WO2011073487A1 - Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas - Google Patents

Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas Download PDF

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Miroslav Nikolaev Genov
Jesús María MARTÍNEZ-ILARDUYA
Mercedes Calvillo-Barahona
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Definitions

  • R 3 and R5 are radicals independently selected from (CiC 8 ) - linear or branched alkyl, (CrC 8 ) - linear or branched alkoxy, and aryl; O well
  • one or more of the hydrogen atoms of said members is substituted by radicals selected from the group consisting of (d-C 6 ) -linear or branched alkyl, optionally substituted by halogen atoms; (CrC 6 ) -linear or branched alkenyl, optionally substituted by a halogen atom; (CrC 6 ) - linear or branched alkoxy, optionally substituted by a halogen atom; halogen; aldehydes (CHO); ketones of the formula COR h , where R h is a radical selected from (CrC 6 ) -linear or branched alkyl and phenyl; amines of formula NR h R g , where R h and R g are (d-C 6 ) -linear or branched alkyl; ethers of formula OR e , where R e is a (d-C 6 ) -linear or branched alkyl
  • the invention relates to new compounds of the general type represented by formula (III), in any of its forms substantially pure stereoisomers, where Ri and R 6 are phenyl groups; and where R 2 together with R 3, and R 4 together with R 5 , are the same and form a ring system selected from the group consisting of the radicals of formula (VI) to (IX); or when R 4 together with R 5 are the fragment (R) - or (S) - 2,2'-bismethyl-1,1'-binaphthalene (V), R 2 together R 3, form a selected ring system of the group formed by the radicals of formula (VII) to (IX).
  • These compounds have the formulas (l ile) to (lllk).
  • stereoisomer with a stereoisomeric purity equal to or greater than 90%, preferably equal to or greater than 95%.
  • the stereoisomeric purity is the percentage of one of the stereoisomers with respect to the rest.
  • T-, and T 2 are hydrogen and Z is a radical that is selected from the group consisting of a hydrogen, a (CrC 6 ) -linear or branched alkyl, a (Ci-C 6 ) -alkoxy, an aryl, a halogen , a cyanide, a (CrC 6 ) -carboxylic acid linear or branched, a (CrC 6 ) -alkanoate of (CrC 6 ) -linear or branched alkyl, and an amide of the type CON R a R b , where R a and Rb are selected
  • Rz is a radical that is selected from the group consisting of a halogen, a (CrC 6 ) -linear or branched alkyl, (CrC 6 ) -alkoxy, and phenyl;
  • R 2 and R 4 are radicals independently selected from (S) - ferrocenylmethyl methyl of formula (IV); Y
  • the compounds of formula (III) with which the process of the invention is performed are selected from among the substantially pure stereoisomers of the following compounds of formula (lile):
  • the process is configured so that the compound of formula (III) is in an amount comprised between 0.1 Mol% and 20 Mol% with respect to the compound of formula (II), and the organozinic compound is in an amount comprised between 0.1 Equivalent to 20 Equivalent with respect to the compound of formula (II).
  • the compound of formula (III) is in an amount comprised between 1.0 Mol% and 15 Mol% with respect to the compound of formula (II), and the organozinic compound is in an amount comprised between 0.1 Equivalent to 10 Equivalent with respect to the compound of formula (II).
  • a compound of formula (I) is obtained where Z is a (CrC 6 ) -alkanoate (CrC 6 ) -alkyl linear or branched, and subsequently transformed into a compound of formula (I) where Z is an amide of the CONR type to R b , by a hydrolysis reaction followed by an amidation reaction.
  • a compound of formula (I) where Z is a halogen obtained by the process of the invention is transformed into a
  • the trifluoromethylcarbinol derivatives or compounds of formula (I) obtained according to the process of the present invention can be useful precursors for the synthesis of the ⁇ ⁇ ⁇ -HSDI inhibitors (1 1 beta- Hydroxysteroid
  • the compounds of formula (lili) to (lllk) result from a compound of formula (III) where Ri and R 6 are phenyl; R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen to which they are attached form a ring system selected from the group consisting of the radicals of formula (VII) to (IX) and R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen to which they are attached they form a ring system that corresponds to the radical (V).
  • the compound of formula (III) has the formula (lile) in any of its substantially pure stereoisomeric forms.
  • Preferred stereoisomers of the compound of formula (lile) include the following structures:
  • T a (° C): Temperature in degrees Celsius.
  • Time (h) Time in hours. Yield %:
  • Equation 1 (Eq. 1) illustrates the sequence of reactions that leads to various benzamides of formula (A), from an ester of the compound of formula (I). Hydrolysis of the enantiomerically enriched ester gives rise to the corresponding carboxylic acid, which in turn can be amidated following standard protocols known to those skilled in the art.
  • Julian et al "Discovery of Novel, Potent Benzamide Inhibitors of 1 1 ⁇ - Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 ( ⁇ ⁇ ⁇ -HSDI) Exhibiting Oral Activity in an Enzyme Inhibition ex Vivo Model", J. Med. Chem-2008, Vol 51, 3953-3960).
  • L is the compound of formula (R, R / S, S- (llla)).
  • T a amb refers to room temperature (18 ° C to 25 ° C).
  • Example 2 Asymmetric addition of dimethylzinc to 1 - (4-chlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethanone (Table 1, Entry 10).

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Abstract

Procedimiento de elevado rendimiento para la preparación de compuestos de formula (I) o una sal de los mismos, o cualquier forma enantiomerica sustancialmente pura de los mismos, que comprende la adición nucleofílica de compuestos organozincicos de formula (Rz)2Zn a compuestos formula (II) en presencia un compuesto de formula (III) que aporta enantioselectividad a la reacción de adición. La invención incluye también compuestos de formula (III) que permiten la obtención de dicho alto rendimiento a la vez que una mayor enantioselectividad.

Description

Procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos
organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la adición enantioselectiva de compuestos organozíncicos a compuestos derivados de acetofenonas, concretamente derivados de trifluoroacetofenonas para obtener los correspondientes alcoholes terciarios.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La incorporación de átomos de flúor en moléculas orgánicas biológicamente activas ha pasado a ser una herramienta muy importante en las industrias farmacéutica y de ciencias de la vida. Propiedades como la estabilidad metabólica, la liofilicidad o biodisponibilidad de los principios activos pueden mejorarse drásticamente mediante la presencia de tan solo un átomo de flúor o mediante un grupo trifluorometilo.
