CN103153981B - (4‑{4‑[5‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑吡啶‑2‑基]‑苯基}‑环己基)‑乙酸钠盐的结晶型 - Google Patents

(4‑{4‑[5‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑吡啶‑2‑基]‑苯基}‑环己基)‑乙酸钠盐的结晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(4‑{4‑[5‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑吡啶‑2‑基]‑苯基}‑环己基)‑乙酸钠的新颖结晶型，及其于治疗或预防动物，特别是人类，与DGAT1活性相关病况或疾病中的用途。本发明还涉及制造这类新颖结晶型的方法。

Description

(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯 基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型
本发明涉及(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的新颖结晶型及包含这类固体形式的药物组合物，及制造这类新颖形式的方法。本发明进一步涉及这种新颖结晶型及其组合物(单独或与一或多种治疗剂组合)在治疗各种病况，具体是治疗与DGAT1活性相关的病况或疾病中的用途。
WO 2007/126957描述一化合物种属，其被视为DGAT1的抑制剂，且因此可用于治疗病况或疾病，例如炎性疾病，如肥胖、糖尿病及相关代谢疾病。该文献的实施例5-1揭示具有以下结构式(I)的化合物(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸：
及其钠盐(II)
本文中针对式(II)化合物的合成所描述的制程产生随后命名为“变体A”或“形式A”的结晶型。
变体A可吸湿，水分摄取程度视环境相对湿度而定。由于环境湿度影响样 品的最终水分含量，故各批次水分含量存在差异。水分含量对环境湿度的敏感度也可导致在不同位置及/或同一年的不同时间生产的批次间的水分含量差异。进而导致批次间的活性药物成份(API)含量差异。除提出的质量控制问题外，这类差异造成制剂困难，是因需分析各批次以量化API含量。理想上，需更易制剂的较一致产物。
尝试制造较一致产物时，在干燥经实施例5-1中所描述制程后获得的结晶型之后，对变体A的干燥晶体实施受控再水化。因此，一般将干燥固体曝露至环境空气至少48小时。在一商业生产工厂中，此再水化步骤会显著降低生产率及进而负面影响工艺成本及生产时间。需额外设备(例如，用作受控再水化的水蒸气源的容器)，进而进一步增加加工成本。
除制造的特殊要求外，材料的吸湿属性也使分析药物制剂的药物释放时需额外注意。
因此，提供呈可于大规模下进行可靠制备及纯化的物理形式的式(II)化合物极为重要。这种物理形式理想上应稳定且储存时不会降解。所选择的物理形式也应稳定，同时将药物制成适于所选择的预期给予路径的制剂。就这方面而言，需考虑获得经改良的粉末操作性质或较高体密度的物理形式的物理性质。具体说，不吸湿性对获得良好流动特性尤为重要。
最终产物的性质也应可预测且可靠地再现。例如，应细致监控以非一致方式获得的材料，例如，水含量各批次间不同。这会增加药物操作、制造、分析及制剂的复杂性。
当一结晶型可展现被视为适宜的性质时，另一形式也可具有在适当措施下可成功制成药物的性质。因此，对化合物是否适宜商业化的判定是视化合物的结晶型的所需特性的适当均衡性而定。
发明内容
在一方面中，本发明提供(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型：
这类结晶型的实施方式包括在本文中表征为变体B、变体C、变体D、变体F、变体G、变体H、变体I、变体J、变体L、变体M、变体N及变体O的那些。
各结晶型可藉由其对应图中描述的X-射线衍射图案表征。
在本发明的另一方面中，提供一种药物组合物，其包含本文中所描述的结晶型，及一或多种药学上可接受的载体或赋形剂。该组合物可包含基于该组合物中式(II)化合物的重量的至少90重量%的式(II)化合物结晶型。在本发明的另一方面中，该药物组合物包含另一治疗剂。
在又一方面中，提供如上所述的结晶型或药物组合物，其用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病。在本发明的一方面中，也提供此结晶型或此药物组合物在制造用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病的药剂中的用途。
在又一方面中，提供一种治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病的方法，该方法包含将治疗有效量的结晶型或治疗有效量的如本文中所描述的药物组合物给予至有需求的个体。
此外，提供一种制造这种结晶型中任一者，较佳变体C的方法。
本发明的其他方面及实施方式将在以下说明书及权利要求书中描述。
附图简要说明
图1显示变体A的吸附概况。
图2.1至图2.16单独显示变体A至变体P的粉末X射线衍射图。
图3显示在干燥实验中变体A的真空热解重量分析(VTGA)数据：干燥变体A(50mbar，50℃)及随后再曝露至环境条件。黑色迹线显示变体A样品的质量。
图4显示在干燥实验中变体C的真空热解重量分析(VTGA)数据：干燥变体C(20mbar，50℃)，随后再曝露至环境条件。黑色迹线显示变体C样品的质量。
图5显示藉由湿度微平衡测量的变体A与变体C之间的吸湿性差异。随着湿度不断增大，变体A较变体C吸收远更多水分。
图6显示变体N在25℃下的吸附概况。
图7显示变体O在25℃下的吸附概况。
图8显示变体A及变体C的晶体形状。变体C具有较变体A更小的晶体。
发明详述
用于本文中的各术语的定义罗列如下。
式(II)化合物的特定结晶型可称为“结晶型X”、“晶体形式X”、“多晶型X”、“变体X”或“HX”，其中X是对该特定结晶型所指定的字母。
如本文所使用的术语“结晶型”包括指无水结晶型、部分结晶型、结晶型混合物、水合物结晶型及溶剂化物结晶型。
如本文所使用的术语“水合物”是指以三维周期布局包含一或多个水分子的结晶型。其可包括非化学计量水合物或化学计量水合物，如半水合物、单水合物、二水合物及三水合物。
如本文所使用的术语“溶剂化物”是指以三维周期布局含有一或多个非水的溶剂分子的结晶型。
术语“本发明化合物”是指式(II)化合物，较佳实施例中所描述的变体的固体形式。包括无水结晶型、部分结晶型、结晶型混合物、水合物结晶型及溶剂化物结晶型。
用语“药学上可接受的”在本文中是用于表示在合理的医学判断范围内，适用于与人类或动物组织接触而无过量毒性、辐射、过敏反应或其他问题或并发症，相当于具有合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
本发明包括式(II)化合物的所有结晶形式及药学上可接受的经同位素标记形式。在经同位素标记的形式中，一或多个原子是经一或多个具有相同原子数但原子质量或质量数不同于天然中占主导的原子质量或质量数的原子取代。适宜同位素包括氢的同位素，如2H及3H；碳，如11C、13C及14C；氮，如13N及15N；氧，如15O、17O及18O。特定的经同位素标记化合物，如并入放射性同位素的那些，可用于药物及/或基质组织分布研究。放射性同位素氚，即3H，及碳14， 即14C，凭借其易于掺入的特性及完备侦测方式尤其可用于此目的。较重同位素，如氘，即2H取代，可提供来自较大代谢稳定性的特定治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，及进而对一些情况更为适用。发射正电子的同位素，如11C、18F、15O及13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测基质受体占有率。经同位素标记的化合物一般可藉由本项技术熟习者已知的习知技术或藉由所附实施例及制备中所述的类似方法，将适宜的同位素标记试剂替代先前采用的未经标记的试剂来制备。
如本说明书及专利申请范围全文所使用，术语“治疗”涵盖相关技术已知的所有不同形式或模式的治疗且尤其包括预防性、治愈性、推迟恶化及减轻性治疗。
固态物理性质
不同结晶型或非晶型可展现不同固态物理性质，如吸湿性、压紧行为、储存稳定性及研磨固体流动性。这类性质进而影响特定固态形式作为商业生产的活性药物的适宜性。例如，流动性影响材料加工成药物产品期间的操作容易性。当粉末状化合物的颗粒无法轻易彼此流过时，制剂技师在开发片剂或胶囊制剂时必须考虑该因素，此可能需要使用助流剂，诸如胶状二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸钙。
同一药物的不同晶体形式或非晶型也可能在重要药物性质，如溶出速率及生物利用度上相差甚远。溶出速率不仅是配制糖浆、酏剂及其他液体药剂时的一种考虑因素，其也具有治疗效果。例如，活性成份在病患胃液中的溶出速率可具有治疗效果，因为其对经口给予的活性成份可到达病患血流的速率设定一个上限。
这类实际物理特性是受单位晶胞中分子的构型及取向影响，它们决定物质的特定多晶型。该多晶型也可产生不同于非晶形材料或另一多晶型的热行为。热行为是在实验室中藉由诸如毛细管熔点、热解重量分析(TGA)及差示扫描量热法(DSC)的技术测量且可用于区分一些多晶型与其他多晶型。特定多晶型也可产生独特光谱性质，可藉由单晶或粉末X-射线结晶学，固态13C NMR及19F NMR光谱法，及红外光谱法侦测。用于表征晶体形式的方法也包括红外光谱法 及熔点测定。
