MX2009002746A - Procedimiento para preparar acido 4-amino-butirico biaril-substituido o derivados del mismo y su uso en la produccion de inhibidores de endopeptidasa neutra (nep). - Google Patents

Procedimiento para preparar acido 4-amino-butirico biaril-substituido o derivados del mismo y su uso en la produccion de inhibidores de endopeptidasa neutra (nep).

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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (i) o una sal del mismo, en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii) o una sal del mismo, en donde R1, R1' y R2 son como se definió anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 ó 9 de la tabla periódica. Además, la invención se refiere a productos que se obtienen a través de dicho procedimiento y a su uso en la producción de inhibidores de NEP. Más aún, la invención se refiere al uso del catalizador de metal de transición en la preparación de inhibidores de NEP o profármacos de los mismos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ACIDO 4-A MINO-BUTÍRICO BIARIL-SUBSTITUIDO O DERIVADOS DEL MISMO Y SU USO EN LA PRODUCCION DE INHIBIDORES DE ENDOPEPTIDASA NEUTRA (N EP) DESCRIPCION DE LA I ENCION La invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (i o una sal del mismo, en donde R1 y R 1 ' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina, y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (ü). o una sal del mismo, en donde R1 y R1' son como se definieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral. en donde el metal de transición se selecciona del 5 grupo 7. 8 ó 9 de la tabla periódica. Además, la invención se refiera a productos que se obtienen a través de dicho procedimiento y a su uso en la producción de inhibidores de NEP. Más aún la invención se refiere al uso de un catalizador de metal de transición en la preparación de inhibidores l() de NEP o profármacos de los mismos, en particular inhibidores de NEP que comprenden una estructura de base de ácido y-amino-íS- bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido. Los péptidos natr i uréticos atriales endógenos (ANP), también denominados factores natriuréticos atriales (ANF) tienen funciones 15 diuréticas, natriuréticas y vasorelajantes en mamíferos. Los péptidos ANP naturales son metabólica mente inactivados, en particular, a través de una enzima de degradación, la cual ha sido reconocida por corresponder al enzima, endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11), también responsable de, por ejemplo, la inactivación metabólica de 20 encefalinas. En la técnica se conocen derivados de ácido fosfónico biaril- substituido por ser útiles como inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima de degradación ANF en mamíferos, con el fin de prolongar y potenciar las 25 propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras de ANF en mamíferos inhibiendo su degradación a metabolitos menos activos. Los inhibidores de NEP de esta manera son particularmente útiles para el tratamiento de condiciones y trastornos responsivos de la inhibición de endopeptidasa neutra (EC 3.3.24.11), particularmente 5 trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia renal incluyendo edema y retención de sal, edema pulmonar y falla cardiaca congestiva. Son conocidos los procedimientos para preparar inhibidores de NEP. Estos procedimientos usualmente comprenden un paso de l() hidrogenacion con un catalizador de paladio sobre carbón: US 5 217 996 describe derivados amida de ácido 4-amino- butirico biaril-substituido, los cuales son útiles como inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima de degradación ANF en mamíferos. US 5 217 996 describe 15 éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p- fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico como una modalidad preferida. En la preparación de dicho compuesto, se hidrogena éster etílico del ácido N-t-butoxicarbonil-(4R)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2- metil-2-butanoico 1(ii-a) (4.2 g) en presencia de paladio sobre 20 carbón para dar éster etílico del ácido N-t-butoxícarbonil-(4S)-(p- fenilfenilmetil)-4-amíno-2-metil-butanoico como una mezcla de 80:20 de diaestereómeros 1 (i-a): 1 (i-b).
US 5 250 522 describe derivados de aminoácido fosfonometil-biaril-substituido, los cuales muestran actividad inhibidora de NEP. Una modalidad preferida es éster etílico del ácido (S)-5-(bifenil-4-íl)-4-[(dimetilfosfonometil)-amino]-2-pentenoico En un paso intermediario de la preparación de dicho inhibidor de NEP, se hidrogena éste etílico del ácido ^ S ) -4-(t- bu t o x i ca rbo n i I a m i n o) -5-(bifenil-4-il)-pentenoico con un catalizador de paladio sobre carbón para producir éste etílico del ácido (S)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(bifenil-4-il)-pentenoico. Varios inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) de dipéptido de ácido dicarboxílico se describen en G M. Kasander et al.. J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700. ' Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors" (Inhibidores de Endopeptidasa Neutra de Dipéptido de Acido Dicarboxílico). En la preparación de dichos inhibidores ocurre una hidrogenación catalizada por paladio. Es un objeto de la presente invención proporcionar un paso de hidrogenación alternativo en un procedimiento para producir inhibidores de NEP o sus profármacos, en particular es un objeto proporcionar un procedimiento alternativo para producir compuestos de acuerdo con la fórmula (i), o sus sales, los cuales pueden ser utilizados como intermediarios en la preparación de inhibidores de NEP, o sus profármacos, en particular inhibidores de NEP que comprenden una estructura de base de ácido y - a m i n o - d - b i f e n i I - a -metilalcanoico, o éster ácido. Es un objeto más proporcionar un procedimiento en donde se puedan evitar vehículos heterogéneos. Es un objeto adicional proporcionar un procedimiento para producir compuestos de acuerdo con las fórmulas ( i - a ) y ( i - b ) , o sus sales, en donde R 1. R 1 ' y R2 son como se definió anteriormente, teniendo una alta relación diaestereomérica. de preferencia más de 88:12, (¡-3) (i-b) Es otro objeto más proporcionar un procedimiento para obtener una alta relación diaestereomérica de los compuestos de la acuerdo con la fórmula (i-a), o sus sales, a compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sus sales, preferiblemente mayor que 88:12; muy preferiblemente mayor que 90:10. También es otro objeto proporcionar un procedimiento en donde los compuestos de acuerdo con la fórmula (?-b). o sus sales, puedan ser completamente removidos y los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sus sales, puedan ser provistos en forma pura. Otro objeto más es proporcionar un procedimiento para obtener una relación diaestereomérica de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sus sales, a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a). o sus sales, mayor que 88 12. de preferencia más de 90:10. También otro objeto adicional es proporcionar un procedimiento en donde los compuestos de acuerdo con la fórmula ( i -a), o sus sales, puedan ser completamente removidos y los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b). o sus sales, puedan ser provistos en forma pura. Otro objeto es proporcionar un procedimiento para producir compuestos de acuerdo con las fórmulas (?-c) y (?-d), o sus sales, en donde R 1 , R 1 ' y R2 son como se definió anteriormente, teniendo una alta relación diaestereomérica preferiblemente más de 88: 12. (i-c) (i-d) Un objeto más es proporcionar un procedimiento para obtener una relación diaestereomérica de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c). o sus sales, a compuesto de acuerdo con la fórmula (i- d), o sus sales, mayor que 88:12. preferiblemente más de 90:10. También es otro objeto más proporcionar un procedimiento en donde 5 los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sus sales, puedan ser completamente removidos y los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-d) o sus sales, puedan ser provistos en forma pura. Otro objeto más es proporciona un paso de hidrogenación en un procedimiento para producir inhibidores de NEP o sus profármacos, l() en particular inhibidores de NEP, que comprende una estructura de base de ácido ?-amino-ó-bifenil-a-metilalcanoico. o éster ácido, en donde el paso de hidrogenación de preferencia tiene un alto rendimiento y de preferencia conduce productos que tienen un alto grado de pureza, de preferencia productos en una relación 15 diaestereomérica mayor que 88:12. Los objetos de la presente invención pueden ser obtenidos utilizando un catalizador específico y un ligando quiral específico en un paso de hidrogenación en la producción de un inhibidor de NEP, en particular un inhibidor de NEP que comprenda una estructura de 20 base de ácido ?-amino- -bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido. Preferiblemente, se utilizan un catalizador especifico y un ligando quiral específico en una reacción de hidrogenación de compuestos de acuerdo con la fórmula (ii), o sus sales, particularmente, en una reacción de hidrogenación de compuestos de acuerdo con la fórmula 25 (¡¡-a) . o sus sales. en donde R 1. R 1 ' y R2 son como se definieron anteriormente. En una modalidad m s. se utilizan un catalizador específico y un ligando quiral especifico en una reacción de hidrogenacion de los compuestos de acuerdo con la fórmula (ii-b). o sus sales, en donde R 1. R 1 ' y R2 son como se definieron anteriormente. Por lo tanto, la materia objeto de la presente invención es un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o sus sales. en donde R1 y R 1 ' independientemente son hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula 5 (¡i). o sus sales, en donde R 1 , R 1 ' y R2 son como se definieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un 15 ligando quiral, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 ó 9 de la tabal periódica. En las fórmulas (i) y (ii) el término " " representa un enlace covalente. en donde la estereoquímica del enlace se determina ya sea como configuración (S) o como configuración ® de 20 dicho centro quiral. Consecuentemente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (ii), o sus sales, son compuestos quirales y se refieren a compuestos de acuerdo con la fórmula (ii-a), o sus sales, o compuestos de acuerdo con la fórmula (ii-b), o sus sales. 25 Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (i), ID o sus sales, y son compuestos quirales y se refieren a compuestos de acuerdo con las fórmulas (?-a). (?-b). (?