CN114874210A - 阿哌沙班与富马酸的共晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿哌沙班与富马酸的共晶体及其制备方法和应用，属于化学制药技术领域。使用Cu‑Kɑ辐射，本发明公开的阿哌沙班与富马酸的X‑射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.7±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、11.4±0.2°、13.2±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°及25.1±0.2°的位置处有特征峰。本发明制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体物理稳定性及化学稳定性好，同时与阿哌沙班N‑1无水晶型相比，在溶解速率上显著提高，从而进一步提高体内生物利用度。

Description

阿哌沙班与富马酸的共晶体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班与富马酸形成的共晶体及其制备方法和应用。

背景技术

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。全球每年脑血栓、脑梗塞、各种栓塞、心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化等心脑血管疾病夺走1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一，心脑血管疾病已经成为超越恶性肿瘤的“头号健康杀手”。血栓性疾病是心脑血管病的主要形式之一。血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，临床上称为血栓性疾病。血栓是指血液成分在血液流动过程中，在血管或心脏内膜表面形成的一种半凝块状物质，造成血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。血栓性疾病具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特征，随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）在临床上大规模展开，抗血栓药物受到越来越多的重视，市场容量稳步上升。抗血栓药物用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，可分为抗血小板聚集药、抗凝血药和溶栓药。

阿哌沙班（Apixaban）是一种新型口服抗凝药物，作用迅速，通过抑制凝血因子Xa来预防凝血酶生成并间接预防血栓的形成，且不直接影响血小板聚集，是一种强效的、可逆的、高选择性的Xa因子抑制剂。与其他抗凝剂相比，阿哌沙班的安全性和耐受性较好，治疗窗相对较宽，在降低脑卒中和全身性栓塞发生率的同时不增加出血风险，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者以预防静脉血栓栓塞症（VTE）。阿哌沙班（商品名：ELIQUIS^®，艾乐妥）是由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）与辉瑞（Pfizer）共同研制开发，于2011年5月首次获欧盟批准上市，并在欧盟27个成员国率先使用。2012年12月美国FDA批准ELIQUIS^®阿哌沙班片上市，并于2013年3月成功进入中国市场。阿哌沙班(Apixaban) ，化学名为1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，CAS: 503612-47-3，分子式及分子量分别为C₂₅H₂₅N₅O₄，459.5。化学结构式如下：

式（I）

根据美国食品药品管理局（FDA）审评报告中公开的市售ELIQUIS^®阿哌沙班片的药用晶型为无水物晶型。这种晶型按照生物药剂学分类将其归为BCS III类[高溶低渗类药物，该其评价过程限定的剂量为≤10mg，所需的溶出介质体积不超过250mL]。ELIQUIS^®阿哌沙班片美国FDA审评报告中Chemistry Review部分，阿哌沙班片生产时需要对原料药的粒径进行严格的控制（粒径低于89μm最优），当给药剂量大于或等于25mg时，溶解度成为渗透性（吸收）的限速，生物利用度约降低30%-40%；而剂量为10mg时，口服绝对生物利用度约为50%。目前上市的ELIQUIS^®阿哌沙班片为速释产品，Tmax约为3-4小时，一天两次服用，t_1/2约为12小时，是有望开发成一天一次的缓控释产品，从而提高病人的依从性。目前上市的口服抗凝药均无法用于急症，阿哌沙班相比其他几种口服抗凝药，安全性和病人耐受性更好，如能开发溶解速率高的新晶型有望解决上述问题。

百时美施贵宝专利WO2007001385A2公开了无水物晶型N-1，也就是现有上市产品ELIQUIS^®阿哌沙班片的药用晶型。根据百时美施贵宝的组合物专利WO2011106478A2，无水物晶型N-1在pH1.2-7.4水溶液中的平衡溶解度约为40μg/mL，且不具有pH依赖性，这与其化学结构上无解离基团相吻合。根据这一溶解度数据，在所有生理学pH值情况下为40μg/mL（72小时），这表明阿哌沙班现有晶型溶解速率非常低，并进一步限制了体内的溶出速率，从而限制其体内吸收等缺点。因此，上市品的制剂工艺中要求原料药粒径控制D90<89μm，如此小的粒径，生产过程粉体特性等都是工艺操作单元需要面对的挑战。即便入此，上市产品服用10mg，生物利用度可达50%左右，当服用剂量≥25mg时，生物利用度显著降低，从而限制了当前上市产品只能一天服用两次的用法用量。相比其他口服抗凝药，阿哌沙班对Xa因子较高的选择性是其较低出血风险的主要因素。但作为口服抗凝产品，稳定的口服生物利用度对临床疗效和安全性也是非常重要的，就阿哌沙班这个产品而言，研制一个新的、高溶解度、高溶解速率的晶型对开发新一代产品至关重要。