Los alcoholes terciarios sustituidos por grupos trifluorometilo son sub- estructuras importantes en muchos fármacos y compuestos biológicamente activos.
La síntesis de alcoholes terciarios quirales que tienen en su estructura grupos trifluorometilo generalmente se lleva a cabo por adición de
(trifluorometil)trimetilsilano, (CF3TMS) a arilcetonas catalizada por alcaloides asimétricos derivados de chinchona.
Sin embargo, a pesar de que la alquilación nucleofílica de aldehidos y otros grupos carbonilo está bien establecida, resulta difícil llevar a cabo la adición nucleofílica directa de reactivos organometálicos a trifluorometilcetonas, debido a que las trifluorometilcetonas, predominantemente, siguen
reacciones de reducción respecto a reacciones de adición de reactivos organometálicos. En un intento de mejorar la adición directa de dietilzinc a trifluorometilcetonas Kimberly et al., "Catalytic Enantioselective Addition of Diethylzinc to trifluoromethyl Ketones", Orqanic Letters-2008, Vol. 10, No. 17, 3915-3918.: describen un procedimiento para la adición nucleofílica de dietilzinc a trifluorometilcetonas empleando la Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilendiamina
(TMEDA) o un complejo como (4S,4'S)-2,2'-(propane-2,2-diyl)bis(4-tert-butyl- 4,5-dihydrooxazole) (TBOX). Sin embargo, el rendimiento de la reacción de adición nucleofílica es de alrededor del 60 %. Este documento también describe el uso de diaminas quirales y bisoxazolinas para llevar a cabo la reacción de adición nucleófila. A pesar de que con estos compuestos quirales se llegan a obtener elevados rendimientos de reacción de adición respecto a la reacción secundaria de reducción del grupo carbonilo, el exceso enantiomérico obtenido es relativamente bajo, de alrededor del 40 %.
De todo cuanto se ha relatado anteriormente, se pone de manifiesto la falta de procedimientos que permitan la adición nucleofílica enantioselectiva de compuestos organometálicos, especialmente organozíncicos, a compuestos derivados de trifluoroacetofenona, con rendimientos mejorados y con mayor control de la enantioselectividad.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado un procedimiento mejorado para la obtención de alcoholes terciarios que transcurre a través de una adición nucleofílica enantioselectiva de compuestos organozíncicos a acetofenonas. El procedimiento es especialmente ventajoso ya que permite obtener los alcoholes terciarios con altos rendimientos y altos porcentajes de exceso enantiomérico. Asimismo, este procedimiento permite obtener compuestos que tienen una amplia aplicación en farmacia de manera directa y simple, a la vez que se reducen los costes de producción asociados y se hacen menos tediosos los procesos industriales requeridos.
Así, en un primer aspecto la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, que comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto organozíncico de fórmula (Rz)2Zn a compuestos fórmula (II), en presencia de un disolvente orgánico y un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000005_0001
y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I), donde:
Rz es un radical que se selecciona independientemente del grupo formado por un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (CrC6)-alcoxilo, un arilo o un halógeno;
Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (CrC6)-alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (d-C6)-acido carboxílico lineal o ramificado, un
(CrC6)-alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o
ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y un (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado;
T-i y T2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un hidrógeno y un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; Ri y Re son independientemente un radical (CrC6)-alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido, o Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido; R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S)- ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y
Figure imgf000006_0001
(IV)
R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C-i-C8)- alquilo lineal o ramificado, (CrC8)-alcoxilo lineal o ramificado, y arilo; o bien
R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y
Figure imgf000006_0002
(V) (VI) (VII)
Figure imgf000006_0003
(VIH) (IX)
R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo fomado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alquenilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehidos (CHO); donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno; y donde
"arilo" es un C-radical derivado de un sistema de 1 -4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados, parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando
conectados por un enlace simple o un grupo -(CH2)n- con n de 1 a 3; y donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y,
opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste en (d- C6)-alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; (CrC6)-alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehidos (CHO); cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (d- C6)-alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (d-
C6)-alquilo lineal o ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRC donde Rc es un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado. Algunos de los compuestos de fórmula (III) empleados en el procedimiento de acuerdo con la invención, se han descrito para otro tipo de reacciones o procedimientos. Concretamente, los compuestos de fórmulas (R,R/S,S-(llla)), (R,R/S,-(lllb) y (R,R/S,S-(lllc)) dibujadas a continuación han sido descritos por Takayoshi et al., en "Practical Asymmetric Henry Reaction Catalyzed by a Chiral Diamine-Cu(OAc)2 Complex", Orqanic Letters-2007, Vol. 9, No. 18, 3595-3597. Este documento detalla el uso de dichos ligandos para llevar a cabo la reacción Henry o de obtención de nitroaldoles.
Figure imgf000008_0001
El compuesto de fórmula (R,R/S,S-(lllc)), aparece también descrito por Arjan et al. en "An efficient synthesis of tetrasubstituted cyclohexyl-1 ,2-diamines", Tetrahedron Letters-2005, Vol 49, 1921 -1925, junto con la molécula de fórmula (R,R-(llld)), entre otras. En este documento se describe
exhaustivamente un procedimiento para la preparación en una sola etapa, de las moléculas derivadas de ciclohexil-1 ,2-diamina, por substitución
secuencial mediada por hidróxido de litio monohidrato.
Figure imgf000008_0002
(R,R-(IHd))
En ninguno de los documentos anteriores, se sugiere el uso de estos ligandos en reacciones de adición nucleofílica enantioselectiva de
compuestos organozincicos a acetofenonas.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a nuevos compuestos del tipo general representado por la fórmula (III), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, donde Ri y R6 son grupos fenilo; y donde R2 junto R3 , y R4 junto con R5, son iguales y forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (VI) a (IX); o bien cuando R4 junto con R5 son el fragmento (R)- o (S)- 2,2'-bismetil-1 ,1 '- binaftaleno (V), R2 junto R3 , forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (VII) a (IX). Estos compuestos tienen las fórmulas (l ile) a (lllk).
Figure imgf000009_0001
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, donde Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3- C7)-cicloalquilo; R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metilo de formula (IV); y R3 y R5 son (CrC6)-alquilo lineal o ramificado. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se incluyen las siguientes definiciones con la finalidad de facilitar la comprensión de la invención:
Según se emplea aquí, el término "(CrC8)-alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos alifáticos lineales o ramificados, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, n-hexilo, n-heptilo, n-butilo y t- butilo. La misma definición se aplica análogamente para grupos alquilo con menor número de átomos de carbono, como por ejemplo "(CrC6)-alquilo" y "(C C4)-alquilo".
