DE19956374A1 - Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung - Google Patents

Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung

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Abstract

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur homogenen katalytischen enantioselektiven Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 mit Hilfe von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F2 Verwendung der hydrierten Derivate in der organischen Synthese.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur homogenen katalytischen enantioselektiven Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
R = H, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C5)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet,
R' = H, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, wobei die eben genannten Reste mit (C1-C8)-Acyl oder (C1-C8)-Alkyloxycarbonyl substituiert sein können, bedeutet,
X = O, CHR", NR", NNHR" ist,
R" = H, OH, R', (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyl, (C1-C18)-Acyloxy sein kann, wobei für verschiedene Positionen im Molekül R" verschiedene Gestalt annehmen kann,
oder R und R' oder R' und R" oder R" und R sind über eine (C1-C4)-Brücke miteinander verbunden, welche einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkylresten substituiert sein und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann,
mit Hilfe von C2-symmetrischen Ferrocenylkatalysatoren.
Des weiteren richtet sich die Erfindung auf die Verwendung der durch die erfindungsgemäße enantioselektive Hydrierung hergestellten Derivate als chirale Intermediate in der organischen Synthese.
Die enantioselektive Einführung von stereogenen Zentren in organische Moleküle durch homogen katalysierte Hydrierung ist für spezielle Anwendungen im industriellen Maßstab etabliert. Die enantioselektiven Produkte sind wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung bioaktiver Wirkstoffe.
Der Einsatz von Bisphosphinkatalysatoren für die enantioselektive homogene katalytische Hydrierung für den eben genannten Zweck ist wohl bekannt (Burk et al., Tetrahedron 1994, 4399).
Knochel et al. (Chem. Eur. J. 1998, 4, 950-968), Hayashi et al. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 495-496) und Ikeda et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 4545-4448) beschreiben Pd- Komplexe mit C2-symmetrische Ferrocenyl-(bis-tertiär­ phosphin)-Liganden. Allerdings wurden diese Komplexe lediglich bei asymmetrischen Allylierungen eingesetzt. Deren Verwendung als Katalysatoren bei der enantioselektiven Hydrierung ist bislang nicht bekannt.
Yamamoto et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1132-1137) berichteten über den Einsatz von nicht C2-symmetrischen Ferrocenyl-(bis-tertiärphosphin)-Liganden in der enantioselektiven homogenen katalytischen Hydrierung. Mit diesen Liganden erhält man jedoch nur sehr vereinzelt gute Enantiomerenüberschüsse.
Die DE 198 27 311.8 und Kang et al. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5523-5526) offenbaren C2-symmetrische Ferrocenylkomplexe als geeignete Katalysatoren für die enantioselektive Hydrierung von Acetamidozimtsäurederivate.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Angabe eines Verfahrens zur homogenen katalytischen enantioselektiven Hydrierung weiterer ungesättigter Systeme mit Hilfe C2- symmetrischer Ferrocenylkatalysatoren.
Unter Mehrfachbindungen werden im Rahmen der Erfindung Doppel-Bindungen zwischen einem Kohlenstoffatom und einem weiteren Kohlenstoffatom oder Sauerstoffatom oder Stickstoffatom verstanden.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüche.
Anspruch 7 schützt eine erfindungsgemäße Verwendung.
Dadurch, daß man zur homogenen katalytischen enantioselektiven Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
R = H, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C1-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet,
R' = H, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, wobei die eben genannten Reste mit (C1-C8)-Acyl oder (C1-C8)-Alkyloxycarbonyl substituiert sein können, bedeutet,
X = O, CHR", NR", NNHR" ist,
R" = H, OH, R', (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyl, (C1-C18)-Acyloxy sein kann, wobei für verschiedene Positionen R" verschiedene Gestalt annehmen kann,
oder R und R' oder R' und R" oder R" und R sind über eine (C1-C4)-Brücke miteinander verbunden, welche einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkylresten substituiert sein und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann,
Katalysatoren der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, NR6R7, SR6, (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyloxy, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R1 und R2 sind über einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)- Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3 bedeutet (C2-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyloxy, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
R4 bedeutet (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C3-C19)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl,
R5 H oder einen Rest B-X-Z bedeutet, wobei B ein Rest der Gruppe CR8 2, NR8, O, S, SiR8 2 ist, X ein Spacer wie z. B. 1,4'-Biphenyl, 1-, 2-Ethylen, 1-, 3-Propylen, PEG-(2-10) ist und Z einen über eine funktionelle Gruppe, wie z. B. die O-, NH-, COO-, CONH, Ethenyl-, NHCONH-, OCONH- oder NHCOO-, an ein Polymer gebundenen Rest bedeutet,
oder die Reste R5 der beiden Cyclopentadienylringe sind über eine α,ω-(C2-C4)-Alkylenbrücke miteinander verbunden,
R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R6 und R7 sind über einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)- Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R8 bedeutet H, (C1-C18)-Alkyl
und M ein Metallatom oder-ion der Nebengruppe 7 oder 8, wie z. B. Co, Ni, Rh, Ru, Ir, Pd, Re oder Pt ist,
einsetzt, gelangt man in nicht vorhersehbarer Weise in guten bis sehr guten Ausbeuten und mit guten bis sehr guten Enantiomerenüberschüssen zu den gewünschten hydrierten Derivaten.
