JP2015533168A

JP2015533168A - 第ＸＩａ因子阻害剤の結晶形

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Publication number: JP2015533168A
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Inventors: マルタ・ダブロス; チェンコウ・ウェイ
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Publication date: 2015-11-19
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Abstract

本発明は、結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ならびにその溶媒和物；かかる結晶形の製造方法；かかる結晶形を含む医薬組成物；およびかかる結晶形またはかかる医薬組成物を用いて血栓塞栓性障害を治療する方法を提供する。

Description

本発明は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸およびその溶媒和物の結晶形、その製造方法、その医薬組成物、それらを用いる血栓塞栓性障害の治療方法に関する。

第ＸＩａ因子は、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することでインビボにて始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストにより、フィブリノーゲンは、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換される（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループを伝播するにおいて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。

ＷＯ２０１３／０５６０６０（出典明示によりその内容が本明細書に組み込まれる）は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸（以下、「化合物（Ｉ）」と称する）：

であって、血栓塞栓性障害の予防または治療に有用である、第ＸＩａ阻害剤を開示する。

上記した障害の治療または予防は、治療上の有効量の化合物（Ｉ）をかかる治療または予防を必要とするヒトまたは動物の対象に投与することにより達成され得る。化合物（Ｉ）を用いる治療は、その単一化合物として、医薬組成物の成分としての使用により、または他の治療剤との併用において達成されてもよい。化合物（Ｉ）は、経口投与、持続点滴静注、ボーラス静脈内投与、あるいはいずれか適切な経路（第ＸＩａ因子誘発のプロトロンビンからトロンビンの形成を防止する所望の効果を達成するのに好ましい経路）で投与されてもよい。

化合物（Ｉ）の結晶形はこれまで存在することが分かっていなかった。望ましい有益な化学的かつ物理的な特性を示し得る結晶形それ自体に対する要求が存在する。その商業化を実行可能とする、化合物（Ｉ）を製造し、精製し、製剤化する、信頼かつ再現性のある方法に対する要求もある。本発明は、これらの態様、ならびに他の重要な態様を対象とする。

本発明は、化合物（Ｉ）の結晶形；かかる結晶形の製造方法；かかる結晶形を含む医薬組成物；およびかかる結晶形およびかかる医薬組成物を用いる血栓塞栓性障害の治療方法を提供する。これら結晶形の具体例として、本明細書にて形態Ｈ．５−１、Ｐ１３およびＨＣｌ：ＳＡ−１として特徴付けられる結晶形が挙げられる。特定の結晶形を特徴付けるのに本明細書にて使用される名称、例えば「Ｐ１３」等は、類似または同一の物理的かつ化学的特性を有する他のいずれの物質との関連で限定するものと考えるべきではなく、これらの表示はむしろ単なる識別子であると理解されるべきであり、それは本明細書中で示される特性化情報に従って解釈されるべきである。

本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な記載からさらに明らかとなるであろう。

本発明を下記の添付図面を参照にすることにより説明する。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１の実測および算定（室温）された粉末Ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｈ．５−１の実測および算定（室温）された粉末Ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｐ１３の実測および算定（室温）された粉末Ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１の示差走査熱量測定サーモグラムである。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｐ１３の示差走査熱量測定サーモグラムである。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｈ．５−１の示差走査熱量測定サーモグラムである。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１の熱重量分析サーモグラムである。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｐ１３の熱重量分析サーモグラムである。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｈ．５−１の熱重量分析サーモグラムである。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｐ１３のＣ−１３ＣＰＭＡＳＡスペクトルダイヤグラムである。スピニングサイドバンドは「ｓｓｂ」で標識される。

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｐ１３のＦ−１９ＣＰＭＡＳスペクトル（プロトンデカップリングを行った）ダイヤグラムである。スピニングサイドバンドは標識されており、スピン速度を変えることで確認した。

本発明は、新規な物質としての化合物（Ｉ）の結晶形、特に医薬的に許容される形態の結晶形を提供する。本明細書中で使用される「医薬的に許容される」なる語は、通常の医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題となる合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適する、化合物、物質、組成物および／または剤形についていう。ある好ましい実施態様において、化合物（Ｉ）は実質的に純粋な形態のものである。本明細書中で使用される「実質的に純粋な」なる語は、化合物の重量に基づいて、化合物（Ｉ）の純度が約９０％よりも大きい（９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８および９９重量％よりも大きいこと、さらには約１００重量％に等しいことを含む）化合物を意味する。残りの物質は、該化合物の他の形態、および／またはその調製にて生じる反応の際の不純物および／または加工処理の際の不純物を含む。例えば、化合物（Ｉ）の結晶形は、現時点で公知な手段で、当該分野にて一般的に許容される手段により測定した場合に、純度が９０重量％よりも大きく、１０重量％よりも少ない残りの物質が化合物（Ｉ）の他の形態および／または反応の際の不純物および／または加工処理の際の不純物を含むという点で、実質的に純粋であると見なされてもよい。

本明細書で使用される「多形」は、化学組成が同じであるが、結晶を形成する分子および／またはイオンの空間配置が異なる、結晶形をいう。

本明細書で使用される「溶媒和物」は、結晶構造の中に組み込まれた溶媒分子をさらに含む、分子および／またはイオンの結晶形をいう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置にて、および／または規則性のない配置にて存在してもよい。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的ないずれかの量の溶媒分子を含んでもよい。例えば、溶媒分子を非化学量論的な量で含む溶媒和物は、溶媒和物が溶媒を一部喪失することで得ることができる。

本明細書で使用される「非晶質」とは、結晶でない分子および／またはイオンの固形をいう。非晶質固体は、シャープな極大を有するＸ線回折パターンを示さない。

化合物（Ｉ）は、一般に公開された米国特許出願番号６１／５４７，２９２（その内容をそのまま出典明示により本明細書に組み込む）に教示される方法を用いて調製されてもよい。以下の反応式にて、化合物（ＩＩ）は、ウギ反応（Ugi reaction）（Schuster, I.ら（Letters in Organic Chemistry, 4 (2): 102-108（2007））を介して得られる。化合物（ＩＩ）を脱保護して化合物（Ｉ）を得る。

