ES2439595B1 - Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas - Google Patents

Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas.#Procedimiento de elevado rendimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos, o cualquier forma enantiomérica sustancialmente pura de los mismos, que comprende la adición nucleofilica de compuestos organozíncicos de fórmula (Rz){sub,2}Zn a compuestos fórmula (II) en presencia un compuesto de fórmula (III) que aporta enantioselectividad a la reacción de adición. La invención incluye también compuestos de fórmula (III) que permiten la obtención de dicho alto rendimiento a la vez que una mayor enantioselectividad.

Description

imagen1
imagen2
5
O OH
imagen3T1
imagen4T1
(III
F3C
imagen5F3C
10 Rz
imagen6Z (Rz)2Zn
imagen7Z T2
T2
(I)(II R1 imagen8R6
15
R2
imagen9 imagen10R4
N
N
imagen11
R3 imagen12Rimagen135
20
(III
y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto 25 de fórmula (I), donde:
Rz es un radical que se selecciona independientemente del grupo formado por un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6)-alcoxilo, un arilo o un halógeno;
30 Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un (C1C6)-alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (C1-C6)-ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6)-alcanoato de (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo
35 opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado;
T1 y T2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado;
40 R1 y R6 son independientemente un radical (C1-C6)-alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido, o R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y
45
imagen14
Fe
55
imagen15
(IV)
R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C1-C8)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C8)-alcoxilo 60 lineal o ramificado, y arilo; o bien
R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y
imagen16
5
10
15
(V) (VI) (VII)
imagen17
imagen18
(VIII) (IX)
25
R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX);
30
o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo fomado por (C1-C6)-alquilo lineal
o ramificado, (C1-C6)-alcoxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido
35 por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehídos (CHO);
donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno; y donde
40 “arilo” es un C-radical derivado de un sistema de 1-4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados, parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando conectados por un enlace simple o un grupo –(CH2)n- con n de 1 a 3; y donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y, opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que
45 consiste en (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; (C1-C6)-alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehídos (CHO); cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (C1-C6)-alquilo lineal o
50 ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRc donde Rc es un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado.
Algunos de los compuestos de fórmula (III) empleados en el procedimiento de acuerdo con la invención, se han descrito para otro tipo de reacciones o procedimientos. Concretamente, los compuestos de fórmulas (R,R/S,S
55 (llla)), (R,R/S,-(lllb) y (R,R/S,S-(lllc)) dibujadas a continuación han sido descritos por Takayoshi et al., en “Practical Asymmetric Henry Reaction Catalyzed by a Chiral Diamine-Cu(OAc)2 Complex”, Organic Letters-2007, Vol. 9, No. 18, 3595-3597. Este documento detalla el uso de dichos ligandos para llevar a cabo la reacción Henry o de obtención de nitroaldoles.
60
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
O
imagen24OH
5
F3C
imagen25F3C
Z
imagen26Z
10 (III)
(II) R2
(I)
R4
15
imagen27
20 (III),
y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I), donde:
25 Rz es un radical que se selecciona del grupo formado por un halógeno, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1C6)-alcoxilo, y fenilo;
Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un (C1
30 C6)-alcoxilo, un fenilo, un halógeno, un cianuro, un (C1-C6)-ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6)-alcanoato de (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado;
35 R1 y R6 son independientemente un radical fenilo, opcionalmente sustituido, o R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido;
R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y
40
imagen28
Fe
imagen29
50 (IV)
R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C1-C8)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C8)-alcoxilo lineal o ramificado, y arilo; o bien
55 R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2’bismetil-1,1’-binaftaleno de fórmula (V) o un 1,2-dimetilbenceno de fórmula (VI); y
R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2’bismetil-1,1’-binaftaleno de fórmula (V) o un 1,2-dimetilbenceno de fórmula (VI),
60
imagen30
imagen31
10 (V) (VI)
o bien, cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de
15 fórmula (V) a (VI), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcoxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehídos (CHO);
20 donde arilo tiene el significado antes mencionado; y
donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno.
Debe destacarse que por “independientemente” se entiende que los dos grupos Rz pueden ser iguales o diferentes 25 de modo que (Rz)2Zn puede combinar dos grupos iguales o diferentes de entre los citados, por ejemplo Me2Zn, MeClZn o cualquier otra combinación.