-c) y (i-d). o sus sales. La presente invención se refiere a un procedimiento para hidrogenar, de manera diaestereoselectiva, un compuesto de la fórmula (ii) en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral. El material de partida de la fórmula (ii) es quiral, por lo tanto, la capacidad quiral tanto del substrato como del ligando afecta la diaestereoselectividad en un fenómeno denominado "doble diaestereodiferenciación" (inducción asimétrica doble " co incidente" y "desigual "). El grado de selectividad facial observada en la hidrogenación de un compuesto quiral de la fórmula (ii) en ausencia de cualquier otro elemento quiral es el grado de control de substrato. Si la selectividad facial del substrato coincide con la selectividad facial del ligando (inducción asimétrica doble "coincidente"), la diaestereoselectividad de la hidrogenación con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y u ligando quiral puede aumentar. Pero, si la selectividad facial del substrato no coincide con la selectividad facial del ligando (inducción asimétrica doble "desigual"), no se puede esperar una alta diaestereoselectividad. Se ha descubierto que al emplear un procedimiento de acuerdo con la presente invención, la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (ii) puede ser obtenida en una alta diaestereoselectividad sin considerar el grado de control de substrato. Por lo tanto, aún cuando I 1 el grado de control de substrato sea alto (por ejemplo, una relación diaestereomérica de hasta 80 a 20), el procedimiento de la presente invención proporciona medios para obtener cualquiera de los productos diaestereoméricos posibles con una alta diaestereoselectividad. De esta manera, ventajosamente, la presente invención permite la hidrogenación estereocontrolada de los compuestos de la fórmula (n) sin considerar la estereoquímica del compuesto de partida de la fórmula (n). El procedimiento descrito aquí de esta forma puede proporcionar cualquiera de (i-a), (i-b), (i-c) y (i-d) con un alto exceso diaestereomérico. Por consiguiente, al emplear el procedimiento de la presente invención, la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (ii-a) puede conducir tanto a (i-a) como a (i-b) con un alto exceso diaestereomérico. Similarmente, la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (??-b) puede conducir tanto a (?-c) como a (i-d) con un alto exceso diaestereomérico. Los compuestos de la fórmula (i) tienen una estructura de base de ácido y-amino-fi-bifenil-a-metilalcanoico. o éster ácido. Son inhibidores de NEP conocidos, los cuales tienen una estructura de base de ácido y-amino-i -bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido, tal como ácido N-(3-carboxil- -oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico. Por lo tanto, la presente invención proporciona un aspecto asimétrico novedoso hacia la preparación de inhibidores de NEP. De manera importante, el aspecto procede con alto estereocontrol. En las fórmula (i) y (?) R1 y R1 son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina. Se prefiere que R1 sea un grupo protector amina. Además se prefiere que R 1 ' sea hidrógeno. Esto quiere decir que, en una modalidad preferida R1 es uno de los grupos protectores amina preferidos explicados más adelante, y R1' es hidrógeno. Alternativamente, R1 y R1' juntos pueden formar una estructura de anillo cíclico (y de esta manera forman un grupo protector amina cíclico bifuncional). El término "grupo protector amina" comprende cualquier grupo que sea capaz de proteger reversiblemente la funcionalidad amino. Los grupos protectores amina adecuados son convencionalmente utilizados en la química de péptido y se describen en, por ejemplo, trabajos de referencia estándares tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973. en T, W. Greene y P.G.M. Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis", Cuarta Edición, Willey, Nueva York 2007, en "The Peptides"; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Mainhofer), Academic Press. Londres y Nueva York 1981, y en "Methoden der organischon Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4o edición, volumen 15/1. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores preferidos comprenden, por ejemplo, alquilo de Ci-C2, el cual está mono-, di- o trisubstituido por fenilo, tal como bencilo, (o) benzhidrilo o trifilo, en donde el anillo fenilo está no substituido o substituido por uno o más, por ejemplo, dos o tres, residuos, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C , - C > , hidroxi, alcoxi de C ¦ - C .- . alcanoil-oxi de C ,? - C 8 , halógeno nitro, ciano y CF. fenii-C1 - C2-alcoxicarbonilo: y a I i I o o cinamilo. Especialmente preferidos son be nci loxi ca r bon i lo (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ( F m o c ) . benciloxi metilo (BOM). pivaloil-oxi-metilo (POM), t r i el o roet o xi ca r bon i I o (Troc), 1 -adamantiloxicarbonilo (Adoc), pero también pueden ser bencilo, cumilo, benzhidrilo, tritilo. alilo, alquemloxi de C tal como aloe (aliloxicarbonilo). El grupo protector también puede se sililo, como trialquilsililo. en especial trimetilsililo, ter-butil-dimetilsililo trietilsililo. triisopropílsililo. trimetilsiletoximetilo (SEM) y también puede ser sulfonilo, tal como metansulfonilo. trifluorometansulfonilo y bencilsulfonilo. o sulfenilo. tal como bencensulfenilo R1 y/o R1 ' también pueden ser un grupo s u cci n i m id i I o o un grupo acetal. Ejemplos de R1 y/o R1 ' además incluyen alqueniloxi carbonilo de C - , o , arilo de C G i o -alquilo de C ¦ ft , y alquil-carbonilo de C , .6 , a r i I -carbonilo de C6 1 (, . alcoxi-carbonilo de C . . alcoxi-carbonilo de C , . B , y arilo de Cr ,,--alcoxicarboni!o de 0· .. En una modalidad preferida, R1 es arilo de C (- . , o - a I c o x i c a r b o n i I o de C , . r , alco i- carbonilo de C,.G, aliloxicarbonilo o arilo de C ^ - alquilo de C, t, tal como bencilo, t -butoxicarbonilo (BOC) En una modalidad particularmente preferida. R1 es t-butoxicarbonilo (BOC). Más preferido es que R1 sea t-butoxicarbonilo (BOC) y R1 ' es hidrógeno En otra modalidad particularmente preferida R1 y/o R 1 ' es independientemente hidrógeno o se seleccionan de un grupo bencilo, un grupo succinimidilo. un grupo acetal. un grupo sililo o un grupo oxicarbonilo. 5 En otra modalidad más particularmente preferida R1 y/o R V son independientemente hidrogeno o un grupo protector amina seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C, ,>. el cual está mono-, di- o trisubstituido por arilo de C- ··-. en donde el anillo arilo está no substituido o substituido por uno. dos o tres residuos lf) seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C . , hidroxi, alcoxi de C-, ,·. halógeno, nit o, ciano y CF :; arilo de Có ,0-alquilo de C1 6, cumilo, fenil-alcoxicarbonilo de C< ;>, alilo, cinamilo, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). benciloximetilo (BOM), pivaloiloxi metilo (POM) tncloroetoxicarbonilo (Troc), 1 - 15 adamantiloxicarbonilo (Adoc) alqueniloxicarbonilo de C 1. , 0. sililo, sulfonilo, sulfenilo, succinimidilo, alcanoilo de C^., , aril-carbonilo de C1 {6 i ?, alcoxi-carbonilo de C, y arilo ae C.= --alcoxicarbonilo de C , En las fórmula ( i) y (u), el término "grupo éster" comprende 20 cualquier éster de un grupo carboxilo generalmente conocido en la técnica; por ejemplo, grupos -COR3, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de d L, tal como metilo, etilo o t - butilo, alcoxi de C, -alquilo de C,.c. heterociclilo, tal como t e t r a h i d r o f u r a n i I o . a r i I o x i de C, · ·, - a I q u 11 o de C , h , tal como 25 bencilo imetilo (BOM) sililo tal como t r i me 11 Is 1111 o . t- b u t i I d i met i I s i 11 lo y t-butildifenilsililo, cinamilo. aillo, alquilo de Ci e. el cual está mono-, di- o trisubstituido por halógeno, sililo. ciano o arilo de Ci.6, en donde el anillo arilo está no substituido o substituido por Lino, dos o tres residuos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C, ,·, alcoxi de C, . halógeno nitro, ciano y CFj. o alquilo de C, ? substituido por 9-fUioremlo En una modalidad preferida, R 2 es -COOR3 en donde R3 es un residuo alquilo de C, En particular, R3 es un grupo etilo. En una modalidad particularmente preferida, R2 es COOH. Además, en una modalidad preferida R1 es t-butoxicarbonilo.
En otra modalidad preferida R1 es t-butoxicarbonilo. En ambas modalidades preferidas R1 ' es de preferencia hidrógeno. Las definiciones dadas anteriormente para R1 , R 1 ' y R2 también se aplican a las fórmulas ( i - a ) . ( i - b ) . ( i - c ) , (i-d), (ii-a) y ( i i -b ) . La reacción del compuesto de acuerdo con la fórmula (li), o su sal, con hidrógeno se realiza en presencia de un catalizador de metal de transición, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 ó 9 de la tabla periódica. Por lo tanto, el catalizador de metal de transición comprende, por ejemplo. Manganeso (Mn), Renio (Re), Fierro (Fe). Rutenio (Ru). Osmio (Os). Cobalto (Co), Rodio (Rh) y/o Iridio (Ir) En una modalidad preferida el catalizador de metal de transición comprende i o d i o . iridio o r u t e n i o En una modalidad muy preferida, el catalizador de metal de transición comprende rodio o rutenio En una modalidad particularmente preferida, el catalizador de metal de transición comprende ruten O . Generalmente, e ' catalizador d metal de t ansición es un complejo organometálico cine comprende jno o m»s de los átomos de metal antes mencionados y ligando adecuados Los ligandos adecuados para e¡ complejo organometálico generalmente son ligandos p-donadores, ligandos s-donadores/U-aceptores o ligandos o . I l-donadores/aceptores. Ejemplos para un tipo adecuado de ligandos son entre otros monóxido de carbono, haluros, fosfinas. alquenilos. alqu mitos, arilos y mezclas de los mismos. Ejemplos de ligandos preteridos para el complejo organometálico son norbornadieno (nbci). ciclooctadieno (cod). cimeno, en particular, p-cimeno y yoduro Los complejos pueden comprender un m e t a I de transición individual. En modalidades preferidas. los complejos pueden comprender dos o más metales de transición, opción al mente comprendiendo un enlace de metal-metal En una modalidad preferida, dos átomos d metal se unen mediante puente a través de dos halogenuros. Ejemplos de catalizadores de meta! de transición preferidos son [Rul -(p-cimeno)]-,. [ R h ( n b d ) B F - ] y [ l r ( c o d C I ] Mu p eferidos son [Rul (p-cimeno)]: y [Rh(nbd)?BF.,]. Un catalizador de metal de transición particularmente preferido es [Rh(nbd)2BF4] { = tetraf luoroborato de Bis(norbornadieno)rodio(l)}.
Otro catalizador de metal transición particularmente preferido es [Rui. (p-cimenol] -di mero de diyodo(p-c i m e n o ) r u t e n i o ( 11 ) ) Generalmente. el termino "ligando quiral" comprende cualquier ligando que sea adecuado para const uir complejos organometálicos y que comprendan un centro quiral En una modalidad preferida el ligando quiral comprende una fosfina quiral. Además se prefiere que el ligando quiral comprenda un ferroceno quiral. También se prefiere que el ligando quiral comprenda una estructura de ferroceno. en donde el ligando Cp del ferroceno está substituido con un grupo quiral. En una modalidad preferida, el ligando quiral se selecciona del ligando Josiphos, ligando Walphos. ligando Taniaphos. ligando Solphos, ligando Mandyphos. ligando Butiphane o mezclas de los mismos. Los ligandos Josiphos. ligan dos Walphos. ligandos Taniaphos y ligandos Mandyphos son de las fórmulas: Josiphos 1 S Walphos Taniap os Solphos Mandyphos en donde R y R ' son como se describe en WO2006/003196, EP-B1-612758. WO2006/017045. WO2006/117369 y en particular como se muestra en los ejemplo de la presente.
