TW201217360A - New crystalline forms - Google Patents

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201217360 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（4-{4-[5-⑷三氣甲基m基胺 咬-2-基]•苯基}_環己基）_乙酸鈉鹽之新賴結晶型 等固體形式之醫藥組合物，及製造此等新賴形式之方:。 本發明進-步係關於該等新賴結晶型及其等組合物（單獨 或與一或多種治療劑組合）於治療各種病況特定言之治 療與DGAT1活性相關之病況或疾病之用途。 【先前技術】 WO 2007/126957描述一化合物種屬，其被視為DGAT1i 抑制劑，且因此可用於治療諸如發炎之病況或疾病，如肥 胖、糖尿病及相關代謝疾病。該文獻之實例5 ·丨揭示具有 以下結構式（I)之化合物（4-{4·[5-(6-三氟曱基-吡啶-3-基胺 基）·。比咬·2·基]-苯基}-環己基）_乙酸：

158966.doc 201217360 本文中針對式（II)化合物之合成所描述之製程產生隨後 命名為「變體A」或「形式A」之結晶型。 變體A可吸濕，水分攝取程度視環境相對濕度而定。由 於環境濕度影響樣品之最終水分含量，故各批次水分含量 存在差異。水分含量對環境濕度之敏感度亦可導致在不同 位置及/或同一年之不同時間生產之批次間之水分含量差 異。進而導致批次間之活性醫藥成份（八^彡含量差異。除 提出的品質控制問題外’此等差異造成調配困難，係因需 分析各批次以量化API含量。理想上，需更易調配之較一 致產物。 嘗試製造較一致產物時，在乾燥經實例5_〗中所描述製 程後獲得之結晶型之後，對變體人之乾燥晶體實施受控再 水化。因此，一般將乾燥固體曝露至環境空氣至少48小 時於一商業生產工廠中，此再水化步驟會顯著降低生產 率及進而負面影響製程成本及生產時間。需額外設備（例 如’用作受控再水化之水蒸氣源之容器），進而進一步增 加加工成本。 除製造之特殊要求外，材料之吸濕屬性亦使分析醫藥調 配物之藥物釋放時需額外注意。 因此，提供呈可於大規模下進行可靠製備及純化之物理 形式之式（II)化合物極為重要。彼物理形式理想上應穩定 且儲存時不會降解。所選擇之物理形式亦應穩定，同時將 藥物製成適於所選擇之預期投與路徑之調配物。就彼方面 而言，需考量獲得經改良之粉末操作性質或較高體密度之 158966.doc 201217360 物理形式之物理性質。特定言之，不吸濕性對獲得良好流 動特性尤為重要。 最終產物之性質亦應可預測且可靠地再現。例如，應細 敏控以非一致方式獲得之材料，例如，水含量各批次間 不同。此增加藥物操作、製造、分析及調配之複雜性。 當一結晶型可展現被視為適宜之性質時，另一形式亦可 具有在適當措施下可成功製成藥物之性質。因此，對化合 物疋否適且商業化之判定係視化合物之結晶型之所需特性 的適當均衡性而定。 【發明内容】 於一態樣中，本發明提供（4_{4_[5_(6_三氟甲基·吡啶_3_ 基胺基）-吡啶-2-基]•苯基}_環己基乙酸鈉鹽之結晶型：

(if). 此等結晶型之實施例包括在本文中特徵化為變體β、變 體C、變體D、變體F、變體G、變體Η、變體〗、變體J、變 體L、變體Μ、變體Ν及變體〇之彼等物。 各結晶型可藉由其對應圖中描述之χ_射線繞射圖案特徵 化。 於本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含 本文中所描述之結晶型’及—或多種醫藥可接受載劑或二 158966.doc 201217360 形劑。該組合物可包含基於該組合物中式（π)化合物之重 量之至少90重量％之式（11)化合物結晶型。於本發明之另一 態樣中’該醫藥組合物包含另一治療劑。 於又一態樣中，提供如上所述之結晶型或醫藥組合物， 其用於治療或預防與DGAT1活性相關之病$兄或疾病。於本 發明之一態樣中，亦提供此結晶型或此醫藥組合物於製造 用於治療或預防與DGAT1活性相關之病況或疾病之藥劑之 用途。 於又ϋ中，s供一種治療或預防與dgati活性相關 之病況或錢之方法，該方法包含將治療有效量之結晶型 或治療有效量之如本文中所描述之醫藥組合物投與至有需 求的個體。 此外’提供一種製造該等結晶型 ^^

曰日i甲任一者，較佳變體C 之方法。 圍 本發明之其他 中描述。 態樣MM將心下論述及專利申請範 【實施方式】 用於本文中之各術語之定義羅列如下。 式(II)化合物之特定結晶型 式义」、「多晶型又」、「變體又」或「；:日=」，體形 定結晶型所指定之字母。 x」、x係對彼特 如本文所使用之術語「結 部份結晶型、結晶型混合物 化物之論述。 曰曰J包括針對無水結晶型、 、結晶型水合物及結晶型溶劑 158966.doc -6 - 201217360 如本文所使用之術語「水合物」係指以三維週期佈局包 含一或多個水分子之結晶型。其可包括非化學計量水合物 或化學計量水合物，如半水合物、單水合H合物及 三水合物。 如本文所使用之術語「溶劑化物」係指以三維週期佈局 含有一或多個非水之溶劑分子之結晶型。 術語「本發明化合物」係指式（11)化合物，較佳實例中 所描述之變體之固體形式。包括無水結晶型、部份結晶 型、結晶型混合物、結晶型水合物及結晶型溶劑化物。 用語「醫藥可接受」於本文中係用於表示在合理的醫學 判_範圍内，適用於與人類或動物組織接觸而無過量毒 14輻射、過敏反應或其他問題或併發症，相當於具有合 理效益/風險比之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 本發明包括式（II)化合物之所有結晶形式及醫藥可接受 之經同位素標記形式。於經同位素標記之形式中，一或多 個原子係經一或多個具有相同原子數但原子質量或質量數 不同於天然中佔主導之原子質量或質量數之原子取代。適 宜同位素包括氫之同位素，如及3h;碳，如nc、〗3C及 c，氮，如丨3N及15N ;氧，如15〇、17〇及。特定的經 同位素標記化合物，如併入放射性同位素之彼等物，可用 於藥物及/或基質组織分佈研究。放射性同位素1，即 Η ’及碳14 ’即’ 14c ’憑藉其等易併入性及完備偵測方 式尤其可用於此目的。較重同位素，如氘，即，2H取代， 可提供特定治療優勢’其等係獲自較大代謝穩定性，例 158966.doc 201217360 如體内半衰期增加或劑量需求降低，及進而對一些情況 y適用發射正子之同位素，如丨丨c、〗8f、丨5〇及13^^取 代^用於正子發射斷層掃描（PET)研究讀測基質受體佔 有率、！同位素標記之化合物一般可藉由本項技術熟習者 已知之習知技術或藉由附接實例及製備中所述之類似方 法將適且的同位素標記試劑替代先前採用之未經標記之 試劑來製備。 如本說明書及專利申請範圍全文所使用，術語「治療」 涵蓋相關技術已知之所有不同形式或模式的治療且尤其包 括預防f生/α愈.(生、延緩惡化及減輕性治療。 固態物理性質 不同結晶型或非晶型可展現不同固態物理性質，如吸濕 性、壓緊订為、儲存穩定性及研磨固體流動性。此等性質 進而影響特；t固態形式作為商業生產之活性醫藥之適宜 陡例如’流動性影響材料加工成醫藥產品期間之操作容 易性。當粉末狀化合物之顆粒無法輕易彼此流過時，調配 技師在開發鍵劑或膠囊調配物時必須考量該因f，此可能 需要使用助流劑，諸如膠狀二氧切、滑石、澱粉或碟酸 約。 同藥物之不同晶體形式或非晶型亦可能具有相差甚遠 之諸如溶解速率及生物利料之重要醫藥性f。溶解速率 不僅係調配糖漿、酏劑及其他液體藥劑時之一種考量因 素’其亦具有治療效果。例如，活性成份於病患胃液中之 溶解速率可具有治療效果，因為其對經口投與之活性成份 158966.doc 201217360 可到達病患血流之速率設定一個上限。 此等實際物理特性係受單位晶胞令分子之構型及取向影 響，彼等決定物質之特定多晶型。該多晶型亦可產生不同 於非晶形材料或另一多晶型之熱行為。熱行為係於實驗室 中藉由諸如毛細管炼點、熱重量分析（TGA)及差示掃描量 熱法（DSC)之技術測量且可用於區分一些多晶型與其他多 晶型。、特定多晶型亦可產生獨特光譜性質，可藉由單晶或 粉末X-射線結晶學’固態職及19ρ職光譜法，及 紅外光譜法偵測。心特徵化晶體形式之方法亦包括紅外 光譜法及熔點測定。 式（II)化合物之結晶型 本發明提供式(II)化合物之結晶型，較佳選自本文中詳 述之各種變體，較佳，變體 L、Μ、N、及〇之結晶型。 於一實施例中，結晶型係選自變體B、cF、I、 L、N及〇。於另一實施例中，該結晶型係無㈣心W 一實知例中，該結晶型係變體N或變體〇。 各變體係藉由峰基本上如圊中所示之χ射線繞射圖特徵 化。因此’提供選自本文中所詳述之各變體之結晶型 徵在於該形式具有實質上與相應时所示者對應之射線 粉末繞射圖。例如，提供呈變體c形式之（4_{4_[5·(6 一、 甲基_吼咬·3_基胺基）-终2_基]_苯基}_環己基）_乙酸^ 之結晶型 ι 158966.doc 201217360

