代的和未取代的芳基，并且优选是苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或四并苯基，特别优选是苯基或萘基；如果这些芳基是被取代的，则这些芳基通常可以带有1、2、3、4或5个取代基，优选为1、2或3个取代基，并且特别优选为1个取代基，这些取代基选自烷基、烷氧基、硝基、氰基或卤素。
为了本发明的目的，术语“杂芳基”包括取代的或未取代的杂环芳族基团，优选基团是吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和咔唑基；如果是被取代的，则这些杂环芳族基团通常可以带有1、2或3个取代基，取代基选自烷基、烷氧基、酰基、羧基、羧酸酯、-SO3H、磺酸酯、NE1E2、亚烷基-NE1E2或卤素，E1和E2各自如上定义。
上述关于术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂环烷基”和“杂芳基”的所述描述类似地适用于术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“杂环烷氧基”和“杂芳氧基”。
为了本发明的目的，术语“酰基”指的是烷酰基或芳酰基基团，其通常具有2～11个、优选2～8个碳原子，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯甲酰基、萘甲酰基或三氟乙酰基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴。
M+是阳离子等价物，也就是单价阳离子或与单个正电荷对应的多价阳离子的一部分。这些包括例如Li、Na、K、Ca和Mg。
本发明方法使得能制备通式I和II的旋光化合物并制备其衍生物。
R1优选是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C6-C14芳基，各自可以任选地如上所述被取代。R1特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基或苯基，尤其是甲基。
R2优选是未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C6-C14芳基。特别优选的R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基和苄基。
R2’是氢、M+以及上述对于R2给出的含义。
R3是氢、烷基、环烷基或芳基，特别是氢、甲基、乙基、三氟甲基、苄基和苯基。
根据本发明，通过加入酸性成盐剂使化合物I.b的对映体混合物进行脱酰基化反应，并随后通过结晶进行进一步的对映体富集，并分离出以此方式形成的并且富含一种对映体的3-氨基羧酸酯的铵盐。
本发明方法的一个特征是用于脱酰基化反应的通式I.b化合物的异构体混合物还包含相应的对映体，或者在由手性β-酮基酯起始的情况下还包含不可忽略量的非立体异构体。因此，本发明方法有利地能由通式I.b化合物的异构体混合物制备通式I的旋光化合物，所述异构体混合物是例如从前体化合物通过烯酰胺的常规不对称氢化反应获得的。
用于本发明方法的此步骤中的对映体混合物已经富含一种对映体。这些混合物的ee值优选大于75％，特别优选大于90％。
在本发明方法的优选实施方案中，脱酰基化反应在醇溶剂中进行。
本发明使用的醇溶剂包括纯的醇以及含醇的溶剂混合物。这些特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和环己醇，以及它们与惰性溶剂的混合物，惰性溶剂是例如芳族化合物，例如甲苯；氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿。式R2-OH的化合物是特别优选的，其中R2具有在式I或II产物中给出的含义。