Ejemplos de ligando quirales adecuados son: Ligandos quirales que tienen una estructura Mandyphos: SL-M001 -1 : (aR.aR)-2.2'-Bis(a-N.N-dimetilaminofenilmetil)-(S,S)-1.1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno (también conocido como (R)-(S)-N e2- P P h 2 - M a n d y p h o s ) SL- 004-1 : aR,aR)-2,2'-Bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(S.S)-1 , 1 -b¡s[di(3,5- d imet il-4-m etoxif en i I )f osf ino]f erroce no (también conocido como (R)- (S)-NMe2^ P ( 3 5- M e -4 - M e O P h ) 2 - M a nd y p h os ) SL-M004-2: aS.aS)-2,2 -Bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R.R)-1.1 '-bis[di(3,5- dimetil-4-metox¡fenil)fosfino]ferroceno (también conocido como (S)- ( R)-N Me2- P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos) Los ligandos quirales que tienen una estructura Josiph SL-J002-1 : SL-J003-1 : (R)-1-[(S)-2-Diciclohexilfosfino)- SL-J006-1: SL-J006-2: Los ligandos quirales que tienen una estructura Walph SL-W008-1: SL-W001-1: SL-W001-2: SL-W003-1: SL-W005-1: SL-W006-1: Ejemplos de ligandos quirales más adecuados SL-A001-1 (Solphos) (S)-C4-TunaPhos (R)-(+)-BINAP SL- 036-? La preparación del ligando (S)-C4-Tuna Phos se describe en J. Org. Chem., 2000, 65, 6223 (Ejemplo 4) El ligando (R)-( + )-BINAP puede comprarse en fuentes comerciales tales como Aldrich. Todos los otros ligandos mencionados anteriormente (Mandyphos. Josiphos, Walphos, Solphos. etc.) están comercialmente disponibles de Solvías AG (Basel, Suiza). Los ligandos quirales preferidos son 5 (aR,aR)-2,2'-Bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(S.S)-1 ,1 -bis(difenil- fosfino)ferroceno (= Mandyphos SL-M001- 1 ), (aR,aR)-2,2'-Bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(S.S)-1 ,1 '-bis[di(3,5- d¡metil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-1 ), (aS,aS)-2,2'-Bis(a-N,N-dimetilammofenilmetil)-(R,R)-1 ,1 '-bis[di(3,5-l() dimetil-4-metoxifenil)fosfmo]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-2), (aR.aR)-2,2'-bis(a-/S/ N-ó i met i la m mofen i lm eti I)- ( S , S )- 1 , 1 '- bis(diciclohexilfosfino)ferroceno (= SL-M002- 1 ). (R)-N,N'-Dimetil-7.7'-bis(difenilfosfino)-3.3,.4,4'-tetrahidro-8.8'-bi- 2H-1 ,4-benzoxazina (= Solphos SL-A001-1 ), 15 (R)-1-[(S)-2-Diciclohexilfosfino)ferrocenil]-etildiciclohexilfosfina ( = SL-J003-1 ). (R)-1-[(S)-2-Diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-ter-butilfosfina ( = S L - J009-1 ). (S)-1-[(S)-2-(2'-Difenilfosfinofenil)ferroceml]etildi(bis-3.5-20 trifluorometilfenil)fosfína (= SL-W001-2). (R)-1-[(R)-2-(2'-Difenilfosfinofenil)ferrocenil]-etildiciclohexilfosfina ( = SL-W003-1 ). (R)-1-[(S)-2-Diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildíciclohexilfosfina ( = Josiphos SL-J002-1 ) y/o 25 (R)-1 -[(R)-2-(2'-Diciclohexilfosfinofenil)ferrocenil]etildi(bis-(3,5- trifluorometil)fenil)-fosfma (= Walphos SL-W008-1 ) Los ligandos quirales muy preferidos son (aR,aR)-2.2'-Bis(a-N.N-dimetilamincfenilmetil)-(S.S)-1 ,1 '-bis(difenil- fosfino)ferroceno (= Mandyphos SL-M001 -1 ), 5 (aR,aR)-2,2'-Bis(a-N.N-dimetilaminofenilmetil)-(S!S)-1.1 '-bis[di(3,5- dimetil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno (= Mandyphos SL-M004- 1 ), (aS.aS)-2 2'-Bis(a-N.N-dimetilam mofe nilmetil)-(R.R) - 1.1 '-bis [d ¡(3,5- dimet¡l-4-metoxifenil)fosf ¡no]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-2), (R)-1-[(S)-2-Diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina ( = l() Josiphos SL-J002- 1 ) y/o (R)-1-[(R)-2-(2'-D¡ciclohexilfosfinofenil)ferrocenil]etildi(bis-(3.5- trifluorometil)fenil)-fosfina (- Walphos SL-W008-1 ). Los ligandos aún muy preferidos son: (aR,aR)-2,2'-B¡s(a-N.N-dimetilaminofenilmetil)-(S.S)-1.1 '-bis(difenil- 15 fosfino)ferroceno (= Mandyphos SL-M001 -1 ) (aR.aR)-2.2'-Bis(a-N.N-dimetilaminofen¡lmet¡l)-(S.S)-1.1 '-bis[di(3,5- dimetil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-1 ) y/o (aS.aS)-2.2'-Bis(a-N.N-dimetilaminofenilmetil)-(R.R)-1 ,1 '-bis[di(3,5- dimetil-4-metoxifenil)fosf ino]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-2). 0 Los ligandos muy preferidos son taR,aR)-2,2 -Bis(a-N,N-dimetilammofenilmetil)-(S.S)-1 ,1 '-bis(difenil- fosf ino)ferroceno (= Mandyphos SL-M001-1 ) y/o (aR,aR)-2,2'-Bis(a-N.N-dimetilaminofenilmetil)-(S,S)-1 ,1'-bis[d¡(3.5- dimetil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno (~ Mandyphos SL-M004-1 ). 5 Especialmente preferido como ligando quiral es (aR.aR)-2.2'-Bis(a- 2( N.N-dimetilammofenil metí I ) - ( S . S ) - 1 1 '-bis[di(3.5-dimetil-4-metoxifenil)fosf¡no]ferroceno ( = Mandyphos SL-M004-1 ). En una modalidad, se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral. catalizador de rodio y un ligando Mandyphos, un Walphos. un Josiphos o Solphos; muy preferiblemente, Rh(nbd)2BF4 y un ligando Mandyphos, un Walphos, un Josiphos o un Solphos: aún muy preferido el catalizador de rodio y Mandypho SL-M004-1 . Josiphos SI - J 003-1 , Josiphos SL-J009-1 , Walphos SL-W001-2. Walphos SL-W003-1 Walphos SL-W008-1 o Solphos SL-A001-1 ; aún muy preferiblemente Rh(nbd) BF4 y Mandyphos SL-M004-1 , Josiphos SL- J003-1. Josiphos SL-J009-1 , Walphos SL-W001-2. Walphos SL-W003-1 , Walphos SL-W008-1 o Solphos SL-A001-1. En otra modalidad se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral: catalizador de rodio y Walphos SL-W008-1. aún muy preferiblemente Rh(nbd)2BF y Walphos SL-W008-1. Cuando se utilizan estas combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral. al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula fn-a), o sal del mismo, se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, en donde la relación molar de (?-a) a (?-b) es de por lo menos 88 12 En otra modalidad se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral: catalizador de rodio y Mandyphos SL-M004-1 , Jos,phos SL-J003-1 Josiphos SL- J009-1 , Walphos SL-W001-2. Walphos SL- W003-1 o Solphos SL- A001 -1 ; aún muy preferiblemente Rh(nbd); BF y í\iandyphos SL- M004-1. Josiphos SL-J003- 1 Josiphos SL-J009-1. Walphos SL- W001 -2 , Walphos SL-W003-1 o Solphos SL-A001- 1. Cuando se utilizan estas combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ii-a), o una sal del mismo, se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b), o sales de los mismos, en donde la relación molar de (i-b) a (i-a) es de por lo menos 65:35, muy preferiblemente por lo menos 73:27. En otra modalidad se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral: catalizador de rodio y un ligando Mandyphos o un ligando Walphos: muy preferiblemente R h ( n bd ) . B F ,· ] y un ligando Mandyphos o Walphos. así como catalizador de rodio y SL-M004-2 o SL-W008-1 ; muy preferiblemente Rh(nbd)2BF,] y SL-M004-2 o [Rh(nbd)2BF4] y SL-W008-1. En otra modalidad más. se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral: catalizador de odio y un ligando Mandyphos o Josiphos: muy preferiblemente Ru (p-cimeno)] y un ligando Mandyphos o Josiphos; aún muy preferiblemente catalizador de ruten i o y SL-M001-1 , SL-M002-1 , SL-M004-1. SL-M004-2 o SL-J002-1 : de preferencia [Rul2(P-cimeno)]? y SL-M001-1. S L- 002- 1 , SL-M004- 1. SL-M004-2 o SL-J002-1.