式(II)化合物的结晶型
本发明提供式(II)化合物的结晶型，较佳选自本文中详述的各种变体，较佳，变体B、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、及O的结晶型。
在一实施方式中，结晶型是选自变体B、C、D、F、I、L、N及O。在另一实施方式中，该结晶型是无水形式。在另一实施方式中，该结晶型是变体N或变体O。
各变体是藉由峰基本上如图中所示的X射线衍射图表征。因此，提供选自本文中所详述的各变体的结晶型，特征在于该形式具有实质上与相应图中所示者对应的X-射线粉末衍射图。例如，提供呈变体C形式的(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型
其是藉由实质上与图2.3中所示者对应的粉末X-射线衍射图表征；
或者，各变体是藉由特征峰如相应表格中所描述的X-射线衍射图表征。在其他实施方式中，本发明提供如本文中所描述的式(II)化合物的任何结晶型，其中角度变化为+/-0.3°2θ或+/-0.2°2θ或+/-0.15°2θ。
在其他实施方式中，本发明提供式(II)化合物的任何结晶型，如实施例中所描述，其中结晶型是藉由粉末衍射图表征，该衍射图包含选自在约22℃的温度下各实施例列出的7个2θ值的4或更多个2θ值(±0.1度)
例如，提供呈变体C形式的(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型
其藉由粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含选自在约22℃的温度下，5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0的4或更多个2θ值(±0.1度)
例如，提供呈变体C形式的(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型
其进一步藉由粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含选自在约22℃的温度下，5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0的5或更多个2θ值(±0.1度)
在其他实施方式中，本发明提供式(II)化合物的任何结晶型，如实施例中所描述，其中该结晶型进一步藉由粉末衍射图表征，该衍射图包含选自在约22℃的温度下各实施例列出的7个2θ值的5或更多个2θ值(±0.1度)
在其他实施方式中，本发明提供如实施例中所描述呈具体变体形式的式(II)化合物的任何结晶型，特征在于该形式具有以下特征中的至少一者：
(a)包含选自在约22℃的温度下针对各变体列出的7个2θ值(±0.1度)的4或更多个2θ值(±0.1度)
或实质上与关于特定变体的图中所示者对应的X射线粉末衍射图；
(b)包含针对实施例章节中针对各变体列出的峰的固态19F NMR光谱；
(c)如针对实施例章节中针对各变体列出的熔点，
(d)如针对实施例章节中针对各变体列出的差示扫描热量测定温谱图。
因此，例如，提供呈变体C形式的(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型，
特征在于该形式具有以下特征中的至少一者：
(a)包含选自在约22℃的温度下，5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0的4或更多个2θ值(±0.1度)或实质上与图2.1中所示者对应的X射线粉末衍射图；
(b)包含-67.6及-66.0(±0.2)ppm.的峰的固态19F NMR光谱；
(c)起始值246.0℃(±2.4)及最大值250.1℃(±2.5)的熔点；
(d)在126℃(±2.5)下吸热的差示扫描热量测定温谱图。
在本发明的又一方面中，基本上是由各变体，或由各变体，尤其变体C的基本纯形式组成。如本文所使用，当描述结晶型时，“基本上由各变体组成”或“基本纯”意指具有基于化合物重量的大于90重量%，包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98及99重量%，且也包括等于约100重量%的式(II)化合物的纯度的化合物。余下物质包含该化合物的其他形式，及/或其制备产生的反应杂质及/或加工杂质。例如，式(II)化合物结晶型具有藉由现时已知且本领域基本上所接受的方式测量的大于90重量%的纯度则视为基本纯的，同时余下小于10重量%的物质包含式(II)化合物的其他形式及/或反应杂质及/或加工杂质。
在其他实施方式中，提供一种结晶型，其包含至少80、85、90、95%或99重量%的感兴趣变体。
也提供一种结晶型，其包含至少95%或99重量%的感兴趣变体。因此，例如，提供一种结晶型，其包含至少95%或99重量%的单独较佳变体，尤其变体C、N或O。
在又一方面中，本发明提供式(II)化合物的水合物、单水合物、三水合物或半水合物。
在又一方面中，本发明提供式(II)化合物的无水形式。
式(II)化合物的结晶型的制备
在又一方面中，本发明提供变体B在制造变体A中的用途。
在又一方面中，本发明提供变体A在制造变体C中的用途。
在又一方面中，本发明提供本文中所描述的结晶型中任一者在制造另一结晶型中的用途。较佳，将变体A用于制造另一结晶型，更佳，制造变体C。
本发明也提供一种制备变体C的方法，其中，将例如呈变体A形式的式(II)化合物分散或浆化在溶剂体系中，过滤所获得的浆液及在干燥滤液后获得残余物。
另，该溶剂体系可是单溶剂体系，其中该溶剂包括THF，较佳，无水THF、丙酮、丁醇、乙醇及乙酸乙酯。
该有机溶剂体系也可是二元溶剂体系。较佳，该二元溶剂体系是强溶剂(例如，药物在其中具有高溶解度，例如，>20mg/ml的溶剂，如二甲亚砜(DMSO)、甲醇或乙醇)与弱溶剂(即，药物在其中不易溶解，例如，<1mg/ml的溶剂，如乙腈、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯)的组合。强溶剂对弱溶剂的比较佳为1:4至1:1，更佳为1:1。
该二元溶剂体系可是含水二元溶剂体系，其中水含量小于干起始材料质量的8重量%，较佳，为3至6重量%。
溶剂水含量对于获得良好转化至为关键；当溶剂水含量超过式(II)化合物的质量的8重量%时，将不发生向变体C的转化。因此，水含量较佳不超过干起始材料质量的8重量%，更佳，3至6重量%。
该方法是在室温或较高温度，例如，在45℃下实施。
在本发明的一实施方式中，在45℃下，将变体A颗粒分散在四氢呋喃中以制备变体C。
在本发明的又一实施方式中，在室温下，将变体A颗粒分散在乙腈/水(8重量%)中以制备变体C。
变体C也可利用自澄清溶液结晶来制备变体C的方法获得。此方法具有一大优势：即此方法符合一些药物监管机构提出的要求，例如，食品药品管理局 (Food Drug Agency)的药品生产质量管理规范(GMP)要求，因为澄清溶液的澄清化过滤是在药物制造步骤自身中实施，以移除任何不可溶颗粒。此外，再结晶工艺不需要添加水及利用起始材料，例如，变体A(8至10重量%)中存在的水，使该方法实用。
本发明因此也提供一种利用再结晶方法制备变体C的方法，该方法包含步骤
(a)将式(II)化合物溶于溶剂体系中，其中该溶剂体系是二甲亚砜(DMSO)或四氢呋喃与乙醇的混合物；
(b)添加(i)选自乙腈、甲苯及甲基叔丁基醚的溶剂；或(ii)水与选自乙腈、甲苯及甲基叔丁基醚的溶剂的混合物，其中水含量为0.25至3体积%；或(iii)反溶剂，如庚烷；
(c)过滤在步骤(b)结束时获得的混合物；
(d)任选干燥晶体。
若需要，可添加变体C晶种以协助结晶工艺。
变体A在常见工艺溶剂中的溶解度相对低。为了达到可接受的生产率，因此，采用可溶解大量变体A固体的溶剂体系至关重要。该溶剂体系因此可是单有机溶剂(例如，DMSO或甲醇)或两有机溶剂的混合物。
在一实施方式中，该有机溶剂是两有机溶剂的混合物，更佳，四氢呋喃与乙醇的混合物。两有机溶剂的比可变化，但较佳是可获得优异工艺生产率及得率者(例如，1:1体积/体积比)。
因此，在一较佳实施方式中，较佳使用室温下的等体积比的THF/乙醇。
该方法可在室温或更高温度下实施。以较高温度为宜，较佳40至50℃，更佳45至50℃，是因当药物高温结晶时，所获得的晶体中的杂质含量相对低。
也可将诸如叔丁基甲基醚、乙腈及庚烷的反溶剂用于此方法中。以庚烷为宜，因为它产生关于所得固体的较清晰概况。
给药和药物制剂
本发明的化合物一般是经口、经静脉内、经皮下、经口颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、经任何肠外路径、例如经口或经鼻喷雾或经吸入给 予。经肠外的给予模式包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射及输注。适宜递送本发明化合物的药物组合物及其等制备方法可参见，例如，《雷明顿药物科学》(Remington's PharmaceuticalSciences)，第19版，(马克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)。
本发明的化合物可经口给予。适宜地，本发明的化合物可具口服活性，活性起效快速及毒性低。经口给予可涉及吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可采用经口颊或经舌下给予，以使化合物自口部直接进入血液流。
适宜经口给予的制剂的实例是固体制剂，例如片剂、装有颗粒的胶囊、液体或粉末、锭剂(包括液体填充的锭剂)、口嚼片、多及纳米颗粒、凝胶、固体溶液、脂质体、膜剂、卵形栓剂、喷雾及液体制剂。
