DD253996A1 - Verfahren zur herstellung von (l)-dopa und dessen derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (L)-DOPA(&S!-DOPA) und dessen Derivaten durch katalytische asymmetrische Hydrierung prochiraler ungesaettigter Vorstufen in Gegenwart von chiralen Metallkomplexkatalysatoren. Die Hydrierprodukte sind einfach in (L)-DOPA umzuwandeln. Als prochirale Ausgangsstoffe werden O-funktionalisierte Zimtsaeurederivate, besonders ihre Ester, verwendet, die erfindungsgemaess durch neutrale oder kationische Rh(I)-chelate von O,N-Diphenylphosphino-propranolol als Liganden mit optischen Ausbeuten 80% und hoher Reaktionsgeschwindigkeit hydriert werden. Von den Liganden koennen auch Cu-I-chelate hergestellt werden, die als Depotliganden wirken und zu einer Verminderung des Rhodiumeinsatzes beitragen. Das Verfahren bedeutet wegen der industriellen Zugaenglichkeit von Propranolol und der nur erforderlichen Einstufensynthese zum Liganden verbunden mit der hohen Aktivitaet und Stereoselektivitaet bei der katalytischen Reaktion einen oekonomischen Fortschritt.

Description

in der R, R¹, R² und R³ die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Rhodium(l)-komplexkatalysatoren mit chiralen Liganden, dadurch gekennzeichnet, daß als chiraler-Ligand Aminophosphinphosphinitether der Formel III

0 - CH - CH - CH ^ \ \ ^d

0 N - CH(CH₇) IM

1 f ^ö 2

PPh₂ PPh₂

oder dessen Kupferkomplex verwendet werden und die Hydrierung in einer alkoholischen Lösung oder Suspension erfolgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem chiralen Liganden zunächst ein Kupferkomplex hergestellt wird, der dann in situ mit dem Rhodiumkomplex die katalytisch aktive Spezie bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Substrate (Z)-2-N-Acetyl- bzw. Benzoylamino-3-(3,4-hydroxy-methoxy- oder 3,4-dimethoxy- oder 3,4-acetoxy-methoxyphenyl)-acrylsäuren verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Substrate die Methyl- oder Ethylester der Acrylsäuren verwendet werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel die Alkohole Ethanol oder Methanol verwendet werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (L)-DOPA ((S)-DOPA) und dessen Derivaten, insbesondere des N-acylierten DOPA und seiner Ester, durch katalytische asymmetrische Hydrierung von den im aromatischen Rest in 3,4-Stellung 0-funktionalisierten (S)-Acyl-phenylalaninen und deren Ester. Sie können auf bekannten Wegen zu (L)-DOPA umgewandelt werden. (L)-DOPA allein wie in Kombination mit bekannten Decarboxylaseinhibitoren dient zur Behandlung des Parkinsonschen Syndroms.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß Derivate des Phenylalanine, darunter speziell nach DOPA, durch homogene katalytisch-asymmetrische Hydrierung mit Komplexkatalysatoren, die als chirale Liganden Derivate des dreiwertigen Phosphors und als Zentralatom Rh(I) enthalten, hergestellt werden können. Als chirale Liganden können Bisphosphine, Bisphosphinite, Bisaminophosphine, Aminophosphinphosphinite und auch Monophosphine eingesetzt werden (DE-AS 2161200, DE-OS 21 23063, DE-AS 2210938

DE-OS 2456937, DE-OS 2908358, DE-OS 3000445, DE-AS 27 59683, DD-PS 132487, DD-PS 140036, DD-PS 210057). Eine Übersicht über die verwendbaren Liganden findet sich bei L. Marko und J. Bakos, Aspects of Homogeneous Catalysis, Vol. 4,145-202, /1981/; D.Reidel Publishing Comp., Dordrecht, Niederlande.

Beispielsweise bilden P-chirale Diphosphine die Grundlage für das Monsanto-Verfahren zur L-DOPA-Herstellung (US-PS 4008281). Als Substrate für die asymmetrische Hydrierung wurden die prochiralen ungesättigten Zimtsäurederivate der allgemeinen Formel _f

H COOH

3,4-RR Ar NHGOR ,

in der R¹, R² O-fuhktionalisierte Substituenten und R³ ein Alkyl- oder Arylrest bedeuten, verwendet.