El término "(C3-C7)-cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillo de
hidrocarburos alifáticos, conteniendo preferentemente de 3 a 7 carbonos por anillo. Ejemplos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Estos cicloalquilos pueden estar sustituidos por grupos alquilo según se ha descrito anteriormente. El término "(CrC8)-alcoxilo" se refiere a radicales de cadenas de
hidrocarburos alifáticos lineales o ramificados unidas a un átomo de oxígeno, como por ejemplo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo y similares. La misma definición se aplica análogamente para grupos alcoxilo con menor número de átomos de carbono, como por ejemplo "(CrC6)-alcoxilo" y "(d- C4)-alcoxilo".
El término "halógeno" en la presente invención se refiere a Cl, Br, I.
El término "arilo" se refiere a un C-radical derivado de un sistema de 1 -4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados,
parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando conectados por un enlace simple o un grupo -(CH2)n- con n de 1 a 3; y donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y, opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste en (d- C6)-alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; (Ci-C6)-alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehidos (CHO); cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (d- C6)-alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (d- C6)-alquilo lineal o ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRC donde Rc es un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado.
El exceso enantiomérico se define como la diferencia absoluta entre la fracción molar de cada uno de los enantiomeros que constituyen una mezcla. A la práctica se calcula como porcentaje de exceso enantiomérico. Este parámetro indica la cantidad de cada uno de los enantiomeros que existen en una mezcla, permitiendo evaluar la enantioselectividad (preferencia para la obtención de uno de los enantiomeros) que posee una reacción.
El término "forma enantiomérica sustancialmente pura" en la presente invención, se refiere a un enantiómero que está en un exceso enantiomérico igual o superior al 60 %. Preferiblemente igual o superior al 80 % y más preferiblemente igual o superior al 90 %. Incluso más preferiblemente igual o superior al 98 %.
El término "estereoisómero sustancialmente puro" se refiere a un
estereoisómero con una pureza estereoisomérica igual o superior al 90 %, preferentemente igual o superior al 95 %. La pureza estereoisomérica es el porcentaje de uno de los estereoisómeros respecto al resto.
De un modo preferido, el procedimiento de la invención para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto organozíncico de fórmula (Rz)2Zn a compuestos de fórmula (II), en presencia de un disolvente orgánico y de un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III);
donde T-, y T2 son hidrógeno y Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (Ci-C6)- alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (CrC6)-ácido carboxílico lineal o ramificado, un (CrC6)-alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y una amida del tipo CON RaRb, donde Ra y Rb se seleccionan
independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o
ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y un (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado; y donde Rz, R-i , R2, R3, R4 , R5 y R6 mantienen el significado descrito anteriormente.
De un modo también preferido, el procedimiento de la invención para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto organozíncico de fórmula (Rz)2Zn a compuestos fórmula (II), en presencia de un disolvente orgánico y de un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000012_0001
y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I), donde:
Rz es un radical que se selecciona del grupo formado por un halógeno, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo, y fenilo;
Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (CrC6)-alcoxilo, un fenilo, un halógeno, un cianuro, un (Ci-C6)-ácido carboxílico lineal o ramificado, un
(CrC6)-alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y una amida del tipo CON RaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y un (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado;
Ri y R6 son independientemente un radical fenilo, opcionalmente sustituido, o Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo, opcionalmente sustituido;
R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S)- ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y
Figure imgf000013_0001
R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C-i-C8)- alquilo lineal o ramificado, (CrC8)-alcoxilo lineal o ramificado, y arilo; o bien
R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2'-bismetil-1 ,1 '-binaftaleno de fórmula (V) o un 1 ,2-dimetilbenceno de fórmula (VI); y
R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2'-bismetil-1 ,1 '-binaftaleno de fórmula (V) o un 1 ,2-dimetilbenceno de fórmula (VI),
Figure imgf000014_0001
o bien, cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (VI), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alquenilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehidos (CHO); donde arilo tiene el significado antes mencionado; y donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno.
Debe destacarse que por "independientemente" se entiende que los dos grupos Rz pueden ser iguales o diferentes de modo que (Rz)2Zn puede combinar dos grupos iguales o diferentes de entre los citados, por ejemplo Me2Zn, MeCIZn o cualquier otra combinación.
Además, se resalta que los carbonos a los que están unidos Ri y R6 pueden ser, independientemente, de estereoquímica (R) o (S), o ser no quirales.
En una realización también preferida, el procedimiento se realiza con los compuestos de fórmula (III) donde Ri y R6 son un radical arilo,
preferentemente fenilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX). Estos compuestos de fórmula (III) se corresponden con los antes representados (Illa) a (lllk).
En una realización aún más preferida, el procedimiento se realiza con los compuestos de fórmula (III) que se corresponden con cualquier
estereoisómero sustancialmente puro de los compuestos de fórmulas (Illa), (lllb) o (lile) siguientes:
Figure imgf000015_0001
Los compuestos de fórmula (Illa), (lllb) y (lile) resultan de seleccionar compuestos de fórmula (III) donde Ri y R6 son fenilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2'-bismetil-1 ,1 '-binaftaleno de fórmula (V) o un 1 ,2- dimetilbenceno de fórmula (VI); y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que es un (R)- o (S)- 2,2'- bismetil-1 ,1 '-binaftaleno de fórmula (V) o un 1 ,2-dimetilbenceno de fórmula (VI) tal como se han definido anteriormente.
En una realización preferida los compuestos de fórmula (III) se seleccionan entre el compuesto de fórmula (Illa) o el compuesto de fórmula (lile).
En una realización todavía más preferida, los compuestos de fórmula (III) con los que se realiza el procedimiento de la invención se seleccionan de entre los estereoisómeros sustancialmente puros de los compuestos de fórmula (Illa) siguientes:
Figure imgf000016_0001
(R,R / S,S-(llla) (S,S / S,S-(llla)) ; y sus respectivas formas enantioméricas (S,S / R,R-(llla) y (R,R / R,R-(llla)).
En una realización también preferida, los compuestos de fórmula (III) con los que se realiza el procedimiento de la invención se seleccionan de entre los estereoisómeros sustancialmente puros de los compuestos de fórmula (lile) siguientes:
Figure imgf000016_0002
(S.S-(llle)) (R,R-(llle))
Alternativamente, el procedimiento según la presente invención puede llevarse a cabo en presencia de un compuesto de fórmula (III) donde Ri y R6 junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un
(C3-C7)-cicloalquilo.