Además, se resalta que los carbonos a los que están unidos R1 y R6 pueden ser, independientemente, de estereoquímica (R) o (S), o ser no quirales.
30
En una realización también preferida, el procedimiento se realiza con los compuestos de fórmula (III) donde R1 y R6 son un radical arilo, preferentemente fenilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los
35 radicales de fórmula (V) a (IX). Estos compuestos de fórmula (III) se corresponden con los antes representados (IIIa) a (IIIk).
En una realización aún más preferida, el procedimiento se realiza con los compuestos de fórmula (III) que se corresponden con cualquier estereoisómero sustancialmente puro de los compuestos de fórmulas (IIIa), (IIIb) o 40 (IIIe) siguientes:
imagen32
55 Los compuestos de fórmula (IIIa), (IIIb) y (IIIe) resultan de seleccionar compuestos de fórmula (III) donde R1 y R6 son fenilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)
o (S)- 2,2’-bismetil-1,1’-binaftaleno de fórmula (V) o un 1,2-dimetilbenceno de fórmula (VI); y R4 y R5 junto con el
nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2’-bismetil-1,1’60 binaftaleno de fórmula (V) o un 1,2-dimetilbenceno de fórmula (VI) tal como se han definido anteriormente.
En una realización preferida los compuestos de fórmula (III) se seleccionan entre el compuesto de fórmula (IIIa) o el compuesto de fórmula (IIIe).
imagen33
imagen34
imagen35
5
10
imagen36
Fe Fe
imagen37
(IIIm)
En una realización más preferida, los estereoisómeros sustancialmente puros del compuesto de fórmula (IIIm) utilizados son:
imagen38
35
imagen39
(S,S / S,S-(IIIm)) (S,S / R,R-(IIIm))
40 y sus respectivas formas enantioméricas (R,R / R,R-(IIIm)) y (R,R / (S,S -(IIIm).
El procedimiento según la invención es útil para transformar compuestos de fórmula (II) en alcoholes terciarios de fórmula (I). De entre ellos, se escogen preferentemente compuestos de fórmula (II) donde Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, y un (C1-C6)-alcanoato de (C1-C6)-alquilo lineal o
45 ramificado.
Del mismo modo, el compuesto organozíncicos de fórmula (Rz)2Zn se escoge preferentemente de aquellos en que Rz se selecciona independientemente de entre metilo y etilo.
50 El procedimiento según la invención puede realizarse en un rango amplio de temperaturas. Sin embargo, temperaturas preferidas están comprendidas entre -70 ºC y 30 ºC. Resulta ventajoso el empleo de temperaturas por debajo de los 0 ºC.
Según se detallará a continuación, el procedimiento se configura de modo que el compuesto de fórmula (III) se
55 encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Mol % y 20 Mol % respecto el compuesto de fórmula (II), y el compuesto organozíncico se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Equivalentes a 20 Equivalentes respecto del compuesto de fórmula (II).
Más preferentemente el compuesto de fórmula (III) se encuentra en una cantidad comprendida entre 1.0 Mol % y
60 15 Mol % respecto el compuesto de fórmula (II), y el compuesto organozíncico se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Equivalentes a 10 Equivalentes respecto del compuesto de fórmula (II).
Según se detalla en los ejemplos, una cantidad de 10 Mol % de compuesto de fórmula (III) y 1.2 Equivalentes de
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
15 (R,R-(IIIe)) (S,S-(IIIe))
De un modo también preferente el compuesto de fórmula (III) tiene la fórmula (IIIi) en cualquiera de sus formas 20 estereoisoméricas sustancialmente puras.
25
imagen46
30
35
Otros compuestos de fórmula (III) objeto de la presente invención, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas
40 sustancialmente puras, incluyen aquéllos en que R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo; R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metilo de formula (IV); y R3 y R5 son (C1-C8)alquilo lineal o ramificado. De un modo preferido, en el compuesto de fórmula (III) el (C3-C7)-cicloalquilo es un ciclohexano.
45 Son más preferidos compuestos de fórmula (III), donde el (C3-C7)-cicloalquilo, es un ciclohexano; donde R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y donde R3 y R5 son metilo, según se detalla en la fórmula (IIIm).