在本发明方法的另一个优选实施方案中，至少一种酯或者含有至少一种酯的溶剂混合物作为溶剂用于通过结晶进行的对映体富集。所述酯是乙酸烷基酯的形式，特别是式CH3C(O)OR2的乙酸烷基酯，其中R2具有上述含义。特别优选的是R2具有与在已反应的式(I.b)的N-酰基化3-氨基羧酸酯中相同的含义。所述酯特别是乙酸甲酯或乙酸乙酯。
在本发明的一个具体实施方案中，在脱酰基化反应中使用的溶剂或溶剂混合物在发生脱酰基化反应之后通过本领域技术人员公知的常规方法部分或完全地除去，特别通过蒸馏方法。随后，为了通过结晶进行对映体富集，向残余物中加入合适的溶剂或溶剂混合物，尤其由酯组成或包含酯。将用于通过结晶进行对映体富集的溶剂优选加入3-氨基羧酸酯化合物的浓缩溶液(即，饱和或几乎饱和的)中。随后，任选地，进一步通过本领域技术人员公知的方法降低在脱酰基化反应中所用溶剂的残余含量，优选通过蒸馏进行。在这方面特别优选将在脱酰基化反应中所用溶剂的残余含量降低到小于5％。
脱酰基化反应优选在至少60℃的温度进行，特别优选至少75℃。此温度可以为了随后的结晶而降低。
在脱酰基化反应中的压力一般是环境压力到25巴的范围。当使用含醇溶剂时，压力优选是1-10巴。随后的结晶可以在大气压下进行。
在本发明的一个优选实施方案中，用于脱酰基化反应和随后结晶的成盐剂选自手性的酸性化合物。合适的成盐剂的例子是酸强度比在含水介质中的酸性酸的酸强度更高且能与饱和β-氨基羧酸形成铵盐的那些酸。盐的沉淀以及随后的分离有利地导致光学纯度增加。
这些成盐剂的所得盐优选选自苯甲酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、草酸氢盐、硫酸氢盐、甲酸盐、乳酸盐、富马酸盐、氯化物、溴化物、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和甲烷磺酸盐。合适的和特别优选的是对甲苯磺酸盐和甲烷磺酸盐。
当使用这些成盐剂时，通常对于分离的铵盐，达到至少98％的ee值。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，用于脱酰基化反应和随后结晶的成盐剂是对甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐，且用于脱酰基化反应的醇溶剂包括式R2-OH的化合物，其中R2具有上述含义。
在通过结晶进行对映体富集期间的温度一般是所用溶剂或溶剂混合物的熔点到沸点之间的范围。在合适的实施方案中，温度可以在结晶期间升高和/或降低一次或多次，从而引起晶体的形成和/或完成所需对映体的沉淀。
在对映体富集结晶之后分离的固体有利地具有至少97.0％的ee值，优选大于98％。
当使用ee值为95％的N-酰基化3-氨基羧酸酯时，在脱酰基化反应之后一般对于相应铵盐获得的ee值是至少98％。
在结晶中获得的式I或II的产物可以进行后处理(参见以下关于步骤d)和e)的描述)。
本发明进一步涉及一种包括上述反应步骤a)至c)以及任选步骤d)和e)的方法。
步骤a)
在本发明方法的步骤a)的一个实施方案中，式I.1的β-酮基酯与至少一种式R3-C(O)NH2的羧酰胺在酰胺化催化剂的存在下反应，并除去反应水，得到式I.a的3-氨基羧酸酯(步骤a.1)。
在步骤a.1中的式R3-C(O)NH2的羧酰胺优选是乙酰胺、丙酰胺、苯甲酰胺、甲酰胺或三氟乙酰胺，特别是苯甲酰胺或乙酰胺。
适用于步骤a.1的溶剂是能与水形成低沸点共沸物的那些，且从中可以通过本领域技术人员公知的方法除去反应水(例如通过共沸蒸馏)。这些特别是芳族化合物，例如甲苯、苯等；酮，例如甲基异丁基酮或甲乙酮等；卤代烷，例如氯仿。甲苯是特别优选的。
合适的酰胺化催化剂例如是酸，例如对甲苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸等。优选使用对甲苯磺酸。
在本发明方法的步骤a.1中，反应优选在20-110℃的温度进行，特别优选60-90℃。在这种情况下的温度特别优选高于所用溶剂在标准情况下的沸点。