Dentro de esta alternativa, es preferible realizar el procedimiento según la presente invención en presencia de un compuesto de fórmula (III) donde R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metilo de formula (IV); y R3 y R5 son
(CrC8)-alquilo lineal o ramificado. Preferiblemente, el (C3-C7)-cicloalquilo es un ciclohexano; y R3 y R5 son metilos. En una realización preferida, el compuesto de fórmula (III) para llevar a cabo el procedimiento se corresponde con cualquier estereoisómero
sustancialmente puro del compuesto de fórmula (II Im)
Figure imgf000017_0001
(lllm)
En una realización más preferida, los estereoisómeros sustancialmente puros del compuesto de fórmula (lllm) utilizados son:
Figure imgf000017_0002
(S,S / S,S-(lllm)) (S,S / R,R-(lllm)) y sus respectivas formas enantioméricas (R,R / R,R-(lllm)) y (R,R / (S,S - (lllm).
El procedimiento según la invención es útil para transformar compuestos de fórmula (II) en alcoholes terciarios de fórmula (I). De entre ellos, se escogen preferentemente compuestos de fórmula (II) donde Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, y un (C-i-C6)- alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado.
Del mismo modo, el compuesto organozíncicos de fórmula (Rz)2Zn se escoge preferentemente de aquellos en que Rz se selecciona independientemente de entre metilo y etilo.
El procedimiento según la invención puede realizarse en un rango amplio de temperaturas. Sin embargo, temperaturas preferidas están comprendidas entre -70 °C y 30 °C. Resulta ventajoso el empleo de temperaturas por debajo de los O °C.
Según se detallará a continuación, el procedimiento se configura de modo que el compuesto de fórmula (III) se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Mol % y 20 Mol % respecto el compuesto de fórmula (II), y el compuesto organozíncico se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Equivalentes a 20 Equivalentes respecto del compuesto de fórmula (II).
Más preferentemente el compuesto de fórmula (III) se encuentra en una cantidad comprendida entre 1 .0 Mol % y 15 Mol % respecto el compuesto de fórmula (II), y el compuesto organozíncico se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Equivalentes a 10 Equivalentes respecto del compuesto de fórmula (II).
Según se detalla en los ejemplos, una cantidad de 10 Mol % de compuesto de fórmula (III) y 1 .2 Equivalentes de compuesto organozíncico son adecuadas para el procedimiento según la invención.
En una realización particular, mediante el procedimiento de la invención se obtiene un compuesto de fórmula (I) donde Z es un (CrC6)-alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y posteriormente se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde Z es una amida del tipo CONRaRb, mediante una reacción de hidrólisis seguida de una reacción de amidación. En otra realización particular, un compuesto de fórmula (I) donde Z es un halógeno obtenido por el procedimiento de la invención, se transforma en un
compuesto de fórmula (I) donde Z es una amida del tipo CONRaRb mediante una reacción de carbonilación seguida de una reacción de amidación. Tal como se ilustra en detalle en los ejemplos, los derivados de trifluorometilcarbinol o compuestos de fórmula (I) obtenidos según el procedimiento de la presente invención pueden ser precursores útiles para la síntesis de los inhibidores de Ι ΐ β-HSDI (1 1 beta-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 ) descubiertos recientemente. Un ejemplo de este tipo de inhibidores es el compuesto de fórmula (A), donde Rf y Rm toman distintos valores en función de la benzamida que se desee obtener. Por ejemplo, Rf y Rm se escogen independientemente de entre un hidrógeno; un fenilo opcionalmente sustituido por un grupo cianuro; un piridilo; un halógeno y un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado con un grupo cianuro terminal.
Figure imgf000019_0001
La presente invención tiene también por objeto un compuesto de fórmula (III), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, y según se describe en los compuestos de fórmula (lile) a (lllk) siguientes:
Figure imgf000020_0001
Los compuestos (lile) a (lllh) resultan de un compuesto de fórmula (III) donde Ri y R6 son fenilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos, y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos son radicales iguales y forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (VI) a (IX). Los compuestos de fórmula (lili) a (lllk) resultan de un compuesto de fórmula (III) donde Ri y R6 son fenilo; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (VII) a (IX) y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo que se corresponde con el radical (V).
Preferentemente, el compuesto de fórmula (III) tiene la fórmula (lile) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras.
Figure imgf000021_0001
Los estereoisómeros prefendos del compuesto de fórmula (lile) incluyen las siguientes estructuras:
Figure imgf000021_0002
De un modo también preferente el compuesto de fórmula (III) tiene la fórmula (lili) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras.
Figure imgf000021_0003
Otros compuestos de fórmula (III) objeto de la presente invención, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras, incluyen aquéllos en que Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo; R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil- metilo de formula (IV); y R3 y R5 son (CrC8)-alquilo lineal o ramificado. De un modo preferido, en el compuesto de fórmula (III) el (C3-C7)-cicloalquilo es un ciclohexano.
Son más preferidos compuestos de fórmula (III), donde el (C3-C7)-cicloalquilo, es un ciclohexano; donde R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y donde R3 y R5 son metilo, según se detalla en la fórmula (lllm).
Figure imgf000022_0001
Compuestos de formula (lllm) preferidos son los siguientes estereoisómeros sustancialmente puros:
Figure imgf000022_0002
(S,S / S,S-(lllm)) (S,S / R,R-(lllm)) y sus respectivas formas enantioméricas (R,R / R,R-(lllm)) y (R,R / (S,S - (lllm). A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. En el caso de que no se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el significado según entiende un experto en la materia perteneciente a la misma. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos más arriba.
EJEMPLOS
En el Esquema 1 adjunto se ilustran ejemplos representativos de reacciones enantioselectivas de un compuesto de fórmula (II), donde T-, y T2 son hidrógeno, con dietilzinc y dimetilzinc, para obtener alcoholes de fórmula (I) enriquecidos enantioméricamente.