50
imagen47Nimagen48N
55
imagen49
imagen50
imagen51
Fe Fe
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
(IIIm)
P201290049 04-06-2012
Compuestos de formula (IIIm) preferidos son los siguientes estereoisómeros sustancialmente puros:
5
(S) (S) (S)(S) NNNN
10
(R) (R) (S) (S)
Fe Fe Fe Fe
15
(S,S / S,S-(IIIm)) (S,S / R,R-(IIIm))
20
y sus respectivas formas enantioméricas (R,R / R,R-(IIIm)) y (R,R / (S,S -(IIIm).
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras
25 características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. En el caso de que no se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el significado según entiende un experto en la materia perteneciente a la misma. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
30 Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos más arriba.
EJEMPLOS
35 En el Esquema 1 adjunto se ilustran ejemplos representativos de reacciones enantioselectivas de un compuesto de fórmula (II), donde T1 y T2 son hidrógeno, con dietilzinc y dimetilzinc, para obtener alcoholes de fórmula (I) enriquecidos enantioméricamente.
40
O
10 mol% L HO CF3 (Rz)2Zn CF3 Rz
(1.2 eq.)
45
Z Z
(II) (I)
Ph Ph
50 (S) (S)
(R)
(R) (S)
N N N N (R) N (S) N(R)
(S) L= (S) (S)
Fe
(S)
Fe Fe Fe
55
(R,R / S,S-(IIIa)) (S,S / S,S-(IIIm)) (S,S / R,R-(IIIm))
60 Esquema 1
Los resultados se resumen en la Tabla 1. Todas las reacciones se realizaron con una concentración molar del 10
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
5
Me Me Me
F3C imagen61F3C imagen62F3C
(S) (S) (S)
HO HO
10 HO hidrolisis
amidación (Ecuación 1)
—
imagen63
imagen64
+ HNRaRb OMe
NRaRb 15 OO O
OH
donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado;
20
La ecuación 2 ilustra la secuencia de reacciones que lleva a benzamidas de fórmula (A), a partir de compuestos de fórmula (I) con un radical Z igual a Cl. El experto en la materia reconocerá que la carbonilación del derivado halógeno puede llevarse a cabo siguiéndose varios métodos, como por ejemplo los descritos en (Miyawaki et al. “A practical convenient homogeneous palladium-phosphine catalysis for hydrocarbonylation of chlorobenzenes”,
25 Journal of Molecular Catalysis A: Chemical -1997, Vol. 120, L9-L11).
Me Me Me F3C imagen65F3C imagen66 imagen67F3C
(S)
(S) (S)
30
HO HO HO amidación —
(Ecuación 2)
+ HNRaRb Cl
NRaRb
OH
35
OO
40 Ejemplo 1: Adición asimétrica de dimetilzinc a trifluoroacetofenona (Tabla 1, Entrada 3).
O
imagen68L
45
CF3 + Me2Zn
imagen69
imagen70-35 ºC a Tª amb
Ph Ph
tolueno
50
L=
55
imagen71
imagen72
imagen73
HO CF3 Me
imagen74
L es el compuesto de fórmula (R,R / S,S-(IIIa)). “Tª amb” se refiere a temperatura ambiente (18 ºC a 25 ºC).
En un frasco Schlenk de 50 ml con tapón de Young y agitación con barra de Teflón, se introdujeron 0.025 mmol de compuesto de fórmula (R,R / S,S-(IIIa)) disuelto en 0.5 ml de tolueno. Se añadió una solución con 0.3 mmol de ZnMe2 a – 35 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos. Seguidamente, se añadieron 0.25
imagen75
imagen76
mmol de trifluoroacetofenona (compuesto de fórmula (II)) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente agitándose durante 24 horas. Seguidamente, la mezcla se hidrolizó en condiciones suaves con una solución de NH4Cl, se extrajo con óxido de etileno, se secó sobre MgSO4, se filtró en silica y finalmente se analizó por cromatografía de gases (GC). El rendimiento del producto fue del 98 % en peso. El porcentaje de exceso
5 enantiomérico (ee) fue del 83 %.