結晶形のサンプルは実質的に純粋な相均一性の形態で提供されてもよく、それは単一の結晶形が主たる量で存在し、所望により１または複数の他の結晶形が少量で存在してもよいことを示す。サンプル中に２種以上の結晶形が存在することは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）などの技法により測定され得る。例えば、実験で測定されたＰＸＲＤパターンと、模擬実験のＰＸＲＤパターンとを比べて、規定外のピーク（extra peak）の存在はサンプル中の２種以上の結晶形を示す可能性がある。模擬実験のＰＸＲＤは単結晶のＸ線データより算定され得る。Smith,D.K.、A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196（April 1963）を参照のこと。結晶形は、模擬実験のＰＸＲＤパターンで不在の規定外のピークに起因する面積が、実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおけるピーク総面積の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満で示されるように実質的に純粋な相均一性の形態であるのが好ましい。模擬実験のＰＸＲＤパターンで不在の規定外のピークに起因する面積が、実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおけるピーク総面積の１％未満の実質的に純粋な相均一性の結晶形であるのが最も好ましい。

結晶形は、例えば、適当な溶媒を用いる結晶化または再結晶、昇華、融解成長、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化、およびジェット噴霧を含む、種々の方法により調製されてもよい。溶媒混合液より結晶形を結晶化または再結晶する技法として、例えば、溶媒を蒸発させること、溶媒混合液の温度を下げること、分子および／または塩の過飽和の溶媒混合液に結晶の種を加えること、溶媒混合液を凍結乾燥に付すこと、貧溶媒（逆溶媒）を溶媒混合物に添加することが挙げられる。ハイスループット結晶化技法を利用して多形を含む結晶形を調製してもよい。

多形を含む薬物の結晶、調製方法、および薬物結晶の特徴付けが、Byrn,S.R.ら、Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana（1999）中で検討されている。

溶媒を利用する結晶化技法では、溶媒の選択は、典型的には、化合物の溶解度、結晶化技法、および溶媒の蒸気圧などの１または複数の要因に応じて変化する。溶媒を組み合わせて利用してもよく、例えば、化合物を第１溶媒に可溶化させて溶液を得、つづいて貧溶媒を添加して該溶液中の化合物の溶解度を低下させ、結晶を形成させてもよい。貧溶媒とは、該化合物の溶解度が低い溶媒である。結晶の調製に適する溶媒として、極性溶媒および非極性溶媒が挙げられる。

結晶を調製する一の方法において、化合物（Ｉ）を適切な溶媒に懸濁させ、および／または該溶媒中で攪拌してスラリーを得、それを加熱して溶解しやすくしてもよい。本明細書で用いる場合の「スラリー」なる語は、所定の温度での化合物（Ｉ）と溶媒の飽和溶液を意味する。この点で適切な溶媒として、例えば、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、非極性溶媒、およびこれらの２種以上の混合液が挙げられる。

適切な極性非プロトン性溶媒として、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮまたはＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩｐＯＡｃ）、酢酸ブチル（ＢｕＯＡｃ）、酢酸ｔ−ブチル、ヘキサクロロアセトン、ジオキサン、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼンおよびヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。

適切な極性プロトン性溶媒として、例えば、Ｈ_２Ｏ、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール（１−ＢｕＯＨ）、２−ブタノール（２−ＢｕＯＨ）、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールおよびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのアルコールおよびグリコールが挙げられる。

好ましい溶媒として、例えば、アセトン、Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、メタノール、エタノール、ＭＥＫ、ＩＰＡ、およびＥｔＯＡｃが挙げられる。

上記に具体的に記載した溶媒に加えて、化合物（Ｉ）のスラリーの調製に適する他の溶媒は、本開示に基づき、当業者に明らかであろう。

結晶化しやすくするのに種結晶をいずれの結晶化混合物に添加してもよい。当業者に明らかであるように、特定の結晶形の成長を制御する手段として、または結晶生成物の粒度分布を制御する手段として種の添加が用いられる。従って、必要とされる種の量の計算は、利用可能な種の大きさ、例えば、「Programmed cooling of batch crystallizers」, Mullin,J.W.ら、Chemical Engineering Science, 26: 369-377（1971）に記載の生成物の平均粒子の望ましい大きさに応じて変化する。一般に、バッチ中で結晶の成長を効果的に制御するには、粒径の小さな種が必要とされる。粒径の小さな種は、大きな結晶を篩に掛けるか、粉砕するか、または微粒子化するか、あるいは溶液を微結晶化に付すことで得ることができる。結晶の粉砕または微細化は、所望の結晶形の結晶性または形態変換にどのような変化（すなわち、非晶質または他の多形への変化）ももたらすものではないことに留意すべきである。

冷却した混合物を減圧下で濾過し、単離した固体を冷たい再結晶溶媒などの適当な溶媒で洗浄し、窒素パージ下で乾燥させて所望の結晶形を得ることができる。単離固体を、ＳＳＮＭＲ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤ等などの適当な分光学的または分析的技法により分析し、生成物の好ましい結晶形が形成されていることを確かめてもよい。得られた結晶形は、典型的には、結晶化操作にて最初に利用される化合物（Ｉ）の重量に基づいて、単離される収量が約７０重量％よりも多い、好ましくは９０重量％よりも多い量で生成される。生成物は、必要とあれば、共粉砕されてもよく、あるいはメッシュスクリーンを通して生成物を破塊してもよい。

結晶形は化合物（Ｉ）を調製する最終工程の反応媒体より直接調製されてもよい。このことは、例えば、最終工程にて、化合物（Ｉ）を結晶化しうる溶媒または溶媒の混合液を利用することで達成され得る。あるいはまた、結晶形は蒸留または溶媒添加技法により得ることができる。この目的に適する溶媒として、アルコールなどのプロトン性極性溶媒、ケトンなどの非プロトン性極性溶媒を含む、本明細書に記載のそれらのいずれの溶媒も挙げられる。

一般的ガイダンスによれば、反応混合物を濾過し、望ましくないいずれの不純物、無機塩等も除去し、つづいて反応溶媒または結晶化溶媒で洗浄してもよい。得られた溶液を濃縮し、過剰な溶媒または気体成分を除去してもよい。蒸留を利用するとすれば、集められる蒸留物の最終量は、例えば、容器の大きさ、攪拌能等を含む処理因子に応じて変化してもよく、一般的ガイダンスによれば、反応溶液を蒸留し、容量を、溶媒置換がなされる前の最初の容量の約１／１０にしてもよい。反応物をサンプル摂取し、アッセイして標準的な処理技法に従って反応度および生成物の重量％を決定してもよい。所望により、反応溶媒をさらに添加または除去し、反応濃度を最適化してもよい。好ましくは、その時点でスラリーが典型的には得られるように、最終濃度を約５０重量％に調整する。