本发明方法的步骤a.1一般在0.01-1.5巴的压力进行，特别是0.1-0.5巴。在步骤a.1中获得的氨基羧酸酯可以任选地通过本领域技术人员公知的常规方法提纯，例如通过蒸馏进行。
在另一个实施方案中，式I.1的β-酮基酯与氨水反应，然后与式R3-C(O)X的羧酸衍生物反应，得到N-酰基化的β-不饱和的(Z)-3-氨基羧酸酯(I.a)，其中X是卤素或式OC(O)R4的基团，其中R4具有上述对于R3给出的含义(步骤a.2)。
羧酸衍生物优选选自羧酰氯，其中X是氯，R3具有上述含义；或羧酸酐，其中X是OC(O)R4，R4优选具有与R3相同的含义；特别优选的羧酸衍生物是乙酰氯、苯甲酰氯或乙酸酐。
在步骤a.2中的酰基化反应优选在20-120℃的温度进行，特别优选60-90℃。
在步骤a.2中的酰基化反应在极性溶剂或极性溶剂与非极性溶剂的混合物中进行；极性溶剂优选是式R3COOH的羧酸或叔胺，特别合适的非极性溶剂是卤代链烷和芳族化合物，特别优选使用乙酸或三乙胺作为溶剂。
在步骤a.2中的酰基化反应可以在使用催化剂的情况下进行，催化剂可以以催化量或化学计算量使用，或作为溶剂，优选非亲核性碱，例如叔胺，特别优选三乙胺和/或二甲基氨基吡啶(DMAP)。
步骤a.1和a.2任选地得到(Z)-3-氨基羧酸酯与(E)-3-氨基羧酸酯的混合物，并任选地含有其它酰化产物。在这种情况下，式I.a的(E)-3-氨基羧酸酯将通过本领域技术人员公知的方法分离。优选通过蒸馏进行分离。
步骤b)
在步骤a中获得的式I.a的α-不饱和(Z)-3-氨基羧酸酯化合物可以随后在手性氢化催化剂的存在下进行对映选择性氢化反应，得到通式(I.b)单N-酰基化β-氨基羧酸酯的富含一种对映体的对映体混合物。
在步骤b)中优选使用的氢化催化剂是元素周期表8-11族过渡金属的至少一种配合物，其包含作为配体的至少一种手性的含磷原子的化合物。
用于氢化反应的手性氢化催化剂优选能氢化对于所需异构体而言优选的α-不饱和的N-酰基化3-氨基羧酸酯(I.a)。在步骤b)中的不对称氢化之后获得的式I.b化合物优选具有至少75％的ee值，特别优选至少90％。但是，这种高对映体纯度在许多情况下在本发明方法中不是必须的，这是因为在本发明方法中的随后的脱酰基化和结晶步骤中进一步发生对映体富集。但是，化合物I.b的ee值优选是至少75％。
本发明方法优选使得对映选择性氢化中的基质/催化剂比率(s/c)是至少1000∶1，特别优选至少5000∶1，尤其是至少15000∶1。
8、9或10族金属与下述至少一种配体的配合物优选用于不对称氢化。过渡金属优选选自Ru、Rh、Ir、Rd或Pt。基于Rh和Ru的催化剂是特别优选的，Rh催化剂是尤其优选的。
用作配体的含磷化合物优选选自双齿和多齿的膦、次膦酸酯、亚膦酸酯、亚磷酸酰胺和亚磷酸酯。
用于氢化的催化剂优选具有选自下式化合物的至少一种配体：
Figure G2007800256374D00111
Figure G2007800256374D00121
或它们的对映体，其中Ar是任选取代的苯基，优选甲苯基或二甲苯基。
上述化合物类别的双齿化合物是特别优选的。特别优选P-手性化合物，例如DuanPhos、TangPhos或Binapine。
合适的经由至少一个磷原子与过渡金属配位的手性配体是本领域技术人员公知的，可以例如从Chiral Quest(Princeton)Inc.，MonmouthJunction，NJ)获得。上述列举的手性配体对应于它们的商品名。