其係藉由實質上與圖2.3中所示者對應之粉末X-射線繞射 圖特徵化； 或者，各變體係藉由特徵峰如相應表格中所描述之X-射 線繞射圖特徵化。於其他實施例中，本發明提供如本文中 所描述之式（II)化合物之任何結晶型，其中角度變化為+/_ 0·3°2Θ或+/· 0.2°2Θ或+/- 〇.15。20。 於其他實施例中，本發明提供式（II)化合物之任何結晶 型’如實例中所描述’其中結晶型係藉由粉末繞射圖特徵 化’該繞射圖包含選自由在約22°C之溫度下各實例設定之 7個2Θ值組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（(：ιιΚαλ=1.5418 Α)〇 例如，提供呈變體C形式之（4-{4-[5-(6-三氟甲基·吡 啶-3-基胺基）·吼啶-2-基]-苯基}_環己基）_乙酸鈉鹽之結晶 型

其藉由粉末X-射線繞射圖特徵化，該繞射圖包含選自由在 約 22 °C 之溫度下 ’ 5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4 158966.doc 201217360 及3〇.〇組成之群之4或更多個20值（±〇.1度）((：1^〇^=1.5418 A) 〇 例如，提供呈變體C形式之（4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶 -3-基胺基）-吡啶-2-基]-苯基}-環己基乙酸鈉鹽之結晶型

其進一步藉由粉末X-射線繞射圖特徵化，該繞射圖包含選 自由在約22°C 之溫度下，5.9、17.0、19.6、22.5、23 6、 28.4及30.0組成之群之5或更多個2Θ值（土〇.1 度）((：ιιΚαλ=1.5418 人）。 於其他實施例中，本發明提供式（11)化合物之任何結晶 型，如實例中所描述，其中該結晶型進一步藉由粉末繞射 圖特徵化，該繞射圖包含選自由在約22。(：之溫度下各實例 設定之7個2Θ值組成之群之5或更多個2Θ值（±〇1 度）(CuKaX=1.5418 Α)。 於其他實施例中，本發明提供如實例中所描述呈具體變 體形式之式（II)化合物之任何結晶型，特徵在於該形式具 有以下特徵中之至少一者： (a)包含選自由在約22t之溫度下針對各變體設定之7個 值（±0.1度）組成之群之4或更多個2Θ值（±〇1 度）((2ιιΚαλ=1·5418 人）， 158966.doc •11· 201217360

與關於特定變體之圖中所示者對應之X射線粉末 含針對實例章節中之各變體設定之峰之固態-F NMR ⑷如針對實例章節中各變體設 (d)如針對實例章節中各變體今定夕葚-技^ μ & 圖。 Υ合雙體°又疋之差不掃描熱量測定溫譜 因此，例如，提供呈變體c形式之（4_{4_[5(6_三氟曱基_ 基胺基）·^·2-基]·苯基卜環己基）·乙酸鈉鹽之結 晶别，

Na· 特徵在於該形式具有以下特徵中之至少一者： (a) 包含選自由在約22°C之溫度下，5.9、17 〇、19 6、 22·5、23.6、28.4及30.〇組成之群之4或更多個“值（士 〇】 度）(CuK〇a=1.5418 A) ’或實質上與圖2」中所示者對應之χ 射線粉末繞射圖； 〜 (b) 包含-67,6及-66.0(±0.2)ppm.之峰之固態丨9F NMR光 譜； (c) 起始值246.0eC (±2.4)及最大值250.1°C (±2.5)之熔點； (d) 在126°C (±2.5)下吸熱之差示掃描熱量測定溫譜圖。 於本發明之又一態樣中，基本上係由各變體，或由各變 J58966.doc 201217360 體’尤其變體c之實質上純淨形式組成。如本文所使用， 當描述結晶型時，「基本上由各變體組成」或「實質上純 淨」意指具有基於化合物重量之大於9〇重量％，包括大於 90、91、92、93、94、95、96、97、98及 99 重量 ％，且亦 包括等於約100重量％之式（II)化合物之純度的化合物。餘 下物質包含該化合物之其他形式，及/或其製備產生之反 應雜質及/或加工雜質。例如，式（Π)化合物結晶型具有藉 由現時已知且本技藝基本上所接受之方式測量之大於9〇重 量0/〇之純度則視為實質上純的，同時餘下小於丨〇重量％之 物質包含式（II)化合物之其他形式及/或反應雜質及/或加工 雜質。 於其他實施例中，提供一種結晶型，其包含至少8〇、 85、90、95°/。或99重量％之受關注變體。 亦k供一種結晶型，其包含至少95。/。或99重量％之受關 注變體。因此，例如，提供一種結晶型，其包含至少95% 或99重量％之較佳變體中之各者，尤其變體c、N*〇。 於又一態樣中，本發明提供式（II)化合物之水合物、單 水合物、三水合物或半水合物。 於又一態樣中，本發明提供式（11)化合物之無水形式。 式（II)化合物之結晶型之製備 於又一態樣中，本發明提供變體B於製造變體A之用 途0 於又一態樣中，本發明提供變體A於製造變體C之用 途。 於又-態樣中’本發明提供本文中所描述之結晶型中任 -者於製造另-結晶型之用途。較佳，將變體八用於製造 158966.doc -13- 201217360 另一結晶型，更佳，製造變體c。 本發明亦提供一種製備變體C之方法，其中，將例如呈 變體A形式之式（11)化合物分散或漿化於溶劑系統中， 所獲得之漿液及在乾燥濾液後獲得殘餘物。 另，該溶劑系統可係單溶劑系統，其t該溶劑包括 ™F，較佳，無水THF、丙酮、丁醇、乙醇及乙酸乙醋。 該有機溶㈣、統亦可係二元溶劑H較佳，該二元溶 劑系統係強溶劑（例如，藥物於其中具有高溶解度，ς 如，>20 mg/ml之溶劑，如二甲亞砜（DMs〇)、甲醇或乙 醇）與弱溶劑（即’藥物於其中不易溶解，例如，mg/ml 之溶劑，如乙腈、乙酸正丁醋、乙酸乙酿、甲苯、乙酸異 丙醋）之組合。強溶劑對弱溶劑之比較佳為以至^，更佳 為 1:1 〇 該二70溶劑系統可係水性二元溶劑系統，其中水含 於乾起始材料質量之8重量％，較佳，為_重量

超量對於獲得良好轉化至為關鍵；#溶劑水含量 之棘^ 物之質量之8重量％時，將不發生向變體C 。因此’水含量較佳不超過乾起始材料質量之8重 量/。，更佳，3至6重量％。 該方法係於室溫或較高溫度，例如，於饥下實施。 於本發明之一實施例中， 认故A 甲於C下，將變體A顆粒分散 於四虱呋喃中以製備變體c。 散於之又一實施例中’於室溫下，將變體A顆粒分 政於乙腈/水（8重量％)中以製備變體C。 變利用自澄清溶液結晶來製備變體c之方法獲 此方法具有一大優勢：即此方法符合一些藥物監管機 158966.doc • 14· 201217360 構提出之要求’例如，Food Drug Agency之Good Manufacturing PraCtiCes(GMP)要求，係因澄清溶液之澄清化過濾係於藥 物製造步驟自身中實施’以移除任何不可溶顆粒。此外， 再結晶製程不需要添加水及利用起始材料，例如，變體 A(8至10重量〇/〇)中存在之水，使該方法實用。 本發明因此亦提供一種利用再結晶方法製備變體c之方 法’該方法包含步驟 (a) 將式（II)化合物溶於溶劑系統中，其中該溶劑系統係二 曱亞碗（DMSO)或四氫呋喃與乙醇之混合物； (b) 添加⑴選自乙腈、甲苯及甲基第三丁基醚之溶劑；或 (ii)水與選自乙腈、曱苯及曱基第三丁基醚之溶劑之混合 物，其中水含量為0·25至3體積或㈣反溶劑，如庚 烷； (c) 過滤在步驟（b)結束時獲得之混合物； (d) 視需要乾燥晶體。 變體A在常見製程溶劑中之溶解度相對低。爲了達到可 接受之生產率，，採用可溶解大量變體a固體之溶劑 系統至M重要。該溶劑系統因此可係單有機溶劑（例如， DMSO或甲醇）或兩有機溶劑之混合物。 於一實施财，該有機溶劑係兩有機溶劑之混合物 佳’四風呋喃與乙醇之混合物。兩有機溶劑之比 但較㈣謂得優異㈣生㈣及❹ 體積比）。 hi體積/ 158966.doc -15· 201217360 因此’於一較佳實施例中，較佳使用室溫下之等體積比 之THF/乙醇。 該方法可於室溫或更高溫度下實施。以較高溫度為宜， 較佳40至5(TC，更佳45至5(rc，係因當藥物高溫結晶時， 所獲得之晶體中之雜質含量相對低。 亦可將諸如第三丁基曱基醚、乙腈及庚烷之反溶劑用於 此方法中。以庚烷為宜，係因其等產生關於所得固體之較 清晰概況。 投與及醫藥調配物 本發明之化合物一般係經口、經靜脈内、經皮下、經口 3 立直腸、經皮、經鼻、經氣管、經支氣管、經任何腸 外路徑、以經口或經鼻噴霧或經吸入投與。經腸外之投與 模式包括靜脈内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及關節 内注射及輸注。適宜遞送本發明化合物之醫藥組合物及其 等製備方法可參見’例如’ Remingt〇n,s pharmaceutical