反応混合物を蒸留することなく、反応容器に溶媒を直接添加することが好ましい。この目的に際して好ましい溶媒は、溶媒交換との関連で上記される結晶格子にて最終的に沈殿しうる溶媒である。最終濃度は、所望の純度、回収等に応じて変化してもよいが、化合物（Ｉ）の溶液中の最終濃度は好ましくは約４％〜約７％である。溶媒を添加し、同時に加温した後に反応混合液を攪拌してもよい。一例として、反応混合物を約７０℃に加温しながら約１時間攪拌してもよい。反応物は熱濾過され、反応溶媒、添加溶媒またはその組み合わせのいずれかで洗浄されるのが好ましい。種結晶をいずれかの結晶溶液に添加し、結晶化を開始させてもよい。

本明細書に記載の種々の形態は、当業者に公知の種々の分析技法の使用を通して相互に区別され得る。かかる技法は、以下に限定されないが、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および／または熱重量解析法（ＴＧＡ）が挙げられる。

当業者であれば、利用される測定条件に応じて、Ｘ線回折パターンが測定誤差を含みうることが分かるであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、利用される測定条件に応じて、変動しうることは周知である。相対強度もまた実験条件に応じて変化し、したがって正確な強度の次数を考慮すべきではないことをさらに認識する必要がある。また、従前のＸ線回折パターンの回折角の測定誤差は典型的には約５％未満であり、測定誤差のかかる程度も上記した回折角に関して考慮されるべきである。結果として、本発明の結晶形は、本明細書に開示の添付図面に記載のＸ線回折パターンと完全に一致するＸ線回折パターンを提供する結晶形に限られるものでないことを理解すべきである。添付図面に記載のＸ線回折パターンと実質的に一致するＸ線回折パターンを提供する結晶形はいずれも本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的同一を確認する能力は当業者の権限の範囲内にある。

本発明の一の態様にて、化合物（Ｉ）の形態Ｈ．５−１は、以下の：
ａ＝１３．６５４７（３）Å
ｂ＝１８．７５９０（３）Å
ｃ＝２４．７３７０（５）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
空間群：Ｉ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称単位：１
密度（計算値）：１．４０１Ｍｇ／ｍ^３
（ここで、結晶形の測定は約２３℃の温度でなされる）
で示される格子寸法と実質的に等しい単位格子パラメータで特徴付けることができる。

異なる態様において、形態Ｈ．５−１は、実質的に、表１に列挙される原子のフラクショナル座標により特徴付けられてもよい。

異なる態様において、形態Ｈ．５−１は、以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）：室温で、５.９、７.２、１２.０、１５.７、１７.２、１８.９、２０.３、２４.２および２６.１を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられてもよい。

別の態様において、化合物（Ｉ）の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１は、以下の：
ａ＝８．３７４６（２）Å
ｂ＝２０．２２３６（５）Å
ｃ＝２１．３０９９（６）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称単位：１
密度（計算値）：１．３６８Ｍｇ／ｍ^３
（ここで、結晶形の測定は約２３℃の温度でなされる）
で示される格子寸法と実質的に等しい単位格子パラメータで特徴付けることができる。

異なる態様において、形態ＨＣｌ：ＳＡ−１は、実質的に、表２に列挙される原子のフラクショナル座標により特徴付けられてもよい。

異なる態様において、形態ＨＣｌ：ＳＡ−１は、以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）：室温で、６.０、８.３、８.７、１２.３、１６.２、１６.７、１７.５、１９.９および２０.４を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられてもよい。

本発明のもう一つ別の態様において、化合物（Ｉ）の形態Ｐ１３は、以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）：８.４、８.９、１２.７および１７.９を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられてもよい。

本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形は医薬組成物に処方されてもよく、および／または治療および／または予防方法に利用されてもよい。これらの方法は、以下に限定されないが、結晶性化合物（Ｉ）を、単独で、または１または複数の他の医薬的に活性な試薬（本明細書に記載の障害の治療にて有用である試薬を含む）と併用して投与することを含む。

「治療上の有効量」とは、単独で、または併用して投与した場合に、第ＸＩａ因子を阻害するのに効果的である、一定量の化合物（Ｉ）の結晶形を含むことを意図とする。化合物（Ｉ）を他の医薬と組み合わせて用いると、本明細書に記載の化合物の併用は相乗的組み合わせをもたらすかもしれない。例えば、Chouら、Adv. Enzyme Regul., 22: 27-55（1984）に記載されるように、相乗作用は、組み合わせて投与した場合の化合物の効果が、単一の試薬として単独で投与した場合の化合物の相加作用よりも大きい時に生じることとなる。一般に、相乗効果は化合物の最適下の濃度で端的に示される。相乗作用は、個々の成分と比較した、該組み合わせの、細胞毒性の低さ、抗血栓作用の高さ、または他の有益な効果の観点で捕らえることができる。

本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療にまで及び、（ａ）哺乳動物、特にかかる哺乳動物が該病態に罹りやすくなっているが、該病態に罹っていると診断されなかった動物にて該病態が生じることを防止すること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち病態が発症することを阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち病態の退行を生じさせることを包含する。

化合物（Ｉ）の結晶形およびその医薬組成物は第ＸＩａ因子を阻害するのに有用であり得る。従って、本発明は哺乳動物における血栓塞栓性障害（すなわち、第ＸＩａ因子関連の障害）の治療および／または予防方法を提供する。一般に、血栓塞栓性障害は血栓により惹起される循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集と関連する疾患）である。本明細書にて使用される「血栓塞栓性障害」なる語は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書にて使用される「血栓塞栓性障害」なる語もまた、以下に限定されないが、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、原発性または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他のインプラントに、（ｂ）留置カテーテルに、（ｃ）ステントに、（ｄ）心肺バイパスに、（ｅ）血液透析に、または（ｆ）血栓症を促進する人工物の表面に血液を暴露する他の操作に起因する血栓症より選択される特定の障害を含む。血栓症が閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再閉塞（例えば、経皮経管冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る拘束、動脈性細動、先天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。本発明の化合物の抗凝血作用は、第ＸＩａ因子またはトロンビンの阻害によるものと考えられる。