液体制剂的实例包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。它们可用作软或硬胶囊的填料且一般包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜油，及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体制剂也可藉由重建(例如由来自药囊的固体)来制备。
可注射组合物较佳是水性等渗溶液或悬浮液，及栓剂适宜由脂肪乳液或悬浮液制备。这种组合物可经无菌化及/或含有佐剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂。此外，也可含有其他治疗有用物质。这种组合物分别依照习知混合、造粒或包衣方法制备且含有约0.1-75%，较佳约1-50%的活性成份。
用于经皮施用的适宜制剂包含治疗有效量的本发明化合物与载体。适宜载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过宿主皮肤。特征上，经皮装置是呈绷带的形式，其包含衬底构件、装有化合物及任选载体的储集器、任选的使化合物以受控及预确定速率在长时间内递送至宿主皮肤的速率控制屏障，及将该装置固定至皮肤的构件。
化合物可单独或与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合以组合物给予。本发明由此提供一种药物组合物，其包含呈单独或与一或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的方式的治疗有效量的本发明化合物。
这类载体或赋形剂的实例包括：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素及/或甘 氨酸；
b)润滑剂，例如，氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐及/或聚乙二醇；
c)黏结剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷酮；
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或发泡混合物；及/或
e)吸收剂、着色剂、香料及/或甜味剂。
可用赋形剂的其他实例描述于A.HOURS.Kibbe编著、美国药学会(AmericanPharmaceutical Association)于华盛顿特区出版的《药物赋形剂手册》(Handbook ofpharmaceutical excipients，ISBN:0-917330-96-X)第3版；或Raymond C Rowe编著、科学和实践出版社(Science and Practice)出版的《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)第4版中，这些文献以引用的方式并入本文。
根据待治疗的疾病及病患及给予路径，可在不同剂量下给予这种组合物。一般而言，本发明化合物分单次或多次给予的日剂量范围是在约0.0001mg/kg与约100mg/kg，较佳约0.001mg/kg与约50mg/kg个体体重之间。另一方面，在一些情况中，需使用这类限值外的剂量。
在采用经口组合物的情况中，呈组合物方式的本发明化合物的适宜剂量范围为(例如)每日约0.001mg/kg至约100mg/kg个体体重，较佳每日约0.01mg至约2000mg。就经口给予而言，这种组合物较佳是以含有0.01mg至2,000mg，例如，0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、80毫克的片剂形式提供。
在一实施方式中，本发明化合物的使用剂量是5至40mg、10至40mg或20至40mg。在另一实施方式中，DGAT1抑制剂的使用剂量是5、10、15、20、25、30或40mg。在一较佳实施方式中，该DGAT1抑制剂的使用剂量是5、10或20mg，以式(I)化合物的量计。
应理解，本文中所引述的剂量意指DGAT1抑制剂本身。当使用DGAT1抑制剂的药学上可接受的盐时，所使用的剂量需作相应调节。
本发明进一步提供一种如本文中所描述的药物组合物，较佳，片剂或胶囊，其包含如下文“联合疗法”章节中所描述的第二活性成份(即组合配对)。
因此，本发明提供如本文所述用作药剂的药物组合物。也提供如本文所描述的药物组合物用于治疗与DGAT1活性相关的疾病或病况。也提供如本文中所描述的药物组合物以制造用于治疗与DGAT1活性相关的疾病或病况的药剂。
也提供一种预防或治疗与DGAT1活性相关的疾病或病况的方法，其包含将治疗有效量的组合物给予至有需求个体。
用途
如上文中所述，本发明的化合物可用于治疗或预防动物，具体是人类的DGAT1活性所介导的疾病或病况。
因此，本发明也提供一种治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病的方法，该方法包含对有需求个体给予治疗有效量的本发明组合物。
因此，本发明提供本发明化合物单独或与另一治疗剂(参见下文)组合以制造用于治疗或预防动物，具体是人类的与DGAT1活性相关的病况或疾病的药剂中的用途。也提供呈单独或与另一治疗剂(参见下文)组合的形式的本发明化合物用于治疗或预防动物，具体是人类的与DGAT1活性相关的病况或疾病。
与DGAT1活性相关的病况或疾病包括代谢疾病，如肥胖症、糖尿病、神经性厌食、贪食症、恶病质、综合征X、耐胰岛素症、低血糖、高血糖、血尿酸过高、血胰岛素过多、高胆固醇血症、高血脂症、血脂异常、混合型血脂异常、高血脂、乳糜微粒血症、家族性乳糜微粒血症综合征及非酒精型脂肪肝病；心血管病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血性再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄及血管狭窄；瘤性疾病，如固体瘤、皮肤癌、黑色素瘤、淋巴瘤及内皮癌，例如，乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、胃肠道的其他癌症(例如，食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌及卵巢癌；皮肤病况，如寻常型痤疮。在另一方面中，本发明提供将本发明的化合物或组合物用作食欲抑制药物的方法。
更佳，与DGAT1活性相关的病况或疾病是葡萄糖耐受性不良、2型糖尿病及肥胖症、乳糜微粒血症或家族性乳糜微粒血症综合征。
联合疗法
以上罗列的与DGAT1相关的疾病或病况的治疗或预防是由以下组成：将治疗有效量的本发明所述化合物给予至有需求个体。该治疗也可包括给予治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的至少一其他药物活性化合物。因此，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物及至少一其他治疗剂。也可同时或以任意顺序、分开或以固定组合(例如，在同一药物组合物中)依次给予该组合。
具体说，本发明的组合物或产物可进一步包含选自下组的治疗剂：
a)抗糖尿病药剂，如胰岛素、胰岛素衍生物及模拟剂；胰岛素促分泌剂，如磺酰脲，例如，格列吡嗪(Glipizide)、格列本脲(glyburide)及玛尔胰(amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，如美格替耐(meglitinides)，例如，那替格列(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide)；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，如PTP112；GSK3(肝糖源合酶激酶-3)抑制剂，如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441及NN-57-05445；RXR配体，如GW-0791及AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运体抑制剂，如T-1095；肝糖磷解酶A抑制剂，如BAY R3401；双胍，如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖样肽-1)、GLP-1类似物，如肠促胰岛素类似物-4及GLP-1模拟剂；及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，如维格列汀(vildagliptin)；
b)降血脂剂，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀(lovastatin)、皮塔伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、维罗他汀(velostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)及立伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)及LXR(肝X受体)配体；消胆胺；纤维酸酯类；烟碱酸胆酸结合树脂，诸如消胆胺；纤维酸酯类；烟碱酸及其他GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，如爱西提米(ezetimibe)；CETP抑制剂(胆固醇-酯-转移蛋白抑制剂)及阿司匹林(aspirin)；