En otra modalidad se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transicio n y ligando quiral. catalizador de rutenio y Mandyphos SL-M004-2 o SL-M002-1 preferiblemente [Rul2(p-cimeno)]r y Mandyphos SL-M004-2 o SL- M002-1 Cuando se utilizan estas combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ii-a), o una sal del mismo, se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, en donde la relación molar de (i-b) a (?-a) es de por lo menos 65:35, muy preferiblemente de por lo menos 73:27, de preferencia especial por lo menos 94 6 En otra modalidad más preferida, la combinación de catalizador de metal de transición y ligando quiral es catalizador de rutenio y Mandyphos SL-M001-1. Mandyphos SL-M004-1 o Josiphos SL-J002-1; preferiblemente [Ruh(p-cimeno)];. y Mandyphos SL-M001-1, Mandyphos SL-M004-1 o Josiphos SL-J002-1. Cuando se utilizan estas combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ii-a), o una sal del mismo, se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b) o sales de los mismos, en donde la relación molar de (?-a) a (i-b) es de por lo menos 88:12, muy preferiblemente de por lo menos 98:2. En otra modalidad adicional preferida, la combinación de catalizador de metal de transición y ligando quiral es: catalizador de rutenio y Mandyphos SL-M 004-1, preferiblemente Rul;.(p-cimeno)]? y 2) Mandyphos SL-M004- 1 Cuando se utilizan estas combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (ii-b) o una sal del mismo, se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con 5 las fórmulas (i-c) y (i-d), o sales de los mismos, en donde la relación molar de (i-c) a (?-d) es de por lo menos 88:12. muy preferiblemente de por lo menos 92:8. En ot a modalidad mas. se prefieren las siguientes combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral: l() catalizador de rutenio y ligando Mandyphos o Josiphos: muy preferiblemente [Ru ( p-c¡meno)}.< y un ligando Mandyphos o Josiphos así como un catalizador de rutenio y SL-M001 - 1. SL-M004-1 o SL- J002-1; muy preferiblemente [RuU(p-cimeno)]? y SL-M001 -1. SL- M004-1 o SL- J002-1. 15 En particular, la combinación [Rul.(p-cirneno)]? y Mandyphos SL-M004-1 Las condiciones de reacción del procedimiento de la presente invención de preferencia se seleccionan de manera que la reacción se realice como una catálisis homogénea. En general el término 20 "catálisis homogénea" describe una catálisis en donde el catalizador esté en la misma fase (por ejemplo, sólido, líquido y gas) como los reacti os . El procedimiento de la presente invención de preferencia no se lleva a cabo como u a catálisis heterogénea. En general, el término 25 "catálisis heterogénea' describe una catálisis en donde el catalizador M) está en una fase diferente a los reactivos. Los catalizadores heterogéneos usualmente proporcionan una superficie para que la reacción química tome lugar En la presente invención se pueden utilizar solventes generalmente conocidos en la técnica. De preferencia, se utiliza un solvente que sea capaz de disolver el catalizador de metal de transición y el ligando quiral Preferiblemente, se utiliza un solvente polar, por ejemplo, un alcohol monovalente. Muy preferiblemente, el solvente es metanol o etanol. De preferencia se utiliza etanol. La cantidad de solvente empleado puede ser tal que la concentración del reactivo está en la escala de 1 a 30% p/v (peso/volumen), de preferencia de 3 a 25% p/v, muy preferiblemente de 10 a 25% p/v, preferiblemente de 20 a 25% p/v. En una modalidad. la hídrogenación se realiza a una temperatura de entre 0°C y 80°C, de preferencia de entre temperatura ambiente y 80°C. preferiblemente de entre temperatura ambiente y 60°C, muy preferiblemente de entre temperatura ambiente y 45°C, aún muy preferiblemente de entre temperatura ambiente y 35°C. La hídrogenación usualmente se realiza a una temperatura de entre 0°C y 60°C. de preferencia de entre 30°C y 50°C, muy preferiblemente de entre 35°C y 45°C La presión de hidrógeno aplicada usualmente varía de entre 5 barias y 30 barias, de preferencia de entre 10 barias y 25 barias. muy preferiblemente de entre 12 barias y 20 barias. El tiempo de reacción usualmente caria de entre 1 hora y 25 horas, de preferencia de entre 6 horas y 24 horas muy preferiblemente de entre 5 horas y 20 horas. Muy preferiblemente, el tiempo de reacción por lo regular varia de 1 hora a 25 horas, de preferencia de 5 horas a 20 horas. En una modalidad prefería la presión de hidrogeno va ía de 5 barias a 25 barias de preferenci de 5 barias a 20 barias, preferiblemente de 10 barias a 20 barias muy preferiblemente de 15 a 20 barias, aún muy preferiblemente la presión de hidrógeno es de 20 barias. La cantidad de catalizador de metal de transición a substrato (i¡), típicamente empleada en el procedimiento, puede estar en la escala de 0.001 a 5% molar, de preferencia de 0.001 a 1% molar, p eferiblemente de 0.003 a 0.3% molar mu preferiblemente de 0.005 a 0 1 % molar, aún muy preferiblemente de 0 01 a 0.05% molar Usualmente. en el procedimiento de la invención la relación de substrato a catalizador (-- relación S/C) es 100 o más alta, de preferencia 500 o más alta, muy preferiblemente 1000 o más alta. En una modalidad preferida, el límite superior de la relación de S/C es 25,000. muy preferiblemente 30.000. En la presente invención, el término 'relación de substrato a catalizador" se refiere a la relación molar de compuestos de partida de acuerdo con la fórmula di) o sales de los mismos a catalizador activo" (formado mezclando el catalizador de metal ele transición y el ligando quiral). Usualmente. el catalizador activo se forma mezclando 0.9 a 1.2, de preferencia de 1 O a 1 1. muy preferiblemente de 1.0 a 1.05 moles de ligando quiral con 1 0 moles de átomos de metal de transición comprendidos en el catalizador de metal de transición. Por ejemplo, si se emplea un catalizador de metal de transición de dímero, de preferencia se hacen reaccionar dos moles de ligando quiral con un mol de catalizador de metal de transición con el fin de formar el "catalizador activo". El ligando quiral típicamente se agrega a la mezcla de reacción en una solución preparada con el mismo solvente utilizado para la reacción . En el procedimiento de la presente invención preferiblemente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii), o una sal del mismo, en una forma ópticamente activa. Esto significa que en el procedimiento de la presente invención, un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii-a), o sal del mismo, en donde R1 , R1 ' y R2 son como se definieron anteriormente o de acuerdo con la fórmula (ü-b) o una sal del mismo. en donde R 1 R 1 ' y R2 son como se definieron anteriormente, puede ser utilizado como el compuesto de partida. De preferencia, el compuesto (??-a). o una sal del mismo, se utiliza como ei compuesto de partida. La síntesis del compuesto de partida (ii). o una sal del mismo, en donde R1 es BOC, R1' es hidrógeno y R2 es COOEt es conocido en la técnica. Un ejemplo para una posible síntesis del compuesto de partida (ii-a), o una sal del mismo, en donde R1 es BOC, R 1 ' es hidrógeno y R2 es COOH. se da en el siguiente esquema de reacción: Si el compuesto (ii-a), o una sal del mismo, se utiliza como compuesto de partida, se pueden obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), y la fórmula (i-b), o sales de los mismos. en donde R 1 , R 1 ' y R2 son como se definieron anteriormente. Si el compuesto (ii-b), o una sal del mismo, se utiliza como material de partida, se pueden obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c). fórmula (i-d), o sales de los mismos en donde R1 , R1' y R2 son como se definieron anteriormente. La relación de compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a) a (i-b) y (i-c) a (i-d), respectivamente, o sales de los mismos, usualmente depende de las condiciones de reacción elegidas, por ejemplo, el catalizador de metal de transición, el ligando quiral, la relación de S/C o el solvente. De preferencia, en el procedimiento de la presente invención, se producen compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos. En una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y )i-b). o sales de los mismos, en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b). o sales de los mismos, es de por lo menos 88:12. de preferencia de 90:10. preferiblemente de 99 a 1. Muy preferiblemente, la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b). o sales de los mismos, es de por lo menos 88.12. de preferencia de 90.10 a 99 9.0.1. En una modalidad preferida, el procedimiento de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con las fórmulas (?-a) y (i-b), o sales de los mismos, en donde R1 y R 1 ' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es COOH. Consecuentemente, un objeto más de la presente invención es una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (?-a) y (i-b). o sales de los mismos, en donde la relación molar de (?-a) a (i-b) es de por lo menos 88 12. de preferencia de 90:10, preferiblemente de 99:1 Muy preferiblemente, la composición comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b), o sales de los mismos, en donde la relación molar de (i- a) a (i-b) es de por lo menos 88:12. de preferencia de 90:10 a 99.9:0.1. En una modalidad preferida, la composición comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b), o sales de los mismos, en donde R1 y R 1 ' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es COOH. En una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (?-a) y ( i - b ) . o sales de los mismos, en donde: la relación molar de los compuestos de la fórmula (i-a). o sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i- b), o sales de los mismos, es de por lo menos 88:12, de 7 preferencia por lo menos 90:10. muy preferiblemente de por lo menos 99:1. las combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral son como se describen anteriormente, preferiblemente: catalizador de rodio y un ligando Mandyphos, Walphos, Josiphos o Solphos: muy preferiblemente Rh(nbd)2BF4 y un ligando Mandyphos, Walphos, Josiphos o Solphos; aún muy preferiblemente catalizador de rodio y un ligando Walphos; aún muy preferiblemente catalizador de rodio y Walphos SL- W008-1; de preferencia Rh(nbd)?BF4 y Walphos SL-W008-1. En otra modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, en donde: - la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b). o sales de los mismos, es de por lo menos 88:12, de preferencia por lo menos 90 10 muy preferiblemente de por lo menos 99.1. - las combinaciones de catalizador de metal de transición y ligando quiral son como se describieron anteriormente, de preferencia: catalizador de rutenio y un ligando Mandyphos o Josiphos; de preferencia [Ru l2(p-cimeno)]2 y un ligando Mandyphos o Josiphos; aún muy preferiblemente el catalizador de rutenio y SL-M001-1. SL-M004-1 ó SL-J002-1; aún muy preferiblemente [Rul2(p-cimeno)]? y SL-M001 -1. SL-M004-1 ó SL-J002-1, muy preferiblemente [Rul2(p-cimeno)]2 y SL-M001-1 ó SL-M004-1. En una modalidad del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, en donde: la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sales de los mismos, a los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, es de por lo menos 65:35, de preferencia de por lo menos 73:27, muy preferiblemente de por lo menos 94:6. En una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y )i-b), o sales de los mismos, en donde: la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b), o sales de los mismos, a los compuestos de la fórmula (i- a), o sales de los mismos, es de por lo menos 65:35, de preferencia de por lo menos 73:27, muy preferiblemente de por lo menos 94:6 las combinaciones del catalizador de metal de transición y ligando quiral son como se describió anteriormente, de preferencia: catalizador de rodio y un ligando Mandyphos, Walphos, Josiphos o Solphos: de preferencia Rh(nbd)2BF4 y un ligando Mandyphos, Walphos. Josiphos o Solphos; preferiblemente rodio y Mandyphos SL-M004-1 , Josiphos SL- J003-1 , Josiphos S-J009-1. Walphos SL-W001-2. Walphos SL- W003-1. o Solphos SL-A001-1. aún preferiblemente 5 Rh(nbd) BF, y Mandyphos SL-M004-1. Josiphos SL-J003-1 , Josiphos S-J009-1. Walphos SL-W001-2. Walphos SL-W003-1 , o Solphos S L - A 001 - 1 ; muy preferiblemente Rh(nbd)2BF4 y Mandyphos, SL-M004-1. Walphos SL-W001-2, o Solphos SL- A001 -1. l() En una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, en donde: la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula 15 (i-a), o sales de los mismos, es de por lo menos 65:35, de preferencia de por lo menos 73:27, muy preferiblemente de por lo menos 94:6, las combinaciones del catalizador de metal de transición y ligando quiral son como se describieron anteriormente, de 20 preferencia: catalizador de rutenio o un ligando Mandyphos o Josiphos; de preferencia [Rul2(p-c¡meno)]2 y un ligando Mandyphos o Josiphos: muy preferiblemente el catalizador de rutenio y un ligando Mandyphos: aún muy preferiblemente el catalizador de rutenio y SL-M002-1 o SL-M004-2; aún muy 25 preferiblemente [Rul2(p-cimeno)]? y SL-M002-1 o SL-M004-2; de preferencia [Ru (p-cimeno)]r y SL-M004-2. En una modalidad del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de las fórmulas (?