該方法は、好ましくは、本発明の新規な結晶の治療上の有効量を、好ましくは１または複数の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。活性成分と、担体および／または賦形剤との相対的割合は、例えば、材料の溶解度および化学特性、選択される投与経路、および標準的な製剤学的基準により決定されてもよい。

化合物（Ｉ）の結晶形は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用剤形で患者に投与されてもよい。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態（その全てが製薬分野の当業者に周知である剤形を用いる）にて投与されてもよい。それらは単独で投与されてもよいが、一般に、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。

化合物（Ｉ）の結晶形の投与計画は、もちろん、個々の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与方法および経路；受容者の種類、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の特性および程度；併用療法の種類；治療頻度；患者の腎機能および肝機能；および望ましい効果などの既知の要因に応じて変化するであろう。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防するのに、反撃するのに、またはその進行を阻むのに必要とされる薬物の有効量を決定し、処方することができる。数個の単位剤形をほぼ同時に投与しうることは明らかである。予防または治療に最適であろう化合物（Ｉ）の結晶形の投与量は、投与の形態、選択される化合物の特定の結晶形、および治療される特定の患者の生理学特徴で変化しうる。概して、最初は少量の投与量を用い、必要に応じて、その環境下で所望の効果が得られるまで少しずつ増やしてもよい。

一般的ガイダンスによれば、成人で、適切な用量は、体重１ｋｇに付き約０.００１〜約１０００ｍｇの範囲、ならびにすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションの範囲およびその個々の用量とすることができる。好ましい用量は、吸入では、一日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１〜約１００ｍｇであり、経口投与では、一日当たり体重１ｋｇに付き、好ましくは０.１〜７０、より好ましくは０.５〜２０ｍｇであり、静脈内投与では、一日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１〜約５０、好ましくは０.０１〜１０ｍｇであってもよい。特に個々の場合で、用量は治療される対象に特徴的な要因、例えば年齢、体重、一般的な健康状態、および医薬品の効能に影響を及ぼし得る他の特徴に応じて決定されてもよい。化合物（Ｉ）の結晶形は一日一回の用量で投与されてもよく、あるいはまたその日用量を毎日２回、３回または４回に細分した用量で投与されてもよい。

錠剤またはカプセルなどの固体形で経口投与する場合、化合物（Ｉ）の結晶形は、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等などの非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と合わせることができる。

好ましくは、活性成分の他に、固体剤形は、多くの添加成分（本明細書にて「賦形剤」と称される）を含有してもよい。これらの賦形剤は、とりわけ、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤を包含する。着色剤も配合され得る。本明細書にて使用される「希釈剤」は、製剤に嵩を与え、圧縮に際して錠剤を実用的な大きさにする、剤である。希釈剤の例がラクトースおよびセルロースである。本明細書で使用される「結合剤」は、粉末材料に粘着特性を付与し、圧縮後に錠剤が完全な形状を確実に保持する手助けを行い、粉末の易流動性を改善する、剤である。典型的な結合剤の例がラクトース、デンプンおよび種々の糖である。本明細書で使用される「滑沢剤」は、錠剤の圧縮装置への接着を防止すること、および圧縮または被包する前の顆粒の流れを改善することを含め、数種の機能を有する。滑沢剤は、ほとんどのケースで、疎水性材料である。しかしながら、滑沢剤は崩壊性の低下および／または薬物の溶解の遅れをもたらすかもしれないため、過剰量の滑沢剤を用いることは望ましくない。本明細書で使用される「流動促進剤」は、顆粒化材料の流動性を改善する物質をいう。流動促進剤の例として、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。本明細書で使用される崩壊剤は、投与後に固体剤形の分解または崩壊を容易にするのに製剤に添加される物質または物質の混合物である。崩壊剤に供する材料として、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガムおよび架橋ポリマーが挙げられる。一般に「超崩壊剤」と称される一群の崩壊剤は固体剤形中に低レベルで、典型的には単位剤形の総重量に対して１〜１０重量％で使用される。クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが、架橋セルロース、架橋ポリマーおよび架橋デンプンの各々の代表例である。デンプングリコール酸ナトリウムは、３０秒未満で７〜１２倍に膨脹し、その崩壊剤と接触する顆粒成分を効果的に崩壊させる。

本発明にて使用される崩壊剤は、好ましくは、修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される。本発明にてより好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムなどの修飾デンプンである。

好ましい製剤として、本明細書に記載の固体の医薬剤形を含有するカプセルまたは圧縮錠剤が挙げられる。好ましいカプセルまたは圧縮錠剤の剤形は、一般に、治療上の有効量の化合物（Ｉ）の結晶形と、カプセルの内容物の総重量または錠剤の総重量に対して約１０重量％より多くの量の１または複数の崩壊剤とを含む。

好ましいカプセルの製剤は、カプセル当たり役５〜約１０００ｍｇの量の化合物（Ｉ）の結晶形を含有してもよい。好ましい圧縮錠剤の製剤は、錠剤当たり役５ｍｇ〜約８００ｍｇの量の化合物（Ｉ）の結晶形を含有する。より好ましい製剤は、カプセルまたは圧縮錠剤当たり約５０〜約２００ｍｇを含有する。好ましくは、カプセルまたは圧縮錠剤の医薬剤形は、治療上の有効量の化合物（Ｉ）の形態Ｈ．５−１、Ｐ１３またはＨＣｌ：ＳＡ−１；界面活性剤；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；ならびに希釈剤、流動促進剤等などの医薬的に許容される任意の添加賦形剤を含み、ここで該崩壊剤は修飾デンプン；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンより選択される。

液体形態で経口投与する場合、化合物（Ｉ）の結晶形は、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と合わせることができる。液体組成物は、組成物をより口当たりのよいものとする甘味剤を含有してもよい。甘味剤は、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース等などの糖、あるいはチクロ、サッカリン、アスパルテーム等などの糖代替物より選択され得る。仮に糖代替物が甘味剤として選択される場合、本発明の組成物に利用される量は糖が利用されるとした場合よりも実質的に少量となるであろう。このことを考慮すれば、甘味剤の量は、約０.１〜約５０重量％の範囲、ならびにすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションの範囲およびその個々の量とすることができる。好ましい量は約０.５〜約３０重量％の範囲にある。