c)抗肥胖药剂，如奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)及大麻碱受体1(CB1)拮抗剂，例如，利莫那班(rimonabant)；及
d)抗高血压药，例如，亨氏环利尿剂，如利尿酸、呋塞米(furosemide)及托拉塞米(torsemide)；血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perinodopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛(digoxin)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管收缩素II拮抗剂，如坎地沙坦(candesartan)、伊普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及缬沙坦(valsartan)，具体是缬沙坦；肾素抑制剂，如地特吉仑(ditekiren)、占吉仑(zankiren)、特拉吉仑(terlakiren)、阿利吉仑(aliskiren)、RO66-1132及RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比绍洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)及噻吗洛尔(timolol)；强心剂，如地高辛、多巴酚丁胺及米利酮(milrinone)；钙通道阻断剂，如氨氯地平(amlodipine)、芐普地尔(bepridil)、地尔硫(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及维拉帕米(verapamil)；醛固酮受体拮抗剂；及醛固酮合成酶抑制剂。
e)过氧化物酶体增殖剂活化受体激动剂，如非诺贝特(fenofibrate)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、替塞格列他(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449，专利申请案WO2004/103995中具体描述的化合物，即实施例1至35的化合物或权利要求21中具体列出的化合物，或专利申请案WO03/043985中具体描述的化合物，即实施例1至7的化合物或权利要求19中具体列出的化合物及尤其(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸或其盐。
在各案中，尤其在化合物权利要求及实施例的最终产物中，最终产物的目标、药物制剂及技术方案是以引用这类公开案及专利申请案的方式并入本案。
本发明化合物对其他活性成份的重量比可变化且视各成份的有效剂量而定。一般而言，使用有效剂量的各成份。因此，例如，当本发明化合物与另一 药剂组合时，本发明化合物对其他药剂的重量比一般范围为约1000:1至约1:1000，较佳约200:1至约1:200。本文中所述的每日剂量适宜一次给予(一日给予一次)或分剂给予(例如，每日分2次给予)。
本发明也涉及如上文所述的组合在制造用以治疗或预防动物，特别是人类，与DGAT1活性相关病况或疾病的药剂中的用途。也提供用于治疗或预防动物，特别是人类，与DGAT1活性相关的病况或疾病的如上文所述的组合。
本发明也提供一种用以治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病的方法，该方法包含每日将如上文所述的组合给予有需求的个体。
类似地，本发明提供如上所述的方法，其包含同时或依次共给予治疗有效量的如权利要求书中所定义及如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，及第二药物，该第二药物是抗糖尿病药、降血脂剂、抗肥胖药或抗高血压药，例如，如上所述。
实施例
在本文中使用以下缩写。
L 升
LOD 干燥损失
mL 毫升
r.h.或RH 相对湿度
TG/DTA 热解重量/差示热分析
THF 四氢呋喃
VTGA 真空热解重量分析
所使用的其他缩写是本领域所熟知的。
所使用的方法、仪器及标准
(i)粉末X-射线衍射(PXRD)
粉末X-射线衍射图是利用Instrument Bruker D8发现型衍射仪确定的。
利用Cu K辐射(45kV，40mA)记录2°与35°(2θ)之间的X射线衍射图。在以下条件下于约45kV及40mA下实施测量：
扫描速率： 0.5°(2θ)/分钟
斩波器增量： 0.02°
狭缝(自左向右)： 2、3、0.3、0.2mm
关于各固体形式的PXRD概况显示于图中。
特征峰列表列于本文下表中且描述于图中。本文中所罗列的峰是以2θ角度(±0.1°)给出。
熟习本项技术者将了解，在如下给出的表中各峰的相对强度可因许多因素而改变，如，例如，晶体在X-射线束中的取向作用或待分析材料的纯度或样品结晶度。峰位置也可因样品高度变化而偏移但峰位置实质上仍如下表中所定义。熟习本项技术者也将了解，利用不同波长进行测量将依照Bragg等式-nλ=2dsinθ获得不同偏移。然而，藉由使用其它波长所产生的这类其它PXRD图代表同一材料。
(ii)热解重量/差示热分析(TG/DTA)
利用TA InstrumentsTM型号Q1000对各结晶型实施差示扫描量热法。对于每次分析，以100ml/分钟的超高纯度氮气冲洗DSC单元/样品室。以高纯度铟校正仪器。在25与300℃的温度范围内，加热速率为10℃/分钟。绘制藉由样品重量标准化的热流量对所测得的样品温度。以瓦特/克(W/g)单位描述数据。绘制图的吸热峰朝下。评估吸热熔融峰(熔点)的外推起始温度。
氮气流 100ml/分钟
如本文中所使用，术语“添加以一定浓度溶于指定溶剂(X)、另一溶剂(Y)中的指定变体”意指将指定变体溶于前者溶剂(X)至高浓度(>75mg/ml)并添加后者溶剂(Y)以开始结晶后获得的溶液。
(iii)19F固态NMR
在500MHz Bruker NMR光谱仪上以以下参数操作19F固态NMR：
HFX4mm“MAS”探针；
19F频率是470.55MHz；
1H高功率(对于刚性固体，“spinal64”序列)解耦19F NMR；
魔角旋转速度：10KHz；4mm MAS转子；
扫描数4。
所使用的参照物是三氯氟甲烷(CCl3F)。氟信号是0.0ppm。针对19F固态NMR光谱列出的峰是以ppm(±0.2ppm)给出。
参照实施例1变体A(也称为形式A)
根据WO2007/126957的实施例5-1中所描述的制程制备变体A。
用于制备变体A(也称为形式A)的其他制程
或者，依照以下制程制备变体A。
将42.83g(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐(如WO2007/126957的实施例5-1所获得)、1246ml乙酸乙酯及38.5ml水装入一2-L烧瓶中。将该悬浮液加热至40℃并在40±2℃下搅拌8小时。过滤该悬浮液并以300ml乙酸乙酯清洗滤饼。收集滤饼及在50℃下真空干燥16小时直至LOD<0.5%。自真空干燥器移除后，将粉末曝露于环境条件下数小时以进行水合。获得呈吸湿性灰白至白色固体形式的40.53g变体A。
当藉由粉末X射线衍射表征时，变体A给出图2.1中所示的图案。下表提供特征峰(±0.1度)。
表：钠盐结晶型A(变体A)的X射线衍射图
编号 角度2θ(度)(±0.1度) 相对强度(%)I
1 5.1 57.7
2 7.7 32.7
3 10.2 7.1
4 12.8 4.8
5 15.4 12.3
6 16.2 5.8
7 16.7 6.1
8 17.2 13.9
9 17.8 15.5
10 18.6 7.5
11 20.5 7.5
12 22.4 7.4
13 22.8 3.6
14 23.7 3.1
15 24.5 11.0
16 25.7 8.1
17 26.8 7.7
18 28.9 7.1
19 30.1 3.3
20 31.2 5.2
X射线衍射是随着变体A的水合程度变化。以上X射线图是在环境条件，即，20℃至25℃的温度，及40%至65%的相对湿度下获得。
显示变体A的熔融转化的DSC数据描述如下。化合物的熔点及峰面积常表示不同结晶型之间的相对物理稳定性。
以下描述的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。变体A在41℃与67℃之间展现两次吸热，表明为此结晶型。
表：由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
变体A的性质
变体A是以结晶水合物的形式获得，其包含0%至17%水分。在图1中绘制形式A的吸收-解吸等温线。各平稳期定义由截然不同的X射线衍射粉末图所定义的不同晶体形式。约12%重量变化(形式A)的平稳期显示变体A呈稳定的相对湿度范围。形式A在30%与60%相对湿度的湿度范围内稳定，故此形式可在环境条件下存在。一般而言，发现其含有约8%至12%的水含量。
变体A吸湿性极强。水分吸收程度取决于环境相对湿度，在较高环境相对湿度下吸收越多(图1-实线)。图1(虚线)也显示因再水合后的水解吸而发生的质量损失也可随相对湿度降低而发生。
物理稳定性
变体A在未经冷藏的样品中转化为另一形式。变体A在短时间内展现可逆粉末衍射图变化及在长时间内展现不可逆变化。
变体M是藉由使变体A完全脱水化制成。图1显示，变体M仅在低于10%相对湿度下稳定。形式H仅在10%与30%之间的相对湿度下稳定及形式G在60%与90%的相对湿度范围内稳定。
变体A的真空热解重量分析(VTGA)