专利US2007203178A1中公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺及甲酰胺的溶剂合物；WO2012168364A1中公开了阿哌沙班的1.5水合物；WO2016058711A1公开了阿哌沙班的丙二醇溶剂合物，但上述专利并未提及新的溶剂化物的溶解度或溶解速率改善；专利CN106986868B公开了阿哌沙班的草酸、异烟碱、3-氨基吡啶、尿素的共晶体，根据该专利，阿哌沙班与草酸共晶体在pH1.2盐酸溶液中3小时前有一个累积溶出度约60μg/ml峰值，但随后快速析出。CN110922403A公开了阿哌沙班与丙二酸、D-苹果酸、马来酸、L-脯氨酸、L-酒石酸的半共晶体，同时对比了与N-1无水物晶型在pH1.2盐酸溶液中的溶解度，其中脯氨酸共晶在溶出早期累积溶出度较高，但随后发生明显的析出。这些现有技术有些对提高溶出度有一定改善，但重新引入的共晶配体或制备的新晶型受配体影响溶出度具有很强的弹簧效应或者带来药物引湿性增强或物理/化学稳定性或安全性等问题，有些新晶型或共晶溶解速率与N-1无水物晶型相比略有提高，但如果开发一天一次的缓释产品，对原料药的要求则是在结肠高pH条件下，药物不应结晶析出，否则很难获得理想的效果。

目前现有上市产品ELIQUIS^®阿哌沙班片所用晶型溶解速率低，需要严格控制原料药粒径，限制了新产品的开发及现有产品作为急诊用药的临床应用。如能开发出一种新的高溶解速率的晶型，同时具有较好的物理化学稳定性、较好的粉体流动性，是解决现有技术中存在的重大问题的关键。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿哌沙班与富马酸的共晶体及其制备方法和应用，制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体物理稳定性及化学稳定性好，同时与阿哌沙班N-1无水晶型相比，在溶解速率上显著提高，从而进一步提高体内生物利用度。

为达到上述目的，一方面，本发明提供了一种阿哌沙班与富马酸的共晶体（下文代码：NCry-APSB），其结构式如式（II）所示：

式（II）

本发明制备得到了溶解速率高、无引湿性、生物利用度高、物理稳定性、化学稳定性均较好的阿哌沙班与富马酸的共晶体，在pH1.2-pH7.4范围内均具有相近的溶解速率和溶出速率，进而解决了现有技术中存在的问题。

本发明所述阿哌沙班与富马酸的共晶体所含富马酸0.5个，即2个阿哌沙班与1个富马酸的两个羧基形成共晶，其富马酸的理论含量为11.21%。

所述式（II）化合物，具有充分的结晶度和良好的物理化学稳定性。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种阿哌沙班与富马酸的共晶体，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶体的X-射线粉末衍射图（XRPD）在衍射角2θ为5.7±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、11.4±0.2°、13.2±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°及25.1±0.2°的位置有特征峰。

优选的，所述共晶体的X-射线粉末衍射图（XRPD）在衍射角2θ为为5.7±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、11.4±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、15.9±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、27.7±0.2°及29.0±0.2°的位置有特征峰。

本发明优选的，所述阿哌沙班与富马酸的共晶体，使用Cu-Kɑ辐射以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射（XRPD）图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下特征峰：5.679±0.2°、7.180±0.2°、8.731±0.2°、11.447±0.2°、13.249±0.2°、13.603±0.2°、15.867±0.2°、16.112±0.2°、16.451±0.2°、17.616±0.2°、18.515±0.2°、20.063±0.2°、20.679±0.2°、21.158±0.2°、21.871±0.2°、23.190±0.2°、25.078±0.2°、25.772±0.2°、27.653±0.2°、29.024±0.2°、29.830±0.2°。

在本发明更优选的一个实施方案中，所述阿哌沙班与富马酸的共晶体，使用Cu-Kɑ辐射以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射（XRPD）图谱，具有如下表1所示的特征峰及其相对强度，衍射角2θ误差为±0.2°：

表1 阿哌沙班与富马酸的共晶体X-射线粉末衍射特征峰及相对强度

本发明中，所述阿哌沙班与富马酸的共晶体的X-射线粉末衍射（XRPD）图如图1所示，阿派沙班与富马酸物理混合物（摩尔比2：1）的X-射线粉末衍射图如图2所示。

本发明所述阿哌沙班与富马酸的共晶体，使用KBr压片测得的红外吸收光谱（IR）在以下波数有特征谱带（±5 cm^-1）：3441cm^-1、3212cm^-1、1663.25cm^-1、1401cm^-1、2589cm^-1、2470cm^-1、1702cm^-1、913cm^-1、2948cm^-1、2898cm^-1、2785.84cm^-1、1360cm^-1、996cm^-1、982cm^-1、3066cm^-1、1091cm^-1、3045cm^-1、835cm^-1、1209cm^-1、2843cm^-1。

而阿哌沙班与富马酸按照摩尔比2：1的物理混合物的红外吸收光谱（IR）在以下波数有特征谱带（±5 cm-1）：3484cm^-1、3310cm^-1、3261cm^-1、3169cm^-1、3091cm^-1、3017cm^-1、2976cm^-1、2930cm^-1、2866cm^-1、 1682cm^-1、1630cm^-1、1519cm^-1、1505cm^-1、1482cm^-1、1460cm^-1、1409cm^-1、1397cm^-1、1310cm^-1、1256cm^-1、1221cm^-1、1192cm^-1、1108cm^-1、1075cm^-1、1038cm^-1、1005cm^-1、975cm^-1、941cm^-1、894cm^-1、848cm^-1、797cm^-1。