-c) y (i-d). o sales de los mismos, en donde: la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sales de los mismos, a los compuestos e acuerdo con la fórmula (i-d), o sales de los mismos, es de por lo menos 88:12, de preferencia de por lo menos 90:10, muy preferiblemente de por lo menos 92:8. En una modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, se produce una composición que comprende los compuestos de acuerdo con las fórmulas (?-d) y (i-c), o sales de los mismos, en donde: la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sales de los mismos, es de por lo menos 88:12, de preferencia de por lo menos 90.10, muy preferiblemente de por lo menos 92:8, las combinaciones del catalizador de metal de transición y ligando quiral como se describió anteriormente, de preferencia: catalizador de rutenio y un ligando Mandyphos o Josiphos; de preferencia [Rul2(p-cimeno)]? y un ligando Mandyphos o Josiphos; muy preferiblemente el catalizador de rutenio y un ligando Mandyphos; aún muy preferiblemente el catalizador de rutenio y SL-M004-1; preferiblemente [Rul2(p-cimeno)]2 y SL- El procedimiento de la presente invención puede comprender un paso adicional, en donde los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, se separan de la composición antes descrita a través de cristalización En una modalidad preferida del paso de cristalización, una composición que comprende los compuestos de las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, [preferiblemente teniendo una relación molar de (i-a) a (i-b) de por lo menos 88 12] se disolvió en un primer solvente polar adecuado, por ejemplo, un alcohol monovalente, de preferencia etanol o un éster. preferiblemente isopropi lacetato. En una modalidad más. subsecuentemente se puede agregar un segundo solvente menos polar adecuado. De preferencia, se utilizan hidrocarburos, por ejemplo, heptano. como un segundo solvente. De esta manera, un sistema preferido que comprende un primer y un segundo solventes es isopropilacetato/heptano. El paso de cristalización produce compuestos de acuerdo con la fórmula ( i - a ) , o sales de los mimos, en forma cristalina. Por lo tanto, la materia objeto de la presente invención son compuestos, o sales de los mismos, de acuerdo con la fórmula (i-a) en forma cristalina. Además, también los compuestos, o sales de los mismos, de acuerdo con las fórmulas (i-b). (i-c) y (i-d) en forma cristalina son el tema de presente invención. En una modalidad preferida, los productos cristalinos de la invención comprenden un sistema de cristal monoclínico. Más preferido, los productos cristalinos de la invención comprenden el grupo de espacio P21. En una modalidad preferida, los productos cristalinos de la invención comprenden las siguientes dimensiones de celda unitaria, medidas a un temperatura de 100 K: a = 6 - 7 A. de preferencia 6.8 - 6 9 A a = 90° b = 14 - 15 A, de preferencia 14.3 - 14.5 A ß = 105-106°. de preferencia 105.4 - 105.5° c = 11 - 12 A, de preferencia 11 3 - 11.5 A = 90?. En general, las mismas modalidades preferidas discutidas anteriormente para el procedimiento de la invención. Se aplican a todos los compuestos y composiciones de la presente invención. Esto se aplica en particular a los residuos R1, R1' y R2 de las fórmulas (i) y (ii) del procedimiento de la presente invención. Por lo tanto, se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, en forma cristalina, en donde R2 es COOH o RCOOEt. en particular en donde R2 es COOH.
Además, R1 preferiblemente es BOC y R1' es preferiblemente hidrógeno. Además, la materia objeto de la presente invención es los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, en donde R1 y R1 ' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. siempre que R2 no sea COOEt si R1 es BOC y R1 ' es hidrógeno. Preferiblemente, R2 es COOH. Además, la materia objeto de la presente invención es compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-b), (i-c) y/o (i-d), o sales de los mismos, en donde R1 y R1 ' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. De preferencia, R2 es COOH o COOEt; muy preferiblemente R2 es COOH. Los productos del procedimiento de la presente invención pueden ser utilizados en la síntesis de inhibidores de NEO o sus profármacos, en particular, pueden ser utilizados en la síntesis de inhibidores de NEP comprendiendo una estructura de base de ácido ?-amino-ó-bifenil-a-rrietilalcanoico, o éster ácido. El término "inhibidor de NEP" describe un compuesto que inhibe la actividad de la enzima, endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11 ). El término "profármaco" describe una substancia farmacológica que es administrada en una forma inactiva (o menos activa). Una vez administrado, el profármaco es metabolizado en el cuerpo in vivo en el compuesto activo. Por lo tanto, una modalidad del procedimiento de la presente invención comprende uno o más pasos adicionales en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o sales del mismo, además se hace reaccionar para obtener un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo, en particular un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo que comprende una estructura de base de ácido v-am i no-( -bife n i ?-a-meti la Icanoico , o éster ácido. En la presente invención, los términos "inhibidor de NEP" o "profármaco de inhibidores de NEP" se refieren a las substancias como tales o sus sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Ejemplos de sale son sodio, potasio, magnesio, calcio o amonio. Se prefieren las sales de calcio. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sus sales, además se hacen reaccionar para obtener un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo, en particular un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo que comprende una estructura de base de ácido y-amino- -bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido. Particularmente preferido es un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-a), o una sal del mismo, en donde R1 es BOC, R1' es hidrógeno y R2 es COOH. En una modalidad preferida, un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-a), o una sal del mismo, además se hace reaccionar para obtener el profármaco del inhibidor de NEP, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico (conocido en la técnica como AHU 377) o una sal del mismo.
En general, la presente invención comprende cualquier sal farmacéuticamente aceptable de éster etílico del ácido N-(3-carboxi- 1-oxoprop¡l)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-met¡lbutanoico, en l() donde la sal de calcio es preferida. El profármaco del inhibidor de NEP, éster etílico del ácido N- (3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico, opcionalmente además se hace reaccionar para obtener el inhibidor de NEP activo, ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)- 1 (4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico. En una modalidad preferida de la presente invención, la síntesis de éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p- f en i If e n i I m et i I )-4-a m i n o- (2 R )- m et i I b uta no i co a partir de un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-a), o sal del mismo, de preferencia, la 20 síntesis comienza a partir del compuesto de la fórmula (i-a), en donde R1 de preferencia es BOS, R1 ' de preferencia es hidrógeno y R2 de preferencia es COOH. Preferiblemente, dicha reacción comprende los siguientes pasos: 25 y opcionalmente los siguientes pasos adicionales: CaClj Como se describió anteriormente, el procedimiento de la invención puede ser utilizado en la síntesis de inhibidores de NEP p sus profármacos. en particular inhibidores de NEP. o sus profármacos, que comprende una estructura de base de ácido y- amino- -bifenil-a-metilalcanoico. o éster ácido. De esta manera, un tema adicional de la presente invención es el uso de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral en la síntesis de un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo, en particular un inhibidor de NEP que comprende una estructura de base de ácido ?-amino- -bifenil-a-metilalcanoico. o éster ácido, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 ó 9 de la tabal periódica. En general, las mismas modalidades preferidas a las discutidas anteriormente para el procedimiento de la invención se aplican al uso de la invención. Esto se aplica en particular a la descripción con respecto a catalizadores de metal de transición, ligandos quirales y sus combinaciones. De preferencia, el catalizador de metal de transición y el ligando quiral se utilizan en un paso de hidrogenación en la síntesis de un inhibidor de NEP. en particular un inhibidor de NEP, o profármaco del mismo, que comprende una estructura de base de ácido ?-amino-fi-bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido. En una modalidad preferida, el paso de hidrogenación proporciona dos diaestereómeros teniendo una relación diaestereom érica de por lo menos 88:12, muy preferiblemente de 90:10. En una modalidad preferida, el paso de hidrogenación produce dos diaestereómeros de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b) teniendo una relación diaestereomérica de por lo menos 88:12, de preferencia de 90:10 a 99.9:0.1. En otra modalidad preferida, el paso de hidrogenación produce dos diaestereómeros de los compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sus sales, en donde R1 y R1 son como se definieron anteriormente, teniendo una relación diaestereomérica de por lo menos 88:12, de preferencia por lo menos 90:10, muy preferiblemente 99:1. 5 En otra modalidad preferida, el catalizador de metal de transición y el ligando quiral, como se definió anteriormente, se utilizan en la síntesis del profármaco del inhibidor de NEP, éster etílico del ácido N-(3-carbox¡- 1 -oxo propi l)-(4S)-p-f en i If e n i I metí l)-4- amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal del mismo. l() Las definiciones generales usadas anteriormente y más adelante, a menos que se defina otra cosa, tienen los siguientes significados: Alquilo siendo un radial o parte de un radical, es una cadena de carbono recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más 15 veces), y en especial es alquilo de 0,-07, preferiblemente alquilo de C i - C 4. El término "d-C " define una porción con hasta e incluyendo en forma máxima 7, en especial hasta e incluir en forma máxima 4 átomos de carbono, dicha porción siendo de cadena ramificada (una 0 o más veces) o recta y unida a través de un carbono terminal o no terminal. Arilo es, por ejemplo, arilo de C6. 0, y de preferencia es una porción arilo mono- o policíclica, especialmente monocíclica, bíciclica o tríciclica, con 6 a 10 átomos de carbono. 5 Heterociclilo no substituido o substituido es un sistema de 4<; anillo mono- o policíclico, de preferencia mono-, bi- o tricíclico, muy preferiblemente mono-, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático, de preferencia con 3 a 22 (muy preferiblemente de 3 a 14) átomos de anillo y con uno o más. preferiblemente uno a cuatro, átomos heterogéneos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, S( = 0)- o S_( = 0)2, y está no substituido o substituido por uno o más, por ejemplo hasta tres substituyentes de preferencia es independientemente seleccionados de los substituyentes mencionados anteriormente para cicloalquilo. Cuando el heterociclilo es un sistema de anillo aromático, también se denomina como heteroarilo. Halo o halógeno de preferencia es fluoro, cloro, bromo o yodo, muy preferiblemente fluoro, cloro o bromo Halo-alquilo es. por ejemplo, halo-alquilo de C 1 -C 7 y en particular es halo-alquilo de C^-C, , tal como trifluorometilo, 1,12-trufluoro-2-cloroetilo o clorometilo. El halo-alquilo de C,-C7 preferido es trifluorometilo. Alcoxi, por ejemplo, es alcoxi de 0,-0- y es. por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi. isopropiioxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, ter-butiloxi y también incluye los radicales correspondientes pentiloxi. hexiloxi y heptiloxi. Se prefiere alcoxi de C,-C4. Alcanoilo es, por ejemplo, alcanoilo de C6-C7 y es, por ejemplo acetilo [-C( = 0)Me], propionilo, butirilo. isobutirilo o pivaloilo. Se prefiere el alcanoilo de C6-C5, en especial acetilo. Acetilo es -C( = 0)alquilo de Ci-C . de preferencia -C( = 0) e.