Figure imgf000023_0001
(R,R / S,S-(llla)) (S,S / S,S-(lllm)) (S,S / R,R-(lllm))
Esquema 1
Los resultados se resumen en la Tabla 1 . Todas las reacciones se realizaron con una concentración molar del 10 mol % de compuesto de fórmula (III) quiral, también denominado ligando L, y 1 .2 equivalentes de compuesto organozíncico, respecto a la cetona de fórmula (II). Las reacciones se condujeron a una temperatura de -35 °C y se dejaron hasta alcanzar la temperatura ambiente (r.t.: de 18 °C a 25 °C, aprox.), temperatura que se mantuvo durante el tiempo indicado en la Tabla 1 . Cuando la reacción se llevó a cabo durante todo el tiempo a bajas temperatura (p. e. -60 °C, Entrada 2, Tabla 1 ; o las Entradas 10, 12 y 14 de la Tabla 1 ), se consiguieron por lo general enantioselectividades mayores. En todas las reacciones en las que intervino dietilzinc, la cantidad de productos no deseados (compuestos procedentes de reacciones de reducción) era inferior al 5 % en peso. Aunque a bajas temperaturas durante todo el procedimiento se obtienen porcentajes de exceso enantiomérico mayores, el procedimiento permite también obtener valores de enantioselectividad de más del 80 % cuando se realiza, parcialmente, a temperatura ambiente.
De la presente Tabla 1 se desprende, además, que las reacciones con dimetilzinc procederán con mayor enantioselectividad cuando se apliquen temperaturas aún menores a las ejemplificadas.
Tabla 1 . Resultados de la adición de dietilzinc y dimetilzinc a compuestos de fórmula (II) (derivados de trifluoroacetofenona).
Entrada Zn(Rz)2 Z (III) = L Ta Tiempo Rend. ee %
(°C) (h) %
1 ZnEt2 H (R,R / s,s- -35/r.t. 10 90 82
(Illa))
2 ZnEt2 H (R.R / S.S- -60 24 97 92
(Illa))
3 ZnMe2 H (R,R / S,S- -35/r.t. 24 98 83
(Illa))
4 ZnEt2 H (s,s / s,s- -35/r.t. 10 98 52
(lllm)) Entrada Zn(Rz)2 Z (III) = L Ta Tiempo Rend.
(°C) (h) %
5 ZnMe2 -COOEt (R,R/S,S- -35/r.t. 24 95 44
(Illa))
6 ZnMe2 -COOMe (R,R/S,S- -35/r.t. 24 90 60
(Illa))
7 ZnMe2 -Cl (R,R/S,S- -35/r.t. 24 85 75
(Illa))
8 ZnMe2 -Br (R,R/S,S- -35/r.t. 24 90 70
(Illa))
9 ZnMe2 -F (R,R/S,S- -35/r.t. 48 95 75
(Illa))
10 ZnEt2 -F (R,R/S,S- -40 48 97 86
(Illa))
11 ZnMe2 -Me (R,R/S,S- -35/r.t. 72 96 54
(Illa))
12 ZnEt2 -Me (R,R/S,S- -40 72 65 76
(Illa))
13 ZnMe2 -Et (R,R/S,S- -35/r.t. 48 97 64
(Illa))
14 ZnEt2 -Et (R,R/S,S- -40 48 60 72
(Illa))
15 ZnMe2 -OMe (R,R/S,S- -35/r.t. 72 96 52
(Illa)) Entrada Zn(Rz)2 Z (III) = L Ta Tiempo Rend.
(°C) (h) %
16 ZnMe2 -SMe (R,R / S,S- -35/r.t. 48 98 61
(Illa))
17 ZnMe2 -SEt (R,R / S,S- -35/r.t. 48 98 58
(Illa))
Ta (°C): Temperatura en grados centígrados. Tiempo (h): Tiempo en horas. Rend. %:
Rendimiento de la reacción en porcentaje en peso de producto final de fórmula (I) obtenido, ee %: Porcentaje de exceso enantiomérico. Siguiendo el Esquema 1 pero utilizando como sustrato de adición un compuesto de fórmula (II) donde T-, y T2 son metilo, se ensayaron varias condiciones de reacción. Los resultados se detallan en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2. Resultados de la adición de dimetilzinc y dietilzinc a compuestos de fórmula (II) con T-, y T2 radicales metilo (derivados de trifluoroacetofenona).
Entrada Zn(Rz)2 Z (III) = L Ta Tiempo Rend.
(°C) (h) %
1 ZnMe2 H (R,R / S,S- -35/r.t. 72 98 81
(Illa))
2 ZnEt2 H (R.R / S.S- -40 48 78 77
(Illa))
Ta (°C): Temperatura en grados centígrados. Tiempo (h): Tiempo en horas. Rend. %:
Rendimiento de la reacción en porcentaje en peso de producto final de fórmula (I) obtenido, ee %: Porcentaje de exceso enantiomérico
Los resultados de las reacciones resumidas en la Tabla 2 claramente demuestran que la sustitución del anillo aromático con grupos metilo da lugar a adiciones de compuestos organozíncicos con rendimientos elevados y muy enantioselectivas, con excesos enantioméricos de alrededor del 80 %. Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse en configuración (S)- o (R)- puesto que puede llevarse a cabo la reacción de la presente invención en presencia de los distintos estereoisómeros sustancialmente puros de los compuestos de fórmula (III). A estos compuestos de fórmula (III) también se los denomina ligandos (L).
Observándose las entradas 5 a 8 de la Tabla 1 , el experto en la materia puede reconocer que, en función de los valores que tome el radical Z, los derivados de trifluorometilcarbinol o compuestos de fórmula (I) pueden ser precursores muy adecuados para la síntesis de los inhibidores de 1 1 β-HSDI (1 1 beta-Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ) descubiertos recientemente. Un ejemplo de este tipo de inhibidores es el compuesto de fórmula (A), derivado de benzamidas e ilustrado a continuación.
Figure imgf000027_0001
(A) donde Rf y Rm toman distintos valores en función de la benzamida
desee obtener.
Las ecuaciones 1 y 2 descritas a continuación ilustran cómo el procedimiento según la invención puede conducir a la síntesis de estos inhibidores 1 1 β- HSD1 . Para ello, un compuesto de fórmula (I) obtenido por el procedimiento según la invención, se transforma en otro compuesto de fórmula (I) mediante la modificación del radical Z.
La ecuación 1 (Eq. 1 ) ilustra la secuencia de reacciones que conduce a varias benzamidas de fórmula (A), a partir de un éster del compuesto de fórmula (I). La hidrólisis del éster enriquecido enantioméricamente da lugar al correspondiente ácido carboxílico, que a su vez puede ser amidado siguiéndose protocolos estándar conocidos por el experto en la materia (Julián et al, "Discovery of Novel, Potent Benzamide Inhibitors of 1 1 β- Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (Ι ΐ β-HSDI ) Exhibiting Oral Activity in an Enzyme Inhibition ex Vivo Model", J. Med. Chem-2008, Vol. 51 , 3953- 3960).