手性过渡金属配合物可以通过本领域技术人员公知的方式获得(例如Uson，Inorg.Chim.Acta 73，2751983，EP-A-0 158 875，EP-A-437 690)，其中使合适的配体与含有不稳定和半不稳定配体的金属配合物反应。可以在这方面使用的前催化剂是配合物例如Pd2(二亚苄基丙酮)3，Pd(OAc)2(Ac＝乙酰基)，RhCl3，Rh(OAc)3，[Rh(COD)Cl]2，[Rh(COD)OH]2，[Rh(COD)OMe]2(Me＝甲基)，Rh(COD)acac，Rh4(CO)12，Rh6(CO)16，[Rh(COD)2)]X，Rh(acac)(CO)2(acac＝乙酰基丙酮酸根)，RuCl3，Ru(acac)3，RuCl2(COD)，Ru(COD)(甲代烯丙基)2，Ru(Ar)I2和Ru(Ar)Cl2，Ar＝未取代或取代的芳基，[Ir(COD)Cl]2，[Ir(COD)2]X，Ni(烯丙基)X。也可以使用NBD(＝降冰片二烯)代替COD(＝1，5-环辛二烯)。优选使用[Rh(COD)Cl]2，[Rh(COD)2)]X，Rh(acac)(CO)2，RuCl2(COD)，Ru(COD)(甲代烯丙基)2，Ru(Ar)Cl2，Ar＝未取代和取代的芳基，以及相应的用NBD代替COD的体系。[Rh(COD)2)]X和[Rh(NBD)2)]X是特别优选的。
X可以是本领域技术人员公知且一般在不对称合成中使用的任何阴离子。X的例子是卤素，例如Cl-、Br-或I-，BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，CF3SO3 -，BAr4 -。X优选是BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、SbF6 -。
手性过渡金属配合物可以在实际的氢化反应之前在反应容器中原地产生，或单独地产生、分离和随后使用。在这方面至少一个溶剂分子可以加成到过渡金属配合物上。常规用于制备配合物的溶剂(例如甲醇、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷等)是本领域技术人员公知的。
仍然具有至少一个不稳定或半不稳定配体的膦-、次膦酸酯-、亚膦酸酯-、亚磷酸酰胺-和亚磷酸酯-金属或-金属-溶剂配合物是合适的前催化剂，由它们在氢化条件下产生了实际的催化剂。
本发明方法的氢化步骤(步骤b)通常在-10℃到150℃的温度进行，优选0-120℃，特别优选10-70℃。
在这种情况下，氢气压力可以是0.1-600巴。优选压力范围是0.5-20巴，特别优选1-10巴。
适用于式I.a烯酰胺的氢化反应的溶剂是本领域技术人员公知用于不对称氢化的所有溶剂。优选的溶剂是低级烷基醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇，以及甲苯、THF、乙酸乙酯。特别优选用于本发明方法的溶剂是乙酸乙酯或THF。
上述氢化催化剂(和前催化剂)也可以以合适的方式固定在合适的载体上，例如通过经由适合作为锚基团的官能团连接，或通过吸附、接枝等，载体例如由玻璃、硅胶、合成树脂、聚合物载体等组成。它们还可以适合用作固相催化剂。通过这些方法能有利地进一步减少催化剂的消耗。上述催化剂也适用于连续的反应过程，例如在上述固定化之后，以固相催化剂的形式使用。
在另一个实施方案中，在步骤b中的氢化反应连续地进行。连续氢化可以在一个反应区中进行，或优选在多个反应区中进行。多个反应区可以通过多个反应器或通过在一个反应器内隔开的不同区域形成。如果使用多个反应器，则这些反应器可以在每种情况下是相同或不同的。它们在每种情况下可以具有相同或不同的混合特征和/或被内件细分一次或多次。这些反应器可以按照需要连接在一起，例如平行连接或串联连接。
适用于氢化反应的耐压反应器是本领域技术人员公知的。这些反应器包括用于气-液反应的常规反应器，例如管式反应器、管束式反应器、搅拌容器、气体循环反应器、泡罩塔等，它们可以任选地被内件填充或分隔。
步骤c)
关于步骤c)，可以参见在本文开头关于通过加入酸性成盐剂进行结晶的描述。
步骤d)