阿哌沙班与富马酸的共晶体与阿哌沙班富马酸物理混合物在红外吸收光谱中的特征谱带具有显著的差别，具体见图3-图4。

在本发明优选的一个实施方案中，所述阿哌沙班与富马酸的共晶体，用KBr压片测得的红外吸收（IR）图谱在以下波数位置具有特征谱带：3440.97±5cm^-1、3168.99 ±5cm^-1、2947.84 ±5cm^-1、2785.84±5cm^-1、2470.13±5cm^-1、1701.93±5cm^-1、1663.25±5cm^-1、1626.15 ±5cm^-1、1514.55 ±5cm^-1、1462.76±5cm^-1、1305.44±5cm^-1、1254.48 ±5cm^-1、995.9 ±5cm^-1、834.53 ±5cm^-1、703.29±5cm^-1、574.16 ±5cm^-1。

在本发明更优选的一个实施方案中，所述阿哌沙班与富马酸的共晶体，用KBr压片测得的红外吸收（IR）图谱，具有如下表所示的特征谱带波数及透光率，特征谱带的波数误差为±5cm^-1：

表2 阿哌沙班与富马酸的共晶体的特征谱带波数及透光率

本发明所述阿哌沙班与富马酸的共晶体的差示扫描量热（DSC）谱图，在243.21℃~250.37℃范围内有吸热峰，峰值为245.54℃。

非限制性地，本发明的阿哌沙班与富马酸的共晶体，具有如图5所示的差示扫描量热（DSC）谱图。

本发明所述阿哌沙班与富马酸的共晶的热重分析（TGA）谱图，在245.54℃~350.00℃范围失重为11.7384%。

非限制性地，本发明的阿哌沙班与富马酸的共晶体，具有如图6所示的热重分析（TGA）谱图。

根据热重分析（TGA）谱图，在245.54℃~350.00℃范围失重为11.7384%，与阿哌沙班与富马酸的共晶体中半富马酸的理论含量11.21%基本吻合，表明本发明所述阿哌沙班与富马酸的共晶体，阿哌沙班与富马酸的摩尔比为1:0.5。

本发明所述阿派沙班与富马酸的共晶按照2020版中国药典四部通则0612第一法测得熔点为：242.5~244.5℃，而阿派沙班N-1无水物晶型的熔点为：237.0~239.0℃，熔点对两种晶型有较好的区分力。

本发明所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，核磁共振氢谱（¹HNMR），在以下位置具有共振峰：¹HNMR（600MHz, DMSO）1HNMR（600MHz, DMSO-d6）7.729（s，1H），7.516-7.501（d，J=9.0Hz，2H），7.450（s，1H），7.361-7.347（d，J=8.4Hz，2H），7.289-7.275（d，J=8.4Hz，2H），7.012-6.997（d，J=9.0Hz，2H），4.067-4.045（t，J=6.6Hz，2H），3.808（s，3H），3.606-3.587（t，J=5.4Hz，2H），3.221-3.199（t，J=6.6Hz，2H），2.402-2.380（t，J=6.6Hz，2H），1.872-1.853（m，4H）外，还应在化学位移δ12.0ppm-13.5ppm附近有富马酸上羧基活泼氢，即δ13.141（s，1H），在化学位移δ 6.2ppm-6.7ppm 处有-CH=的氢，即6.638（s，1H）。

非限制性地，本发明的阿哌沙班与富马酸的共晶体，具有如图7所示的核磁共振氢谱（¹HNMR）。

根据核磁共振氢谱（¹HNMR）谱图数据，表明本发明所述阿哌沙班与富马酸的共晶体中阿哌沙班与富马酸的摩尔比为1:0.5。

在本发明的另一方面，本发明提供了上述阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备方法，包括以下步骤：

1）将阿哌沙班分散在有机溶剂中；

2）加入富马酸的纯化水溶液；

3）加热至体系完全溶解成澄清溶液；

4）降温析晶，过滤，烘干。

所述有机溶剂选自C1-C10的腈类、醇类、醚类、酮类中的不同单一溶剂或混合溶剂；所述溶剂优选为乙腈、甲醇、四氢呋喃；进一步优选为乙腈。

所述阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备方法，阿哌沙班与富马酸的投料摩尔比，优选为1:0.1至1:1.0，进一步优选为1:0.3-1：0.8，更优选为1：0.4至1：0.6。

所述阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备方法，溶解加热温度优选为40℃~回流温度，进一步优选为回流温度，所述回流温度依据使用的有机溶剂来确定，约为其沸点温度。

所述阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备方法，析晶温度优选为-10℃~40℃，进一步优选为-5~35℃，更优选为20℃~30℃。

所述阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备方法，烘干温度优选为20℃~80℃，进一步优选为30℃~70℃，更优选为40℃~60℃。

令人惊讶的是，使用本发明的方法，通过对阿哌沙班与富马酸形成共晶，能有效去除阿哌沙班中的大部分杂质。溶解速率是阿哌沙班N-1无水物晶型溶解速率的3倍以上。

更令人惊讶的是，使用本发明制备的阿哌沙班与富马酸共晶制备的高低剂量制剂，其生物利用度基本一致。制备的缓释制剂、控释制剂可实现一日一次给药。制备舌下片、口腔速崩片或注射液或冻干粉可用于急诊情况。

上述制备方法，除了可以对阿哌沙班粗品进行共晶制备，还具有较强的除杂效果，得到的共晶体作为药用活性成分使用，都简化了后续的纯化步骤及粉碎步骤，提高了收率和药用活性成分的质量。

本发明对所述阿哌沙班粗品的来源并无特殊限定，可以为一般市售，或按照本领域技术人员熟知的方法自行制备。

实验结果表明，本发明提供的上述阿哌沙班与富马酸的共晶体在生理pH水溶液中具有较好的溶解度和较高的溶解速率，作为药用活性成分使用，可以很方便地根据使用目的的不同制备成注射液、注射用冻干粉针剂及口服固体制剂、外用贴剂、凝胶剂等。