より好ましい甘味剤は糖、特にシュークロースである。使用されるシュークロース粉末の粒径が最終組成物の外観、および風味に対するその最終的な承諾に有意に影響を及ぼすことが分かった。シュークロース成分を使用する場合、その好ましい粒径は２００〜３２５未満のメッシュの米国標準スクリーンの範囲、ならびにすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションの範囲およびその個々の粒径とする。

滅菌注射用溶液は、化合物（Ｉ）の結晶形を必要な量で、本明細書に列挙される種々の他の成分と共に適当な溶媒に配合し、必要とあれば、つづいて滅菌濾過することで調製され得る。一般に、分散液は、滅菌処理した活性成分を、分散媒体および必要されるいずれか他の成分を含有する滅菌ベヒクル中に配合することで調製され得る。滅菌注射溶液を調製するための滅菌散剤の場合には、好ましい調製方法として、上記される滅菌濾過した溶液から活性成分と、所望のいずれかの添加成分との粉末を生成しうる、真空乾燥および凍結乾燥技法が挙げられる。

当業者に明らかなように、本開示の教示に従って化合物（Ｉ）を一旦溶解させた場合、該化合物はその結晶構造を失い、従って該化合物は化合物（Ｉ）の溶液であると考えられる。しかしながら、本発明のすべての形態は、化合物（Ｉ）が、例えば、溶解または懸濁し得る液体製剤の調製に使用されてもよい。加えて、化合物（Ｉ）の結晶形は固体製剤に配合されてもよい。

液体組成物はまた、医薬組成物を処方するのに慣用的に利用される他の成分を含有してもよい。かかる成分の一例がレシチンである。本発明の組成物中でそれを乳化剤として用いる際の使用量は０.０５〜１重量％の範囲、ならびにすべてのコンビネーションおよびサブコンビネーションの範囲およびその個々の使用量とする。より好ましくは、乳化剤は約０.１〜約０.５重量％の量で利用されてもよい。使用され得る成分の別の例が、安息香酸またはパラベンなどの抗菌性保存剤；コロイド状二酸化ケイ素などの沈殿防止剤；酸化防止剤；口腔用局所麻酔剤；香料；および着色剤である。

かかる任意の成分の選択、およびそれを本発明の組成物に用いるレベルの選択は、当該技術分野の範囲内にあり、下記に示される実施例よりさらに明らかとなるであろう。

化合物（Ｉ）の結晶形はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと合わせることもできる。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリジンピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシド−ポリリジン（パルミトリル残基で置換される）を挙げることができる。さらには、結晶性の化合物（Ｉ）は、薬物の放出を制御するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラートおよび架橋または両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーと合わせられてもよい。

化合物（Ｉ）の結晶形のゼラチンカプセルは、結晶性の化合物（Ｉ）および本明細書に記載の液体または固体組成物を含有してもよい。ゼラチンカプセルはまた、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等などの粉末化担体を含有してもよい。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を製造しうる。錠剤およびカプセルは共に徐放性生成物として製造され、長時間にわたって医薬の持続放出を提供しうる。錠剤は糖衣をかけるか、フィルムコーティングされ、不快な味をマスキングして錠剤を環境から保護するか、あるいは消化管で選択的に崩壊するように腸溶性コーティングされ得る。

一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口用溶液の適切な担体である。非経口用溶液は、結晶性の化合物（Ｉ）を担体に溶かし、要すれば、緩衝剤物質を添加することで調製される。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独で、または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも利用され得る。非経口用溶液はまた、ベンザルコニウムクロリド、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有してもよい。

適切な医薬担体がレミントンのファーマシューティカルサイエシス（Remington’s Pharmaceutical Sciences）, Mack Publishing Co.（その内容をそのまま本明細書に組み込む）に記載される。本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形は以下に説明され得る：

カプセル
多数の単位カプセルは、標準的なツーピース型ハードゼラチンカプセルで、その各々に１００ｍｇの粉末化活性成分（すなわち、第ＸＩａ因子阻害剤）、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することで調製され得る。

ソフトゼラチンカプセル
活性成分の、大豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いてゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成しうる。次にカプセルを洗浄して、乾燥させる。

錠剤
多数の錠剤は、その用量単位が１００ｍｇの活性成分、０.２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８.８ｍｇのラクトースを含むように、慣用的操作により調製され得る。適切なコーティング剤を塗布して嗜好性を高めても、または吸収を遅らせてもよい。

懸濁液
水性懸濁液は、各５ｍＬが２５ｍｇの細分割した活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１.０ｇのソルビトール溶液（Ｕ.Ｓ.Ｐ.）、および０.０２５ｍｇのバニリンを含有するように、経口投与用に調製され得る。

注射剤
注射での投与に適する非経口用組成物は、１.５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で攪拌することで調製され得る。該溶液を一般に使用される技法により滅菌処理に付す。

経鼻用スプレー
各１ｍＬ中に、１０ｍｇの活性成分、１.８ｍｇのメチルパラベン、０.２ｍｇのプロピルパラベンおよび１０ｍｇのメチルセルロースが含まれるように、水溶液を調製する。該溶液を１ｍＬのバイアルに分配する。

肺吸入製剤
活性成分のポリソルベート８０中均質混合物を、活性成分の最終濃度が容器当たり１０ｍｇであり、ポリソルベート８０の容器中の最終濃度が１重量％であるように調製する。該混合物を各缶製容器に分配し、バルブを該容器に圧着させて、必要量のジクロロテトラヒドロフルオロエタンを加圧下で添加する。

化合物（Ｉ）の好ましい結晶形は、本発明の成分（ａ）として供してもよく、上記される剤形のように、独立していずれの剤形とすることもでき、上記されるように種々の組み合わせで投与され得る。以下の記載にて、成分（ｂ）は、併用療法に適する本明細書に記載の１または複数の剤を表すものと理解すべきである。