任选地，在富集对映体的结晶操作中分离的铵盐可以进一步后处理。因此可以通过使结晶产物与合适的碱接触而释放出式I的旋光化合物，碱优选是NaHCO3、NaOH、KOH。在合适的工序中，结晶产物溶解或悬浮在水中，然后加入碱将pH调节到约8-12，优选约10。游离的3-氨基羧酸酯可以通过用合适的有机溶剂萃取碱性溶液或悬浮液而分离，有机溶剂是例如醚，例如甲基丁基醚，烃或烃混合物，例如链烷，例如戊烷、己烷、庚烷，或链烷混合物，挥发油或石油醚，或芳族化合物，例如甲苯。优选的萃取剂是甲苯。通过此工序可以基本定量地获得3-氨基酯，还保持了ee值。
步骤e)
3-氨基羧酸酯可以任选地使用本领域技术人员公知的方法进行衍生化。可能的衍生化反应包括例如酯的水解，或将羧基碳原子立体选择性地还原成旋光醇。
因此，式I’化合物的本发明衍生物包括例如3-氨基羧酸酯的铵盐，其中R2’为氢的游离羧酸，其中R2’为M+的游离羧酸的盐，以及旋光3-氨基醇。
在一个具体实施方案中，上述方法用于制备式II的旋光化合物或它们的铵盐，它们具有以下的绝对构型；或用于制备这些化合物的对映体或盐，
其中R2是C1-C6烷基。这些化合物和它们的盐是以高光学纯度获得的，特别是具有至少98％的ee值。
实施例
实施例1：制备(R)-3-氨基丁酸甲酯
Figure G2007800256374D00152
a)合成(Z)-N-乙酰基-3-氨基巴豆酸甲酯
将乙酰乙酸甲酯(580g，5mol)、乙酰胺(295g，5mol)和对甲苯磺酸一水合物(19g，0.1mol)在甲苯(1L)中的溶液在80℃的回流温度和300毫巴的压力下用水阱加热，直到不再分离出反应水，并且GC分析确认反应完成(24小时)。在反应混合物冷却到25℃之后，有机相用水(2×375ml)洗涤。然后用甲苯(500ml)萃取合并的水相，收集的有机相被合并，并在减压下除去甲苯。以此方式获得的粗产物通过用短塔减压(15毫巴)蒸馏提纯，馏出物的温度是105℃。获得纯度为98％(GC)的(Z)-N-乙酰基-3-氨基巴豆酸甲酯(380g，2.38mmol)。产率是47％。
b)合成(R)-N-乙酰基-3-氨基丁酸甲酯
在保护气体下，将(Z)-N-乙酰基-3-氨基巴豆酸甲酯(200g，1.27mmol)溶解在THF(200g)中，并通过反应溶液的简单抽空来脱气。在加入[Rh(COD)DuanPhos]OTf(31.5mg，0.042mmol)之后，转移所得的溶液并同时在1.2L高压釜中继续保持保护气体气氛。高压釜用5巴氢气压力吹扫两次，然后在此氢气压力下加热到70℃并搅拌20小时。反应排料的GC分析显示转化率是99.5％，(R)-N-乙酰基-3-氨基丁酸甲酯的含量是99.2％。ee值是95.1％。
c)合成(R)-3-氨基丁酸甲酯x对甲苯磺酸
从在步骤b)获得的(R)-N-乙酰基-3-氨基丁酸甲酯(37.5g)在THF(43ml)中的溶液在50℃的温度和减压下除去溶剂。在甲醇(94ml)中吸收残余物，并在添加对甲苯磺酸一水合物(53.8g)之后，在自生压力下在100℃搅拌12小时。反应溶液的冷却和解压缩之后是在50℃和减压下除去甲醇。残余物与乙酸甲酯(112ml)在50℃混合，然后缓慢冷却到0-5℃。沉淀的产物通过过滤分离，用冷乙酸甲酯洗涤，然后真空干燥。
化合物的结构通过NMR光谱确认。化合物的含量通过碱滴定来确定。对映体纯度在衍生化之后通过气相色谱在手性相上确定。用于确定对映体纯度的氨基酸的衍生化反应以及它们的衍生物是本领域技术人员公知的。
使用以下方法通过GC分析反应产物：
转化率的检测：
分离塔：25m＊0.32mm OV 1，FD＝0.5μm，50°，2’，20°/’，300°，45’.原料：8.1分钟；产物：8.3分钟
ee的检测：
前塔：25m＊0.25mm Optima-1，FD＝0.5μm；手性塔：30m＊25mm BGB174S；
FD＝0.25um；温度程序：140℃，12’；10℃/分钟，200℃，2分钟；塔1.：升压：1.7巴H2(4.6ml/’)；1.7分钟，10巴/分钟，1.9巴，0.2分钟；10巴/分钟；1.4巴；塔2.：恒定压力，1.3巴H2(2.7ml/分钟)。
(R)-3-N-乙酰基氨基丁酸甲酯：9.87分钟
(S)-3-N-乙酰基氨基丁酸甲酯：10.51分钟。