Alcoxialquilo puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi de preferencia comprende de 1 a 4 y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, el grupo alquilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son metoximetilo, 2-metoxietilo, 3 -metoxipropilo, 4-metoxibutilo. 5-metoxipentilo. 6-metoxihexilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo. 4-etoxibutilo. 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo. propiloximetilo. bu t i I o x i m et i lo , 2- p ro p i I ox i et i I o y 2-butiloxietilo. Sililo es -SiRR'R", en donde R, R' y R" son independientemente uno del otro alquilo de C1 7, arilo o fenil-alquilo de C Sulfonilo es alquiisulfonilo de Ci-C-, tal como metilsulfonilo, (fenil- o n a f t i I ) -C 1 -C7-alquilsulfonilo. tal como fenilmetansulfonilo, [C,-C7-alquil-, fenil-. h a lo- C · -C , -a Iq u 11 o- . halo. oxo-C - C 7-a Iq u i I o- . Ci-C7-alquiloxi-, fenil-C,-C -alcoxi-, halo-C . -C , -alquiloxi-, fenoxi-, C,-C -alcanoilamino-, C i-C -alquilsulfonilo, ciano y/o C 1 - C - -alquilsulfonilo-]-(mono-, di- o tri-)substituido) (fenil- o alquilsulfonilo o (no substituido o [d-C7-alquil-, fenil-, halo-alquilo inferior-, halo, oxo-C 1 -C7-alquilo-, d-C --alquiloxi-, fenil-Ci-C7-alcoxi-, halo-C, -C7-alquiloxi-, fenoxi- . C,-C--alcanoilam¡no-, CrC7-alquilsulfonilo, ciano y/o C,-C7-alquilsulfonilo-]- (mono-, di- o tri-) substituido) (fenil- o naftil)-sulfonilo, en donde si más de un substituyente está presente, los substituyentes se seleccionan independientemente de aquellos mencionados. Especialmente preferido es alquiisulfonilo de d-C , tal como metilsulfonilo, y (fenil- o naftil)-C,-C -alquilsulfonilo. tal como fenilmetansulfonilo Sulfenilo es C . - C : a ? 11 - C , - C -alquilsuifenilo (no substituido o substituido) o anlsulfenilo de C; -C-L- (no substituido o substituido), en donde si más de un substituyente está presente, por ejemplo, de una a cuatro substituyentes. los substitu en tes se seleccionan independientemente de nitro, halógeno, halo-C ,-C7alquilo y ariloxi de C-C-. Alquenilo puede ser alquilo lineal o ramificado conteniendo un doble enlace y comprendiendo de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, siendo especialmente preferido de 2 a 8 átomos de carbono Particularmente preferido es un alquenilo de C . 4 lineal. Algunos ejemplos de grupos alquilo son etilo y los isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo. heptilo. octilo, nonilo, decilo, undecilo. dodecilo. tetradecilo, hexadecilo. octacilo y eicosilo, cada uno de los cuales contiene un doble enlace. Especialmente preferido es alilo. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables o en general sales de cualquier de los intermediarios antes mencionados, en donde las sale no están excluidas por razones químicas y el experto en la técnica fácilmente lo entenderá. Se pueden formar cuando están presentes grupos formadores de sal. tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir es forma disociada por lo menos parcialmente, por ejemplo, en una escala de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se puede aislar especialmente en forma sólida, en especial, cristalina Dichas sales se forman por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgá icos o inorgánicos, de compuestos o cualquiera de los intermedíanos mencionados aquí con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, immo o a mino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son por ejemplo ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son. por ejemplo ácidos c a r b o x i M c o fosfónico, sulfónico o su!fam:co. por ejemplo ácido acético ácido propión ico. ácido láctico, ácido fu m anco, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico ácido m a le ico ácido hidroximaleico. ácido metilmaleico ácido benzoico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etan- ,2-di-sulfónico. ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalendisulfónico, ácido N-ciclohexiisulfámico. ácido N-metii- N-etil-, o N-propil-sulfámico. u otros ácidos protónicos org nicos tales c o rn o ácido ascórbico. En presencia de adicales negativamente caigados. tales como carboxi o sulfo. también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo. por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoa minas terciarias, por ejemplo, trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas. por ejemplo. N-etil-piperidina o N N ' -d i m et i I p i pe ra z i n a Cuando están presentes un grupo básico y u n grupo ácido en la ." misma molécula, cualquiera de los intermediarios mencionados aquí también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación de cualquiera de los intermediarios mencionados aquí, también es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo, picratos o percloratos En vista de la estrecha relación entre los compuestos e intermediarios en forma libre y en la forma de otras sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos o sus sales, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" e ' intermediarios", antes y después, se debe entender que se refiere también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un compuesto libre correspondiente, intermediario o material de partida y una o m s de sus sales, cada uno de 'os c ales pretende incluir también cualquier solvato o sal de alguno o más de éstos, según sea apropiado y expediente y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal y entonces también pueden ser incluidas. Cuando se utilice la forma plural para compuestos, materiales de partida, intermedianos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, se debe entender que uno o más compuesto(s) individual (preferido) sale(es). preparación(es) farmacéutica(s), enfermedad(es). trastorno(s) o similares, cuando se utilice el artículo singular o indefinido ("un", ' una(o)"). no se pretende excluir el plural, pero solo de preferencia significa uno". La presente invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejem pío 1 : Ácido (E)-(R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico Se hidrolizó éster etílico del ácido (E)-(R)-5-bifenil-4-¡l-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico (CAS# 149709-59-1 ) utilizando hidróxído de litio en etanol para producir ácido (E)-(R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico como un sólido blanco. oH (400 MHz; DMSO) 1.31 (9H, s. (CH3)3). 1.59 (3H, s, 1-CH3), 2.68 (1 H. dd, J 6.8. 13.2 5-HA). 2.86 (1 H. m. 5-H6), 4.44 (1 H, m, 4-H). 6.51 (1 H. d. J 9.2. 3-H) 7.16 (1 H, d. J 8.0. NH), 7.26 (2H, d, J 8.0, Ar-orto-H(Ph)). 7.31 (1 H. t, J 7.6. Ar- ( Ph )- pa ra- H ) , 7.40 (2H, t, J 8.0, Ar-(Ph)-meta-H). 7 54 (2H, d. J 8.0, Ar-meta-H(Ph). 7.60 (2H. d, J 7.6, Ar-(Ph)-orto-H), 12.26 (1 H, s. C02H); m/z ( + ESI) 404 ( [ M N a] \ 17%). 382 ( [M H] * . 2). 326 (10). 264 (100). 167 (13).
Ejemplo 2: Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-¡l-4-ter-butoxicarbon¡lamino-2-metil pentanoico en forma cristalina [2(i-a)] A una suspensión de ácido (E)-(R)-5-bifen¡l-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico [ 2 ( i i - a ) ] (200 g, 524.3 mmoles) en etanol desgasificado (900 mi) a 40°C se agregó una solución de un dímero diyodo(p-cimeno)rutenio(ll) (0.052 g, 0.0524 mmoles) y ( R,uR)-2.2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(S,S)-1 ,1'-b i s [d i ( 3 , 5-dimetil-4-metoxifenil)fosfina]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-1) (0.116 g, 0.110 mmoles) en etanol desgasificado (100 mi). La solución se desgasificó utilizando vacio y a una presión de 20 barias hidrógeno aplicado. La mezcla se agitó a 40°C durante 6 horas. El recipiente después se purgó con nitrógeno. Se removió etanol (700 mi) a través de destilación. Se agregó acetato de isopropilo (600 mi). El solvente (600 mi) se removió a través de destilación. Se agregó acetato de isopropilo (600 mi). El solvente >(> (600 mi) se removió a través de destilación. Se agregó acetato de isopropilo (300 mi) y la solución se calentó a reflujo. Se agregó fracción de heptano (1200 mi) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió a través de filtración y se lavó con una mezcla de fracción de heptano-acetato de isopropilo 2 : 1 (360 mi). El sólido se secó durante la noche a 50"C bajo un vacio de 1-50 mbarias para producir el compuesto del título como un sólido blanco/blanquecino [Relación 2 ( i - a ) 2 ( i - b ) 99 1. según determinado a través de análisis HPLC]. Mpt 146-147°C; ¿H (500 MHz; DMSO) 1.07 (3H. d. J 7.0, 1-CH3). 1.34 (9H. s, (CH3)3), 1.38 (1 H, m, 3-HA), 1.77 (1 H, m, 3-H6), 2.43 (1 H, m, 2-H), 2.70 (2H, d, J 7.0, 5-H), 3.69 (1 H. m, 4-H), 6.74 (1 H. d. J 9.0, NH), 7.27 (2H, d, J 8.0, Ar-orto-H(Ph)), 7.36 (1 H, t. J 7.0, Ar- ( P h )-pa ra - H ) , 7.46 (2H, t, J 7.5, Ar-(Ph)meta-H), 7.57 (2H. d, J 8.0. Ar- m et a- H ( P h ) , 7.64 (2H, d, J 7.5, Ar-(Ph)-orto-H), 12.01 (1 H, s, CO¿H); oc (500 MHz, DMSO) 18.1 (1-CH3), 28 3 [(CHj);], 35.9 (2C). 37.9 (3-C). 40.7 (5-C). 50.0 (4-C), 77.4 [(C(CH3)3], 126.3, 126.5, 127.2, 128.9. 129.8 (Ar-CH). 137.7 (Ar-ipso-C(Ph)). 138.3 (Ar-para-C(Ph)). 140.1 ( Ar( P h ) - i pso-C ) , 155.2 (NCO), 177.2 (C02H); m/z ( + ESI) 406 ( [ M N a] + , 6%), 384 ([MHr, 31 ), 328 (100), 284 (19); Se encontró: [MH] + , 384.21691. C23H3oN04 requiere MH 384.21693.