Den bekannten Komplexkatalysatoren haften verschiedene Nachteile an. In vielen Fällen sind die in ihnen enthaltenen chiralen Liganden kostenaufwendig und nur über viele Stufen zugänglich. Aminophosphinphosphinite und Biphosphinite weisen eine große Solvolyseempfindlichkeit auf und häufig sind die aus den chiralen Verbindungen des dreiwertigen Phosphors als Liganden hergestellten Komplexkatalysatoren nur wenig katalytisch aktiv, obwohl ihre Enantioselektivität gut ist und auch umgekehrt. Darüber hinaus besteht oft der Mangel, daß bestimmte verfahrenstechnische Vorteile nicht genutzt werden können, da nur bestimmte Substrate mit hoher Enantioselektivität hydriert werden, beispielsweise die N-Acylzimtsäuren anstatt der vorteilhafteren Ester. Ein weiterer Mangel besteht darin, daß bei einem Rückgriff auf den chiralen pool nur ein Antipode des chiralen Liganden gewonnen werden kann, der nicht immer zum gewünschten Zielprodukt bei der katalytischen Reaktion führen muß, wie es beispielsweise beim bekannten DIOP, das auf der natürlichen Weinsäure basiert und zu (R)-Aminosäuren führt, der Fall ist.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, die oben genannten Nachteile zu vermeiden und ein Verfahren zu entwickeln, dem mit unter Verwendung eines technisch leicht zugänglichen, preiswerten optisch aktiven Liganden die angeführten Substrate mit hoher Aktivität und Stereoselektivität in die (L)-DOPA-Vorstufen überführt werden können, aus denen in bekannter Weise (L)-DOPA erhalten wird.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel der Erfindung wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von (L)-DOPA und dessen Derivaten der allgemeinen Formel I,

NHCOR³

in der

R Wasserstoff oder Alkyl,

R₁, R₂ O-funktionalisierte Substituenten, wobei als Substituenten Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Alkoxyacyl, Aryl oder Alkylen fungieren und

R₃ Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylrest bedeuten,

durch katalytische asymmetrische Hydrierung von Zimtsäurederivaten der allgemeinen Formel II,

H ^ COOR

3 "

NHCOR

in der R, R¹, R² und R³ die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Rhodium(l)-komplexkatalysatoren mit chiralen Liganden, indem erfindungsgemäß als chiraler Ligand Aminophosphinphosphinitether der Formel III

0 - CH₂ - CH -

0 N - CH(CH₃)₂

III

PPh₂ PPh₂

oder dessen Kupferkomplex verwendet werden und die Hydrierung in einer alkoholischen Lösung oder Suspension erfolgt.

Eine besonders vorteilhafte Lösung wird bei Verwendung des leicht verfügbaren und in einer Einstufenreaktion herstellbaren Liganden 111, der zu einem hoch aktiven und enantioselektiv wirkenden Katalysator führt, erreicht. Die vorhandene Solvolysebeständigkeit und Sauerstoffunempfindlichkeit des Rh-Komplexes machen eine einfache Handhabbarkeit und Reaktionsausführung in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Methanol, bei Temperaturen zwischen -20 bis 50⁰C, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck Wasserstoff, möglich.

Erfindungsgemäß können nicht nur die Zimtsäurederivate sondern bevorzugt auch deren Ester mit hoher Geschwindigkeit und Stereoselektivität hydriert werden, was verfahrenstechnische Vorteile haben kann.

Zur Katalysatorherstellung lassen sich die aktiven Präkatalysatoren in situ aus dem Liganden und einem Rhodiumkomplex im Beisein des Substrates bilden oder man präpariert eine Vorratslösung, aus der sich Katalysatorlösung dosieren läßt oder man stellt den kristallinen Rhodiumkomplex her. Die zur Katalysatorherstellung benötigten Rh(l)-Komplexe enthalten als leicht verdrängbare Liganden Olefine, Diolefine, CO oder Alkohole.

Erfindungsgemäß können sowohl neutrale wie kationische Komplexe zur Anwendung kommen. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß aus dem chiralen Liganden und Cu-(I)-SaIz zu nächst ein Kupferkomplex gebildet werden kann, aus dem in situ mit den genannten Rh(l)-Komplexen mit leicht verdrängbaren Liganden die katalytisch aktive Spezies gebildet wird.

Auf diese Weise läßt sich ein Überschuß als Depotligand in den Hydrierprozeß einführen, der nicht blockierend sondern im Gegenteil bei etwaigen Desaktivierungsvorgängen am Katalysator reaktivierend wirkt. Damit läßt es sich auch erreichen, unter Beibehaltung der hohen Reaktionsgeschwindigkeit, höhere Substrat-Katalysatorverhältnisse anzuwenden.

Wegen der leichten Zugänglichkeit des Propranolol, der gut beherrschten Resolution und der lediglich auszuführenden Einstufenreaktion zum gewünschten Liganden, sind nicht nur vorteilhafte ökonomische Parameter bei der Ligandensynthese gegeben, sondern es werden auch verfahrenstechnische Vorteile für das (S)-DOPA realisiert.