Datos de identificación del producto final o compuesto de fórmula (I) correspondiente a 1,1,1-Trifluoro-2fenilpropan-2-ol:
10 Aceite incoloro;1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 1.79 (s, 3H), 2.51 (brs, 1H, OH), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, 2H); Cromatografía quiral: CHIRASIL-DEX CB (25 m x 0.25 mm x 0.25 mm) Columna capilar: tmin = 23.4 min, tmax=
24.4 min. GC: línea isoterma a 100 ºC.
15
Ejemplo 2: Adición asimétrica de dimetilzinc a 1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Tabla 1, Entrada 10).
20 O
imagen77 imagen78HO CF3
L CF3 + Me2Zn
imagen79Me
-
-35 ºC a Tª amb Ph imagen80Ph tolueno
(R)
Cl
25 Cl
(R)
L=
imagen81
L es el compuesto de fórmula (R,R / S,S-(IIIa)).y “Tª amb” se refiere a temperatura ambiente (18 ºC a 25 ºC).
35
En un frasco Schlenk de 50 ml con tapón de Young y agitación con barra de Teflón, se introdujeron 0.025 mmol de compuesto de fórmula (R,R / S,S-(IIIa)), del esquema 1, disuelto en 0.5 ml de tolueno en atmósfera inerte. Se añadió una solución con 0.3 mmol de ZnMe2 a – 35 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos. Seguidamente, se añadieron 0.25 mmol de 1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (compuesto de fórmula (II)) y se
40 dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente agitándose durante 24 horas. Seguidamente, la mezcla se hidrolizó en condiciones suaves con una solución de NH4Cl, se extrajo con óxido de etileno, se secó sobre MgSO4, se filtró en silica y finalmente se analizó por cromatografía de gases (GC). El rendimiento del producto fue del 80 %. El exceso enantiomérico (ee) fue del 75 %.
45 Datos de identificación del producto final o compuesto de fórmula (I) correspondiente a 2-(4-chlorofenil)-1,1,1trifluoropropan-2-ol:
Aceite incoloro;1H-NMR (400MHz) 1.77 (s, 3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H). 50 Cromatografía quiral: CHIRASIL-DEX CB (25 m x 0.25 mm x 0.25 mm) Columna capilar: tmax = 15.7 min, tmin=
16.3 min. GC: línea isoterma a 125 ºC.
Ejemplo 3. Preparación del compuesto de fórmula (III) (1R,2R)-1,2-bis((S)-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]azepin-4(5H)-il)55 1,2-difeniletano o compuesto de fórmula (R,R / S,S-(IIIa)).
imagen82
imagen83
Ph Ph
L=
imagen84
(R,R / S,S-(IIIa))
15 Este es un procedimiento modificado con respecto al descrito por Takayoshi et al., en “Practical Asymmetric Henry Reaction Catalyzed by a Chiral Diamine-Cu(OAc)2 Complex”, Organic Letters-2007, Vol. 9, No. 18, 3595-3597.
En un frasco Schlenk con tapón de Young y agitación con barra de Teflón, se disolvieron 70 mg (0.33 mmol) de
20 compuesto de (R,R)-1,2-difeniletan-1,2-diamina, 300 mg ( 0.66 mmol) de (S)-2,2'-bis(bromometil)-1,1'-binaftil y 185 μl de trietilamina in 8 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro. La mezcla se agitó durante 48 horas a 65 ºC, y seguidamente se eliminó el disolvente.
La purificación cromatográfica en Hexano/Acetato de etilo en proporción 5/1 permitió aislar 152 mg de la diamina 25 pura como sólido blanco.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.12 (d, J=12.2 Hz, 4H), 4.02 (d, J=12.2 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 7.16-7.41(m, 26H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 4H).
30 El experto en la materia entenderá que otros compuestos de fórmula (III), más concretamente de fórmula (IIIa), en cualquiera de sus estereoisómeros, pueden obtenerse partiendo del correspondiente estereoisómero de 1,2difeniletan-1,2-diamina, 300 mg ( 0.66 mmol) y de 2,2'-bis(bromometil)-1,1'-binaftil, pudiéndose sintetizar cualquiera de los compuestos de fórmula (IIIa) listados anteriormente.