かくして、化合物（Ｉ）の結晶形は、単独で、または他の診断剤、抗凝血剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、抗血栓剤および／または線維素溶解促進剤と組み合わせて使用されてもよい。例えば、第ＸＩａ因子阻害剤の、標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤（すなわち、ヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲンアクチベーターとの補助的投与（adjunctive administration）は、抗血栓または血栓溶解剤の効能または効率性の改善をもたらすかもしれない。本明細書に記載の結晶は、霊長類（ヒトを含む）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラットおよびマウスなどの種々の動物における血栓性合併症を治療するのに投与されてもよい。第ＸＩａ因子の阻害は、血栓状態の個体の抗凝血剤での療法にて有用であるだけでなく、血液凝固の阻害が要求される場合、例えば、貯蔵した全血の血液凝固を防止し、および他の生物学的サンプルを試験または貯蔵のために血液凝固を防止するのにも有用である。かくして、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形を含む、いずれの第ＸＩａ因子阻害剤も、第ＸＩａ因子含有の媒体に加え、または接触させ、あるいは第ＸＩａ因子を含有して懸濁させることができ、そうして血液凝固を阻害することが望ましい。

化合物（Ｉ）の結晶形は、降圧剤またはコレステロールもしくは脂質調整剤と組み合わせて、あるいは再狭窄、アテローム性動脈硬化症または高血圧の治療にて同時に使用されてもよい。高血圧の治療において本発明に係る化合物（Ｉ）の新規な結晶形との併用において有用である剤のいくつかの例として、例えば、以下の種類の化合物：ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびアルファ−受容体アンタゴニストが挙げられる。高レベルのコレステロールまたはレベル制御できない脂質の治療において本発明に係る化合物との組み合わせにて有用である剤のいくつかの例として、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られる化合物、またはフィブラート種の化合物が挙げられる。

従って、本発明の成分（ａ）および（ｂ）は、併用生成物として、単一の投与単位にて一緒に（すなわち、一のカプセル、錠剤、散剤または液剤等にて一緒に合わせて）処方してもよい。成分（ａ）および（ｂ）が単一の投与単位にて一緒に処方されない場合、成分（ａ）は成分（ｂ）と同時に投与されてもよく、あるいはいずれかの順序で、例えば、本発明の成分（ａ）をまず投与し、つづいて成分（ｂ）を投与してもよく、あるいはその逆の順序で投与してもよい。成分（ｂ）が１種より多くの剤を含有する場合には、これらの剤は一緒に、あるいはいずれの順序で投与されてもよい。同時に投与されない場合、成分（ａ）および（ｂ）の投与は約１時間も離すことなくなされることが好ましい。好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は経口的である。成分（ａ）および成分（ｂ）は共に同じ経路（すなわち、例えば、共に経口的に）あるいは剤形で投与されるのが好ましいが、所望により、それらは、各々、異なる経路（すなわち、組み合わせの生成物の一方の成分は経口的に投与され、もう一つの他の成分は静脈内投与されてもよい）あるいは剤形で投与されてもよい。

種々の障害の治療に有用であり、１または複数の滅菌容器に化合物（Ｉ）の新規な形態を含む医薬組成物を治療上の有効量で含む医薬用キットもまた、本発明の範囲内にある。該キットはさらに、本開示に従う限り、当業者に明らかである慣用的な医薬用キット成分を含んでもよい。容器の滅菌処理は、当業者に周知の慣用的な滅菌方法を用いて実施されてもよい。

本発明を次の実施例にてさらに記載する。その実施例はすべて実際例である。これらの実施例は添付した特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１
単結晶の形態Ｈ.５−１およびＨＣｌ：ＳＡ−１の調製
形態Ｈ.５−１およびＨＣｌ：ＳＡ−１の単結晶Ｘ線測定
単結晶Ｘ線データを、ＭｉｃｒｏＳｔａｒＨ発生器で、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて、ブルカー（Bruker）ＡＸＳＡＰＥＸＩＩ回折装置にて収集した。測定したＸ線強度のデータの指標付けおよび処理をＡＰＥＸ２ソフトウェアスイート（Bruker AXS, Inc.、Madison, Wisconsin, USA）で行った。その構造を直接的方法で解明し、ＳＨＥＬＸＴＬ結晶学的パッケージ（Bruker AXS, Inc., Madison, Wisconsin, USA）を用い、観察されたリフレクションを基礎として精密化した。誘導された原子パラメータ（座標および温度の因子）を完全マトリックス最少二乗法により精密化した。該精密化にて最小となる関数はΣ_ｗ（|Ｆ_ｏ|−|Ｆ_ｃ|）_２であった。ＲはΣ||Ｆ_ｏ|−||Ｆ_ｃ||／Σ|Ｆ_ｏ|として定義され、一方でＲ_ｗ＝［Σ_ｗ（|Ｆ_ｏ|−|Ｆ_ｃ|）^２／Σ_ｗ|Ｆ_ｏ|^２］^１／２であり、ここでｗは観察された強度における誤差に基づく適切な重量関数である。示差フーリエマップを精密化のあらゆる段階で検査した。水素以外のあらゆる原子を異方性熱変位パラメータで精密化した。水素原子は、標準的な結合の長さおよび角度を有する理想的な幾何学構造より算定し、ライディングモデルを用いて精密化した。

単結晶の形態Ｈ．５−１の調製
化合物（Ｉ）（３ｍｇ）を酢酸エチルおよびメタノール溶液（１：１）（０.７ｍＬ）に添加することで結晶の形態Ｈ．５−１（ヘミ水和物）を調製した。溶液を室温で１日ゆっくりと蒸発させて、黄色プリズム状晶を得た。
結晶構造データ：
単位格子定数：
ａ＝１３．６５４７（３）Å
ｂ＝１８．７５９０（３）Å
ｃ＝２４．７３７０（５）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
容量＝６３３６.３（２）Å^３
結晶系：斜方晶
空間群：Ｉ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称単位：１
密度（計算値）：１．４０１Ｍｇ／ｍ^３
（ここで、結晶形の測定は約２３℃の温度でなされる）

単結晶の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１の調製
化合物（Ｉ）（２ｍｇ）をメタノール、２−ブタノンおよび酢酸ブチル溶液（２：１：１）（０.７ｍＬ）に添加することで結晶の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１（溶媒和モノ−ＨＣｌ塩）を調製した。溶液を室温で１日ゆっくりと蒸発させて、黄色プリズム状晶を得た。
結晶構造データ：
単位格子定数：
ａ＝８．３７４６（２）Å
ｂ＝２０．２２３６（５）Å
ｃ＝２１．３０９９（６）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
容量＝３６０９.１４（１６）Å^３
結晶系：斜方晶
空間群：Ｐ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称単位：１
密度（計算値）：１．３６８Ｍｇ／ｍ^３
（ここで、結晶形の測定は約２３℃の温度でなされる）