Sciences，第 19版，（Mack Publishing Company, 1995) 〇 本發明之化合物可經口投與。適宜地，本發明之化合物 可具口服活性，活性發作快速及毒性低。經口投與可涉及 吞因，以使化合物進入胃腸道，或可採用經口含或經舌下 投與，以使化合物自口部直接進入血液流。 適宜經口投與之調配物之實例係諸如錠劑之固體調配 物、裝有顆粒之膠囊、液體或粉末、口含錠（包括液體填 充之口含錠）、口嚼片、多及奈米顆粒、凝膠、固體溶 液、脂質體、膜體、卵形栓劑、喷霧及液體調配物。 158966.doc •16- 201217360 液體調配物之實例包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此 荨可用作軟或硬膠囊中之填料且一般包含載劑，例如， 水乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適宜油，及 或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由複水 (例如）來自藥囊之固體來製備。 可注射組合物較佳係水性等滲溶液或懸浮液，及栓劑適 且由知肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經無菌化及/ 或含有諸如防腐劑'穩定劑、潤濕劑或乳化劑之佐劑、促 备劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，亦可含 有其他治療有用物質。該等組合物分別依照習知混合、造 粒或塗覆方法製備且含有約G 175%，較佳約w㈣之活性 成份。 用於經皮施用之適宜調配物包含治療有效量之本發明化 合物與載劑。適宜載劑包括可吸附之醫藥可接受溶劑以助 益通過宿主皮膚。特徵上，經皮裝置係呈端帶之形式，其 包含-襯底構件、一裝有化合物及視需要載劑之儲集器' 2需要之使化合物以受控及預確定速率在長時間内遞送至 宿主皮膚之-速率控制障壁，及將該裝置固定至皮膚之構 件0 人匕合物可單獨或與醫藥可接受稀釋劑、賦形劑或載劑組 合以組合物投與。本發明由此提供-種醫藥組合物，其包 :呈單獨或與一或多種醫藥可接受載劑(賦形劑)組合之方 式之冶療有效量之本發明化合物。 此等載劑或賦形劑之實例包括： 158966.doc -17- 201217360 a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨 醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/ 或聚乙二醇； c) 黏結劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、曱 基纖維素、羧曱基纖維素鈉及/或聚乙烯。比咯啶酮； d) 崩解劑，例如，澱粉、壤脂、藻酸或其納鹽、或發泡混 合物；及/或 e) 吸附劑、著色劑、香料及/或甜味劑。 可用賦形劑之其他實例描述於由A.HOURS. Kibbe編 著，由：American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN:0-917330-96-X 出版之 Handbook of pharmaceutical excipients，第3版；或由Raymond C Rowe編著，出版商： Science and Practice之Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第4版中，該等文獻係以引用之方式併入本文。 根據待治療之疾病及病患及投與路徑，可於不同劑量下 投與該等組合物。一般而言，本發明化合物分單次或多次 投與之曰劑量範圍係於約〇·〇〇〇 1 mg/kg與約100 mg/kg，較 佳約0.001 mg/kg與約50 mg/kg個體體重之間。另一方面， 於一些情況中，需使用此等限值外之劑量。 於採用經口組合物之情況中，呈組合物方式之本發明化 合物之適宜劑量範圍為（例如）每日約0.001 mg/kg至約100 mg/kg個體體重，較佳每日約0.01 mg至約2000 mg。就經 口投與而言，該等組合物較佳係以含有0.01 mg至2,000 158966.doc -18- 201217360 mg，例如，0.01、0.05、ο]、〇 2、〇 5、i 〇、2 5、5、 1〇、15、20、2S、30、40、50、75、80毫克之錠劑形式提 供。 於一實施例中，本發明化合物之使用劑量係5至4〇 mg、 10至40 mg或2〇至4〇 mg。於另一實施例中，DGAT1抑制劑 之使用劑量係5、10、15、20、25、30或40 mg。於一較佳 實施例中’該DGAT1抑制劑之使用劑量係5、1〇或2〇 mg， 以式（I)化合物之量計。 應理解’本文中所引述之劑量意指DGAT1抑制劑本身。 當使用DGAT1抑制劑之醫藥可接受鹽時，所使用之劑量需 作相應調節。 本發明進一步提供一種如本文中所描述之醫藥組合物， 較佳，錠劑或膠囊，其包含如下文「組合療法」章節中所 描述之第二活性成份（即，組合搭配物）。 因此，本發明提供如本文所述用作藥劑之醫藥組合物。 亦提供如本文所描述之醫藥組合物用於治療與DGAT1活性 相關之疾病或病況。亦提供如本文中所描述之醫藥組合物 以製造用於治療與DGAT1活性相關之疾病或病況之藥劑。 亦提供一種預防或治療與DGAT1活性相關之疾病或病況 之方法，其包含將治療有效量之組合物投與至有需求個 體。 用途 如上文中所述’本發明之化合物可用於治療或預防動 物，特定言之人類之DGAT1活性所介導之疾病或病況。 158966.doc -19· 201217360 因此’本4明亦提供-種治療或預防與DGAT1活性相關 的病況或疾病之方法’該方法包含對有需求個體投與治療 有效量之本發明組合物。 因此，本發明提供本發明化合物單獨或與另—治療劑 (參見下文）組合以製造用於治療或預防動物，特定言之人 類之與DGAT1活性相關之病況或疾病之藥劑的用途。亦提 供呈單獨或與另一治療劑（參見下文）組合之形式之本發明 化合物用於治療或預防動物，特定言之人類之與DGATU^ 性相關之病況或疾病。 ” DGAT1 /舌性相關之病況或疾病包括代謝疾病，如肥胖 症、糖尿病、神經性厭食、貪食症、惡病質、症候群X、 耐胰島素症、低血糖、高血糖、血尿酸過高、血胰島素過 多同膽固醇血症、南血脂症、企脂異常、混合型血脂異 常、▲甘油三酿㉟多、㈣微粒血症、家族性乳糜微粒血 广广侯群及非屬精型脂肪肝病；心▲管病，如動脈粥樣硬 化動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動 脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血麼、 中風、局部缺血、缺血性再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄及 血官狹窄’瘤性疾病’㈣體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋 巴瘤及内皮癌，例如’乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、胃 癌、胃腸道之其他癌症（例如，食道癌及胰腺癌）、前列腺 癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌及 卵巢癌；纟膚病況，如尋常型痤瘡。於另一態樣中，本發 明提供將本發明之化合物或組合物用作食您抑制藥物之方 158966.doc •20- 201217360 法。 更佳，與DGAT1活性相關之病況或疾病係葡萄糖耐受性 不良、2型糖尿病及肥胖症、乳糜微粒血症或家族性乳糜 微粒血症症候群。 組合療法 以上羅列之與DGAT1相關之疾病或病況之治療或預防係 由以下組成：將治療有效量之本發明所述化合物投與至有 需求個體。該治療亦可包括投與治療有效量之本發明化合 物與治療有效量之至少一其他醫藥活性化合物。因此，本 發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及至少一 其他治療劑。亦可同時或以任意順序、分開或以固定組合 (例如，於同一醫藥組合物中）依次投與該組合。 特定言之，本發明之組合物或產物可進一步包含選自以 下之治療劑 a)抗糖尿病藥劑，如胰島素、騰島素衍生物及模擬劑；胰 島素促分泌劑，如績醯脲，例如，格列D比嘻（Glipizide)、 格列本脲（glyburide)及瑪爾騰（amaryl);促胰島素績醯脲受 體配體，如美格替耐（meglitinides)，例如，那替格列 (nateglinide)及瑞格列奈（repaglinide);蛋白胳胺酸填酸酶-ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑，如PTP112; GSK3(肝糖合成酶激酶-3) 抑制劑，如 SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441 及 NN-57-05445 ; RXR配體，如 GW-0791 及 AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共運送體抑制劑，如T-1095 ;肝 糖磷解酶Α抑制劑，如BAY R3401 ;雙胍，如二曱雙胍； 158966.doc -21- 201217360 α-葡糖苦酶抑制劑，如醋祿；GLP-1(胰高血糖樣肽-1)、 GLP-1類似物，如腸促胰島素類似物-4及GLP-1模擬劑；及 DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，如維格列丁（vildagliptin); b) 疑病劑，如3-經基-3-曱基-戊二醢輔酶A(HMG-Co A)還原 酶抑制劑，例如，洛伐他汀（lovastatin)、皮塔伐他、;丁 (pitavastatin)、辛伐他、汀（simvastatin)、普伐他、;丁 (pravastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、美伐他 丁 (mevastatin)、維羅他汀（velostatin)、氟伐他 丁 (fluvastatin)、達伐他汀（dalvastatin)、阿伐他汀 (atorvastatin)、羅素他汀（rosuvastatin)及立伐他汀 (rivastatin);角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(類法尼醇X受體） 及LXR(肝X受體）配體；消膽胺；纖維酸酯類；菸鹼酸膽 酸結合樹脂，諸如消膽胺；纖維酸酯類；菸鹼酸及其他 GPR109促效劑；膽固醇吸收抑制劑，如愛西提米 (ezetimibe) ; CETP抑制劑（膽固醇-S旨-轉移蛋白抑制劑）及 } 阿斯匹靈（aspirin); c) 抗肥胖藥劑，如奥利司他（orlistat)、西布曲明 (sibutramine)及大麻驗受體1(CB1)拮抗劑，例如，利莫那 班（rimonabant);及 d) 抗高血壓藥，例如，亨氏環利尿劑，如利尿酸、。夫塞米 (furosemide)及托拉塞米（torsemide);血管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑，如貝那普利（benazepril)、卡托普到 (captopril)、依那普利（enalapril)、福辛普利（fosinopril)、 賴諾普利（lisinopril)、莫西普利（moexipril)、培π朵普利 158966.doc -22- 201217360 (perinodopril)、《Ί：那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril) 及群多普利（trandolapril) ; Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，如地 谷新（digoxin);中性内肽酶（NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制 劑，如奥馬曲拉（omapatrilat)、山帕曲拉（sampatrilat)及法 西多曲（fasidotril);血管收縮素II结抗劑，如坎地沙坦 (candesartan)、伊普羅沙坦（eprosartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、氣沙坦（losartan)、替米沙坦（telmisartan)及 顯沙坦（valsartan)，特定言之绳沙坦；腎原素抑制劑，如 地特吉侖（ditekiren)、占吉侖（zankiren)、特拉吉侖 (161*131<^611)、阿利吉余（&1131<^611)、尺0 66-1132及110-66- 1168 ; β-腎上腺素能受體阻斷劑，如醋丁洛爾 (acebutolol)、阿替洛爾（atenolol)、倍他洛爾（betaxolol)、 比索洛爾（bisoprolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾 (nadolol)、普萘洛爾（propranolol)、索他洛爾（sotalol)& °塞 嗎洛爾（timolol);強心劑，如地谷新、多巴酚丁胺及米利 酮（milrinone);好通道阻斷劑，如胺氯地平（amlodipine)、 苄普地爾（bepridil)、地爾硫（diltiazem)、非洛地平 (felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平 » (nimodipine)、石肖苯地平（nifedipine)、尼食地平 (nisoldipine)及維拉帕米（verapamil);盤固酮受體拮抗劑； 及路固_合成酶抑制劑。 e)過氧化體增殖劑活化受體促效劑，如非諾貝特 (fenofibrate)、°比格列酮（pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)、替塞格列他（tesaglitazar)、BMS-298585、 158966.doc •23- 201217360 L·796449 ’專利申請案WO 2004/1 03995中具體描述之化合 物’即實例1至35之化合物或技術方案21中具體列出之化 合物，或專利申請案貨〇 〇3/043985中具體描述之化合物， 即實例1至7之化合物或技術方案19中具體列出之化合物及 尤八（R)-l-{4-[5 -甲基_2-(4-三氟甲基-苯基）_噁D坐·4_基甲氧 土]本κ酿基}-2,3-二氫-1Η-吲嗓-2-竣酸或其鹽。於各案 中，尤其於化合物技術方案及實施實例之最終產物中，最 終產物之標的、醫藥製劑及技術方案係以引用此等公開案 及專利申請案之方式併入本案。 本發明化合物對其他活性成份之重量比可變化且視各成 份之有效劑量而^。—般而言，使用有效劑量之各成份。 例如田本發明化合物與另一藥劑組合時，本發明 化。物對其他藥劑之重量比-般範圍為約1000:1至約 人 較佳約200:1至約1:200。本文中所述之每日劑量 σ且-人投與（一日投與一次）或分劑投與（例如，每曰分2 次投與）。 务月亦關於如上文所述之組合於製造用以治療或預段 動物，特別是人類，與DGATM性相關病況或疾病之藥齊 途#提供如上文所述之組合用於治療或預防動物， 特別是人類’與輸了1活性相關之病況或疾病。 Θ亦提供-種用α治療或預防與DGAT1活性相關之 病之方法，該方法包含每日將如上文所述之組会 才又與至有需求之個體。 ]58966.doc •24- 201217360 類似地，本發明提供如上所述之方法，其包含同時或依 次共投與治療有效量之如專利申請範圍中所定義及如上所 述之化合物或其醫藥可接受鹽，及第二藥物，該第二藥物 係抗糖尿病藥、疑病劑、抗肥胖藥或抗高血壓藥，例如， 如上所述。 實例 於本文中使用以下縮寫。 L 升 LOD 乾燥損失 mL 毫升 r.h.或 RH 相對濕度 TG/DTA 熱重量/差示熱分析 THF 四氫呋喃 VTGA 真空熱重分析 所使用之其他縮寫係本技藝所習知者。 所使用之方法、儀器及標準 ⑴粉末X-射線繞射（PXRD) 粉末X-射線繞射圖係利用Instrument Bruker D8 dicovery 繞射儀確定。 利用Cu K輻射（45 kV，40 mA)記錄2°與35°(2Θ)之間之X 射線繞射圖。在以下條件下於約45 kV及40 mA下實施測 量： 158966.doc -25- 201217360 掃描速率： 0·5°(2Θ)/分鐘 斬波器增量： 0.02° 狹縫（自左向右）： 2、3、0.3、0.2mm PXRD-方法