本发明提供的阿哌沙班与富马酸的共晶体可以被配制成适于哺乳动物医疗用途的药物组合物。组合物可以常规地存在于单位剂型中，并通过药学领域中的任何方法制备。本发明的药物组合物包括治疗有效量的阿哌沙班与富马酸的共晶体作为活性剂，以及一种或多种惰性的药学上可接受的载体、可选的任何其他的治疗成分、稳定剂等。载体必须是药学上可接受的，这是指载体与配制剂中的其他成分相容并且不会不利地对其接收者造成损害。本发明的活性剂所配制成的组合物包括适合口服给药、直肠给药、局部给药、鼻腔给药、眼部给药或肠道外给药(包括腹腔、静脉、皮下或肌肉注射)的剂型。

基于此，在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包括上述阿哌沙班与富马酸的共晶体，或上述制备方法制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

所述组合物的剂型可以选自注射液、注射用冻干粉针剂、口服固体制剂、外用贴剂、凝胶剂等本领域技术人员熟知的适用剂型。

本发明优选的，所述口服固体制剂选自普通片剂或胶囊剂、缓释片剂或缓释胶囊剂、控释片剂或胶囊剂、颗粒剂/干混悬剂、膜剂、舌下片、透皮贴剂等。

具体的，对经口治疗性施用来说，可以与一种或一种以上赋形剂组合，并且以可吞食片、颊含片、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。赋形剂可以是但不限于：粘合剂，诸如羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂，诸如微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露糖醇或乳糖；崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或羟基乙酸淀粉钠；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或其它金属硬脂酸盐；甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；和／或调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。

当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可以含有液体载体，诸如蔬菜油或聚乙二醇。各种其它材料可以包衣形式或以改变固体单位剂型的物理形式的其它形式存在。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、聚合物、蜡、虫胶或糖等等包覆。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料在所采用的量下典型地都将是医药学上可接受且实质上无毒的。

用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或乳液可包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的剂，例如氯化钠或葡萄糖。pH可用酸或碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制备物可封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。制备成注射液、注射用冻干粉针剂或输液。

用于经直肠施用的调配物可以表现为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂。

对于鼻腔给药或吸入式给药，根据本发明使用的化合物适合以加压包装或喷雾器形成的喷雾形式来输送，并使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。当采用加压喷雾时，可以通过提供用来输送经计量的量的阀来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器等的明胶胶囊和药盒可被配制成包含本化合物与合适的粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

对于向眼部给药，活性剂可在药学上可接受的眼用载体中被输送，以使化合物保持与眼睛表面接触足够长的时间，来允许化合物渗透眼睛的角膜和内部区域，包括例如前房、后房、玻璃体、房水、玻璃液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼用载体可以例如是油膏、植物油或封装材料。本发明的化合物也可被直接注射进玻璃液和房水或者进行结膜下注射。

对于透皮或皮肤给药，活性剂可在药学上可接受的外用载体中被输送，可以制备成凝胶剂、贴片、泡沫剂、软膏、乳膏等。

用药的量和时间取决于被治疗的对象、疾病严重程度、给药方法以及处方医生的判断。因为患者与患者各不相同，所以指导性的剂量总是给得较低而医生可以慢慢增加剂量以达到其认为是对患者有效的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医生必须权衡各种因素如患者年龄、存在的疾病症状、以及存在的其它疾病(例如心血管疾病)等。

另一方面，本发明提供了上述阿哌沙班与富马酸的共晶体，或上述制备方法制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体，或上述药物组合物，在制备用于预防、治疗或减轻血栓栓塞性疾病和由此引发的心脑血管疾病的药物中的应用。

所述血栓栓塞性疾病选择不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、首发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、局部缺血卒中、暂时性缺血、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓、深部静脉血栓、血栓性动脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、肺栓塞、肾栓塞、和由（1）人工瓣膜或其他移植，（2）留置导管，（3）移植物固定模，（4）心肺分流术，（5）血液透析或者（6）将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致的血栓。

具体的，本发明提供的上述阿哌沙班于富马酸的共晶体或组合物，适用于：

（1）用于成人膝关节髋关节置换手术的静脉血栓栓塞(VTE)的治疗；

（2）用于非瓣膜性房颤（AF）患者发生卒中、中风和全身性栓塞的治疗及预防；

（2）用于深静脉血栓（DVT）和肺栓塞治疗及预防；

（3）减少深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险及用于髋关节置换术后深静脉血栓形成和肺栓塞的预防；

（4）髋关节和膝关节置换手术的短期应用；

（5）预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）；

（6）预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起的血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞）；和

（7）用于预防缺血性中风和非瓣膜性房颤患者的全身性栓塞。

本发明提供的阿哌沙班与富马酸的共晶体，不需要采用喷雾干燥、热熔挤出、纳米研磨、气流粉碎或粉碎等特殊技术制备无定形或纳米晶来提高溶解度，常规的口服固体制剂生产工艺如混合、制粒（干法制粒或湿法制粒）或不制粒，包衣或不包衣、总混、压片或装胶囊以及常规的注射用产品的生产工艺，如称量、溶解、过滤、罐装、冻干、充氮、压盖即可。或者通过预灌封生产线制备成预灌封或预混的形式制备注射产品，工艺简单、可控，成本低，质量稳定，适合工业化大生产。