La Figura 1 muestra la estructura cristalina de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico medida a través de difracción de rayos X. Los cristales comprenden las siguientes dimensiones de celda unitarias, medidas a través de 100 K: a = 6.876(2) A ./.= 90 ' b = 14.399(3) A ß= 105 458( 10): c 11.383(3) A - = 901 Procedimientos alternativos (métodos 1 a 5) para la preparación de 2(¡-a): Protocolo general para los métodos 1 a 5 A una suspensión de ácido (E)-(R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico [ 2 ( i i - a ] (300 mg, 0.79 mmoles) en etanol desgasificado o metanol (6 mi) a temperatura ambiente, se agregó una solución de catalizador de metal de transición (relación S/C 100) y ligando quiral (Relación S/C 100; 1.05 eq por metal) en etanol desgasificado o metanol (4 mi). La solución se desgasificó utilizando vacío y a una presión de 10 o 15 barias de hidrógeno aplicado durante 24 horas. El solvente después se removió al vacio para proporcionar el producto correspondiente.
Método 1: Ligando quiral {(R)-1 - [ ( R ) - 2 - ( 2 ' - D i c icl o he x i If osf i nof en i I )-ferrocenil]etildi(bis-(3.5-trifluorometil)fenil)fosfina = SL-W008-1 }; Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de 5X Bis(norbornadien)rodio( I) }; MeOH; 15 barias; Relación 2(i-b) 89:11 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 2 Ligando quiral {( R )- 1 - [( R )-2 -( 2'-Di c icio hexilf osf inof en i I)-ferroceniljetildi(bis-(3.5-trifluorometil)fenil)fosfina = SL-W008-1 }; Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio(l) }; MeOH; 10 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - b ) 89:11 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 3: Ligando quiral {(R)-1 -[( S )-2 -D if en i If osf i n o )f er r ocen i l]et i Id i-ter-butilfosf ¡na = SL-J002-1 }; Catalizador de metal de transición {dímero de diyodo(p-cimeno)rutenio(l I)}: EtOH; 15 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - ) 90:10 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 4: Ligando quiral {(</. R , « R)-2 , 2 ' - b i s (a- , N-dimetilaminofenilmetil)(S,S)-1 , 1'-bis[di(3.5-dimetil-4-metoxifenil)-fosfinajferroceno = SL-M0041 }; Catalizador de metal de transición {dímero de diyodo(p-cimeno)rutenio(ll)}; EtOH; 15 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 { ¡ - b ) 99:1 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 5: Ligando quiral {{u R , u R )-2 , 2 ' - b i s (a-N , N-dimetilaminofenilmetil)(S,S)-1,r-bis[di(3.5-dimetil-4-metoxifenil)-fosfino]ferroceno = SL-M0011 }; Catalizador de metal de transición {dímero de diyodo(p-cimeno)rutenio(ll)}; EtOH; 15 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - b) 98:2 (según determinado a través de análisis HPLC). Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico [2( i -b )] A una suspensión de ácido (E)-(R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butox¡carbonilam¡no-2-metílpent-2-enoico [ 2 ( i i - a ) ] (10 g, 26.1 mmoles) en etanol desgasificado (90 mi) se agregó una solución de dímero de diyodo(p-cimeno)rutenio(ll) (0.156 g. 0.16 mmoles) y (aSl(xS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R.R)-1 ,1 '-bis[di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfina]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-2) (0.348 g, 0.33 mmoles) en etanol desgasificado (30 mi) en porciones durante todo el tiempo de reacción de 5 días. La solución se desgasificó utilizando vacío y a una presión de 5.5 barias hidrógeno aplicado. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó a esta temperatura durante 5 días. El recipiente después se purgó con nitrógeno. El solvente se removió al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetato de isopropilo (34 mi) y se calentó a reflujo. Una fracción de heptano (68 mi) se agregó y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió a través de filtración y se lavó con una mezcla de heptano-acetato de isopropilo 2 : 1 (20 mi). El sólido se secó durante la noche a 50°C bajo 1-50 mbar vacío para producir el compuesto del título [Relación 2(¡-a) 2 ( i - b ) 6 94, según on determinado a través de análisis HPLC] como un sólido gris. H (500 MHz; DMSO) 1.06 (3H, d. J 7.0. 1-CH3). 1.32 (9H, s, (CH3)3). 1.42 (1 H, m, 3-HA), 1.78 (1 H, m, 3-HB), 2.39 (1 H, m , 2-H), 2.73 (2H, d, J 7.0, 5-H), 3.73 (1 H, m, 4-H), 6.75 (1 H. d. J 9.5, NH), 7.29 (2H, d, J 8.0, Ar-orto-H(Ph)). 7.35 (1 H. t. J 7.0. Ar ( P h ) -pa ra - H ) . 7.46 (2H. t, J 7.5, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H. d. J 8.0. Ar-metaH(Ph) , 7.64 (2H. d. J 7.5, Ar-(Ph)-orto-H). 12.01 (1 H, s. C02H): Se (500 MHz. DMSO) 16.2 (1-CH3). 28.2 [(CH3)3]. 35.7 (2-C). 37.9 (3-C). 40.7 (5-C), 49.2 (4C), 77.4 [(C(CH3)3], 126.3. 126.5. 127.2. 128.9, 129.7 (Ar-CH), 137.8 (Ar-ipsoC(Ph)), 138.4 (Ar-para-C(Ph)), 140.1 (Ar-(Ph)-ipso-C), 155.3 (NCO), 177.6 (C02H); miz ( + ESI) 406 ( [ M N a ] + , 4%), 384 ([MH]\ 44), 328 (100), 284 (22); Se encontró: [MH] + , 384 21696. C?3H30NO4 requiere MH 384.21693. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butox¡carbonilamino-2-metilpentanoico [2(¡-b)] (método 2) A una suspensión de ácido (E)-(R)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico [ 2 ( ¡ i - a ) ] (20 g. 52 mmoles) en etanol desgasificado (100 mi) se agregó una solución de dímero de diyodo(p-cimeno)rutenio(M) (0.215 g, 0.22 mmoles) y (aR. /.R)- 2,2,-bis(a-N,N-dimetilaminofenMmetil)-(RlR)-1.1'-bis[di(3l5dimetil-4-metox¡fenil)fosfina]ferroceno (= Mandyphos SL-M004-2) (0.50 g, 0.47 mmoles) en etanol desgasificado (15 mi). La solución se desgasificó utilizando vacío y a una presión de 20 barias hidrógeno aplicado. La mezcla se agitó a 25"C durante 15 horas. El recipiente después se purgó con nitrógeno. El solvente se removió al vacio. El sólido resultante se secó durante la noche a 50°C bajo 1-50 mbarias vacío para producir el compuesto del título [Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - b ) 7 : 93, según determinado a través de análisis HPLC].
Procedimientos alternativos (métodos 1' a 8') para la preparación de 2(i-b): Protocolo General para los métodos 1" a 8' A una suspensión de ácido (E)-(R)-5-bifen¡l-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico [ 2 ( i i - a ) ] (300 mg, 0.79 mmoles) en etanol desgasificado o metanol (6 mi) a temperatura ambiente, se agregó una solución de catalizador de metal de transición (S/C relación 100) y ligando quiral (S/C Relación 100; 1.05 eq por metal) en etanol desgasificado o metanol (4 mi). La solución se desgasificó utilizando vacío y a una presión de 15 barias hidrógeno aplicada durante 24 horas. El solvente después se removió al vacío para proporcionar el producto correspondiente.
Método 1 ': Ligando quiral {(R)-N N '- D i m et i i -7.7' - b i s ( D if e n i If osf i n o)-3,3',4,4'-tetrah¡dro-8.8 -bi-2H- 1 ,4-benzoxazina = Solphos SL-A001-1}; Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio(l) }; MeOH; 15 barias, Relación 2 { i - a ) : 2 ( i - b ) 26:74 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 2'. Ligando quiral {( R ) - 1 -[( S ) -2- D i ci el o h e x i If osf i n o )f erroce n i I ]-etildiciclohexilfosfina = SL-J003-1 }: Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio(l) }; EtOH; 15 barias: Relación 2 (¡-a) : 2 ( i - b ) 34:66 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 3': Ligando quiral {(R)-1 -[(S)-2-Diciclohexilfosfino)-ferroceniljetilditer-butilfosf ina = SL-J009-1 }: Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio( 1 ) }; MeOH; 15 barias; Relación 2 ( i -a ) : 2 ( i - b ) 35:65 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 4': Ligando quiral {(« R . a R )-2 , 2'-bis(a- , N-dimetilaminofenilmetil)(S,S)-1.1 '-bis[di(3.5-dimetil-4-metoxifenil)-fosfina]ferroceno = SL-M0041}; Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio(l) }; MeOH; 15 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - b ) 27:73 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 5 Ligando q u i ra I { ( S ) - 1 -[ ( S ) -2- ( 2' -D¡fen¡lfosfinofenil)ferrocenil]etildi(bis-3.5-trífluorometilfenil)fosfina = SL-W001 -2}; Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio(l)}; MeOH; 15 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - b ) 27:73 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 6': Ligando quiral {( R ) - 1 -[ ( R ) -2- ( 2 ' - D if e n i If osf i n of en i I )-ferrocenil]etildiciclohexifosfina = S L-W003- 1 }; Catalizador de metal de transición {tetrafluoroborato de Bis(norbornadien)rodio(l)}; MeOH; 15 barias; Relación 2 ( i - a ) : 2 ( i - b ) 33:67 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 7': Ligando quiral {(a R ,a R )-2 , 2 ' - b i s(a-N , N-dimetilam ino-fenilmetil)(S,S)-1 ,1 '-bis(Diciclohexilfosfino)ferroceno = SL-M002-1}; Catalizador de metal de transición {dímero de d i y o d o ( p -cimeno)rutenio(ll); EtOH; 15 barias; Relación 2 ( i-a) : 2(i-b) 25:75 (según determinado a través de análisis HPLC).
Método 8': Ligando quiral {(aS.aS)-2.2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)(R,R)-1 ,1'-bis[di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-fosfina]ferroceno = SL-M004-2}; Catalizador de metal de transición {dímero diyodo(p-cimeno)rutenio(ll)}; EtOH; 15 barias; Relación 2(¡-a) : 2(1 - b ) 6:94 (según determinado a través de análisis HPLC).