Instrument Bruker D8 discovery 輻射 CuK (40 kV，40 mA)

CuK!=l.540598 A 掃描範圍3°-40°(2θ值） 掃描類型：2Θ掃描/偵測器掃描(HI-STAR偵測器） 步進時間180秒 步進大小0.02。

溫度20°C至25°C 關於各固體形式之PXRD概況顯示於圖中。 特徵峰列表羅列於本文下表列中且描述於圖中。本文中 所羅列之峰係以2Θ角度（士 0.1°)給出。 熟習本項技術者將瞭解，於如下給出之表中各峰之相對 強度可因許多因素而改變，如，例如，晶體於X-射線束中 之取向作用或待分析材料之純度或樣品結晶度。峰位置亦 可因樣品高度變化而偏移但峰位置實質上仍如下表中所定 義。熟習本項技術者亦將瞭解，利用不同波長進行測量將 依照Bragg等式-ηλ=2(ί sin0獲得不同偏移。然而，藉由使 用其它波長所產生之此等其它PXRD圖代表同一材料。 (ii)熱重/差示熱分析（TG/DTA) 利用TA InstrumentsTM型號Q1000對各結晶型實施差示掃 158966.doc -26- 201217360 描量熱法。對於每次分析，以100 ml/分鐘之超高純度氮氣 沖洗DSC單元/樣品室。以高純度銦校正儀器。在25與 300°C之溫度範圍内，加熱速率為10°C/分鐘。繪製藉由樣 品重量標準化之熱流量對所測得之樣品溫度。以瓦特/克 (W/g)單位描述資料。繪製圖之吸熱峰朝下。評估吸熱熔 融峰（熔點）之外推起始溫度。 TG/DTA-方法 儀器 Seiko TG/DTA 溫度範圍 室溫-295°C 掃描速率 10。/分鐘 氮氣流 100 ml/分鐘 如本文中所使用，術語「添加以一定濃度溶於指定溶劑 (X)、另一溶劑（Y)中之指定變體」意指將指定變體溶於前 者溶劑（X)至高濃度（>75 mg/ml)並添加後者溶劑（Y)以開始 結晶後獲得之溶液。

(iii)19F 固態 NMR 在一 500 MHz Bruker NMR光譜儀上以以下參數操作19F 固態NMR : HFX 4mm「MAS」探針； 19F頻率係 470.55 MHz ; 4高功率（對於剛性固體，「spinal64」序列）解耦19F NMR ； 158966.doc -27- 201217360 魔角旋轉速度：10 KHz ; 4 mm MAS轉子； 掃描數4。 所使用之參照物係三氯氟曱烷（CC13F)。氟信號係0.0 pPm °針對19F固態NMR光譜列出之峰係以ppm(±0.2 ppm) 給出。 參照實例1變體A(亦稱為形式A) 根據W〇 2〇〇7/126957之實例5-1中所描述之製程製備變 體A。 用於製備變體A(亦稱為形式A)之其他製程 或者，依照以下製程製備變體A。 將42.83 g (4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-吡啶-2-基]-苯基}-環己基）-乙酸鈉鹽（如WO 2007/126957之實例5-1 所獲得）、1246 ml乙酸乙酯及38.5 ml水裝入一 2-L燒瓶 中。將該懸浮液加熱至40°C並於40±2乞下攪拌8小時。過 濾該懸浮液並以300 ml乙酸乙酯清洗滤餅。收集濾餅及在 50°C下真空乾燥16小時直至LOD<0.5°/<^自真空乾燥器移 除後，將粉末曝露於環境條件下數小時以進行水合。獲得 呈吸濕性灰白至白色固體形式之40.53 g變體A。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體A給出圖2.1中所 示之圖案。特徵峰（±0.1度）提供於下表中。 158966.doc •28- 201217360 表：鈉鹽結晶型A(變體A)之X射線繞射圖 編號 角度2Θ (度)(±0.1度） 相對強度(％)1 1 5.1 57.7 2 7.7 32.7 3 10.2 7.1 4 12.8 4.8 5 15.4 12.3 6 16.2 5.8 7 16.7 6.1 8 17.2 13.9 9 17.8 15.5 10 18.6 7.5 11 20.5 7.5 12 22.4 7.4 13 22.8 3.6 14 23.7 3.1 15 24.5 11.0 16 25.7 8.1 17 26.8 7.7 18 28.9 7.1 19 30.1 3.3 20 31.2 5.2 X射線繞射係隨著變體A之水合程度變化。以上X射線圖 係於環境條件，即，20°C至25°C之溫度，及40%至65%之 相對濕度下獲得。 158966.doc -29- 201217360 顯示變體A之熔融轉化之DSC資料描述如下。化合物之 熔點及峰面積常表示不同結晶型之間之相對物理穩定性。

形式 起始/。(：±2.4 A 259.4〇C 最大 °C±.5 面積(ΔΗ) mJ/mg

264.0〇C 19.3 表：由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係 以下描述之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（tg) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。變體a 在41 C與67°C之間展現兩次吸熱’表明爲此結晶型。