(Ecuación 1 )
Figure imgf000028_0001
donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y un (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado;
La ecuación 2 ilustra la secuencia de reacciones que lleva a benzamidas de fórmula (A), a partir de compuestos de fórmula (I) con un radical Z igual a Cl. El experto en la materia reconocerá que la carbonilación del derivado halógeno puede llevarse a cabo siguiéndose varios métodos, como por ejemplo los descritos en (Miyawaki et al. "A practical convenient
homogeneous palladium-phosphine catalysis for hydrocarbonylation of chlorobenzenes", Journal of Molecular Catalvsis A: Chemical -1997, Vol. 120, L9-L1 1 ).
(Ecuación 2)
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 1 : Adición asimétrica de dimetilzinc a trifluoroacetofenona (Tabla 1 , Entrada 3).
Figure imgf000029_0001
L es el compuesto de fórmula (R,R / S,S-(llla)). "Ta amb" se refiere a temperatura ambiente (18 °C a 25 °C).
En un frasco Schlenk de 50 mi con tapón de Young y agitación con barra de Teflón, se introdujeron 0.025 mmol de compuesto de fórmula (R,R / S,S-(llla)) disuelto en 0.5 mi de tolueno. Se añadió una solución con 0.3 mmol de ZnMe2 a - 35 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos. Seguidamente, se añadieron 0.25 mmol de trifluoroacetofenona (compuesto de fórmula (II)) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente agitándose durante 24 horas. Seguidamente, la mezcla se hidrolizó en condiciones suaves con una solución de NH4CI, se extrajo con óxido de etileno, se secó sobre MgSO4, se filtró en silica y finalmente se analizó por cromatografía de gases (GC). El rendimiento del producto fue del 98 % en peso. El porcentaje de exceso enantiomérico (ee) fue del 83 %.
Datos de identificación del producto final o compuesto de fórmula (I) correspondiente a 1 ,1 ,1 -Trifluoro-2-fenilpropan-2-ol:
Aceite incoloro;
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): 1 .79 (s, 3H), 2.51 (brs, 1 H, OH), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, 2H); Cromatografía quiral: CHIRASIL-DEX CB (25 m x 0.25 mm x 0.25 mm) Columna capilar: tmin = 23.4 min, tmax= 24.4 min.
GC: línea isoterma a 100 °C. Ejemplo 2: Adición asimétrica de dimetilzinc a 1 -(4-clorofenil)-2,2,2- trifluoroetanona (Tabla 1 , Entrada 10).
Figure imgf000030_0001
L es el compuesto de fórmula (R,R / S,S-(llla)).y "Ta amb" se refiere a temperatura ambiente (18 °C a 25 °C).
En un frasco Schlenk de 50 mi con tapón de Young y agitación con barra de Teflón, se introdujeron 0.025 mmol de compuesto de fórmula (R,R / S,S- (llla)), del esquema 1 , disuelto en 0.5 mi de tolueno en atmósfera inerte. Se añadió una solución con 0.3 mmol de ZnMe2 a - 35 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos. Seguidamente, se añadieron 0.25 mmol de 1 -(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (compuesto de fórmula (II)) y se dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente agitándose durante 24 horas. Seguidamente, la mezcla se hidrolizó en condiciones suaves con una solución de NH4CI, se extrajo con óxido de etileno, se secó sobre MgSO4, se filtró en silica y finalmente se analizó por cromatografía de gases (GC). El rendimiento del producto fue del 80 %. El exceso enantiomérico (ee) fue del 75 %.
Datos de identificación del producto final o compuesto de fórmula (I) correspondiente a 2-(4-chlorofenil)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-ol:
Aceite incoloro; 1H-NMR (400MHz) 1 .77 (s, 3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H).
Cromatografía quiral: CHIRASIL-DEX CB (25 m x 0.25 mm x 0.25 mm) Columna capilar: tmax = 15.7 min, tmin= 16.3 min.
GC: línea isoterma a 125 °C.
Ejemplo 3. Preparación del compuesto de fórmula (III) (1 R,2R)-1 ,2-bis((S)- 3H-dinafto[2,1 -c:1 ',2'-e1azepin-4(5H)-il)-1 ,2-difeniletano o compuesto de fórmula (R.R / S.S-(llla)).
Figure imgf000031_0001
(R,R / S,S-(llla))
Este es un procedimiento modificado con respecto al descrito por Takayoshi et al., en "Practical Asymmetric Henry Reaction Catalyzed by a Chiral
Diamine-Cu(OAc)2 Complex", Orqanic Letters-2007, Vol. 9, No. 18, 3595- 3597.
En un frasco Schlenk con tapón de Young y agitación con barra de Teflón, se disolvieron 70 mg (0.33 mmol) de compuesto de (R,R)-1 ,2-difeniletan-1 ,2- diamina, 300 mg ( 0.66 mmol) de (S)-2,2'-bis(bromometil)-1 ,1 '-binaftil y 185 μΙ de trietilamina in 8 mi de tetrahidrofurano (THF) anhidro. La mezcla se agitó durante 48 horas a 65 °C, y seguidamente se eliminó el disolvente.
La purificación cromatográfica en Hexano/Acetato de etilo en proporción 5/1 permitió aislar 152 mg de la diamina pura como sólido blanco.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.12 (d, J=12.2 Hz, 4H), 4.02 (d, J=12.2 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 7.16-7.41 (m, 26H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 4H). El experto en la materia entenderá que otros compuestos de fórmula (III), más concretamente de fórmula (Illa), en cualquiera de sus estereoisómeros, pueden obtenerse partiendo del correspondiente estereoisómero de 1 ,2- difeniletan-1 ,2-diamina, 300 mg ( 0.66 mmol) y de 2,2'-bis(bronnonnetil)-1 ,1 '- binaftil, pudiéndose sintetizar cualquiera de los compuestos de fórmula (Illa) listados anteriormente. Ejemplo 4. Preparación del compuesto de fórmula (S,S-llle).