実施例２
形態ＨＣｌ：ＳＡ−１の調製
反応装置中、乾燥した粗化合物（Ｉ）（４１５ｇ）を、２００プルーフ（Proof）エタノールおよび精製水（７０：３０）（９.０ｋｇ）に溶かした。バッチを６６℃に加熱し、他の反応装置へのポリッシュ濾過に供した。エタノール／水溶液（７０８ｇ）を用いて第１反応装置を濯ぎ、フィルターを通して溶液の混合物を含有する反応装置に移した。バッチの温度を５０°に下げ、化合物（Ｉ）（２.２４ｇ）を一度に添加した。３０分経過した後、該バッチを０℃で４時間にわたって冷却し、その温度で６０分間経過させた。次にバッチの温度を２時間にわたって５０℃に上げ、その状態をさらに３０分間保持した。そのバッチ温度を次に４時間にわたって再度０℃にまで下げ、２００プルーフエタノール（２.９Ｌ）を該バッチに添加した。スラリーを０℃で濾過し、その湿ったケーキを２００プルーフエタノール（０.９Ｌ）で２回洗浄した。その湿ったケーキを、エタノール含量が＜６．６重量％となるまで、真空オーブン中４０℃で最低１２時間乾燥させた。得られたバルク材料をＰＸＲＤ（ＣＡＤＤＳ−ＮＢ）、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析で特徴付け、それらの結果を図１、４および７に示す。

ブルカーＣ２ＧＡＤＤＳを用いてＰＸＲＤデータを得た。照射をＣｕＫα（４０ＫＶ、４０ｍＡ）で行った。サンプル検出装置の距離は１５ｃｍであった。粉末サンプルを直径が１ｍｍ未満の密封シールガラスキャピラリーに入れ、該キャピラリーをデータ収集の間回転させた。少なくとも１０００秒のサンプル照射時間で約２＜２θ＜３５°に対してデータを集めた。得られた２次元回折アークを積分し、２θが２〜３５°の適切な範囲にて２θが０．０５°のステップサイズの伝統的１次元ＰＸＲＤパターンを作成した。

「ハイブリッド」擬似粉末Ｘ線パターンを文献（Yin.S.ら、American Pharmaceutical Review, 6（2）：80（2003））に記載されるように作成した。CellRefine.xlsプログラムを用いて格子精密化を行うことで室温での格子パラメータが得られた。プログラムにインプットするものとして、室温で実験した粉末パターンから得られる約１０個のレフレクションの２θ位置が挙げられ；対応するミラー指数、ｈｋｌを等構造アナログについて収集された単結晶データに基づいて割り当てた。目的とする分子の結晶構造を２工程：（１）実験したアナログ結晶構造を目的とする分子と置き換える工程（この工程はアナログ化合物の単位格子における目的とする分子の方位および位置を固定する）；（２）目的とする分子を、上記されるように、目的とする実験した分子のＰＸＲＤより得られる室温での格子中に挿入する工程（この工程にて、分子は、格子の起源について、その分子の大きさおよび形状を、およびその分子の位置を保持するように挿入されるが、分子内距離は格子と共に拡張／収縮することが可能である）にて作成した。新たな（ハイブリッド）ＰＸＲＤを、上記されるように作成した結晶構造に基づいて（アレックス（Alex）またはラティス・ビユー（Lattice View）のいずれかを用いて）計算した。

ＤＳＣ（オープン・パン）
ＤＳＣ実験をＴＡＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ２０００、Ｑ１０００または２９２０で行った。サンプル（約２−１０ｍｇ）をアルミニウムパンで秤量し、ミリグラムの１００分の一で正確に記録し、ＤＳＣに移した。該装置を窒素ガスを用いて５０ｍＬ／分でパージした。室温と３００℃の間で、１０℃／分の加熱速度でデータを集めた。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。

ＴＧＡ（オープン・パン）
ＴＧＡ実験をＴＡＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ５０００、Ｑ５００または２９５０で行った。サンプル（約４−３０ｍｇ）を予め重量を測定した白金パンに置いた。サンプルの重量を正確に測定し、機械でミリグラムの千分の一まで記録した。燃焼室を窒素ガスを用いて１００ｍＬ／分でパージした。室温と３００℃の間で、１０℃／分の加熱速度でデータを集めた。

実施例３
形態Ｈ．５−１の調製
乾燥した粗化合物（Ｉ）（６０ｇ）を２００プルーフエタノール（２４０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）に室温で溶かした。トリエチルアミン（１.１当量）（１３.２５ｍＬ）を一度に加え、反応混合物を最低３時間反応させた。該溶液を０℃に冷却し、その温度で最低３０分間保持した。スラリーを濾過し、固体を２００プルーフエタノール（３０ｍＬ、０.５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿ったケーキを精製水（６００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）に溶かし、室温で最低３０分間攪拌した。スラリーを濾過し、固体を精製水（１２０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で、ついで精製水（１８０ｍＬ）（３ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下４５℃で最低１２時間乾燥させた。得られた結晶をさらなる分析に供し、その結果を図２、６および９に示す。

実施例４
形態Ｐ１３の調製
実施例１（６.８ｇ）のメタノール（３３ｍＬ、４.９ｍＬ／ｇ）およびジクロロメタン（１０２ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）中スラリーを４０℃に加熱し、均質な溶液とした。バッチ温度を４０℃に維持しながら、次の１時間にわたって、ジクロロメタン（１３６ｍＬ）を容量を一定に保持しながら添加して常圧蒸留を行った。該バッチを１５℃に冷却し、ジクロロメタン／メタノール溶液から酢酸エチルへの溶媒の交換を、容量を一定状態にて減圧下（１５０ｍｍＨｇ）で開始した。バッチ温度を３７℃に上げ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を用いて反応容器中の酢酸エチル（１３６ｍＬ）の残りとの溶媒交換を終了した。バッチを２０℃に冷却し、１２時間寝かせた。スラリーを濾過し、得られた湿ったケーキを５０℃の減圧下で６時間乾燥させた。その乾燥した材料をＰＸＲＤ、固体核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）に付し、その結果を図３、５、８、１０および１１で示す。