将藉由过滤结晶浆液所获得的湿固体置于放置在一单元(即小室)中的杯内及悬浮以形成微平衡；对该单元施加真空，及随后加热该室。连续监控并记录样品质量以说明样品何时干燥完全及当将单元曝露于环境氛围时是否发生水分吸收。图3显示VTGA实验的变体A的干燥。在施加真空(提供50mbar绝对压力)及将室内样品加热至50℃后，样品质量在约18小时后降至稳定值，说明干燥完全；打开单元(压力=1000mbar，温度降至环境值)时，因水分吸收样品质量稳定增大，最终在约90小时后达到平稳(此时总质量增长为10.4%)。此显示变体A吸湿性强。此也显示，制造变体A的方法较变体C(参见下文)而言更依赖环境湿度。
VTGA数据也显示，变体A干燥耗数小时且需再水合以产生目标变体。再水合步骤在生产规模下可耗数日。相反，干燥变体C(参见下文)耗费变体A所需时间的10%且不必再水合。
实施例2：变体B(水合物)(也称为结晶型B)
将1g变体A溶于甲醇/乙酸异丙酯/水(5:10:0.1)的混合物中。将溶液快速蒸发至75%体积。收集固体并室温干燥。变体B是结晶水合物。
当藉由粉末X射线衍射表征时，变体B展现图2.2中所示的图。下表提供特征峰。
表：变体B的特征PXRD峰列表
编号 2θ(+0.1度) 强度
1 5.2 48.2
2 7.7 31.3
3 10.4 8.2
4 13.0 11.7
5 15.6 5.7
6 18.2 4.7
7 20.2 4.0
8 20.9 10.8
9 22.1 8.8
10 22.4 4.8
11 24.2 17.9
12 26.2 16.8
13 28.8 10.3
14 31.1 4.1
15 31.5 6.4
16 34.3 5.1
17 37.0 3.4
变体B是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.2、7.7、13.0、20.9、24.2、26.2及28.8的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体B进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.2、7.7、13.0、20.9、24.2、26.2及28.8的5或更多个2θ值(±0.1度)
显示变体B的熔融转化的DSC数据描述如下。化合物的熔点及峰面积常反映不同结晶型间的相对物理稳定性。
以下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化 (DTA信号)显示水损失时的温度。
表：由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例3：变体C(水合物)(也称为形式C)
将变体A溶于乙醇/乙酸乙酯(1:1)混合物中以提供澄清溶液。平衡数小时后获得沉淀物。过滤以提供变体C。
当藉由粉末X射线衍射表征时，变体C展现图2.3中所示的图。下表提供特征峰。在约22℃的温度下，主要特征峰是在5.9及17.0度2θ(±0.1度)处。
表：变体C的特征PXRD峰的列表
编号 2θ(+0.1度) 强度 编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 5.2 24 18 21.4 20
2 5.9 66 19 22.2 26
3 7.4 20 20 22.5 46
4 8.0 17 21 22.9 26
5 9.5 26 22 23.6 47
6 10.7 28 23 24.6 27
7 11.8 23 24 24.9 26
8 13.2 21 25 26.4 34
9 14.3 22 26 26.8 40
10 15.0 20 27 27.6 27
11 16.0 23 28 28.4 56
12 17.0 100 29 28.6 28
13 18.3 31 30 29.4 23
14 19.1 47 31 30.0 37
15 19.6 66 32 30.9 21
16 20.7 23 33 32.6 21
17 21.1 27 34 33.4 20
变体C是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体C进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体C是藉由固态19F NMR光谱表征，该光谱包含在-67.6及-66.0(±0.2)ppm 处的峰。在固态19F NMR光谱中的主要峰是在-67.6(±0.2)ppm处。
显示变体C的熔融转化的DSC数据描述如下。化合物的熔点及峰面积常反映不同结晶型之间的相对物理稳定性。
变体A在41℃与67℃之间展现两次吸热，表明为此结晶型。另一方面，变体C的水损失转化仅发生在126℃下，说明水结合更为牢固，此使该变体为较稳定水合物。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
变体C的性质
物理稳定性
变体C也因其在环境条件下的良好物理稳定性而适宜开发(其在环境条件下不会变化为另一形式)。其直至加热超过85℃时才损失水，故极其稳定。
完全脱水时，其粉末图案也基本上保留。其仅在高相对湿度下才转化为另一变体(在大于80%相对湿度下转化为变体L)。
变体C的真空热解重量分析(VTGA)
将藉由过滤结晶浆液获得的湿固体置于放置在一单元(即小室)中的杯内及悬浮形式微平衡；对该单元施加真空，及随后加热该室。连续监控并记录样品质量以说明样品何时干燥完全及当将单元曝露于环境氛围时是否发生水分吸收。图4显示VTGA实验的变体C的干燥。在施加真空(提供50mbar绝对压力)及将室内样品加热至50℃后，样品质量在约少于1小时之后降至稳定值，说明干燥完成；打开该单元(压力=1000mbar，温度降至环境值)时，样品质量无变化。
相对于变体A，干燥变体C(参见下文)不足变体A所需时间的10%且不必再水合。
湿度微平衡分析
变体C的湿度微平衡分析(VTI)也显示，其在25℃下曝露至不同湿度(下表及图5)时不会损失或获得水分。
表：变体C、O、N及A的吸附特性(在25℃下)
图5显示基于湿度微平衡测量的25℃下质量吸收与环境湿度含量的关系，说明变体A(形式A)在相对湿度低至10%时吸收大量水分。相对地，形式C的水分吸收极小，在相对湿度>80%时仅轻微增加。因此，变体C在0%相对湿度至80%相对湿度下维持恒重，而变体A随着湿度不断减小而损失水分且随着湿度不断增大而获得水分。就变体C而言，可删减再水合步骤及消除批次间可能的水含量变化。
因此，本发明提供一种呈变体C形式的结晶型，其在25℃及0%至80%的相对湿度下维持干燥。
针对以上原因，已发现变体C尤其经得起操作及制造、配制成药物并进行分析。其是具有良好物理稳定性的形式且可一致地制造。
实施例4：变体D(水合物)
变体B在75%或更高相对湿度下的水合，使变体B转化为变体D。
当藉由X射线衍射表征时，变体D展现图2.4中所示的图。下表提供特征峰。
表：变体D的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 5.0 22.0
2 7.5 13.6
3 10.1 4.3
4 12.6 5.9
5 15.1 7.2
6 15.8 3.2
7 16.7 4.3
8 17.6 4.7
9 19.1 3.5
10 19.7 3.6
11 20.2 9.8
12 23.6 3.8
13 25.2 5.0
14 27.8 3.0
15 30.4 3.3
16 32.9 2.5
17 35.6 2.8
18 38.3 2.0
变体D是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.0、7.5、12.6、16.7、17.6及20.2的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体D进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.0、7.5、12.6、16.7、17.6及20.2的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体D是藉由固态19F光谱表征，该光谱包含在-64.5(±0.2)ppm处的峰。
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例5：变体E(水合物)
方法1：变体E的制备
将乙酸异丙酯添加至一定浓度的变体A在含5%水的甲醇中的溶液。使该溶液平衡2小时及收集固体。
方法2：变体E的制备
使一定浓度的变体A在含5%水的甲醇中的溶液在50℃下缓慢蒸发至起始体积的25%或直至形成固体。使该体系平衡2小时，随后收集固体。
当藉由粉末X射线衍射表征时，变体E展现图2.5中所示的图。下表提供特征峰。
表：变体E的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号 2θ(+0.1度) 强度
1 4.8 20.9 12 21.6 4.5
2 7.3 5 13 22.7 9.4
3 9.8 3.4 14 23.3 5.3
4 12.2 4.1 15 24.7 14.3
5 15.3 12 16 27.0 7.1
6 15.8 9.3 17 27.1 7.5
7 16.9 13.4 18 29.0 4.1
8 17.8 5.7 19 30.7 4.4
9 19.3 4.3 20 31.9 5
10 19.7 6.6 21 34.7 3.8
11 21.0 5.7
变体E是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.8、15.8、16.9、19.7、22.7、24.7、27.1的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体E进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.8、15.8、16.9、19.7、22.7、24.7、27.1的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例6：变体F(单水合物)