Ausführungsbeispiel Beispiel 1

6,28mg (0,01 mmol) (R)-H-PPP (Propraphos) und 4,06mg (0,01 mmol) Rhodium-bisfi^-cyclooctadienjtetrafluorborat (/ Rh(COD)₂/BF₄j werden in 15ml sauerstofffreiem Methanol gelöst und mit 1 mmol (Z)-2-N-Acetylamino-3-(3-hydroxy-4r methoxyphenyU-acrylsäure versetzt. Nach Argonaustausch gegen Wasserstoff entsteht bei einer Halbwertzeit von ca. 5 min bei vollständigem Umsatz unter Normalwasserstoffdruck und Raumtemperatur das DOPA-Derivat in einem Enantiomerenüberschuß von 83,3% (S).

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 entsteht bei Verwendung von (Z)-2-N-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-acrylsäure in einer Halbwertzeit von ca. 3min bei 100%igem Umsatz des DOPA-Derivat in einem Enantiomerenüberschuß von 91,2% (S).

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 entsteht bei Verwendung von (Z)-2-N-Acetylamino-3-(3,3-dioxymethylenphenyl)-acrylsäure in einer Halbwertzeit von 7 min bei 100%igem Umsatz das DOPA-Derivat in einem Enantiomerenüberschuß von 67,2% (S).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1 mmol (Z)-2-N-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-acrylsäure in 15ml Methanol werden 6,28mg (0,01 mmol) R-H-PPP und 2,47mg (0,01 mmol) Bis-/(1,5-cyclooctadien)-chloro-rhodium(l)/ (/Rh(COD)CI/₂) gegeben und der Komplex unter Argon durch Rühren (10 min) gebildet. Nach Austausch des Argons gegen Wasserstoff wird bei Raumtemperatur und 0,1 MPa H₂ hydriert, wobei in einer Halbwertzeit von 15 min bei 100%igem Umsatz das (S)-DOPA-Derivat in einem Enantiomerenüberschuß von 81,9% entsteht.

Beispiel 5

Zu 0,01 mmol (R-H-PPP-Cu, hergestellt aus R-H-PPP und CuCI, gelöst in 15 ml Methanol, werden 0,01 mmol (2,47 mg)/ Rh(COD)CU₂ gegeben und das Gemisch 10min unter Argon gerührt.

Nach Zugabe von 1 mmol (Z)-2-N-Benzoylamino-3--(3,4-dim.ethoxyphenyl)^Grylsäure wird analog Beispiel 1 hydriert. Bei einer-Halbwertzeit von ca. 4min wird ein Umsatz von 100% erreicht. Der Enantiomerenüberschuß beträgt 87,1% (S)-DOPA-Derivat.

Beispiel 6 ·

Zu 0,01 mmol R-H-PPP und 0,01 mol /Rh(COD)₂/BF₄in 30ml Methanol werden 10mmol (Z)-2-N-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenylj-acrylsäuremethylester gegeben und nach Argon-Wasserstoffaustausch analog Beispiel 1 hydriert. Die anfängliche Suspension geht bei nahezu der doppelten Halbwertzeit von 50 min in Lösung und das DOPA-Derivat kristallisiert nach beendeter Hydrierung (100% Umsatz) spontan oder beim Anreiben aus. Durch Kühlung erhält man in 70 bis80%iger Ausbeute den Ester in einer optischen Reinheit von 99,5%. Eine zweite Fraktion weist eine optische Reinheit von 80% auf. In zwei weiteren Beispielen betrug die optische Reinheit des direkt auskristallisierenden Hydrierproduktes 98,4 und 97,6% (S).

Beispiel 7

Zu 0,01 mmol (RT)-H-PPP und 0,005mmol/Rh(COD)CI/₂ in 15ml Methanol werden 0,04mmol von (R)-H-PPP-Cu und 5mmol (Z)-2-N-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylsäure gegeben und nach Beispiel 1 hydriert. Bei einer Halbwertszeit von 27 min und 100%igem Umsatz wird ein Enantiomerenüberschuß von 87,3% (S) erhalten.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von (L)-DOPA und dessen Derivaten der allgemeinen Formel I,

H

MHCOR³

in der

R Wasserstoff oder Alkyl,

R¹, R² O-funktionalisierte Substituenten, wobei als Substituenten Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Alkoxyacyl, Aryl oder Alkylen fungieren und
. R³ Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest bedeuten,
durch katalytische asymmetrische Hydrierung von Zimtsäurederivaten der allgemeinen Formel II,

COOR
/

^ NHCOR³ - . "