35 Ejemplo 4. Preparación del compuesto de fórmula (S,S-IIIe).
imagen85
50
Bajo atmósfera de Ar (argón), se disolvieron 0.08 g (0.38 mmol) de (1S,2S)-1,2-difenil-1,2-diaminoetano, 0.209 g
(0.79 mmol) de 1,2-bis(bromometil)benceno y 0.3 mL (1.5 mmol) de DIPEA (diisopropiletilamina) en 5 mL de DMF. Se calentó la mezcla a 40 ºC y se mantuvo la temperatura durante 48 horas. Se llevó a sequedad y se purificó por columna en sílica desactivada con una mezcla Hexano/Acetato de etilo (4:1) como eluyente.
55
Rf 0.4 (n-hexano / acetato de etilo = 4:1; Sílica desactivada) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.07, 4.10 (d, 4H, J: 11.26 Hz); 4.20, 4.22 (d, 4H, J: 11.26Hz); 4.45 (s, 2H); 6.97-7.26 (m, 18H)
60 Ejemplo 5. Preparación del compuesto de fórmula S,S / R -(IIIi).
imagen86
imagen87
15 Bajo atmósfera de Ar se disolvieron 0.073 g (0.2 mmol) de (1S,2S)-2-(1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-il)-1,2difeniletanamina y 0.088 g (0.2 mmol) de R-2,2'-bis(bromometil)-1,1'-binaftilo en 6 mL de CH2Cl2 seco y se añadió
0.06 mL (0.4 mmol) de trietilamina. Se dejó agitando a 40 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl. La disolución de CH2Cl2 se secó con MgSO4 anhidro y se purificó por columna (Hexano/Acetato de etilo, 4:1).
20
Rf 0.18 (n-hexano / acetato de etilo = 4:1)1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.33, 3.36, 4.03, 4.06 (dd, J: 12.13, 280.59 Hz, 4H); 4.03, 4.07, 4.19, 4.22 (dd, J: 15.05, 62.03 Hz, 4H); 4.52, 4.54, 4.55, 4.57 (dd, J: 8.23, 10.93 Hz, 2H); 6.95-7.86 (28H, Ar). [α]D25 = -111º (c = 0.5, CHCl3)
25
Ejemplo 6. Preparación del compuesto de fórmula S,S / R,R -(IIIm).
30
35
imagen88
Fe Fe
imagen89
45
Sobre 2.1 g de K2CO3 (14.7 mmol), bajo atmósfera de N2 se añadieron 50 mL de CH3CN destilado, 0.3 g de (1S,2S)_(+)-N,N’-dimetil-1,2-Diaminociclohexano (2.1 mmol) y 1.72 g (4.3 mmol) de yoduro de (R)-N,N,N-trimetil1-ferroceniletilamonio. Se agitó 24 horas a 30 ºC. Cuando alcanzó temperatura ambiente, se filtró el K2CO3 sobre Kieselgur y se lavó con acetona, el filtrado se llevó a sequedad, se disolvió en CH2Cl2 (20 mL) y se lavó con NaOH
50 (aq) al 10% (3 x 20 mL). Se secó sobre MgSO4 y se llevó a sequedad. El compuesto se purificó por columna (Hexano/Acetato de etilo/Trietilamina, 5:1:0.5).
1H-RMN (CDCl3): 1.04 (m, 4H, CH2 Cy); 1.45 (d, 6H, CH3); 1.51 (m, 4H, CH2 Cy); 2.07 (s, 6H, NCH3); 2.45 (m, 2H, CH Cy); 3.72 (q, 2H, CH); 4.08 (s, 10H, C5H5); 4.07 (m), 4.13 (m) y 4.19 (m) (8H, C5H4). Masas para C32H42Fe2N2: 55 566. [α]D25=-66º (c=1.0, CHCl3).
Tomando en su globalidad todos los ejemplos y esquemas de la presente invención, se ponen de manifiesto las enormes ventajas del procedimiento aquí descrito. El procedimiento según la invención tiene lugar con altos rendimientos de reacción, superiores al 80 %, y a la vez permite obtener porcentajes de exceso enantiomérico
60 altamente atractivos, incluso del orden del 90 %. Todo ello, además, se realiza en condiciones de reacción no extremas y con tiempos de reacción y etapas rentables desde el punto de vista industrial.