Ejemplo 3 Ácido (2S,4R)-5-b¡fenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico [3 ( i -d )] A una suspensión de ácido (E)-(S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-eno¡co 3(ii-b) (10 g, 26.2 mmoles) y trietilamina (3.6 mi. 26.2 mmoles) en acetato de isopropilo se agregó paladio sobre carbón (1 g. 10 % carga) Después se aplicó una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Después de filtrar el catalizador, el solvente se removió al vacío para dar el compuesto del título {relación 3(i-d) 3(i-c) 80:20; relación 3 ( i - d ) : 3 ( i -c) 99.9 : 0.1 después de recristalización; según determinado a través de análisis HPLC}.
Recristalización: 94.5 g de una mezcla 80 : 20 de 3 ( i - d ) : 3 ( i - c ) se suspendió en acetato de isopropilo (190 mi) y se calentó a reflujo para dar una solución. Se agregó una fracción de heptano (378 mi) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El material se recogió a través de filtración y se lavó con 180 mi Heptano/Acetato de isopropilo (2:1) para dar una mezcla 91 7 : 8.3 de 3 ( i -d ) : 3 ( i - c ) . Esta mezcla se suspendió otra vez en acetato de ¡sopropilo (280 mi) y se calentó a reflujo. Se agregó una fracción de heptano (560 mi) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El material se recogió a través de filtración y se lavó con 180 mi Heptano/acetato de ¡sopropilo (2:1) para dar una mezcla 99.9 0.1 de 3 ( i - d ) : 3 ( i - c ) . < H (400 MHz; DMSO) 1.07 (3H, d, J 7.1. 1-CH3), 1.34 (9H, s, (CH3)3), 1.37 (1 H, m, 3-HA), 1.76 (1H, m. 3-HB), 2.43 (1H, m, 2-H), 2.69 (2H, d, J 6.8, 5-H), 3.68 (1H, m, 4-H), 6.72 (1H, d, J 8.8, NH), 7.25 (2H, d, J 8.2, Ar-orto-H(Ph)), 7.34 (1H, m, Ar-(Ph)-para-H), 7.45 (2H. m, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H, d, J 8.2, Ar-meta-H(P ), 7.64 (2H, d, J 7.9, Ar-(Ph)-orto-H), 11.97 (1 H, s. C02H); m/z ( + ESI) 384 ([MH) + , 66 %), 328 (100), 284 (12). Ácido (2R,4R)-5-bifenil-4-¡l-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico [ 3 ( i - c ) ] A una suspensión de ácido (E)-(S)-5-bifenil-4-il-4-ter-butoxicarbonilamino-2-metilpent-2-enoico 3(ii-b) (10 g, 26.2 mmoles) en etanol desgasificado (80 mi) a 40°C se agregó una solución de dímero de diyodo(p-cimeno)rutenio(l I) (125 mg) y (aR,«R)-2.2'-bis(a- N,N-dimetilaminofenilmetil)-(S.S)-1.1'-bis[di(3.5-dimetil-4-metoxifenil)fosf¡na]-ferroceno (290 mg) en etanol desgasificado (20 mi). La solución se desgasificó utilizando vacío y a una presión de 5.5 barias hidrógeno aplicado. La mezcla se agitó a 40°C durante 24 horas. El recipiente después se purgó con nitrógeno. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título {relación 3(i-d) : 3 ( i - c ) 8:92; según determinado a través de análisis HPLC}. ÓH (400 Hz; D SO) 1.04 (3H. d, J 8.0), 1.32 (9H, s), 1.41 (1H, m). 1.76 (1H, m). 2.36 (1H, m), 2.70 (1 H, m), 2.72 (1H, m), 3.70 (1H. m), 6.69 (1 H, d, J 8.0), 7.23 (2H, d. J 8.0). 7.32 (1 H, m). 7.43 (2H, t. J 8.0), 7.54 (2H. d, J 8.0). 7.60 (2H. d. J 8 0). 12.01 (1H. s): m/z (-ESI) 382 ([M-H]\ 100), 308 (8).
Condiciones HPLC: Columna: HP Hypersil, BDS-C 18, 5 gm. 125 x 4.6 mm. Fase Móvil A (H20 + 0.1% ácido trifluoroacético) : Fase Móvil B (acetonitrilo + 0.1% ácido trifluoroacético). Gradiente: 0 min (99 % A: 1 % B); 10 min (100 % B); 12 min (100 % B). Velocidad de flujo: 1 mi min-1. Longitud de onda: 254 nm.
Tiempos de Retención 2R,4S = 2 ( i -a ) 11.6 m i n 2S.4R = 3(¡-d) 11.6 min 2S.4S = 2 ( i - b ) 13.2 min 2R.4R = 3 ( i-c) 13.2 min R = 2(ii-a): 13.6 min S = 3(ii-b): 3.6 min

Claims (1)

  1. REIVINDICAC I ONES 1 Un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina, y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la fórmula o una sal del mismo, en donde R1 y R 1 ' son como se definieron anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 ó 9 de la tabla periódica. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la reacción se realiza como una catálisis homogénea. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2. en donde el catalizador de metal de transición comprende rodio o rutenio. 4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador de metal de transición comprende un complejo de dímero, de preferencia un complejo de dímero de rutenio 5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador de metal de transición comprende [Rul?(p-cirneno)]r. 6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el catalizador de metal de transición comprende Rh(nbd)?BF4. 7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral es una fosfina quiral. 8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral es un ferroceno quiral . 9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral es un ligando Mandyphos, un ligando Walphos, un ligando Josiphos o un ligando Solphos. 10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M001-1. Mandyphos SL- 002-1 , Mandyphos SL-M004-1. Mandyphos SL-M004-2 Josiphos SL-J002-1. Josiphos SL-J003-1. Josiphos SL-J009-1 , Walphos SL-W001-2, Walphos SL-W003-1. Walphos SL-W008-1 o Solphos SL-A001-1. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el catalizador de metal de transición comprende rodio, en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M004-1, Josiphos SL-J003-1. Josiphos SL-J009-1. Walphos SL-W001-2, Walphos SL-W003-1. Walphos SL-W008-1 o Solphos SL-A001-1. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el catalizador de metal de transición comprende Rh(nbd)2BF4. 13. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en donde el ligando quiral es Walphos S-W008-1. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el catalizador de metal de transición comprende rutenio y en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL-M001-1 , Mandyphos SL- 002-1. Mandyphos SL-M004-1 Mandyphos SL-M004-2 o Josiphos SL-J002- 1 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el catalizador de metal de transición comprende [Rul2(p-cimeno)]2. 16. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó 15, en donde el ligando quiral se selecciona de Mandyphos SL- M001-1 , Mandyphos SL-M004-1 o Josiphos SL-J002-1. 17 Un procedimiento de acuerdo con las rei indicaciones 14 ó 15, en donde el ligando quiral Mandyphos SL-M004-2. 18. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó 15, en donde el ligando quiral Mandyphos SL-M004-1. 19. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula (n). o sus sales, al "catalizador activo" (S/C) es 100 o más alta, de preferencia de 1000 a 30,000. 20. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se aplica una presión de hidrógeno de 5 barias a 25 barias. 21. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina, seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci.6, el cual está mono-, di- o tri-substituido por arilo de Cr, ?0. en donde el anillo arilo está no substituido o substituido por uno. dos o tres residuos seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C7, hidroxi, alcoxi de C,-C7, halógeno, nitro, ciano, y CF3: C5.i0arilo-Ci.6alquilo, cumilo, f e n i I - C 1 -C2-alcoxicarbonilo, alilo, cinamilo. 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). benciloximetilo (BOM), pivaloil-oxi-metilo (POM), tricloroetoxicarbonilo (Troc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), alqueniloxicarbonilo de C- sililo. sulfonilo, sulfenilo, succinimidilo, alcanoilo de C? <- . arilo de C-, ··, -carbonilo. alcoxi de d. 6-carbon¡lo y arilo de C6 1 -alcoxicarbonilo de C · F. 22. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es un grupo t-butoxicarbonilo. 23. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es -COOH o -COOR3, en donde R3 s alquilo de C · ,? 24. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii-a), o una sal del mismo, se hace reaccionar, en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxiio o un grupo éster 25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-a), o una sal del mismo, (ü-b), ^ en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. 26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula (?-b), o 5 una sal del mismo. en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. 27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en 15 donde se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i -a) y (i-b), o sales de los mismos, y en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a) a compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b) es de por lo menos 88:12. 20 28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en donde se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-a) y (i-b). o sales de los mismos, y en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-b) a compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a) es de por lo 25 menos 65:35. 29. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27. en donde los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-a), o sales de los mismos, se separan de la composición a través de cristalización. 30. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, en 5 donde como solventes se utilizan isopropi lacetato y heptano. 31. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde un compuesto de acuerdo con la fórmula (ii-b), o una sal del mismo, se hacer reaccionar: (ü-b), 15 en donde R1 y R 1 ' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. 32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula ( i - c ) , o una sal del mismo, 25 en donde R1 y R 1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. 33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde se produce un compuesto de acuerdo con la fórmula (i-d), o una sal del mismo, en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno o un grupo protector amina y R2 es un grupo carboxilo o un grupo éster. 34. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en donde se produce una composición que comprende compuestos de acuerdo con las fórmulas (i-c) y (i-d), o sales de los mismos, y en donde la relación molar de los compuestos de acuerdo con la fórmula (i-c), o sales de los mismos, a compuestos de acuerdo con la fórmula (i-d), o sales de los mismos, es de por lo menos 88:12. 35. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o una sal del mismo, además se hace reaccionar para obtener un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo. 36. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (i), o una sal del mismo, además se hace reaccionar para obtener un inhibidor de NEP o un profármaco del mismo, que comprende una estructura de base de ácido y-amino- -bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido. 37. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 35 ó 36, en donde el inhibidor de NEP es ácido N-(3-carboxí-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal o profármaco del mismo. 38. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 35 ó 36, en donde el profármaco de inhibidor de NEP es éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo. 39. El uso de un catalizador de metal de transición y un ligando quiral en la síntesis de un inhibidor de NEP. o un profármaco del mismo, en donde el metal de transición se selecciona del grupo 7, 8 ó 9 de la tabal periódica. 40. El uso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el inhibidor de NEP, o un profármaco del mismo, que comprende una estructura de base de ácido ?-amino-iS-bifenil-a-metilalcanoico, o éster ácido. 41. El uso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el catalizador de metal de transición y el ligando quiral se utilizan en un paso de hidrogenación . 42. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la reacción da dos diaestereómeros que tienen una relación diaestereomérica de por lo menos 88:12. 43. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde el profármaco de inhibidor de NEP es éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfemlmetil)-4-ammo-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo.
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