本发明还提供一种供注射用的药用组合物或注射液，这种注射液可以通过预灌封形式实现，也可以通过即时溶解实现。

本发明提供了一种预防、治疗或减轻急性血栓性疾病和由此引发的心脑血管疾病的方法，包括将上述阿哌沙班与富马酸的共晶体，或上述制备方法制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体，或上述药物组合物与生物标本接触。

本发明提供的上述阿哌沙班与富马酸的共晶体可作为药用活性成分使用，其具有以下优点：

（1）更快的溶解速率；

（2）更高的溶出速率；

（3）简化了原料药或制剂生产工艺；

（4）用于生产制剂可提高生物利用度；

（5）生产过程中，具有极佳的纯化除杂效果，操作简便，收率高，利于工业化生产；

（6）具有很好的水溶性，并且24小时内基本不发生析晶；

（7）简化了原料药和制剂的生产工艺，提高了收率，降低生产成本。

附图说明

图1为实施例1制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体的X-射线粉末衍射图（XRPD）。

图2为阿派沙班与富马酸物理混合物（摩尔比，2：1）的X-射线粉末衍射图（XRPD）。

图3为实施例1制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体的红外光谱分析图（IR）。

图4为阿哌沙班与富马酸物理混合物（摩尔比，2：1）的红外光谱分析图（IR）。

图5为实施例1制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体的差示扫描量热图（DSC）。

图6为实施例1制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体的热重分析图（TGA）。

图7为实施例1制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体的核磁共振氢谱图（¹H-NMR）。

图8为外购阿哌沙班粗品的HPLC谱图。

图9为实施例1制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体的HPLC谱图。

图10为实施例5制备的阿派沙班与富马酸的共晶体的X-射线粉末衍射图（XRPD）。

图11为阿哌沙班与富马酸的共晶体与阿哌沙班N-1无水物在不同pH介质中的溶解度曲线，其中NCry-APSB代表阿哌沙班与富马酸的共晶体，APSB代表阿哌沙班N-1无水物。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿哌沙班与富马酸的共晶体及其制备方法和应用进行详细描述。

本发明所使用的阿哌沙班粗品，可以按照已知方法，例如专利WO03049681中所记载的方法或以专利WO2007001385所记载的方法。或直接外购阿哌沙班粗品直接进行共晶的制备。

本发明所用阿哌沙班粗品从苏州卡普维尔医药科技有限公司购得。

本发明所用阿哌沙班N-1无水物购自华东医药集团。

本发明所使用的其他原料、试剂、溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规原料、试剂、溶剂。

采集数据所用的仪器及方法：

采集X-射线粉末衍射（XRPD）数据，所使用的仪器型号为：D/max-rB，测试条件为：CuKα光源，40kV电压，40mA电流，狭缝DS1°，SS1°，RS0.3mm，采样步宽：0.02°，扫描速度：10°/min，采集软件为：MDI Jade 5.0。

采集红外光谱分析（IR）数据，所使用的仪器型号为：Spectrum 65，测试条件为：KBr压片法，扫描范围400-4000 cm^-1。

采集差示扫描量热（DSC）以及热重分析（TGA）数据，所使用的仪器型号为：Mettler-TGA/DSC1/1100LF，分析方法参数：温度范围：30℃-350℃，扫描速率：10℃/分钟，保护气体：氮气，50毫升/分钟。采集软件为：STARe。

采集熔点所用的仪器型号为MP-50，初始温度设定为230℃， 升温速率为1.5℃/分钟。

采集核磁共振氢谱（¹HNMR）数据，所使用的仪器型号为：BrukerAVANCE600，共振频率：600MHz，使用溶剂：氘代二甲基亚砜。

本发明涉及的纯度检测方法的高效液相色谱仪检测的色谱条件：色谱柱为Agilent InfinityLab Poroshell 120EC-C₁₈，4.6×150mm；流动相A：20mmol/L磷酸氢二铵（氨水调pH至6.0）；流动相B：乙腈；检测波长：225nm；流速：0.8mL/min；进样体积：10μL；柱温：35℃；梯度洗脱程序如下：

表3 梯度洗脱表

应当说明的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意义的保护范围并不局限于数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。

为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。

实施例1：阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备

向1000mL三口瓶中加入400mL乙腈，加入40.00g阿哌沙班粗品（苏州卡普维尔医药科技有限公司，HPLC：99.08%，详见图8），开启搅拌，另取250mL烧杯加入5.05g富马酸和100mL纯化水搅拌溶清，将配置的富马酸的纯化水溶液加入上述三口瓶中，体系加热至回流，体系溶清后降温至20℃~30℃，搅拌1~2小时后过滤，收集固体在40℃~60℃真空干燥4小时，得白色固体40.10g，熔点为242.5~244.5℃，HPLC检测纯度为：99.67%，详见图9。

通过X-射线粉末衍射图（XRPD）、红外光谱分析图（IR）、差示扫描量热图（DSC）、热重分析图（TGA）、核磁共振氢谱图（¹H-NMR），¹HNMR（600MHz, DMSO-d6）δ 13.141（s，1H），7.729（s，1H），7.516-7.501（d，J=9.0Hz，2H），7.450（s，1H），7.361-7.347（d，J=8.4Hz，2H），7.289-7.275（d，J=8.4Hz，2H），7.012-6.997（d，J=9.0Hz，2H），6.638（s，1H），4.067-4.045（t，J=6.6Hz，2H），3.808（s，3H），3.606-3.587（t，J=5.4Hz，2H），3.221-3.199（t，J=6.6Hz，2H），2.402-2.380（t，J=6.6Hz，2H），1.872-1.853（m，4H）。详见图1-图7，确认为阿哌沙班与富马酸的共晶体。