形式 乾燥失重(LOD) (°/0) LOD (熱轉化） A 9.1 41〇C,67〇C 變趙A之性質 變體A係以結晶水合物之形式獲得，其包含至〖水 分。於圖1中繪製形式A之吸附-解吸等溫線。各平穩期定 義由截然不同之X射線繞射粉末圖所定義之.不同晶體形 式。約12%重量變化（形式A)之平穩期顯示變體a呈穩定之 相對濕度範圍。形式A在30。/。與60%相對濕度之濕度範圍内 穩定，故此形式可於環境條件下存在。一般而言，發現其 含有約8%至12%之水含量。 變體A吸濕性極強。水分吸收程度取決於環境相對濕 度，在較高環境相對濕度下吸收越多（圖丨_實線）^圖〗（虛 線）亦顯示因再水合後之水解吸而發生之質量損失亦可隨 158966.doc ·30· 201217360 相對濕度降低而發生。 物理穩定性 變體A在未經冷;東之樣品中轉化為另一形式。變體A在 短時間内展現可逆粉末繞射圖變化及在長時間内展現不可 逆變化。 變體Μ係藉由使變體A完全脫水化製成。圖1顯示，變體 Μ僅在低於1 〇%相對濕度下穩定。形式η僅在丨〇%與3〇%之 間之相對濕度下穩定及形式G在60%與90%之相對濕度範圍 内穩定。 變體A之真空熱解重量分析（VTga) 將藉由過濾結晶漿液所獲得之濕固體置於放置在一單元 (即，一小室）中之杯内及懸浮以形成微平衡；對該單元施 加真空’及隨後加熱該室。連續監控並記錄樣品質量以說 明樣品何時乾燥完全及當將單元曝露於環境氛圍時是否發 生水分吸收。圖3顯示VTGA實驗之變體A之乾燥^於施加 真空（提供50 mbar絕對壓力）及將室内樣品加熱至5〇°c後， 樣品質量在約18小時後降至穩定值，說明乾燥完全；打開 單元（壓力=1000 mbar ’溫度降至環境值）時，因水分吸收 樣品質量穩定增大’最終在約9〇小時後達到平穩（此時總 質量增長為10.4%)。此顯示變體A吸濕性強。此亦顯示， 製造變體A之方法較變體C(參見下文）而言更依賴環境濕 度。 VTGA資料亦顯示，變體A乾燥耗數小時且需再水合以 產生標的變體。再水合步驟在生產規模下可耗數日。相 158966.doc •31- 201217360 反，乾燥變體C(參見下文）耗費變體A所需時間之10%且不 必再水合。 實例2:變體B(水合物）（亦稱為結晶型B) 將1 g變體A溶於甲醇/乙酸異丙酯/水（5:10:0.1)之混合 物中。將溶液快速蒸發至75%體積。收集固體並室溫乾 燥。變體B係結晶水合物。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體B展現圖2.2中所 示之圖。特徵峰於下表中提供。 表：變體B之特徵PXRD峰列表 編號 2Θ(+0.1 度） 強度 1 5.2 48.2 2 7.7 31.3 3 10.4 8.2 4 13.0 11.7 5 15.6 5.7 6 18.2 4.7 7 20.2 4.0 8 20.9 10.8 9 22.1 8.8 10 22.4 4.8 11 24.2 17.9 12 26.2 16.8 13 28.8 10.3 14 31.1 4.1 15 31.5 6.4 16 34.3 5.1 17 37.0 3.4 158966.doc -32- 201217360 變體B係藉由約22〇c溫度下之粉末χ射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 5.2、7.7、13.0、20.9、24.2、26.2 及 28.8 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）((：ιιΚαλ=1.5418 A)。 變體Β進一步藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由5 2、7.7、13.0、20.9、24.2、26.2及 28.8組成之群之5或更多個⑼值（土〇 1度）(CuKa?i=1 5418 人）。 顯示變體B之溶融轉化之DSC資料描述如下。化合物之 熔點及峰面積常反映不同結晶型間之相對物理穩定性。 形式 起始，C±2.4 最大 〇C±2.5 面積（ΔΗ) mJ/mg B 260.3〇C 256.7〇C 16.0 以 下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（Τ〇) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表： 由TG/DTA測量之水損失與溫度間 之函數關係 形式 乾燥失重(LOD>(%) LOD (熱轉化）~~~ B 6.9 64.7°C, 82.6〇C ~~ 實例3:變體C(水合物）（亦稱為形式C) 將變體A溶於乙醇/乙酸乙醋（1:1)混合物中以提供澄清溶 液。平衡數小時後獲得沉澱物。過濾以提供變體c。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體C展現圖2 3令所 示之圖。特徵峰提供於下表中。於約22〇c之溫度下，主要 158966.doc •33- 201217360 特徵峰係於5.9及17.〇度20(±〇.1度）((^〖〇^=1.5418人）處。 表：變體C之特徵PXRD峰之表列 編號 2Θ(+0·1 度） 強度 編號. 2Θ(+0·1 度） 強度 1 5.2 24 18 21.4 20 2 5.9 66 19 22.2 26 3 7.4 20 20 22.5 46 4 8.0 17 21 22.9 26 5 9.5 26 22 23.6 47 6 10.7 28 23 24.6 27 7 11.8 23 24 24.9 26 8 13.2 21 25 26.4 34 9 14.3 22 26 26.8 40 10 15.0 20 27 27.6 27 11 16.0 23 28 28.4 56 12 17.0 100 29 28.6 28 13 18.3 31 30 29.4 23 14 19.1 47 31 30.0 37 15 19.6 66 32 30.9 21 16 20.7 23 33 32.6 21 17 21.1 27 34 33.4 20 變體C係藉由約221：溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 5·9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0 組成之群之4或更多個2Θ值（土0.1度）(CuKd=1.5418 Α)。 變體C進一步藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4 158966.doc -34- 201217360 及30·0組成之群之5或更多個2Θ值（±0.1度）（(：ιιΚαλ=1.5418 人）。 變體C係藉由固態19F NMR光譜特徵化，該光譜包含在-67.6及-66.0(±0.2)ppm處之峰。在固態19FNMR光譜中之主 要峰係於-67.6(±0.2)ppm處。 顯示變體C之熔融轉化之DSC資料描述如下。化合物之 熔點及峰面積常反映不同結晶型之間之相對物理穩定性。 最大 面積(ΔΗ) 形式 起始/°C 士 2.4 。〇2.5 mJ/mg C 246.0〇C 250.1〇C 13.1 變體A在41°C與67°C之間展現兩次吸熱，表明爲此結晶 型。另一方面，變體C之水損失轉化僅發生在126t下，說 明水結合更為牢固，此使該變體為較穩定水合物。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化） A 9.1 41〇C,67〇C C 2.8 126〇C 變體C之性質 物理穩定性 變體C亦因其在環境條件下之良好物理穩定性而適宜開 發（其在環境條件下不會變化為另一形式）。其直至加熱超 158966.doc -35- 201217360 過85 C時才損失水，故極其穩定。 完全脫水時，其粉末㈣亦基本上保留。其僅在高相對 濕度下才轉化為另—變體（在大於嶋相對濕度下轉化為變 體L)。 變體C之真空熱解重量分析（VTGA) 將藉由過濾結晶漿液獲得之濕固體置於放置在一單元 (即 小至）中之杯内及懸浮形式微平衡；對該單元施加 真工，及隨後加熱該室。連續監控並記錄樣品質量以說明 樣品何時乾燥完全及當將單元曝露於環境氛圍時是否發生 水分吸收。圖4顯示VTGA實驗之變體c之錢。於施加真 空（提供50 mbar絕對壓力）及將室内樣品加熱至抓後樣 品質量：約少於】小時之後降至穩定值，說明乾燥完成； 打開該單元（壓力=1_ mbar，溫度降至環境值）時樣品 質量無變化。 相對於變體A，乾燥變體C(參見下幻不足變體A所需時 間之1 0%且不必再水合。 濕度微平衡分析 變體C之濕度微平衡分析（VTI)亦顯示，其於25£>c下曝露 至不同濕度（下表及圖5)時不會損失或獲得水分。 158966.doc -36- 201217360 表：變體C、ο、N及A之吸附特性（於25°c下） 質量吸收(°/。所吸收之水） %殘餘濕度 C 0 N A 0 0.0 0.0 0.0 0.0 10 0.0 0.0 0.1 3.9 50 0.1 -0.5 0.7 12.0 60 0.2 -0.5 0.9 12.0 70 0.4 -0.5 1.0 17.3 79 0.8 -0.4 3.7 17.5 90 12.0 4.3 18.2 17.4 95 15.6 13.3 19.1 17.1 圖5顯不基於濕度微平衡測量之與環境濕度含量成函數 關係之25°C下之質量吸收，說明變體A(形式A)在相對濕度 低至10%時吸收大量水分。相對地，形式c之水分吸收極 小，在相對濕度>80%時僅輕微增加。因此， 對濕度一濕度下維持恒重，而變體 斷減小而損失水分且隨著濕度不斷增大而獲得水分。就變 體C而言，可刪減再水合步驟及消除批次間可能之 變化》 因此，本發明S供一種呈變體C形式之結晶型，其 25°C及〇。/。至80。/。之相對濕度下維持乾燥。 、 針對以上原因，已發現變體C尤其經得起操作 調配成藥物並進行分析4係具有良好物理穩定 且可一致地製造。 形 158966.doc -37- 201217360 實例4 :變體d(水合物） 變體B在75%或更高相對濕度下之水合，使變體B轉化為 變體D。 當藉由X射線繞射特徵化時，變體D展現圖2.4中所示之 圖。特徵峰提供於下表中。 表：變體D之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 1 5.0 22.0 2 7.5 13.6 3 10.1 4.3 4 12.6 5.9 5 15.1 7.2 6 15.8 3.2 7 16.7 4.3 8 17.6 4.7 9 19.1 3.5 10 19.7 3.6 11 20.2 9.8 12 23.6 3.8 13 25.2 5.0 14 27.8 3.0 15 30.4 3.3 16 32.9 2.5 17 35.6 2.8 18 38.3 2.0 變體D係藉由約22°c溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 158966.doc • 38 · 201217360 該圖包含選自由5.〇、7·5、12.6、16.7、17.6及20.2組成之 群之 4或更多個 2Θ值（±0.1 度）（CuK〇a=1.5418 A)。 變體D進一步藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由5.0、7.5、12.6、16.7、17.6及20.2組 成之群之5或更多個2Θ值（土0.1度）（CuK〇a=1.5418人）。 變體D係藉由固態19F光譜特徵化，該光譜包含在-64.5(±0.2)ppm處之峰。 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化） D 12.4 84.5〇C 實例5 :變體E(水合物） 方法1 :變體E之製備 將乙酸異丙酯添加至一定濃度之變體八於含5%水之曱醇 中之;谷液。使s玄溶液平衡2小時及收集固體。 方法2 :變趙E之製備 使一定濃度之變體A於含5%水之甲醇中之溶液在贼下 緩慢4發至起始體積之25%或直至形成固體〇使該系統平 衡2小時，隨後收集固體。 田藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體E展現圖2 5中所 示之圖。特徵峰提供於下表中。 ]58966.doc •39- 201217360 表：變體E之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 編號 2θ(+〇·1 度） 強度 1 4.8 20.9 12 21.6 4.5 2 7.3 5 13 22.7 9.4 3 9.8 3.4 14 23.3 5.3 4 12.2 4.1 15 24.7 14.3 5 15.3 12 16 27.0 7.1 6 15.8 9.3 17 27.1 7.5 7 16.9 13.4 18 29.0 4.1 8 17.8 5.7 19 30.7 4.4 9 19.3 4.3 20 31.9 5 10 19.7 6.6 21 34.7 3.8 11 21.0 5.7 變體E係藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 4.8、15.8、16.9、19.7、22.7、24.7、27.1 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（〇ιΚαλ=1.5418 A)。 變體Ε進一步藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由 4.8、15.8、16.9、19.7、22.7、 24.7 、27.1組成之群之5或更多個2Θ值（±0.1 度）(CuK〇a=1.5418 A)。 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 158966.doc •40· 201217360 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(LOD：K°/c〇 LOD (熱轉化） E 9.5 52.0°C,69.6°C 實例6 :變體F(單水合物） 將乙酸異丙酯添加至一定濃度之變體A於曱醇中之溶 液。藉由緩慢蒸發使該溶液平衡24小時及收集固體。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體F展現圖2.6中所 示之圖案。特徵峰提供於下表中。 表：變艘F之特徵Pxrd峰之列夹__ 編號. 2Θ (土〇.1 度） 強度 1 4.7 15.9 2 7.1 4.0 3 — 9.5 ------- η 6.1 4 __Π.9 8.3 5 — 15.7 8.7 6 16.0 8.7 7 16.8 5.2 8 17.3 11.8 9 18.0 6.1 10 19.2 4.4 11 19.9 3.0 12 22.8 2.7 13 24.1 5.2 14 24.6 3.4 15 26.5 2.9 16 27.0 3.2 17 28.9 3.7 18 31.4 2.5 19 32.4 2.3 20 33.9 3.4 158966.doc -41 · 201217360 變體F係藉由約22°C溫度下之粉末χ射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 4.7、9.5、11.9、15.7、16·0、17.3、18.0 組成之群之4或更多個20值（土〇 1度）((：1^〇^=1.5418 A) » 變體F進一步藉由約22〇c溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由 4.7、9.5、11.9、15·7、16.0、17.3、 18.0組成之群之5或更多個2Θ值（±0.1度）（(：ιιΚαλ=1.5418 Α)〇 變體F係藉由固態NMR光譜特徵化，該光譜包含在-65.7(±0.2)ppm處之峰。 顯示變體F之熔融轉化之dsc資料描述如下。 化合物之溶點及峰面積常反映不同結晶型間之相對物理 穩定性。