Figure imgf000032_0001
Bajo atmósfera de Ar (argón), se disolvieron 0.08 g (0.38 mmol) de
(1 S,2S)-1 ,2-difenil-1 ,2-diaminoetano, 0.209 g (0.79 mmol) de
1 ,2-bis(bromometil)benceno y 0.3 ml_ (1 .5 mmol) de DIPEA
(diisopropiletilamina) en 5 ml_ de DMF. Se calentó la mezcla a 40 °C y se mantuvo la temperatura durante 48 horas. Se llevó a sequedad y se purificó por columna en sílica desactivada con una mezcla Hexano/Acetato de etilo (4:1 ) como eluyente.
Rf 0.4 (n-hexano / acetato de etilo = 4:1 ; Sílica desactivada)
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 4.07, 4.10 (d, 4H, J: 1 1 .26 Hz); 4.20, 4.22 (d, 4H, J: 1 1 .26Hz); 4.45 (s, 2H); 6.97-7.26 (m, 18H)
Ejemplo 5. Preparación del compuesto de fórmula S,S / R -(lili).
Figure imgf000032_0002
Bajo atmósfera de Ar se disolvieron 0.073 g (0.2 mmol) de
(1 S,2S)-2-(1 H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-il)-1 ,2-difeniletanamina y 0.088 g (0.2 mmol) de R-2,2'-bis(bromometil)-1 ,1 '-binaftilo en 6 mL de CH2CI2 seco y se añadió 0.06 mL (0.4 mmol) de trietilamina. Se dejó agitando a 40 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCI. La disolución de CH2CI2 se secó con MgSO4 anhidro y se purificó por columna (Hexano/Acetato de etilo, 4:1 ). Rf 0.18 (n-hexano / acetato de etilo = 4:1 )
1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 3.33, 3.36, 4.03, 4.06 (dd, J: 12.13, 280.59 Hz, 4H); 4.03, 4.07, 4.19, 4.22 (dd, J: 15.05, 62.03 Hz, 4H); 4.52, 4.54, 4.55, 4.57 (dd, J: 8.23, 10.93 Hz, 2H); 6.95-7.86 (28H, Ar).
[a]D 25 = -1 1 1 ° (c = 0.5, CHCI3)
Ejemplo 6. Preparación del compuesto de fórmula S,S / R,R -(lllm).
Figure imgf000033_0001
(lllm)
Sobre 2.1 g de K2CO3 (14.7 mmol), bajo atmósfera de N2 se añadieron 50 mL de CH3CN destilado, 0.3 g de
(1 S,2S)_(+)-N,N'-dimetil-1 ,2-Diaminociclohexano (2.1 mmol) y 1 .72 g (4.3 mmol) de yoduro de (R)-N,N,N-trimetil-1 -ferroceniletilamonio. Se agitó 24 horas a 30 °C. Cuando alcanzó temperatura ambiente, se filtró el K2CO3 sobre Kieselgur y se lavó con acetona, el filtrado se llevó a sequedad, se disolvió en CH2CI2 (20 mL) y se lavó con NaOH (aq) al 10% (3 x 20 mL). Se secó sobre MgSO4 y se llevó a sequedad. El compuesto se purificó por columna (Hexano/Acetato de etilo/Trietilamina, 5:1 :0.5). 1H-RMN (CDCI3): 1 .04 (m, 4H, CH2 Cy); 1 .45 (d, 6H, CH3); 1 .51 (m, 4H, CH2 Cy); 2.07 (s, 6H, NCH3); 2.45 (m, 2H, CH Cy); 3.72 (q, 2H, CH); 4.08 (s, 10H, C5H5); 4.07 (m), 4.13 (m) y 4.19 (m) (8H, C5H4). Masas para C32H42Fe2N2: 566.
Figure imgf000034_0001
Tomando en su globalidad todos los ejemplos y esquemas de la presente invención, se ponen de manifiesto las enormes ventajas del procedimiento aquí descrito. El procedimiento según la invención tiene lugar con altos rendimientos de reacción, superiores al 80 %, y a la vez permite obtener porcentajes de exceso enantiomérico altamente atractivos, incluso del orden del 90 %. Todo ello, además, se realiza en condiciones de reacción no extremas y con tiempos de reacción y etapas rentables desde el punto de vista industrial. Este procedimiento supone un avance importante respecto de aquellos procedimientos descritos en el estado de la técnica porque facilita la adición de compuestos de fórmula (Rz)2Zn, algunos de ellos no muy reactivos aunque de fácil acceso desde el punto de vista industrial, a compuestos con grupos carbonilo para dar lugar a alcoholes terciarios de elevado interés en farmacia y resumidos en la presente bajo los compuestos de fórmula (I).
Así, la adición nucleofílica enantioselectiva según la invención, de un compuesto organozincíco de fórmula (Rz)2Zn a compuestos fórmula (II), da lugar a compuestos de fórmula (I), sus sales o estereoisómeros específicos de interés, de manera eficaz, fácil y rentable.
Por otro lado, los compuestos de fórmula (lile) a (lllm) objeto de la invención, representan compuestos que por sí mismos permiten que el procedimiento discurra con altos rendimientos y con las enantioselectividades específicas deseadas, evitándose la presencia de otros reactivos metálicos que encarecen el procedimiento y lo hacen más tedioso.
Estos compuestos de fórmula (III) resultan útiles, por lo tanto, para la adición enantioselectiva de compuestos organometálicos, concretamente
compuestos organozíncicos, a compuestos trifluorometilcarbinoles con distintas estructuras. Referencias citadas en la descripción
"Catalytic Enantioselective Addition of Diethylzinc to trifluoromethyl Ketones", Orqanic Letters-2008. Vol. 10, No. 17, 3915-3918.
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Arjan et al. en "An efficient síntesis of tetrasubstituted cyclohexyl-1 ,2- diamines", Tetrahedron Letters-2005, Vol 49, 1921 -1925.
