CN114773336A - 一种游离态plx5622晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种游离态PLX5622晶型及其制备方法。本发明提供了一种游离碱PLX5622化学名为6‑氟‑N‑((5‑氟‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)甲基)-5-((5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺式I化合物的结晶形式A、B、C、D、E和F及其制备方法，式I化合物结构式如下：

Description

一种游离态PLX5622晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种游离态PLX5622新晶型及其制备方法，属于药物和化学技术领域。
背景技术
PLX5622是CSF1R集落刺激因子-1受体抑制剂，其化学结构如式I所示：
Figure BDA0003599540550000011
PLX5622是高度选择性的、能透过血脑屏障的、口服有效的CSF1R抑制剂(IC50＝0.016μM；Ki＝5.9nM)，PLX5622能够消耗小胶质细胞，减少血管周围巨噬细胞和循环免疫细胞的数量。研究发现使用CSF1R抑制剂PLX5622消耗小胶质细胞时，可部分预防由于长时间输注Ang II引起的短期记忆损伤，而PLX5622对于认知的改善与血脑屏障通透性的变化无关。这是CSF1R治疗学发展的重要一步，同时需要进一步的研究来开发一种治疗方案，达到患者在短时间内小胶质细胞实现快速且安全消减的目的。
CN102695417A(WO2011057022A1)参考方案25制备，将反应处理浓缩获得的PLX5622化合物过硅胶柱纯化(20-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，浓缩得到无定型白色固体；Nature communications,2019,10(1)1-21文献中公开PLX5622游离碱mp 189℃。
然而，迄今为止，PLX5622目前并未发现任何晶型。本发明人在对PLX5622药学深入研究过程中，意外发现多种不同的晶型，式I化合物在如本文所描述的具体结晶形式A到F中的任一个方面均是不为所知的，且本发明提供的化合物I的晶型其在清除小胶质细胞作用具备突出的药效。
发明内容
针对以上技术背景，本发明通过提供式I化合物的固体形式来满足这些需要。本发明提供式I化合物的结晶形式。
本发明还提供包含式I化合物的固体形式的医药组合物。本公开还提供用于制备固体形式的方法和使用它们在制备治疗CSF1R介导的相关疾病药物上应用。
本发明提供化合物I的多晶形式，优选技术方案本发明提供一种PLX5622(化合物式I)游离态具有良好稳定性式I化合物的结晶形式A、B、C、D、E和F及其制备方法。
本发明所述的PLX5622(式I化合物)游离态，化学名：6-氟-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-((5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺，结构式如式I所示：
Figure BDA0003599540550000021
本发明的目的在于提供了一种式I化合物晶型A，一个实施例涉及结晶PLX5622(式I化合物)游离态式I化合物晶型A。式I化合物的晶型A，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为8.60±0.2°、10.50±0.2°和13.80±0.2°处具有特征峰。
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物晶型A，所述式I化合物晶型A为无水晶型。
本发明提供了一种式I化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.60±0.2°、13.80±0.2°、18.38±0.2°、20.90±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种式I化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.60±0.2°、10.50±0.2°、13.80±0.2°、14.66±0.2°、17.18±0.2°、18.38±0.2°、20.90±0.2°和25.98±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种式式I化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.60±0.2°,9.18±0.2°,10.50±0.2°,12.94±0.2°,13.80±0.2°,14.66±0.2°,16.67±0.2°，17.18±0.2°,17.70±0.2°,18.38±0.2°,18.90±0.2°,19.46±0.2°,20.08±0.2°,20.90±0.2°,22.02±0.2°,23.86±0.2°,24.74±0.2°,25.62±0.2°,25.98±0.2°,26.70±0.2°,27.40±0.2°,27.70±0.2°,28.48±0.2°,29.44±0.2°,29.76±0.2°,30.86±0.2°和31.88±0.2°处具有特征峰。
本发明的一个实施例中，本发明提供制备式I化合物晶型A的方法，所述方法包含从甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂和/或水的混合物中重结晶式I化合物晶型A。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型A，晶型A的XRPD图谱与图1一致。
另一个实施例涉及结晶PLX5622(式I化合物)游离态式I化合物晶型B。式I化合物晶型B，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为5.90±0.2°、15.6±0.2°和17.2±0.2°2θ处具有特征峰。
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物晶型B，所述式I化合物晶型B为无水晶型。本发明提供了一种式I化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.90±0.2°、15.65±0.2°、17.20±0.2和22.50±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种式I化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.90±0.2°、9.18±0.2°、15.65±0.2°、17.20±0.2°、17.84±0.2°、21.64±0.2°、22.50±0.2°和27.64±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式I化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值5.90±0.2°、9.18±0.2°、11.70±0.2°、14.16±0.2°、15.65±0.2°、17.20±0.2°、17.84±0.2°、19.86±0.2°、
21.64±0.2°、21.99±0.2°、22.50±0.2°、23.88±0.2°、24.28±0.2°、24.52±0.2°、27.64±0.2°、28.10±0.2°和28.40±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型B，晶型B的XRPD图谱与图2一致。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型B的差式扫描量热分析(DSC)图谱如图3所示，其中，所述晶型B至少在181℃±4℃和188℃±4℃附近有吸热峰。
本发明还提供了一种采用快速去除溶剂的方式获得式I化合物晶型B的制备方法。
本发明所述制备式I化合物晶型B的方法，包括在醚类、烷烃类、醇类或酯类或其任意混合组合溶剂中将式I化合物溶解，然后去除溶剂来获得式I化合物。