形式 起始Λ：±2.4 F 251.0〇C

最大 〇C±2.5 255.5〇C 面積(ΔΗ) mJ/mg 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表·藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 F 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化) 3.5

90°C 實例7:變體g(水合物） 變體A在75%或更高相對濕度下水合，使變體八轉化為變 158966.doc -42- 201217360 體G。 當藉由粉末x射線繞射特徵化時，變體G展現圖2.7中所 示之圖案。特徵峰提供於下表中。 表：變體G之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0·1 度） 強度 1 4.8 52.5 2 7.1 24.0 3 9.5 3.2 4 14.3 10.3 5 15.4 5.0 6 16.6 9.5 7 17.0 5.6 δ 17.6 11.6 9 18.1 7.0 10 19.1 7.7 11 23.7 4.6 12 25.6 3.4 13 26.4 6.0 14 31.2 3.6 變體G係藉由約22。(：溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由4.8、7」、14 3、16 6、17 6、18」、19」 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（(：ιιΚαλ=1_54ΐ8人）。 變體G進一步藉由約22°C溫度下之粉末χ射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由4 8、7 i、14 3、16 6、17 6、i、 19.1組成之群之5或更多個⑼值」度Hu 158966.doc •43· 201217360 A) 〇 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表··藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重 LOD (熱轉化） G 11.7 84.5〇C, 95.4〇C 實例8 :變體Η(水合物） 變體Α在20%或更低之相對濕度下脫水，使變體Α轉化為 變體Η。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體Η展現圖2.8中所 示之圖案。特徵峰描述於下表中。 表：變體Η之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 --------- 1 4.7 37^9 2 7.1 "" 10.1 _ 3 9.5 5.9 4 11.9 18.8 5 15.6 ~- 8.2 6 16.2 6.8 7 16.7 ----- 8.5 8 17.0 _ 一 7·3 --------— 9 17.6 VLS 10 19.1 6.5 11 21.0 5.9 --- 158966.doc -44 - 201217360 12 21.6 4.5 13 22.6 6.3 14 23.9 12.4 15 24.5 7.4 16 26.3 5.6 17 27.6 3.7 18 28.7 6.7 19 31.2 4.0 20 33.6 7.0 變體Η係藉由約22°C溫度下之粉末x射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 4.7、7.1、11.9、17.6、19.1、23.9、33.6 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（〇χΚαλ=1.5418 A)。 變體Η進一步藉由約22eC溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由 4.7、7.1、11.9、17.6、19.1、23.9、 33.6組成之群之5或更多個20值（±〇1度）（(：1^〇1?1=1.5418 A)〇 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（Τ〇) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表.藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係 形式 乾燥失重(LOD)(0/〇) LOD (熱轉化） ---1 Η 3 68.3〇C —-- 實例9 :變髋1(三水合物） 將乙酸異丙酿添加至一定濃度之變體八於甲醇(含1%水) 中之溶液。藉由緩慢蒸發使該溶液平衡24小時及收集固 158966.doc -45· 201217360 體。 當藉由粉末x射線繞射特徵化時，變體I展現圖2.9中所示 之圖案。特徵峰提供於下表中。 表：變體I之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 1 4.6 25.1 14 21.8 4.4 2 6.9 8 15 22.2 9.7 3 9.2 5.3 16 23.0 6.2 4 11.5 3.8 17 24.0 10.1 5 13.8 3.9 18 24.8 3 6 15.4 16.9 19 26.0 4.3 7 16.3 17.5 20 26.3 3.8 8 16.9 21 21 28.2 4.6 9 17.3 10.3 22 30.5 4.4 10 18.4 6 23 32.0 6.9 11 19.2 5 24 33.2 3.5 12 21.1 3.3 25 34.9 4.8 13 21.5 5.4 26 36.1 3.8 變體I係藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 4.6、15.4、16.3、16.9、17.3、22.2、24.0 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（CuKaX=1.5418 A)。 變體I進一步藉由約22°c溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 4.6、15.4、16.3、16.9、17.3、 22.2 、24.0組成之群之5或更多個2Θ值（±0.1 度）(CuK〇a=1.5418 人）。 158966.doc -46· 201217360 變體I係藉由固態19F NMR光譜特徵化，該光譜包含在· 65.7(±〇.2)ppm 處之峰。 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(LODX%) LOD (熱轉化） I 9.5 52〇C,90〇C 實例10 :變體J(水合物） 使變體A於含有2%水之乙酸乙酯/甲醇（10:ι)中平衡48小 時。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體j展現圖2· i 〇中所 示之圖案。特徵峰提供於下表中。 表：變體J之特徵PXRD峰之列表 編號， 2Θ(+0.1 度） 強度 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 1 5.0 4.2 17 22.1 7.9 2 5.9 11 18 22.5 7.9 3 7.4 3.4 19 22.8 5.1 4 9.6 2.8 20 23.5 13.5 5 10.8 3.9 21 24.5 4.7 6 11.7 ^ 3.7 22 26.4 5 7 13.1 3.7 23 26.8 4.9 8 15.0 4.1 24 27.6 5.2 9 15.9 7.1 25 28.3 7.2 10 16.7 14.1 26 28.5 7 158966.doc •47· 201217360 11 17.0 16.9 27 29.2 4.1 12 17.7 5.3 28 30.0 4.2 13 18,3 9.7 29 31.1 3.9 14 19.0 10.7 30 31.9 3.3 15 19.6 18 31 32.6 3.6 16 21.1 7 32 22.1 3.2 變體J係藉由約22°C溫度下之粉末χ射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 5·9、16.7、17.0、18.3、19.0、19.6、23.5 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（CuK〇a=1.5418 Α)。 變體J進一步藉由約22°C溫度下之粉末χ射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 5.9、16.7、17.0、18.3、19.0、 19.6 、23.5組成之群之5或更多個2Θ值（土0.1 度）（CuKaX=1.5418 A)。 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(LOD)(°/〇) LOD (熱轉化） J 3.1 41°C, 120°C 實例11 :變趙K(水合物） :將變體A溶於乙醇（>3〇 mg/ml)中並添加THF以得到1:5之 最終/谷劑比，平衡4小時以得到變體κ。 田藉由粉末χ射線繞射特徵化時，變體κ展現圖211中所 不之圖案。特徵峰提供於下表中。 158966.doc Ο. • 48· 201217360 表：變體K之特徵PXRD峰之列表 編號· 2Θ(+0_1 度） 強度 編號. 2Θ(+0·1 度） 強度 1 5.9 7.5 17 21.2 5 2 6.1 6.6 18 22.4 8.2 3 7.0 3 19 23.3 3.8 4 9.3 3.3 20 23.6 5.5 5 10.8 3.3 21 24.6 3.1 6 11.8 2.9 22 25.6 3.2 7 13.3 2.7 23 26.4 3.3 8 14.0 4.1 24 26.8 3.1 9 15.3 7.4 25 27.7 4.3 10 16.1 6.4 26 28.3 4.2 11 16.7 8.6 27 28.6 3.8 12 17.0 9.2 28 28.9 3.2 13 18.7 16.4 29 30.0 2.6 14 19.0 7.9 30 31.0 2.6 15 19.6 11.6 31 32.5 2.4 16 20.1 7.2 32 34.1 2.3 變體K係藉由約22。(：溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 5.9、16.7、17.0、18.7、19.0、19.6、22.4 組成之群之4或更多個20值（±〇」度）（CuKca=1.5418 A)。 變體K進一步藉由約22eC溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由 5.9、16.7、17.0、18.7、19.0、 19.6、22.4組成之群之5或更多個2Θ值（±0.1度）(〇ιΚαλ= 1.5418 Α)。 158966.doc •49· 201217360 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關件__ 形式 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化） K 2.4 134.5〇C _. 變體K具有弱吸濕性。 實例12 :變體L(水合物） 變體C在>90%相對濕度下水合，使變體C轉化為變體L ° 變體L形式之粉末圖案僅顯示因乾燥之微小變化。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體L展現圖2· 12中所 顯示之圖案。特徵峰提供於下表中。 表：變體L之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 1 5.1 130.4 2 7.6 42.9 3 10.1 5.8 4 12.5 5.4 5 15.1 25.5 6 15.8 50.3 7 16.7 20.1 8 20.1 9.9 9 20.9 7.5 10 22.3 14.8 11 24.2 27.1 12 25.2 20.3 13 26.4 17.1 158966.doc -50- 201217360 變體L係藉由約22°C溫度下之粉末x射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 5.1、7.6、15.1、15.8、16.7、24.2、25.2 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）(CuK〇a=1.5418人）。 變體L進一步藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 5.1、7.6、15.1、15.8、16.7、24.2、 25.2組成之群之5或更多個2Θ值（±0.1度）（(：ιιΚαλ=1.5418 A)。 變體L係藉由固態19F NMR光譜特徵化，該光譜包含在_ 64.7(±0.2)ppm 處之峰。 顯示變體L之熔融轉化之DSC資料描述如下。化合物之 溶點及峰面積常反映不同結晶型間之相對物理穩定性。 面積(ΔΗ) mJ/mg 最大 形式 起始/°C±2.4 〇C±2.5