将乙酸异丙酯添加至一定浓度的变体A在甲醇中的溶液。藉由缓慢蒸发使该溶液平衡24小时及收集固体。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体F展现图2.6中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体F的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(±0.1度) 强度
1 4.7 15.9
2 7.1 4.0
3 9.5 6.1
4 11.9 8.3
5 15.7 8.7
6 16.0 8.7
7 16.8 5.2
8 17.3 11.8
9 18.0 6.1
10 19.2 4.4
11 19.9 3.0
12 22.8 2.7
13 24.1 5.2
14 24.6 3.4
15 26.5 2.9
16 27.0 3.2
17 28.9 3.7
18 31.4 2.5
19 32.4 2.3
20 33.9 3.4
变体F是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.7、9.5、11.9、15.7、16.0、17.3、18.0的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体F进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.7、9.5、11.9、15.7、16.0、17.3、18.0的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体F是藉由固态19F NMR光谱表征，该光谱包含在-65.7(±0.2)ppm处的峰。
显示变体F的熔融转化的DSC数据描述如下。
化合物的熔点及峰面积常反映不同结晶型间的相对物理稳定性。
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例7：变体G(水合物)
变体A在75%或更高相对湿度下水合，使变体A转化为变体G。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体G展现图2.7中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体G的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 4.8 52.5
2 7.1 24.0
3 9.5 3.2
4 14.3 10.3
5 15.4 5.0
6 16.6 9.5
7 17.0 5.6
8 17.6 11.6
9 18.1 7.0
10 19.1 7.7
11 23.7 4.6
12 25.6 3.4
13 26.4 6.0
14 31.2 3.6
变体G是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.8、7.1、14.3、16.6、17.6、18.1、19.1的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体G进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.8、7.1、14.3、16.6、17.6、18.1、19.1的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例8：变体H(水合物)
变体A在20%或更低的相对湿度下脱水，使变体A转化为变体H。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体H展现图2.8中所示的图案。特征峰描述在下表中。
表：变体H的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 4.7 37.9
2 7.1 10.1
3 9.5 5.9
4 11.9 18.8
5 15.6 8.2
6 16.2 6.8
7 16.7 8.5
8 17.0 7.3
9 17.6 11.8
10 19.1 6.5
11 21.0 5.9
12 21.6 4.5
13 22.6 6.3
14 23.9 12.4
15 24.5 7.4
16 26.3 5.6
17 27.6 3.7
18 28.7 6.7
19 31.2 4.0
20 33.6 7.0
变体H是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.7、7.1、11.9、17.6、19.1、23.9、33.6的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体H进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.7、7.1、11.9、17.6、19.1、23.9、33.6的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例9：变体I(三水合物)
将乙酸异丙酯添加至一定浓度的变体A在甲醇(含1%水)中的溶液。藉由缓慢蒸发使该溶液平衡24小时及收集固体。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体I展现图2.9中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体I的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 4.6 25.1 14 21.8 4.4
2 6.9 8 15 22.2 9.7
3 9.2 5.3 16 23.0 6.2
4 11.5 3.8 17 24.0 10.1
5 13.8 3.9 18 24.8 3
6 15.4 16.9 19 26.0 4.3
7 16.3 17.5 20 26.3 3.8
8 16.9 21 21 28.2 4.6
9 17.3 10.3 22 30.5 4.4
10 18.4 6 23 32.0 6.9
11 19.2 5 24 33.2 3.5
12 21.1 3.3 25 34.9 4.8
13 21.5 5.4 26 36.1 3.8
变体I是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.6、15.4、16.3、16.9、17.3、22.2、24.0的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体I进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.6、15.4、16.3、16.9、17.3、22.2、24.0的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体I是藉由固态19F NMR光谱表征，该光谱包含在-65.7(±0.2)ppm处的峰。
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例10：变体J(水合物)
使变体A在含有2%水的乙酸乙酯/甲醇(10:1)中平衡48小时。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体J展现图2.10中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体J的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 5.0 4.2 17 22.1 7.9
2 5.9 11 18 22.5 7.9
3 7.4 3.4 19 22.8 5.1
4 9.6 2.8 20 23.5 13.5
5 10.8 3.9 21 24.5 4.7
6 11.7 3.7 22 26.4 5
7 13.1 3.7 23 26.8 4.9
8 15.0 4.1 24 27.6 5.2
9 15.9 7.1 25 28.3 7.2
10 16.7 14.1 26 28.5 7
11 17.0 16.9 27 29.2 4.1
12 17.7 5.3 28 30.0 4.2
13 18.3 9.7 29 31.1 3.9
14 19.0 10.7 30 31.9 3.3
15 19.6 18 31 32.6 3.6
16 21.1 7 32 22.1 3.2
变体J是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.9、16.7、17.0、18.3、19.0、19.6、23.5的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体J进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.9、16.7、17.0、18.3、19.0、19.6、23.5的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例11：变体K(水合物)