炭素交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）固体ＮＭＲ実験を、ブルカーＡＶＩＩＩ装置を用いて行い、４００.１ＭＨｚのプロトン周波数で作動させた。固体サンプルを４ｍｍのＺｒＯ_２ローターにて１３ＫＨｚで回転させた。接触時間は３ミリ秒であり、プロトンチャネルで５０から１００％の勾配を付与した（Bennett,A.E.ら、J. Chem. Phys., 103：6951（1995）；Metz,G.ら、J. Magn. Reson. A, 110：219-227（1994））。緩和遅延を２０秒で維持した。プロトンデカップリングを４マイクロ秒パルス（６２.５ＫＨｚの正常なバンド幅）でＴＰＰＭシーケンスを用いて適用した。スペクトルのスイープ幅は１００ｐｐｍを中心に３００ｐｐｍであった。４０９６のデータ点を取得し、２０Ｈｚラインブロードニングでのアポダイゼーションの前に８１９２にゼロ充填を行った。典型的には、２０９６の自由誘導減衰が共付加（coadd）された。スペクトルを３−メチルグルタル酸を用いて間接的にＴＭＳに照合させた（Barich,D.ら、Solid State Nuc. Mag. Res., 30：125-129（2006））。各実験に約７０ｍｇのサンプルを用いた。

フッ素マジック角回転（ＭＡＳ）固体および交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）固体ＮＭＲ実験を、ブルカーＡＶＩＩＩ装置を用いて行い、４００.１ＭＨｚのプロトン周波数で作動させた。固体サンプルを４ｍｍのＺｒＯ_２ローターにて１１、１２および１３ＫＨｚで回転させた。１３ＫＨｚで収集したデータを報告する。緩和遅延を、ＭＡＳ実験については３０秒で、ＣＰＭＡＳ実験については５秒で維持した。プロトンデカップリングを４マイクロ秒パルス（６２.５ＫＨｚの正常なバンド幅）でＴＰＰＭシーケンスを用いてＣＰＭＡＳ実験に適用した。スペクトルのスイープ幅は−１００ｐｐｍを中心に５００ｐｐｍであった。４０９６のデータ点を取得し、２０Ｈｚラインブロードニングでのアポダイゼーションの前に８１９２にゼロ充填を行った。典型的には、２５６の自由誘導減衰が共付加された。スペクトルをＰＴＦＥを用いて間接的に（−１２２ｐｐｍで）ＣＣｌ_３Ｆに照合させた。

化合物（Ｉ）の種々の結晶形およびその溶媒和物を調製し、その特徴的なピーク位置を表３に列挙する。これらの例の単位格子データおよび他の特性を表４−６に列挙する。単位格子パラメータを単結晶Ｘ線結晶学的解析より得た。単位格子については、Stoutら、X-Ray Structure Determination：A Practical Guide, MacMillian（1968）の第３章にて詳細に説明され得る。

上記した技法に鑑みて、本発明の多数の修飾および変形が可能である。したがって、添付した特許請求の範囲の範囲内で、本発明は本明細書中に具体的に記載される以外でも実施され得ることを認識すべきである。

Claims

結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１であって、図１に示される粉末Ｘ−線回折パターンと実質的に一致するパターンで特徴付けられる、形態ＨＣｌ：ＳＡ−１。
２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）：６.０、８.３、８.７、１２.３、１６.２、１６.７、１７.５、１９.９および２０.４のうちの４個以上の値を含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１。
結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１であって、以下の：
ａ＝８．３７４６（２）Å
ｂ＝２０．２２３６（５）Å
ｃ＝２１．３０９９（６）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
空間群：Ｐ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称単位：１
（ここで、結晶形の測定は約２３℃の温度でなされる）
で示される格子寸法と実質的に等しい単位格子パラメータで特徴付けられる、形態ＨＣｌ：ＳＡ−１。
実質的に、表２に列挙される原子のフラクショナル座標により特徴付けられる、請求項３に記載の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１。
結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態ＨＣｌ：ＳＡ−１であって、実質的に表４に列挙される単位格子パラメータによって特徴付けられる、形態ＨＣｌ：ＳＡ−１。
結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｈ．５−１であって、図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に一致するパターンで特徴付けられる、形態Ｈ．５−１。
２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）：５.９、７.２、１２.０、１５.７、１７.２、１８.９、２０.３、２４.２および２６.１のうちの４個以上の値を含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６に記載の形態Ｈ．５−１。
結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｈ．５−１であって、以下の：
ａ＝１３．６５４７（３）Å
ｂ＝１８．７５９０（３）Å
ｃ＝２４．７３７０（５）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
空間群：Ｉ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称単位：１
密度（計算値）：１．４０１Ｍｇ／ｍ^３
（ここで、結晶形は約２３℃の温度で測定される）
で示される格子寸法と実質的に等しい単位格子パラメータで特徴付けられる、形態Ｈ．５−１。
実質的に、表１に列挙される原子のフラクショナル座標により特徴付けられる、請求項８に記載の形態Ｈ．５−１。
結晶性（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の形態Ｐ１３であって、図３に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に一致するパターンで特徴付けられる、形態Ｐ１３。
２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）：８.４、８.９、１２.７および１７.９の４個以上の値を含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１０に記載の形態Ｐ１３。
実質的に純粋な形態である、請求項１、６または１０のいずれかに記載の形態。
純度が実質的に９０％よりも大きい、請求項１２に記載の形態。
治療上の有効量の（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶形Ｈ．５−１、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
治療上の有効量の（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶形Ｐ１３、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
治療上の有効量の（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶形ＨＣｌ：ＳＡ−１、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
血栓塞栓性障害の治療を必要とする患者に、治療上の有効量の請求項１４−１６のいずれか１項に記載の結晶形を投与することを含む、血栓塞栓性障害の治療方法。
血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、原発性心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他のインプラントに、（ｂ）留置カテーテルに、（ｃ）ステントに、（ｄ）心肺バイパスに、（ｅ）血液透析に、または（ｆ）血栓症を促進する人工物の表面に血液を暴露する他の操作に起因する血栓症より選択される、請求項１７に記載の方法。
化合物（Ｉ）を、アセトン、メタノール、エタノール、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＭＥＫ、２−ＢｕＯＨ、ＩＰＡ、ＩｐＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃおよびＢｕＯＡｃより選択される溶媒にスラリーさせる工程を含む、化合物（Ｉ）の結晶形の調製方法。