实施例2：阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备

向100mL三口瓶中加入50mL乙腈，加入5.00g 阿哌沙班，开启搅拌，另取50mL烧杯加入0.13g富马酸和10mL纯化水搅拌溶清，将配置的富马酸的纯化水溶液加入上述三口瓶中，体系加热至50℃，体系溶清后降温至30℃~40℃，保温搅拌1~2小时后过滤，收集固体在20℃~40℃真空干燥8小时，得到白色固体0.37g，检测熔点为243.0~244.5℃，确认为阿哌沙班新晶型，HPLC检测纯度为：99.73%。

实施例3：阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备

向100mL三口瓶中加入50mL乙腈，加入5.00g 阿哌沙班，开启搅拌，另取50mL烧杯加入1.26g富马酸和20mL纯化水搅拌溶清，将富马酸水溶液加入上述三口瓶中，体系加热至65℃，体系溶清后降温至-10℃~0℃，保温搅拌1~2小时后过滤，收集固体在60℃-70℃~真空干燥4小时，得到白色固体4.97g，检测熔点为：243.0~244.0℃，确认为阿哌沙班新晶型，HPLC检测纯度为：99.52%。

实施例4：阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备

向100mL三口瓶中加入50mL乙腈，加入5.00g 阿哌沙班，开启搅拌，另取50mL烧杯加入0.76g富马酸和15mL纯化水搅拌溶清，将配置的富马酸的纯化水溶液加入上述三口瓶中，体系加热至回流，体系溶清后降温至0℃~10℃，保温搅拌1~2小时后过滤，收集固体在70℃~80℃真空干燥4小时，得到白色固体4.81g，检测熔点为 242.5~244.5℃，确认为阿哌沙班新晶型，HPLC检测纯度为：99.49%。

实施例5：阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备

向100L夹套反应釜中加入50L四氢呋喃，开启搅拌后分批加入5.00Kg阿哌沙班，反应体系在室温下继续搅拌，在另一个50L夹套反应釜中加入20L纯化水，开启搅拌后加入0.63Kg富马酸，室温下搅拌至富马酸溶清，将配置的富马酸的纯化水溶液转移至上述100L夹套反应中，开启加热至反应体系回流，保温反应至体系完全溶清后，过滤，滤液自然降温至20℃~30℃后，继续保温搅拌2-3小时，离心过滤，收集固体，并置于真空干燥箱中在40℃~45℃，-0.09Mpa下干燥4小时，得到白色固体4.47kg，测熔点为242.0~244.5℃，确认为阿哌沙班新晶型，XRPD图见附图10，HPLC检测纯度为：99.63%。

实验例1：阿哌沙班与富马酸的共晶体与阿哌沙班N-1无水物晶型影响因素对比实验

将阿哌沙班与富马酸的共晶体与阿哌沙班N-1无水物进行影响因素考察，分别取两种晶型的物料适量，平铺于培养皿中，分别置高温60℃±2℃、光照4500LX±500LX、高湿RH75%±5%条件下10天，考察两种晶型的物理稳定性及化学稳定性同时与0天结果进行对比，有关物质检测方法同前，结果如下所示：

（1）化学稳定性

表4 阿哌沙班与富马酸的共晶体与阿哌沙班N-1无水物（面积归一化含量%）

根据上述结果，阿哌沙班N-1无水物经光照裸放10天，性状由0天类白色固体变为浅黄色固体，阿哌沙班与富马酸的共晶体在各条件下性状未发生变化；阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物的化学稳定性均较好，各考察条件10天，均无新增杂质产生；高温60℃-10天，阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物中RRT0.46杂质与0天相比均略有增长，但增长幅度均很小；阿哌沙班N-1无水物中RRT1.47杂质在各条件下放置10天均略有增长，但各条件下该杂质检出量最大均未超过0.1%。

（2）物理稳定性

阿哌沙班与富马酸的共晶体和阿派沙班N-1无水物晶型可以采用熔点进行区分，对影响因素高温60℃-10天、高湿RH75%-10天样品进行熔点测定，测定结果与0天相比，基本一致，详见下表，晶型未发生变化，物理稳定性好。

表5 阿派沙班与富马酸的共晶体及阿派沙班N-1无水物熔点测定结果

上述影响因素高湿RH75%条件下样品引湿增重结果见下表。

表6 阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物引湿增重结果

根据高湿RH75%裸放10天结果，阿哌沙班与富马酸的共晶体10天吸湿增重约为0.02%，而阿哌沙班N-1无水物引湿增重约为0.95%，有引湿性。

实验例2：阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物的溶解度试验

实验前将阿哌沙班N-1无水物粉碎过200目筛，激光粒度仪检测粒径D₉₀为54.44μm，阿哌沙班与富马酸的共晶体过100目筛，激光粒度仪检测粒径D₉₀为92.37μm。取阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物各适量，分别加入温育至37℃的pH1.2盐酸、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.5磷酸盐缓冲液及pH7.4磷酸盐缓冲液，超声使分散均匀，置37℃恒温空气浴摇床中振摇，分别于振摇0.5h、1h、2h、4h、20h及24h，取样，37℃，4000rpm离心8分钟，取上清液进行2倍稀释进液相色谱进行分析。结果见下表：