将变体A溶于乙醇(>30mg/ml)中并添加THF以得到1:5的最终溶剂比，平衡4小时以得到变体K。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体K展现图2.11中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体K的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 5.9 7.5 17 21.2 5
2 6.1 6.6 18 22.4 8.2
3 7.0 3 19 23.3 3.8
4 9.3 3.3 20 23.6 5.5
5 10.8 3.3 21 24.6 3.1
6 11.8 2.9 22 25.6 3.2
7 13.3 2.7 23 26.4 3.3
8 14.0 4.1 24 26.8 3.1
9 15.3 7.4 25 27.7 4.3
10 16.1 6.4 26 28.3 4.2
11 16.7 8.6 27 28.6 3.8
12 17.0 9.2 28 28.9 3.2
13 18.7 16.4 29 30.0 2.6
14 19.0 7.9 30 31.0 2.6
15 19.6 11.6 31 32.5 2.4
16 20.1 7.2 32 34.1 2.3
变体K是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.9、16.7、17.0、18.7、19.0、19.6、22.4的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体K进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.9、16.7、17.0、18.7、19.0、19.6、22.4的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
变体K具有弱吸湿性。
实施例12：变体L(水合物)
变体C在>90%相对湿度下水合，使变体C转化为变体L。变体L形式的粉末图案仅显示因干燥的微小变化。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体L展现图2.12中所显示的图案。下表提供特征峰。
表：变体L的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 5.1 130.4
2 7.6 42.9
3 10.1 5.8
4 12.5 5.4
5 15.1 25.5
6 15.8 50.3
7 16.7 20.1
8 20.1 9.9
9 20.9 7.5
10 22.3 14.8
11 24.2 27.1
12 25.2 20.3
13 26.4 17.1
变体L是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.1、7.6、15.1、15.8、16.7、24.2、25.2的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体L进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自5.1、7.6、15.1、15.8、16.7、24.2、25.2的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体L是藉由固态19F NMR光谱表征，该光谱包含在-64.7(±0.2)ppm处的峰。
显示变体L的熔融转化的DSC数据描述如下。化合物的熔点及峰面积常反映不同结晶型间的相对物理稳定性。
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例13：变体M(无水)
藉由在60℃下加热使变体A完全脱水，得到变体M。当藉由粉末x射线衍射表征时，变体M展现图2.13中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体M的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 2.6 65.6
2 5.1 51.8
3 7.6 11.3
4 8.1 3.9
5 10.0 6.5
6 11.4 2.7
7 12.5 17.2
8 15.9 12.5
9 17.0 11.3
10 17.5 25.2
11 21.3 5.4
12 21.9 5.2
13 22.5 6.6
14 23.1 10.0
15 23.5 4.3
16 24.1 3.4
17 24.6 3.2
18 25.1 3.9
19 27.3 2.6
20 29.3 2.6
变体M是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自2.6、5.1、7.6、12.5、15.9、17.0、15.5的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体M进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自2.6、5.1、7.6、12.5、15.9、17.0、15.5的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例14：变体N(无水)
将2.33g变体A与G混合物及15.0g四氢呋喃(THF)及15.0g乙醇200proof装入250ml圆底烧瓶中。在正氮气压下以约250rpm启动搅拌器，及在约15分钟内将体系加热至60℃(经Karl Fischer确定，热溶液的水含量是0.27重量%)。在60℃下，将变体C浆液(在庚烷中)添加至该溶液中及平衡约30分钟以获得白色浆液。在约2小时内，将26.0g庚烷缓慢地添加至反应器中。制得稠密白色浆液。随后在约1小时内将批料冷却至约20℃并搅拌约1小时。过滤批料及以50g THF清洗。以N2将湿滤饼干燥约15分钟，及随后在压缩气体净化下在30℃/40cm Hg的真空烘箱中干燥过夜以获得1.93g(产率83%)变体N的白色颗粒。
变体N尤其适宜工业扩大。其是无水结晶型。其也具有弱吸湿性且仅在70%相对湿度下才开始吸收水分，如对于25℃下曝露在不同湿度的变体N实施的湿度微平衡分析(VTI)所示(参见实施例3中表格，及图6)。
因此，本发明提供一种呈变体N形式的结晶型，其在25℃及0%至70%的相对湿度下维持干燥。
当藉由粉末X射线衍射表征时，变体N展现图2.14中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体N的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号 2θ(+0.1度) 强度
1 6.2 11.7 11 21.9 7.5
2 8.3 13.7 12 22.8 2.8
3 13.1 3.7 13 24.1 3.2
4 13.5 4.2 14 25.0 9.8
5 15.0 2.8 15 25.9 3.3
6 16.6 62.6 16 27.5 2.6
7 18.9 4.4 17 28.2 3.1
8 19.6 34.2 18 29.4 7.7
9 21.2 13.9 19 30.8 2.4
10 21.6 5.3 20 32.2 3
变体N是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自6.2、8.3、16.6、19.6、21.2、25.0、29.4的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体N进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自6.2、8.3、16.6、19.6、21.2、25.0、29.4的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体N是无水形式且因此尤其适宜工业扩大。
显示变体N的熔融转化的DSC数据描述如下。化合物的熔点及峰面积常反映不同结晶型间的相对物理稳定性。
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例15：变体O(无水)
将干变体A溶于乙醇中，随后在氮气流下使该溶液缓慢地蒸发。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体O展现图2.15中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体O的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 4.3 17.7 18 23.0 6.5
2 6.5 6.9 19 23.9 5.7
3 8.7 10.9 20 24.4 5.1
4 10.9 9.6 21 24.7 6.2
5 13.1 4.4 22 25.3 4
6 13.7 3.5 23 26.0 4.9
7 15.2 18.3 24 27.2 5
8 17.1 8.2 25 28.3 3.8
9 17.8 26.8 26 29.4 5.2
10 18.5 10.3 27 30.8 3.5
11 19.1 16.4 28 31.6 3.7
12 19.6 10.9 29 32.3 3.5
13 20.4 6.8 30 33.1 4
14 21.1 4.7 31 33.8 4.3
15 21.4 6.5 32 35.1 3.5
16 22.1 4.8 33 36.2 3.2
17 22.5 4.9 34 37.1 3.1