L 241.6°C 245.1〇C 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(L〇C〇(%丨 LOD (熱轉化) L 14.9% 65〇C 實例13 :變體Μ(無水） 藉由在6(TC下加熱使變體Α完全脫水，得到變體Μ。當 藉由粕末X射線繞射特徵化時，變體Μ展現圖m中所示之 圖案。特徵峰提供於下表中。 158966.doc •51· 201217360 表：變體Μ之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 1 2.6 65.6 2 5.1 51.8 3 7.6 11.3 4 8.1 3.9 5 10.0 6.5 6 11.4 2.7 7 12.5 17.2 8 15.9 12.5 9 17.0 11.3 10 17.5 25.2 11 21.3 5.4 12 21.9 5.2 13 22.5 6.6 14 23.1 10.0 15 23.5 4.3 16 24.1 3.4 17 24.6 3.2 18 25.1 3.9 19 27.3 2.6 20 29.3 2.6 變體Μ係藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 2.6、5.1、7.6、12.5、15.9、17.0、 15.5組成之群之4或更多個2Θ值（士 0.1度）（(：ιιΚαλ=1.5418 人）。 158966.doc -52- 201217360 變體Μ進一步藉由約22t溫度下之粉末χ射線繞射圖特 徵化，該圖包含選自由2.6、5」、7 6、12 5、15 9、 17.0 、 15*5組成之群之5或更多個20值（土〇 ^ 度）(<：ιιΚαλ=1·5418 Α)。 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（Tg) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係 形式 乾燥失重(L0D)(%) LOD (熱轉化） ~ Μ 0 無 實例14 :變體N(無水） 將2.33 g變體A與G混合物及15.0 g四氫吱η南（thf)及 15.0 g乙醇200 proof裝入一 250 ml圓底燒瓶中。在正氮氣 壓下以約250 rpm啟動攪拌器，及於約15分鐘内將系統加 熱至60°C (經Karl Fischer確定，熱溶液之水含量係〇27重 量％)。在60°C下，將變體C漿液（於庚烷中）添加至該溶液 中及平衡約30分鐘以獲得白色漿液。於約2小時内，將 26·〇 g庚烷緩慢地添加至反應器中^製得稠密白色衆液。 隨後於約1小時内將批料冷卻至約20。(：並攪拌約1小時。過 濾批料及以5 0 g THF清洗。以N2將濕渡餅乾燥約15分鐘， 及隨後在壓縮氣體淨化下於30°C /40 cm Hg之真空烘箱中 乾燥過夜以獲得1.93 g(產率83%)變體N之白色顆粒。 變體N尤其適宜工業擴大。其係無水結晶型。其亦具有 弱吸濕性且僅在70%相對濕度下才開始吸收水分，如對於 158966.doc •53- 201217360 25 C下曝露於不同濕度之變體n實施之濕度微平衡分析 (VTI)所示（參見實例3中表格，及圖6)。 因此，本發明提供一種呈變體N形式之結晶型，其在 25°C及0%至70%之相對濕度下維持乾燥。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體N展現圖2 14中所 示之圖案。特徵峰提供於下表中。 表：變體N之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0·1 度） 強度 編號 2Θ(+0.1 度） 強度 1 6.2 11.7 11 21.9 7.5 2 8.3 13.7 12 22.8 2.8 3 13.1 3.7 13 24.1 3.2 4 13.5 4.2 14 25.0 9.8 5 15.0 2.8 15 25.9 3.3 6 16.6 62.6 16 27.5 2.6 7 18.9 4.4 17 28.2 3.1 8 19.6 34.2 18 29.4 7.7 9 21.2 13.9 19 30.8 2.4 10 21.6 5.3 20 32.2 3 變體N係藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 6.2、8.3、16.6、19.6、21.2、25.0、29.4 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）(CuKa λ=1·5418 A)。 158966.doc -54- 201217360 變體N進一步藉由約22°C溫度下之粉末x射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 6.2、8·3、16.6、19.6、21.2、25 〇、 29.4組成之群之5或更多個20值（±〇1度）（(：11〖〇1?1=15418 人）。 變體Ν係無水形式且因此尤其適宜工業擴大β 顯示變體Ν之熔融轉化之DSC資料描述如下。化合物之 溶點及峰面積常反映不同結晶型間之相對物理穩定性。

形式 起始/°C±2.4 N 245.9〇C

最大 〇C±2.5 250.0〇C 面積(ΔΗ) mJ/mg 2.0 mJ/mg 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之lod)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係 形式 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化） N 0.3 無 實例15:變體〇(無水） 將乾變體A溶於乙酵令，隨後在氮氣流下使該溶液緩慢 地蒸發。 當藉由粉末x射線繞射特徵化時，變體Ο展現圖2.15中所 示之圖案。特徵峰提供於下表中。 158966.doc •55- 201217360 表：變體〇之特徵PXRD峰之列表 編號· 2Θ(+0_1 度） 強度 編號· 2Θ(+0·1 度） 強度 1 4.3 17.7 18 23.0 6.5 2 6.5 6.9 19 23.9 5.7 3 8.7 10.9 20 24.4 5.1 4 10.9 9.6 21 24.7 6.2 5 13.1 4.4 22 25.3 4 6 13.7 3.5 23 26.0 4.9 7 15.2 18.3 24 27.2 5 8 17.1 8.2 25 28.3 3.8 9 17.8 26.8 26 29.4 5.2 10 18.5 10.3 27 30.8 3.5 11 19.1 16.4 28 31.6 3.7 12 19.6 10.9 29 32.3 3.5 13 20.4 6.8 30 33.1 4 14 21.1 4.7 31 33.8 4.3 15 21.4 6.5 32 35.1 3.5 16 22.1 4.8 33 36.2 3.2 17 22.5 4.9 34 37.1 3.1 變體〇係藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 4.3、8.7、15.2、17.8、18.5、19.1、19.6 組成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（CuKa λ=1.54ΐ8人）。 變體0進一步藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵 化，該圖包含選自由 4.3、8.7、15.2、17.8、18.5、19 !、 19.6組成之群之5或更多個2Θ值（±〇.ι度）（CuKa λ=1.54ΐ8 158966.doc ·56· 201217360 A)。 變體0係藉由固態19F NMR光譜特徵化，該光譜包含在-65.9及-64.4(±0.2)ppm處之峰。主峰係於-65.9(土0.2)ppm 處。 變體〇尤其適宜工業擴大。其係無水結晶型。其亦具有 弱吸濕性且僅在80%相對濕度下才開始吸收水分，如對於 25°C下曝露於不同濕度之變體Ο實施之濕度微平衡分析 (VTI)所示（參見實例3中表格，及圖7)。 因此，本發明提供一種呈變體Ο形式之結晶型，其在 25°C及0%至80%之相對濕度下維持乾燥。 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之LOD)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表：藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化） 0 1.2 無 P 10.9 65〇C 實例16 :變體P(水合物） 使變體A於乙腈/乙醇（2:1)中平衡72小時。 當藉由粉末X射線繞射特徵化時，變體P展現圖2.16中所 示之圖案。特徵峰提供於下表中。 158966.doc -57- 201217360 表：變體P之特徵PXRD峰之列表 編號. 2Θ(+0.1 度） 強度 編號· 2Θ(+0.1 度） 強度 1 3.9 3.9 18 21.9 6 2 4.6 17.8 19 22.5 2.4 3 5.8 2.8 20 23.3 5.8 4 6.9 20.8 21 23.4 5.7 5 9.1 14.1 22 23.9 4.2 6 11.4 3 23 24.2 4.3 7 13.3 2.8 24 24.5 3.3 8 13.7 2.8 25 25.9 3.7 9 14.8 3.3 26 26.4 3.6 10 15.2 3.4 27 27.1 3.4 11 16.0 6.8 28 27.7 6.4 12 17.1 7.1 29 28.7 3.5 13 17.7 16.9 30 30.0 3.1 14 18.4 6,9 31 31.8 2.7 15 19.3 17.7 32 32.5 3.4 16 19.9 19 33 33.6 3.5 17 21.2 6.6 34 34.7 3.4 變體P係藉由約22°C溫度下之粉末X射線繞射圖特徵化， 該圖包含選自由 4.6、6.9、9.1、17.1、17.7、19.3、19.9組 成之群之4或更多個2Θ值（±0.1度）（CuKa λ=1·5418 A) » 變體Ρ進一步藉由約22°C溫度下之粉末χ射線繞射圖特徵 化’該圖包含選自由 4.6、6.9、9.1、17.1、17.7、19.3、 19.9組成之群之5或更多個2Θ值（±〇.ι度）（CuKa λ=1.5418 Α)。 158966.doc

-58- 201217360 如下羅列之資料顯示總水損失（藉由熱解重量分析（TG) 之lod)及熱轉化（DTA信號）顯示水損失時之溫度。 表·藉由TG/DTA測量之水損失與溫度間之函數關係