Bevorzugt setzt man als Katalysatoren Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ein, in denen
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, N (C1-C8)-Alkyl2, NH(C1-C8)-Acyl, N(C1-C8)-Acyl2, O(C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl (C6-C18)-Aryl,
R3 bedeutet (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl,
R4 bedeutet (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl,
R5 bedeutet H.
Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Verbindungen der allgemeinen Formel (1I) als Katalysatoren, bei denen
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, O(C1-C8)-Acyl,
N(C1-C8)-Alkyl2, (C1-C8)-Alkyl
R3 bedeutet (C6-C18)-Aryl,
R4 bedeutet Phenyl,
R5 bedeutet H.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafter Weise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 80°C, durchgeführt werden.
Der Wasserstoffdruck sollte während der Reaktion zwischen 10 kPa und 10000 kPa, vorzugsweise zwischen 50 kPa und 8000 kPa, liegen.
Als Lösungsmittel können alle dem Fachmann geläufigen Lösungsmittel eingesetzt werden, vorausgesetzt sie stören diese nicht im Hinblick auf Ausbeute und chirale Induktion. Bevorzugt sind Ether, wie THF, DME, MTBE, Alkohole, wie MeOH, EtOH, Propanol, Butanol, zu verwenden.
Die Bereitstellung der C2-symmetrischen Katalysatoren kann entsprechend der DE 198 27 311.8 erfolgen.
Die Ferrocenylkatalysatoren zeigen bei der homogenen enantioselektiven katalytischen Hydrierung ausgezeichnete Werte, wie folgende Tabelle 1 belegt.
Tabelle 1
Die Katalysatorkonzentration ist mit 1% in den genannten Beispielen bereits sehr niedrig. Sie kann jedoch für technische Anwendung weiter erniedrigt werden. Dies beides ist für die Anwendung der erfindungsgemäßen Liganden im technischen Maßstab sehr von Vorteil, da die Kosten für die nach diesem Verfahren gewonnenen Produkte entsprechend niedriger ausfallen und damit ein höherer ökonomischer Nutzen als bei Verwendung von Ligandensystemen des Standes der Technik garantiert wird.
Der Rest R5 in den Komplexen kann u. a. zur Anbindung der erfindungsgemäßen Komplexe an eine polymere Matrix wie z. B. ein lineares PMMA, Polystyrol oder PEG sowie ein nichtlineares Dendrimer benutzt werden. Die Anbindung des Restes R5 an den Cyclopentadienylring des erfindungsgemäßen Komplexes ist bzgl. der freien Positionen und bzgl. des Ringes variabel. Mithin genügt die Anbindung des Polymers an einen Ring. Als Reste können alle dem Fachmann für diesen Zweck in Frage kommenden Reste verwandt werden. Eine geeignete Übersicht zur molekularen Vergrößerung von Komplexkatalysatoren bietet (Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 691-696). Bevorzugt besteht der Rest R5 aus der Anordnung B-X-Z, wobei B ein Rest der Gruppe CR8 2, NR8, O, S. SiR8 2, X ein Spacer, wie z. B. 1,4'-Biphenyl, 1-, 2-Ethylen, 1-, 3- Propylen, PEG-(2-10) und Z eine funktionelle Gruppe, wie z. B. die O-, NH-, COO-, CONH, Ethenyl-, NHCONH-, OCONH- oder NHCOO-Funktion, welche an ein wie oben geschildertes Polymer gebunden ist. Alternativ können die Reste R5 der beiden Cyclopentadienylringe über eine α,ω-(C2-C4)- Alkylenbrücke miteinander verbunden sein.
Das sich mit den C2-symmetrischen Ferrocenylkomplexe neben den Acetamidozimtsäurederivaten auch andere ungesättigte Verbindungen in zum Teil recht hohen ee-Werten hydrieren lassen, war im Stand der Technik bisher nicht bekannt. Um so überraschender aber nicht minder vorteilhaft ist es, daß auch Verbindungen des Typs (I) enantioselektiv umgesetzt werden können.