变体O是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.3、8.7、15.2、17.8、18.5、19.1、19.6的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体O进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.3、8.7、15.2、17.8、18.5、19.1、19.6的5或更多个2θ值(±0.1度)
变体O是藉由固态19F NMR光谱表征，该光谱包含在-65.9及-64.4(±0.2)ppm处的峰。主峰是在-65.9(±0.2)ppm处。
变体O尤其适宜工业扩大。其是无水结晶型。其也具有弱吸湿性且仅在80%相对湿度下才开始吸收水分，如对于25℃下曝露于不同湿度的变体O实施的湿度微平衡分析(VTI)所示(参见实施例3中表格，及图7)。
因此，本发明提供一种呈变体O形式的结晶型，其在25℃及0%至80%的相对湿度下维持干燥。
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例16：变体P(水合物)
使变体A在乙腈/乙醇(2:1)中平衡72小时。
当藉由粉末x射线衍射表征时，变体P展现图2.16中所示的图案。下表提供特征峰。
表：变体P的特征PXRD峰的列表
编号. 2θ(+0.1度) 强度 编号. 2θ(+0.1度) 强度
1 3.9 3.9 18 21.9 6
2 4.6 17.8 19 22.5 2.4
3 5.8 2.8 20 23.3 5.8
4 6.9 20.8 21 23.4 5.7
5 9.1 14.1 22 23.9 4.2
6 11.4 3 23 24.2 4.3
7 13.3 2.8 24 24.5 3.3
8 13.7 2.8 25 25.9 3.7
9 14.8 3.3 26 26.4 3.6
10 15.2 3.4 27 27.1 3.4
11 16.0 6.8 28 27.7 6.4
12 17.1 7.1 29 28.7 3.5
13 17.7 16.9 30 30.0 3.1
14 18.4 6.9 31 31.8 2.7
15 19.3 17.7 32 32.5 3.4
16 19.9 19 33 33.6 3.5
17 21.2 6.6 34 34.7 3.4
变体P是藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.6、6.9、9.1、17.1、17.7、19.3、19.9的4或更多个2θ值(±0.1度)
变体P进一步藉由约22℃温度下的粉末x射线衍射图表征，该图包含选自4.6、6.9、9.1、17.1、17.7、19.3、19.9的5或更多个2θ值(±0.1度)
如下罗列的数据显示总水损失(藉由热解重量分析(TG)的LOD)及热转化(DTA信号)显示水损失时的温度。
表：藉由TG/DTA测量的水损失与温度间的关系
实施例17：藉由浆化法制备变体C的方法
将1.1149g变体A固体、0.089g蒸馏水及10ml乙腈添加至一玻璃瓶中。在20℃下剧烈搅拌该混合物18小时。真空过滤该混合物及在一约50℃及20mbar下的VTGA单元中干燥湿滤饼约5小时。
干燥后获得稳定质量，但将该单元曝露于周围环境时未发生质量变化，说明未发生水分吸收(30%-56%相对湿度)且清楚显示，形式C不吸湿。自VTGA移 除的样品可藉由粉末x射线衍射、Kari Fisher及气相层析(GC)分析。PXRD分析显示，干固体是高度结晶型C。KariFisher分析说明，干固体含有3.3%水(单水合物的理论水含量是3.6重量%)。基于GC分析，干样品中相对乙腈浓度为约6.9ppm，远低于针对活性药物成份的410ppm的相对乙腈规格。
实施例18：藉由浆化法制备变体C的替代方法
将1.2137g变体A固体及15ml无水THF(99.9%)添加至一玻璃瓶中。在剧烈搅拌下将该混合物加热至45℃。在45℃下浆化约19小时后，真空过滤样品及利用约50℃及20mbar下的VTGA干燥湿滤饼约5小时。
当将干固体曝露于20℃及43-59%相对湿度下的空气15小时时，未观察到质量增加。粉末x射线衍射分析确认，该干样品是高度结晶型C。
实施例19：藉由浆化法制备变体C的替代方法
将40.2g式(II)化合物及483.22g异丙醇(IPA)装入1L反应器中。添加8.4ml水。在20℃下搅拌该浆液16小时及随后经由布氏漏斗过滤。以IPA清洗湿滤饼及在50℃下真空(25mbar)干燥16小时以获得37.8g白色粉末，Hc形式。产率94.7%。
实施例20：藉由再结晶方法制备变体C的方法
将2.0g变体A、17ml THF及17ml200-proof乙醇添加至装配有顶置式搅拌器的100-ml夹套玻璃反应器中。在剧烈搅拌下将反应物加热至约50℃以获得澄清溶液。将3ml庚烷添加至该暖溶液中。在一小玻璃瓶中，将0.02g晶种颗粒(变体C，自前一批料制得)添加至1ml庚烷中，及对浆液进行超声波降解处理约1分钟。随后在50℃下将晶种浆液添加至该暖溶液中以获得混浊溶液。接着将35ml庚烷添加至该混浊溶液中。首先，在30分钟时间内添加5ml庚烷，接着保持75分钟。随后，在1.5小时内添加另一份30ml庚烷。在50分钟内将所得的稠密浆液冷却至10℃。真空过滤该浆液，及以25ml无水THF清洗湿滤饼及在65℃及10mbar下干燥。干产物的粉末x射线衍射说明其是由高度结晶型C组成。基于Kari Fisher分析，干固体含有3.6%水。藉由GC的相对溶剂分析说明，干固 体含有6.8ppm乙醇、184.2ppm THF及2517ppm庚烷。利用干产物进行的动态气相吸收实验确认，其吸湿性较变体A弱得多，在0至80%相对湿度下仅具有0.3%水分的质量吸收。
实施例21：包含DGAT1抑制剂的片剂
以下是适用于本发明的典型药物剂型的实施例：
包含DGAT1抑制剂的无包衣片剂(基于化合物1游离酸的5mg活性成份)
包含DGAT1抑制剂的无包衣片剂(基于化合物1游离酸的10mg活性成份)
制备方法
将反式-(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐与微晶纤维素(部分)及交联聚维酮(颗粒内)混合在低剪切混合器中。使混合内容物与余下的微晶纤维素一起通过装配有适宜筛网的振荡研磨机。使经筛滤的内容物在低剪切混合器中混合达适宜时间。将经适宜筛网筛滤的胶体 二氧化硅与来自前一步骤的掺合物混合及使这种内容物混合达适宜时间。将经适宜筛网尺寸筛滤的硬脂酸镁添加至预掺合物中及混合达适宜时间。使经润滑的颗粒内预掺合物在进料速率、辊压速度及辊压力的最佳参数下通过辊压系统以进行密化。收集来自该方法的带状物及使其等通过装配有适宜筛网的振荡研磨机以获得所需研磨材料。随后将该研磨材料与晶外预筛滤交联聚维酮混合并在低剪切混合器中混合达适宜时间。将经预筛滤的硬脂酸镁添加至该混合物中并混合达适宜时间。随后将最终掺合物压制为所需片剂重量以获得最佳厚度、硬度及崩解时间。

Claims (13)

1.一种式(II)的(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸钠盐的结晶型
呈变体C形式，其特征是C形式是水合物形式，且(a)在20℃–25℃的温度下其X射线粉末衍射图包含选自5.9、8.0、13.2、14.3、17.0、19.6、20.7、22.5、23.6、24.9、26.4、26.8、28.4、30.0、30.9和33.4的14个或更多个2θ值(±0.1度)和(b)熔点在246.0℃(±2.4)起始及在250.1℃(±2.5)最大。
2.如权利要求1的结晶型，其于25℃及0％至80％范围的相对湿度下保持干燥。
3.如权利要求1或2的结晶型，其包含至少80重量％的所述变体C。
4.如权利要求3的结晶型，其包含至少95重量％的所述变体C。
5.如权利要求1的结晶型，其特征在于，在20℃–25℃的温度下其粉末X射线衍射图包含选自5.9、8.0、13.2、14.3、17.0、19.6、20.7、22.5、23.6、24.9、26.4、26.8、28.4、30.0、30.9及33.4的15或更多个2θ值(±0.1度)
6.如权利要求1或5所述的结晶型，其特征在于，所述结晶型的X射线粉末衍射图与图2.3的X射线粉末衍射图基本一致。
7.如权利要求1或5所述的结晶型，其特征在于，所述结晶型的X射线粉末衍射图基本显示下表1所列的2θ值(±0.1度)
表1。
8.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的结晶型及一或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求8的药物组合物，其包含其他治疗剂。
10.如权利要求8或9的药物组合物，其用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病。
11.权利要求1-7中任一项的结晶型在制备在人中治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病的药物中的用途。
12.权利要求8、9或10的药物组合物在制备治疗或预防与DGAT1活性相关的病况或疾病的药物中的用途。
13.一种制造权利要求1-7中任一项所述变体C结晶型的方法，其包含以下步骤：
(a)将式(II)的化合物溶于溶剂体系中，其中该溶剂体系是二甲亚砜(DMSO)，或四氢呋喃与乙醇的混合物；
(b)添加(i)选自乙腈、甲苯及甲基叔丁基醚的溶剂；或(ii)水与选自乙腈、甲苯及甲基叔丁基醚的溶剂的混合物，其中水含量为0.25至3体积/体积％，或(iii)选自庚烷的反溶剂；
(c)过滤步骤(b)结束所获得的混合物；和
(d)任选干燥所述晶体。
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