表7 溶解度考察结果

溶解度曲线图见附图11。

从上述实验结果可知，阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物的溶解度均不具有pH依赖性，两种晶型上述四个不同pH介质中的溶解度及溶解速率基本一致，将上述四个介质中各时间点的数据求平均值分别绘制溶解度随时间的曲线，可知，阿哌沙班与富马酸的共晶体在37℃温育1h即达到平衡溶解度，而现有上市产品阿哌沙班N-1无水物24h尚未达到平衡溶解度。根据图11分别计算阿哌沙班与富马酸的共晶体及阿哌沙班N-1无水物的溶解速率分别为11.158μg/ml.hr及3.3595μg/ml.hr，阿哌沙班与富马酸的共晶体的溶解速率是阿哌沙班N-1无水物晶型的3.3倍。

根据上述结果可知，阿哌沙班与富马酸的共晶体原料药的溶解度及溶解速率均显著优于阿哌沙班N-1无水物，因此现有上市产品阿哌沙班片（商品名：ELIQUIS^®）的制剂工艺采用微分化（D90＜89μm最优）的原料药进行制剂产品生产投料，主要目的就是为了提高药物的溶解速率。采用本发明开发的新晶型原料药不需要进行微粉化处理，简化了制备工艺，同时也降低了产品批间重现性差造成的风险。阿哌沙班与富马酸的共晶体原料药相比阿哌沙班N-1无水物，考察的24小时内，不同pH溶出介质中的溶解度均为阿哌沙班N-1无水物的二倍以上。目前上市的ELIQUIS^®阿哌沙班片（10mg）口服生物利用度为50%，给药剂量≥25mg时，ELIQUIS^®阿哌沙班片显示出溶出为吸收的限速步骤，生物利用度降低约30%~40%。而本发明开发的阿哌沙班与富马酸的共晶体原料药溶解速率是现有原料药微粉化后的3倍以上，对提高溶解速率，并提高溶出速率，进一步促进吸收是有利的。

实验例3：阿哌沙班与富马酸的共晶体的不同规格制剂口服相对生物利用度对比

按下表处方制备用于动物实验的样品：

表8 阿哌沙班与富马酸的共晶体的不同规格制剂处方组成

制备工艺如下：

物料前处理：将阿哌沙班与富马酸的共晶体过100目筛，十二烷基硫酸钠过100目筛，其他片芯辅料过40目筛；

混合：将阿哌沙班与富马酸的共晶体、十二烷基硫酸钠、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀；

压片：将总混物料采用旋转压片机压片；

包衣：将欧巴代包衣粉加水配制成20%的混悬液，搅拌45min，过100目筛，作为包衣液。将以上所得片芯加入包衣机，设定进风温度60-75℃，出风温度35-50℃，片床温度40-45℃，进行包衣，包衣增重控制在2-5%，得阿哌沙班共晶包衣片。取样检测含量及溶出度。

取以上样品进行比格犬（Beagle dog）空腹相对生物利用度研究。

实验动物为成年雄性比格犬（8~11kg），其由北京棋瑞康宇生物技术有限公司提供，Non-naïve；共分2组，每组2只比格犬。

给药途径及给药频率：单次灌胃口服1片，给药前禁食16小时以上，给药4小时后自由取食；清洗期4天。2周期交叉给药。

取血时间点：0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 h。

采用LC/MS/MS方法检测血药浓度，采用Phoenix WinNonlin 7.0计算药代动力学参数（AUC_0-t、C_max、T_1/2、T_max及这些参数的算术平均（±SD）和几何平均）。结果见下表。

表9 不同规格阿哌沙班与富马酸的共晶体速释制剂比格犬相对生物利用度

根据以上结果可知，相同处方、相同工艺制备的25mg及10mg速释片，比格犬口服生物利用度基本一致，高剂量组未发生生物利用度降低的趋势。

实验例4：阿哌沙班缓释制剂缓释效果对比

表10 阿哌沙班缓释片处方组成

按以上处方采用粉末直压制备阿哌沙班缓释片。

动物：成年雄性比格犬（8~11kg），Non-naïve；共分3组，每组2只比格犬。实验动物由北京棋瑞康宇生物技术有限公司提供。

制剂：T1、T2、R（ELIQUIS^® 2.5mg）

给药途径及给药频率：单次灌胃口服1片，给药前禁食过夜，每周期给药当天，每只动物灌胃给予流食（25g犬粮+两片培根+150ml全脂牛奶匀制而成）；给予流食15min后，每只动物口服片剂，动物给药6小时后恢复自由取食；清洗期4天。3周期交叉给药。实验前和实验过程中，动物均可自由饮水。

取血时间点：给药前、给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、24h。

采用LC/MS/MS方法检测血药浓度（LLOQ为1ng/ml,进样体积为5μL，内标法计算血药浓度），采用Phoenix WinNonlin 7.0计算药代动力学参数（AUC_0-t、Cmax、Tmax及这些参数的算术平均（±SD）和几何平均）。结果见下表。

表11 不同晶型原料药制备的缓释制剂比格犬体内药代动力学对比

由以上结果可知，采用共晶制备的缓释片可以实现1日1次给药，而采用阿哌沙班N-1无水物晶型制备的缓释片，C_24h小时的血药浓度远小于速释制剂ELIQUIS参比制剂的C_12h的血药浓度。