Als linear oder verzweigte (C1-C18)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl bis zu einem 18 C-Atome aufweisenden Rest samt aller seiner Bindungsisomeren. Der Rest (C1-C18)-Alkoxy entspricht dem Rest (C1-C18)-Alkyl mit der Maßgabe, daß dieser über ein Sauerstoffatom an das Molekül gebunden ist. Als (C2-C18)- Alkoxyalkyl sind Reste gemeint, bei denen die Alkylkette durch mindestens eine Sauerstoffunktion unterbrochen ist, wobei nicht zwei Sauerstoffatome miteinander verbunden sein können. Die Anzahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl der im Rest enthaltenen Kohlenstoffatome an.
Die eben beschriebenen Reste können einfach oder mehrfach mit Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-atomhaltige Reste substituiert sein. Dies sind insbesondere Alkylreste der oben genannten Art, welche eines oder mehrere dieser Heteroatome in ihrer Kette aufweisen bzw. welche über eines dieser Heteroatome an das Molekül gebunden sind. Für die (C1-C8)-Alkylreste gilt das oben gesagte entsprechend für einen max. 8 C-Atome enthaltenden Alkylrest.
Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc. Diese können mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-atomhaltige Reste substituiert sein und/oder N-, O-, P-, S-atomhaltige Reste im Ring aufweisen, wie z. B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl.
Ein (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkylrest bezeichnet einen wie oben dargestellten Cycloalkylrest, welcher über einen wie oben angegebenen Alkylrest an das Molekül gebunden ist.
(C1-C18)-Acyloxy bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten Alkylrest mit max. 18 C-Atomen, welcher über eine C00-Funktion an das Molekül gebunden ist. Für (C1-C8)-Acyloxy gilt entsprechendes.
(C1-C18)-Acyl bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten Alkylrest mit max. 18 C-Atomen, welcher über eine CO-Funktion an das Molekül gebunden ist. Für (C1-C8)-Acyl gilt entsprechendes.
(C1-C8)-Alkyloxycarbonylrest bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über eine OCO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste, welche ggf. mit (C1-C8)- Alkoxy, NR6R7, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Acyloxy substituiert sein können.
Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)- Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Rest angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl.
Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
Unter Carboxyschutzgruppe wird eine wie in J. Jones, The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford Science Pub. 1991, S. 33ff dargestellte Gruppe verstanden.
Als Halogene kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in Frage.
Unter Salzen versteht man ionische Additionsverbindungen aus starken Säuren wie HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, CF3COOH, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dem betrachteten Molekül.
PEG bedeutet Polyethylenglykol.
Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von < 50% und < 100% verstanden.
Unter dem Begriff diastereomerenangereichert versteht man den Überschuß eines Diastereomers gegenüber einem oder mehreren anderen.
Die Nennung der erfindungsgemäßen Komplexe und Liganden beinhaltet im Rahmen der Erfindung alle möglichen Diastereomere, wobei auch die beiden optischen Antipoden eines jeweiligen Diastereomeren benannt sein sollen.
Unter Polymere werden im Rahmen der Erfindung eine polymere Matrix, wie z. B. lineares PMMA, Polystyrol oder PEG sowie nichtlineare Dendrimere, verstanden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiele Hydrierung von Ketoestern
In einem 25 ml Schlenkgefäß werden 0,01 mmol Ru(COD)2X und 0,01 mmol des Ferrocenylliganden in 1 ml Aceton unter Argon gelöst. Dann werden 0,022 mmol HBr (c = 0,3 M; hergestellt aus 48%iger HBr in einer geeigneten Menge MeOH) zur Lösung hinzugegeben und 30 min bei RT gerührt. Anschließend destilliert man das Aceton ab und löst den Rückstand in 12 ml des entsprechenden Lösungsmittels. Nach Zugabe von . 1 mmol des Ketoesters wird die Lösung unter Argon in einen 100 ml Stahlautoklaven überführt und nach mehrmaligem Spülen mit H2 für 10 min bei dem entsprechenden Wasserstoffdruck auf Reaktionstemperatur erwärmt. Anschließend läßt man die Mischung 24 h rühren, filtriert und ermittelte den Enantiomerenüberschuß per HPLC.
Trimethylbrenztraubensäureethylester
Lösungsmittel: EtOH
Reaktionstemp.: 50°C
Druck: 3000 kPa.
Der Umsatz wurde mittels 1H-NMR bestimmt. Der Enantiomerüberschuss wurde mittels HPLC bestimmt (Chiralcel OD, n-Heptan/Isopropanol 99 : 1; flow 0.6 mL/min, T = 20°C: tR = 10.55 (S), 12.25 (R).
Benzylbrenztraubensäureethylester
Lösungsmittel: EtOH
Reaktionstemp.: 50°C
Druck: 3000 kPa.