形式 ------ 乾燥失重(LOD)(%) LOD (熱轉化） P 10.9 65〇C 實例I7:藉由漿化法製備變體C之方法 將1.1149 g變體A固體、〇.089 g蒸餾水及1〇 ml乙腈添 加至一玻璃瓶中。於2(rc下劇烈攪拌該混合物18小時。真 空過濾該混合物及在一約5〇。(：及20 mbar下之VTGA單元中 乾燥濕攄餅約5小時。 乾燥後獲得穩定質量，但將該單元曝露於周圍環境時未 發生質量變化，說明未發生水分吸收（3〇%_56%相對濕度） 且清楚顯示，形式C不吸濕。自VTGA移除之樣品可藉由 粉末X射線繞射、Kari Fisher及氣相層析（GC)分析》PXRD 分析顯示，乾固體係高度結晶型〇 Kari Fisher分析說 明’乾固體含有3.3%水（單水合物之理論水含量係3·6重量 〇/〇)。基於GC分析，乾樣品中相對乙腈濃度為約6.9 ppm， 遠低於針對活性醫藥成份之41〇 ppm之相對乙腈規格。 實例18 :藉由漿化法製備變體c之替代方法 將1.2137 g變體A固體及15 ml無水THF(99.9%)添加至 一玻璃瓶中。在劇烈攪拌下將該混合物加熱至45°C。於 45°C下漿化約19小時後，真空過濾樣品及利用約50〇c及2〇 mbar下之VTGA乾燥濕濾餅約5小時。 158966.doc -59· 201217360 當將乾固體曝露於20°C及43-59%相對濕度下之空氣15小 時時，未觀察到質量增加。粉末X射線繞射分析確認，該 乾樣品係南度結晶型C。 實例19 :藉由漿化法製備變體C之替代方法 將40.2 g式（II)化合物及483.22 g異丙醇（IPA)裝入1L反應 器中。添加8.4 ml水。於20°C下攪拌該漿液16小時及隨後 經由布氏漏斗過濾。以IPA清洗濕滤餅及在5〇。〇下真空（25 mbar)乾燥16小時以獲得37.8 g白色粉末，He形式。產率 94_70/〇。 實例20 :藉由再結晶方法製備變體^之方法 將 2.0 g 變體 A、17 ml THF及 17 ml 200-proof乙醇添加 至裝配有頂置式攪拌器之l〇〇_ml夾套玻璃反應器中。在劇 烈攪拌下將反應物加熱至約50〇C以獲得澄清溶液。將3 ml 庚烷添加至該暖溶液中。於一小玻璃瓶中，將〇 〇2 g晶種 顆粒（變體c，自前一批料製得）添加至i ml庚烷中，及對漿 液進行超聲波降解處理約丨分鐘。隨後在5〇。〇下將晶種漿 液添加至該暖溶液中以獲得混濁溶液。接著將35 ml庚烷 添加至該混濁溶液中。首先，在3〇分鐘時間内添加5山庚 烧，接著保持75分鐘。隨後，在15小時内添加另一份3〇 ml庚烷。於50分鐘内將所得之稠密漿液冷卻至1〇。匚。真空 過渡該漿液’及以25 mi無水THF清洗誠似在机及⑺ mbar下乾燥《乾產物之粉末乂射線繞射說明其係由高度結 曰曰型C組成。基於Kad Fisher分析，乾固體含有3 水。 藉由GC之相對〉谷劑分析說明，乾固體含有6 8 口口爪乙醇、 158966.doc 201217360 184.2 ppm THF及251 7 ppm庚烷。利用乾產物進行之動態 氣相吸收實驗確認，其吸濕性較變體A弱得多，在〇至80% 相對濕度下僅具有0_3%水分之質量吸收。 實例21:包含DGAT1抑制劑之錠劑 以下係適用於本發明之典型醫藥劑型之實例： 包含DGAT1抑制劑之未經包覆之錠劑（基於化合物1游離酸 之5 mg活性成份） 成份 mg/鍵劑 反式-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-»比啶-3-基胺基）-"比啶-2-基]- 苯基卜環己基）-乙酸鈉鹽 5.26 微晶纖維素 86.24 交聯聚維酮 7.0 膠狀二氧化矽 0.5 硬脂酸鎂 1.0 總重量 100 mg 包含DGAT1抑制劑之未經包覆之錠劑（基於化合物1游離 酸之10 mg活性成份） 成份 mg/鍵劑 反式-(4-{4-[5-(6-三氟曱基比啶-3-基胺基）-"比啶-2-基]- 苯基}-環己基）-乙酸鈉鹽 10.51 微晶纖維素 172.49 交聯聚維酮 14.0 膠狀二氧化矽 1.0 硬脂酸鎂 2.0 總重量 200 mg 158966.doc •61 - 201217360 製備方法 將反式-(4-{4-[5-(6-三氟曱基-»比咬_3 -基胺基）_ n比咬-2-基]-苯基}-環己基）-乙酸鈉鹽與微晶纖維素（部份）及交聯聚 維酮（晶内）混合於一低剪切混合器中。使混合内容物與餘 下的微晶纖維素一起通過一裝配有一適宜篩網之振盈研磨 機。使經篩濾之内容物於一低剪切混合器中混合達適宜時 間。將經一適宜篩網篩濾之膠狀二氧化石夕與來自前一步驟 之摻合物混合及使該等内容物混合達適宜時間。將經一適 宜篩網尺寸篩遽之硬脂酸鎮添加至預摻合物中及混合達適 宜時間。使經潤滑之晶内預摻合物在進料速率、輥壓速度 及親屢力之最佳參數下通過一輥壓系統以進行密化。收集 來自該方法之帶狀物及使其等通過一裝配有一適宜篩網之 振盪研磨機以獲得所需研磨材料。隨後將該研磨材料與晶 外預篩濾交聯聚維酮混合並於一低剪切混合器中混合達適 宜時間。將經預筛濾之硬脂酸鎂添加至該混合物中並混合 達適且時間。隨後將最終摻合物壓製為所需錠劑重量以獲 得最佳厚度、硬度及崩解時間。 【圖式簡單說明】 圖1顯示變體Α之吸附概況。 圖2.1至圖2.16各別顯示變體A至變體p之粉末χ射線繞射 圖。 圖3顯示在一乾燥實驗中變體a之真空熱解重量分析 (A)寅料.乾燥變體A(50 mbar，50°C )及隨後再曝露至 環境條件。黑色跡線顯示變體Λ樣品之質量。 158966.doc -62- 201217360 圖4顯示在一乾燥實驗中變體C之真空熱解重量分析 (VTGA)資料：乾燥變體C(20 mbar，50°C)，隨後再曝露至 環境條件。黑色跡線顯示變體C樣品之質量。 圖5顯示藉由濕度微平衡測量之變體A與變體C之間之吸 • 濕性差異。隨著濕度不斷增大，變體A較變體C吸收遠更 多水分。 圖6顯示變體N在25°C下之吸附概況。 圖7顯示變體Ο在25°C下之吸附概況。 圖8顯示變體A及變體C之晶體形狀。變體C具有較變體A 更小之晶體。 158966.doc -63-

Claims (1)

1. 201217360 七、申請專利範圍： 1. 一種式（II)之（4-{4-[5-(6-三氟曱基-nh啶-3-基胺基）_。比啶-2-基]-苯基}-環己基）·乙酸鈉鹽之結晶型

   呈變體3、〇：、〇、？、1、1^、：^或0形式。 2.如請求項1之結晶型，其係呈變體C、N或〇之形式。 3_如請求項1或2之結晶型，其係呈變體C之形式。 4. 如請求項！或2之結晶型，其於25。〇及0%至70%範圍之相 對濕度維持乾燥。 5. 如請求項1或2之結晶型，其於25〇c及〇%至8〇%範圍之相 對濕度維持乾燥。 6. 如請求項1或2之結晶型，其包含至少80、85、90、95% 或99重量％之該變體。 7·如清求項1或2之結晶型，其包含至少95%或99重量％之 該變體。 月求項1或2之結晶型，其係呈變體C之形式，其X射線 粉末綠射圖具有峰在5 9及17.0度2Θ(±(Μ度）(CuKa λ=1·54ΐ8人）或X射線粉末繞射圖實質上如圖2 3中所示。 9·如請求項1或2之結晶型，其係呈變體C之形式，其在約 度之粉末X射線繞射圖包含選自由59、17〇、 158966.doc 201217360 19.6、22.5、23·6、28·4及3〇.〇組成之群之4或更多個20 值（土0.1 度）(CuKa λ=1·5418 Α)。 10.如請求項1或2之結晶型，其係呈變體c之形式，其進一 步在約22C溫度之粉末X射線繞射圖包含選自由59.、 17.0、19.6、22.5、23.6、28.4 及 30.0 組成之群之 5或更多 個 2Θ值（±〇·ι 度）（CuKa λ=1.5418 A)。 11·如請求項1或2之結晶型，其係呈變體c之形式，其固態 19F NMR光譜包含在-67.6(±0.2)ppm之峰。 12. 如請求項丨或2之結晶型，其係呈變體c之形式，其熔點 在246.0°C(±2.4)起始及在 250.TC (±2.5)最大。 13. 如請求項1或2之結晶型，其係呈變體c之形式，其具有 在126°C (±2.5)吸熱之差示掃描熱量測定溫譜圖。 14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之結 晶型及一或多種醫藥可接受載劑或賦形劑。 15 ·如請求項丨4之組合物，其包含其他治療劑。 16. 如請求項1或2之結晶型或如請求項14或15之醫藥組合 物’其係用於治療或預防與DGAT1活性相關之病況或疾 病0 17. 如請求項14或15之醫藥組合物，其係用於治療或預防與 DGAT1活性相關之病況或疾病。 18. —種如請求項i至13中任一項之結晶型或如請求項“或 15之醫藥組合物之用途，其係用於製造於治療或預防動 物，特別是人類，與DGAT1活性相關之病況或疾病之藥 劑。 158966.doc 201217360 19. 一種製造變體c之方法，其包含以下步驟： Ο)將式（II)之化合物溶於溶劑系統中，其中該溶劑系 統係二甲亞硬（DMSO)，或四氫呋喃與乙醇之混合物； (b) 添加（i)選自乙腈、甲苯及曱基第三丁基醚之溶劑； 或（ii)水與選自乙腈、甲笨及曱基第三丁基醚之溶劑的混 合物’其中水含量為0.25至3體積/體積％，或（iii)反溶 劑，諸如庚烷； (c) 過濾步驟（b)結束所獲得之混合物； (d) 視需要乾燥晶體。 158966.doc