Claims (18)

1.一种制备通式I的旋光3-氨基羧酸酯化合物及其铵盐的方法，
Figure FSB00000845136700011
其中
R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和
R2是烷基、环烷基或芳基，
其中通过添加酸性成盐剂使通式(I.b)的单N-酰基化3-氨基羧酸酯的富含一种对映体的对映体混合物进行脱酰基化反应，并随后进一步通过结晶进行对映体富集，
其中R1和R2具有上述含义，R3是氢、烷基、环烷基或芳基，
其中酸性成盐剂选自对甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯甲酸、草酸、磷酸、硫酸、草酸氢盐、硫酸氢盐、甲酸、乳酸、富马酸、盐酸、氢溴酸和三氟乙酸。
2.根据权利要求1的制备通式I的旋光化合物及其铵盐的方法，
Figure FSB00000845136700013
其中
R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和
R2是烷基、环烷基或芳基，其中
a)通式I.1的β-酮基酯
Figure FSB00000845136700021
其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R2是烷基、环烷基或芳基，
与以下物质反应：
a1)与至少一种式R3-C(O)NH2的羧酰胺在酰胺化催化剂的存在下反应，其中R3是氢、烷基、环烷基或芳基，或
a2)与氨反应，随后与式R3-C(O)X的羧酸衍生物反应，其中R3是氢、烷基、环烷基或芳基，X是卤素或式OC(O)R4的基团，其中R4是氢、烷基、环烷基或芳基，
得到相应的通式(I.a)的N-酰基化的α-不饱和的(Z)-3-氨基羧酸酯，
Figure FSB00000845136700022
其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R2是烷基、环烷基或芳基，
R3是氢、烷基、环烷基或芳基，
b)将此反应中得到的烯酰胺(I.a)在手性氢化催化剂的存在下进行对映选择性氢化反应，得到通式(I.b)的单N-酰基化β-氨基羧酸酯的富含一种对映体的对映体混合物，
Figure FSB00000845136700023
其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R2是烷基、环烷基或芳基，
R3是氢、烷基、环烷基或芳基，
c)通过加入酸性成盐剂将由此氢化反应得到的式I.b化合物的对映体混合物进行脱酰基化反应，随后进一步通过结晶进行对映体富集，并且分离出由此方式形成并且富含一种立体异构体的3-氨基羧酸酯的铵盐，和
d)任选地将分离出的铵盐转化成3-氨基羧酸酯，和
其中酸性成盐剂选自对甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯甲酸、草酸、磷酸、硫酸、草酸氢盐、硫酸氢盐、甲酸、乳酸、富马酸、盐酸、氢溴酸和三氟乙酸。
3.根据权利要求2的方法，其中式I.1的β-酮基酯与至少一种式R3-C(O)NH2的羧酰胺在酰胺化催化剂的存在下反应，并同时除去反应水，得到式I.a的N-酰基化的α-不饱和的(Z)-3-氨基羧酸酯。
4.一种制备通式I’的旋光化合物的方法，
Figure FSB00000845136700031
其中
R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和
R2’是氢或阳离子等价物M+，其中
a)通式I.1的β-酮基酯
Figure FSB00000845136700032
其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R2是烷基、环烷基或芳基，
与以下物质反应：
a1)与至少一种式R3-C(O)NH2的羧酰胺在酰胺化催化剂的存在下反应，其中R3是氢、烷基、环烷基或芳基，或