Der Umsatz wurde mittels 1H-NMR bestimmt. Der Enantiomerüberschuss wurde mittels HPLC bestimmt (Chiralcel OD, n-Heptan/Isopropanol 95 : 5; flow 0.6 mL/min, T = 20°C:, tR = 14.73 (S), 23.44 (R).
Hydrierung von ungesättigten Estern/Säuren
In einem 25 ml Schlenkgefäß werden 0,01 mmol Ru(COD)2X und 0,01 mmol des Ferrocenylliganden in 12 ml des entsprechenden Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 1 mmol des ungesättigten Esters wird die Lösung unter Argon in einen 100 ml Stahlautoklaven überführt und nach mehrmaligem Spülen mit H2 für 10 min bei dem entsprechenden Wasserstoffdruck auf Reaktionstemperatur erwärmt. Anschließend läßt man die Mischung 24 h rühren, filtriert, (verestert die ggf. eingesetzte Säure mit Me3SiCHN2) und ermittelte den Enantiomerenüberschuß per HPLC (Chiralcel OJ, n-Heptan/Isopropanol 95 : 5; flow 0.6 mL/min, T = 20°C: tR = 18.05 (S), 21.13 (R)) bestimmt.
α-Phenylacrylsäure
Lösungsmittel: THF
Reaktionstemp.: 60°C
Druck: 5000 kPa.
α-Phenylacrylsäuremethylester
Lösungsmittel: MeOH
Reaktionstemp.: 60°C
Druck 5000 kPa.

Claims (7)

1. Verfahren zur homogenen katalytischen enantioselektiven Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
R = H, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet,
R' = H, (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, wobei die eben genannten Reste mit (C1-C8)-Acyl oder (C1-C8)-Alkyloxycarbonyl substituiert sein können, bedeutet,
X = O, CHR", NR", NNHR" ist,
R" = H, OH, R', (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyl, (C1-C18)-Acyloxy sein kann, wobei für verschiedene Positionen R" verschiedene Gestalt annehmen kann,
oder R und R' oder R' und R" oder R" und R sind über eine (C1-C4)-Brücke miteinander verbunden, welche einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkylresten substituiert sein und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann,
mit Hilfe von Katalysatoren der allgemeinen Formel (II)
worin
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, NR6R, SR (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyloxy, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R1 und R2 sind über einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3 bedeutet (C2-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyloxy, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
R4 bedeutet (C1-C18)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl,
R5 H oder einen Rest B-X-Z bedeutet, wobei B ein Rest der Gruppe CR8 2, NR8, O, S, SiR8 2 ist, X ein Spacer wie z. B. 1,4'-Biphenyl, 1-, 2-Ethylen, 1-, 3-Propylen, PEG-(2-10) ist und Z einen über eine funktionelle Gruppe, wie z. B. die O-, NH-, COO-, CONH, Ethenyl-, NHCONH-, OCONH- oder NHCOO-, an ein Polymer gebundenen Rest bedeutet,
oder die Reste R5 der beiden Cyclopentadienylringe sind über eine α,ω-(C2-C4)-Alkylenbrücke miteinander verbunden,
R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C2-C18)-Alkoxyalkyl, (C1-C18)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C9-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R6 und R7 sind über einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R8 bedeutet H, (C1-C18)-Alkyl
und M ein Metallatom oder -ion der Nebengruppe 7 oder 8, wie z. B. Co, Ni, Rh, Ru, Ir, Pd, Re oder Pt ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Katalysatoren der allgemeinen Formel (II) einsetzt, in denen
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, N(C1-C8)-Alkyl2, NH(C1-C8)-Acyl, N(C1-C8)-Acyl2, O(C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl (C6-C18)-Aryl,
R3 bedeutet (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl,
R4 bedeutet (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl,
R5 bedeutet H.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, O (C1-C8)-Acyl, N(C1-C8)-Alkyl2, (C1-C8)-Alkyl,
R3 bedeutet (C6-C18)-Aryl,
R4 bedeutet Phenyl,
R5 bedeutet H.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei der Umsetzung zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 80°C, liegt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck während der Reaktion zwischen 10 kPa und 10000 kPa, vorzugsweise zwischen 50 kPa und 8000 kPa, liegt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel bei der Reaktion Ether, wie THF, DME, MTBE, Alkohole, wie MeOH, EtOH, Propanol, Butanol, verwendet.
7. Verwendung der nach Anspruch 1 hergestellten Produkte als chirale Intermediate in der organischen Synthese.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6624248B2 (en) 2000-01-24 2003-09-23 Degussa Ag Polymeric diphosphine ligands for homogeneously soluble hydrogenation catalysts, process for the production thereof and use

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