Este procedimiento supone un avance importante respecto de aquellos procedimientos descritos en el estado de la
imagen90
imagen91
imagen92

Claims (14)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, que comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto
    5 organozíncico de fórmula (Rz)2Zn a compuestos fórmula (II), en presencia de un disolvente orgánico y al menos un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III);
    O OH
    10
    imagen2T1
    imagen3T1
    (III
    F3C
    imagen4F3C Rz
    imagen5Z (Rz)2Z
    imagen6Z
    15
    T2
    T2
    (I)(II R1 imagen7R6
    R2
    imagen8 imagen9R4
    N N
    imagen10
    20
    R3 imagen11Rimagen125 (III
    25 y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I), donde:
    Rz es un radical que se selecciona independientemente del grupo formado por un (C1-C6)-alquilo lineal o 30 ramificado, un (C1-C6)-alcoxilo, un arilo o un halógeno;
    Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6)-alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (C1-C6)-ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6)alcanoato de (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un
    35 hidrógeno y un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado;
    40 T1 y T2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado;
    R1 y R6 son independientemente un radical (C1-C6)-alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido, o R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    45
    R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y
    50
    imagen13
    imagen14
    60 R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C1-C8)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C8)-alcoxilo lineal o ramificado, y arilo;
    o bien R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    (V) (VI) (VII)
    imagen18
    20 (VIII) (IX)
    R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX);
    25
    o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por: (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcóxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente
    30 sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehídos (CHO).
    donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno; y donde
    35 “arilo” es un C-radical derivado de un sistema de 1-4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados, parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando conectados por un enlace simple o un grupo –(CH2)n- con n de 1 a 3; y donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y, opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que
    40 consiste en (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; (C1-C6)-alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehídos (CHO); cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (C1-C6)-alquilo lineal o
    45 ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRc donde Rc es un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde T1 y T2 son hidrógeno y Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, un (C1-C6)-alcoxilo, un arilo, un halógeno,
    50 un cianuro, un (C1-C6)-ácido carboxílico lineal o ramificado, un (C1-C6)-alcanoato de (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado y un (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado.
    55 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde en el compuesto de fórmula (III), R1 y R6 son un radical arilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y
    60 R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcóxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alquenilo lineal o ramificado, (C1-C6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehído (CHO).
    imagen19
    imagen20
  3. 4.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de fórmula (III) es cualquier estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (IIIa), el compuesto de fórmula (IIIb) o el compuesto de fórmula (IIIe).
  4. 5.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el compuesto de fórmula (III) es el compuesto de fórmula (IIIa) o el compuesto de fórmula (IIIe).
    imagen21
    20
    25 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde en el compuesto de fórmula (III), R1 y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo.
  5. 7.
    Procedimiento según la reivindicación 6, donde R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y R3 y R5 son (C1-C8)-alquilo lineal o ramificado.
  6. 8.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, donde el (C3-C7)-cicloalquilo es un ciclohexano.
  7. 9.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, donde el compuesto de fórmula (III) utilizado es el compuesto de fórmula (IIIm) en cualquiera de sus estereoisómeros sustancialmente puros posibles.
    30
    35
    imagen22
    Fe Fe
    imagen23
    imagen24
    (IIIm)
    50
  8. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, un (C1-C6)-alcanoato de (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, y un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado.
    55 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 donde Rz se selecciona independientemente de entre metilo y etilo.
  9. 12.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la temperatura está comprendida entre -70 ºC y 30 ºC.
  10. 13.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el compuesto de fórmula (III) se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Mol % y 20 Mol % respecto al compuesto de fórmula (II), y el compuesto organozinc se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Equivalentes a 10 Equivalentes respecto al
    60
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    (IIIe)
  11. 18. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 16, donde R1 y R6 son grupos fenilo; y donde R2 junto R3
    15 son un radical de fórmula (VII) y R4 junto con R5 son un radical de fórmula (V), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, que tiene la fórmula (IIIi).
    imagen28
    25
    30
  12. 19. Compuesto de fórmula (III) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, donde R1 y
    R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo; R2 y R4 son (S)- o (R)35 ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y R3 y R5 son (C1-C8)-alquilo lineal o ramificado.
  13. 20. Compuesto según la reivindicación 19, donde el (C3-C7)-cicloalquilo es un ciclohexano.
  14. 21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19-20, donde R3 y R5 son metilo, que tiene la fórmula 40 (IIIm).
    45
    50
    Fe Fe
    imagen29
    (IIIm)
    imagen30
    imagen31
    imagen32
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