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Miyawaki et al. "A practical convenient homogeneous palladium- phosphine catalysis for hydrocarbonylation of chlorobenzenes",
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Claims

REIVINDICACIONES
1 . Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus sales, o cualquiera de sus formas enantioméricas sustancialmente puras, que comprende la adición nucleofílica enantioselectiva de un compuesto organozíncico de fórmula (Rz)2Zn a compuestos fórmula (II), en presencia de un disolvente orgánico y al menos un estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000036_0001
y, opcionalmente, transformar el radical Z del compuesto de fórmula (I) obtenido, en otro radical Z del compuesto de fórmula (I), donde:
Rz es un radical que se selecciona independientemente del grupo formado por un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (CrC6)-alcoxilo, un arilo o un halógeno;
Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (CrC6)-alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (d-C6)-acido carboxílico lineal o ramificado, un (Ci-C6)- alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y un (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado; T-i y T2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un hidrógeno y un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado;
Ri y R6 son independientemente un radical (CrC6)-alquilo o un radical arilo opcionalmente sustituido, o Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R2 y R4 son radicales independientemente seleccionados entre (S)- o (R)- ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y
Figure imgf000037_0001
(IV)
R3 y R5 son radicales independientemente seleccionados entre (C-i-C8)- alquilo lineal o ramificado, (CrC8)-alcoxilo lineal o ramificado, y arilo;
o bien
R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a
Figure imgf000037_0002
(V) (VI) (VII)
Figure imgf000037_0003
(VIII) R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un
5 sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de
fórmula (V) a (IX); o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un i o sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de
fórmula (V) a (IX), R2 y R3 o R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por: (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcóxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o
15 ramificado, (CrC6)-alquenilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo lineal o
ramificado, halógeno y aldehidos (CHO). donde las líneas sinusoidales representan los respectivos puntos de unión a los átomos de nitrógeno; y donde
20
"arilo" es un C-radical derivado de un sistema de 1 -4 anillos aromáticos conocido, en el que los anillos están aislados, parcialmente o totalmente fusionados, los anillos aislados o parcialmente fusionados estando
conectados por un enlace simple o un grupo -(CH2)n- con n de 1 a 3; y
25 donde cada anillo tiene 5-6 miembros; cada uno de los miembros se
selecciona independientemente entre C, CH, N, NH, O, y S; y,
opcionalmente, uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos miembros está sustituido por radicales seleccionados del grupo que consiste en (d- C6)-alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átomos de
30 halógeno; (CrC6)-alquenilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; halógeno; aldehidos (CHO); cetonas de fórmula CORh, donde Rh es un radical seleccionado entre (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y fenilo; aminas de fórmula NRhRg, donde Rh y Rg son (d-
35 C6)-alquilo lineal o ramificado; éteres de fórmula ORe, donde Re es un (d- C6)-alquilo lineal o ramificado o un grupo tetrahidropiranilo; tioéteres de fórmula SRC donde Rc es un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado; y ésteres de fórmula COORd, donde Rd es un (Ci-C6)-alquilo lineal o ramificado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , donde T-, y T2 son hidrógeno y Z es un radical que se selecciona del grupo formado por un hidrógeno, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, un (CrC6)-alcoxilo, un arilo, un halógeno, un cianuro, un (d-C6)-acido carboxílico lineal o ramificado, un
(CrC6)-alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y una amida del tipo CONRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y un (C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un hidroxilo, un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado y un (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde en el compuesto de fórmula (III), Ri y R6 son un radical arilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); y R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX); o bien cuando R2 y R3 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos o R4 y R5 junto con el nitrógeno adyacente al que están unidos forman un sistema de anillo seleccionado del grupo formado por los radicales de fórmula (V) a (IX), R2 y R3 o R4 y R5 se
seleccionan independientemente del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcóxilo y arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, estando el arilo opcionalmente sustituido por un radical seleccionado del grupo formado por (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, (CrC6)-alquenilo lineal o ramificado, (CrC6)-alcoxilo lineal o ramificado, halógeno y aldehido (CHO).
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde el compuesto de fórmula (III) es cualquier estereoisómero sustancialmente puro del compuesto de fórmula (Illa), el compuesto de fórmula (lllb) o el compuesto de fórmula (lile).
Figure imgf000040_0001
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, donde el compuesto de fórmula (III) es el compuesto de fórmula (Illa) o el compuesto de fórmula (lile).
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde en el compuesto de fórmula (III), Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde R2 y R4 son (S)- o (R)- ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y R3 y R5 son (CrC8)-alquilo lineal o ramificado.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, donde el (C3- C7)-cicloalquilo es un ciclohexano.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, donde el compuesto de fórmula (III) utilizado es el compuesto de fórmula (lllm) en cualquiera de sus estereoisómeros sustancialmente puros posibles.
Figure imgf000040_0002
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, donde Z es un radical que se selecciona del grupo formado por hidrógeno, un halógeno, un (CrC6)-alcanoato de (CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y un SRt, donde Rt se selecciona del grupo formado por un hidrógeno y un (CrC6)-alquilo lineal o ramificado.
1 1 . Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10 donde Rz se selecciona independientemente de entre metilo y etilo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , donde la temperatura está comprendida entre -70 °C y 30 °C.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, donde el compuesto de fórmula (III) se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1 Mol % y 20 Mol % respecto al compuesto de fórmula (II), y el compuesto organozinc se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.1
Equivalentes a 10 Equivalentes respecto al compuesto de fórmula (II).
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, donde se obtiene un compuesto de fórmula (I) donde Z es un (CrC6)-alcanoato de
(CrC6)-alquilo lineal o ramificado, y posteriormente se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde Z es una amida del tipo CONRaRb, mediante una reacción de hidrólisis seguida de una reacción de amidación.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, donde se obtiene un compuesto de fórmula (I) donde Z es un halógeno, y
posteriormente se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde Z es una amida del tipo CONRaRb, mediante una reacción de carbonilación seguida de una reacción de amidación.
16. Compuesto de fórmula (III), que tiene las fórmulas (lile) a (lllk), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas sustancialmente puras.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
17. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 16, donde Ri y R6 son grupos fenilo; y donde R2 junto R3 y R4 junto con R5 son 1 ,2- dimetilenbenceno de fórmula (VI), en cualquiera de sus formas
estereoisoméricas sustancialmente puras, que tiene la fórmula (lile).
Figure imgf000042_0003
(lile)
18. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 16, donde Ri y R6 son grupos fenilo; y donde R2 junto R3 son un radical de fórmula (VII) y R4junto con R5 son un radical de fórmula (V), en cualquiera de sus formas
estereoisoméricas sustancialmente puras, que tiene la fórmula (lili).
Figure imgf000043_0001
19. Compuesto de fórmula (III) en cualquiera de sus formas
estereoisoméricas sustancialmente puras, donde Ri y Rejunto con los carbonos adyacentes a los que están unidos forman un (C3-C7)-cicloalquilo; R2 y R4 son (S)- o (R)-ferrocenilmetil-metil de formula (IV); y R3 y R5 son (CrC8)-alquilo lineal o ramificado.
20. Compuesto según la reivindicación 19, donde el (C3-C7)-cicloalquilo es un ciclohexano.
21 . Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19-20, donde R3 y R5 son metilo, que tiene la fórmula (lllm).
Figure imgf000043_0002
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