a2)与氨反应，随后与式R3-C(O)X的羧酸衍生物反应，其中R3是氢、烷基、环烷基或芳基，X是卤素或式OC(O)R4的基团，其中R4是氢、烷基、环烷基或芳基，
得到相应的通式(I.a)的N-酰基化的α-不饱和的(Z)-3-氨基羧酸酯，
Figure FSB00000845136700041
其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R2是烷基、环烷基或芳基，
R3是氢、烷基、环烷基或芳基，
b)将此反应中得到的烯酰胺(I.a)在手性氢化催化剂的存在下进行对映选择性氢化反应，得到通式(I.b)的单N-酰基化β-氨基羧酸酯的富含一种对映体的对映体混合物，
Figure FSB00000845136700042
其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
R2是烷基、环烷基或芳基，
R3是氢、烷基、环烷基或芳基，
c)通过加入酸性成盐剂将由此氢化反应得到的式I.b化合物的对映体混合物进行脱酰基化反应，随后进一步通过结晶进行对映体富集，并且分离出由此方式形成并且富含一种立体异构体的3-氨基羧酸酯的铵盐，
d)将分离出的铵盐转化成3-氨基羧酸酯，和
e)将3-氨基羧酸酯转化成游离的3-氨基羧酸或其盐，
其中酸性成盐剂选自对甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯甲酸、草酸、磷酸、硫酸、草酸氢盐、硫酸氢盐、甲酸、乳酸、富马酸、盐酸、氢溴酸和三氟乙酸。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中脱酰基化反应在醇溶剂中进行。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中富集对映体的结晶操作是在添加酯的情况下进行的。
7.根据权利要求5的方法，其中用于脱酰基化和结晶的酸性成盐剂是对甲苯磺酸或甲烷磺酸，用于脱酰基化的醇溶剂包括式R2-OH的化合物，其中R2是烷基、环烷基或芳基。
8.根据权利要求2、3或4的方法，其中所用的氢化催化剂是元素周期表8-11族过渡金属的至少一种配合物，其包含至少一种手性的含磷原子的化合物作为配体。
9.根据权利要求8的方法，其中过渡金属选自Ru、Rh、Ir、Pd或Pt。
10.根据权利要求8的方法，其中催化剂具有至少一个选自以下的配体：双齿和多齿的膦、次膦酸酯、亚膦酸酯、亚磷酸酰胺和亚磷酸酯化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中催化剂具有选自下式化合物的至少一种配体：
或它们的对映体，其中Ar是未取代的苯基或带有1、2、3、4或5个取代基的苯基，这些取代基选自烷基、烷氧基、硝基、氰基或卤素。
12.根据权利要求11的方法，其中Ar是甲苯基或二甲苯基。
13.根据权利要求2-4中任一项的方法，其中所述方法的至少一个步骤连续地进行。
14.根据权利要求13的方法，其中氢化反应连续地进行。
15.根据权利要求1或2的方法，其中R1是C1-C9烷基，R2和R3具有权利要求1中所述的含义。
16.根据权利要求1或2的方法，其中R3是甲基，R1和R2具有权利要求1中所述的含义。
17.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在结晶之后分离的固体的ee值是至少98％。
18.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中得到具有以下绝对构型的式II旋光化合物或它们的铵盐，或此化合物的旋光对映体，
Figure FSB00000845136700071
其中R2是C1-C6烷基。
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