基于以上试验可知，采用共晶因溶解度及溶出速率的提高可以增加药物的吸收，从而解决了阿哌沙班游离态在肠道下段，特别是结肠部位因溶解度低而导致的吸收急剧下降问题，从而可实现一日一次给药。可采用水凝胶骨架、不溶性骨架、膜控（包括渗透泵）、多点脉冲释放制备一日一次制剂，剂型可以制备成片剂、胶囊、微丸、口崩片等。

可采用以下辅料：

稀释剂包含但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、果糖、玉米淀粉、小麦淀粉、糊精、甘草粉末、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、氯化钙、氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸锌、氧化钛、硅酸酐、硅酸镁、硅酸钙、碳酸氢钠、硫酸镁、硫酸钙、二氧化硅等。粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、白糖、明胶、淀粉、阿拉伯胶、黄芪胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖、甘油等。崩解剂包括但不限于玉米淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮等。助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯。表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油。

缓释材料可以采用不溶性骨架材料，如乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等；水凝胶骨架：纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等），非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等），天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等），乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等；蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等；微孔包衣材料有乙基纤维素，醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、和聚苯乙烯衍生物等；脉冲释放材料：虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、尤特奇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、抗性淀粉、壳聚糖等。以及以上材料组合使用。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (27)

1.一种阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶体的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.7±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、11.4±0.2°、13.2±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°及25.1±0.2°的位置处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶体的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.7±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、11.4±0.2°、13.2±0.2°、13.6±0.2°、15.9±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、27.7±0.2°、29.0±0.2°的位置处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，X-射线粉末衍射图如图1所示。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，用KBr压片测得的红外吸收（IR）图谱在以下波数位置具有特征谱带：3440.97±5cm^-1、3168.99±5cm^-1、2947.84 ±5cm^-1、2785.84±5cm^-1、2470.13±5cm^-1、1701.93±5cm^-1、1663.25±5cm^-1、1626.15±5cm^-1、1514.55±5cm^-1、1462.76±5cm^-1、1305.44±5cm^-1、1254.48±5cm^-1、995.9±5cm^-1、834.53 ±5cm^-1、703.29±5cm^-1、574.16±5cm^-1。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，其差示扫描量热谱图在240℃~260℃范围内有吸热峰，峰值约为245℃±5℃。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，其熔点值为242.0-245.0℃。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，热重分析谱图在240℃~350℃范围失重约为10.7~11.8%。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，所述共晶体为无水物；

所述阿哌沙班与富马酸的共晶体中，阿哌沙班与富马酸的摩尔比为1:0.5。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，其特征在于，核磁共振氢谱以下位置具有共振峰：HNMR（600MHz, DMSO）δ 13.141（s，1H），7.729（s，1H），7.516-7.501（d，J=9.0Hz，2H），7.450（s，1H），7.361-7.347（d，J=8.4Hz，2H），7.289-7.275（d，J=8.4Hz，2H），7.012-6.997（d，J=9.0Hz，2H），6.638（s，1H），4.067-4.045（t，J=6.6Hz，2H），3.808（s，3H），3.606-3.587（t，J=5.4Hz，2H），3.221-3.199（t，J=6.6Hz，2H），2.402-2.380（t，J=6.6Hz，2H），1.872-1.853（m，4H）。

10.权利要求1-9中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：将阿哌沙班分散在有机溶剂中；

步骤二：加入富马酸的纯化水溶液；

步骤三：溶解加热步骤二中得到的体系至体系溶清；

步骤四：降温析晶，过滤，烘干，得到阿哌沙班与富马酸的共晶体。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自C1-C10的腈类、醇类、醚类、酮类中的不同单一溶剂或其混合溶剂。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、甲醇、四氢呋喃中的不同单一溶剂或其混合溶剂。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。

14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，阿哌沙班与富马酸的投料摩尔比为1:0.1至1:1.0。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，阿哌沙班与富马酸的投料摩尔比为1:0.3至1:0.8。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，阿哌沙班与富马酸的投料摩尔比为1:0.4至1:0.6。

17.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤三中的溶解加热温度为40℃至回流温度。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤三中的溶解加热温度为回流温度。

19.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，析晶温度为-10℃~40℃。

20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，析晶温度为-5~35℃。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，析晶温度为20℃~30℃。

22.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，烘干温度为20℃~80℃。

23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，烘干温度为30℃~70℃。

24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，烘干温度为40℃~60℃。

25.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-9中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，或权利要求10-24中任一项所述的制备方法制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

26.权利要求1-9中任一项所述的阿哌沙班与富马酸的共晶体，或权利要求10-24中任一项所述的制备方法制备的阿哌沙班与富马酸的共晶体，或权利要求25所述的药物组合物，在制备用于预防、治疗或减轻血栓栓塞性疾病和由此引发的心脑血管疾病的药物中的应用。

27.根据权利要求26所述的应用，其特征在于，其中血栓栓塞性疾病选自由不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、首发心肌梗塞、再发性心肌梗塞、局部缺血卒中、暂时性缺血、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓、深部静脉血栓、血栓性动脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓、脑动脉血栓、脑栓塞、肺栓塞、肾栓塞、和由人工瓣膜或其他移植，留置导管，移植物固定模，心肺分流术，血液透析或者将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其他过程所导致的血栓所组成的组。

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