本发明所述制备式I化合物晶型B的方法，包括快速去除溶剂的方式获得，如采用蒸馏或喷雾干燥的方式等。
本发明所述制备式I化合物晶型B的方法，包括快速去除溶剂的方式获得，如采用醚类溶剂溶解然后进行喷雾干燥的方式获得。
本发明优选的技术方案，提供了一种式I化合物的晶型B制备方法，包括如下步骤：
(1)将式I化合物溶解在四氢呋喃溶液中；
(2)喷雾干燥快速去除溶剂；
(3)获得式I化合物晶型B；
(4)将(3)中获得的式I化合物晶型B可进一步干燥。
本发明还提供了采用结晶的方式制备式式I化合物晶型B的制备方法。
本发明所述制备式I化合物晶型B的方法，包括在酰胺(N,N-二甲基甲酰胺)、醇类、酯类或其任意组合溶剂中将式I化合物溶解，然后加入反溶剂使式I化合物结晶析出。本发明提到的反溶剂是指式I化合物在其中溶解度较低的溶剂，可选自烷烃类或水、进一步地，该溶剂的引入能促使式I化合物在有别于该溶剂形成的溶液中的溶解能力降低，进而析出式I化合物晶型B固体。
本发明所述的一种PLX5622游离态具有良好稳定性单一晶型B的制备方法，其目标是可适用于工业化生产，且该方法制备的晶型B明显优于晶型A的药学效果，与式I化合物的晶型A相比，晶型B在清除小胶质细胞作用突出，小胶质细胞7天清除率或14天清除率效果较晶型A更好。
另一个实施例涉及结晶PLX5622(式I化合物)游离态式I化合物晶型C。I化合物晶型C，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为8.24±0.2°、13.16±0.2°和16.40±0.2°处具有特征峰。
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物晶型C，所述晶型为水合物晶型。
本发明提供了一种式I化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.24±0.2°、13.16±0.2°、16.40±0.2°、18.38±0.2°和27.66±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种式I化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.24±0.2°、13.16±0.2°、13.74±0.2°、16.40±0.2°、17.72±0.2°、18.38±0.2°、20.42±0.2°和27.66±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式I化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在2θ值8.24±0.2°、9.26±0.2°、13.16±0.2°、13.74±0.2°、16.40±0.2°、17.72±0.2°、18.38±0.2°、20.42±0.2°、24.72±0.2°、27.24±0.2°和27.66±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型C，晶型C的XRPD图谱与图6一致。
本发明的实施例中还提供了一种晶型C的制备方法。
本发明的实施例中还提供了一种式I化合物晶型C的制备方法，使用N,N-二甲基乙酰胺DMAC和水的混合溶剂结晶得到式I化合物；优选使用式I化合物质量数(g)的14倍体积量(mL)N,N-二甲基乙酰胺DMAC和7.5倍体积量(mL)水的混合溶剂。
另一个实施例涉及结晶PLX5622(式I化合物)游离态式I化合物晶型D。式I化合物晶型D，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为11.70±0.2°、17.76±0.2°和15.92±0.2°处具有特征峰。
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物晶型D，所述晶型为一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAC溶剂化合物。
本发明提供了一种式I化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为11.70±0.2°、17.76±0.2°、15.92±0.2°、20.46±0.2°和29.08±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种式I化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.00±0.2°、10.26±0.2°、11.70±0.2°、12.50±0.2°、15.92±0.2°、17.76±0.2°、20.46±0.2°和29.08±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式I化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在2θ值8.00±0.2°、10.26±0.2°、11.70±0.2°、12.50±0.2°、15.92±0.2°、17.76±0.2°、20.46±0.2°、26.88±0.2°、27.08±0.2°、27.34±0.2°、29.08±0.2°和29.36±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型D，晶型D的XRPD图谱与图7一致。
进一步优选地，本发明式I化合物晶型D的差式扫描量热分析(DSC)图谱如图8所示，其中，所述晶型D在20℃～250℃区间范围内具有两个相对明显尖锐的吸热峰，其中一个在50℃～100℃附近，另一个在189℃±3℃范围内。
进一步优选地，本发明式I化合物晶型D的差式扫描量热分析(TGA)图谱如图9所示，其中，所述晶型D在50～100℃有1个明显的失重，失重质量百分比在18％左右，对应一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAc，结合核磁，认定晶型D为一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAC溶剂化合物。
本发明的实施例中还提供了一种式I化合物晶型D的制备方法，使用N,N-二甲基乙酰胺DMAC和水的混合溶剂结晶得到式I化合物晶型D；优选使用式I化合物质量数(g)的4～7倍体积量(mL)N,N-二甲基乙酰胺DMAC和1～2.5倍体积量(mL)水的混合溶剂。
另一个实施例涉及结晶PLX5622(式I化合物)游离态式I化合物晶型E。式I化合物晶型E，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为15.40±0.2°、18.02±0.2°和19.68±0.2°处具有特征峰。
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物晶型E，所述晶型为一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAC溶剂化合物。
本发明提供了一种式I化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为15.40±0.2°,18.02±0.2°,19.68±0.2°,21.72±0.2°,26.20±0.2°处具有特征峰。
本发明，供了一种式I化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为10.24±0.2°,13.44±0.2°,15.40±0.2°,17.16±0.2°,18.02±0.2°,19.68±0.2°,20.82±0.2°,21.72±0.2°,26.20±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式I化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在2θ值8.98±0.2°,9.86±0.2°,10.24±0.2°、13.44±0.2°、15.40±0.2°、16.14±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、19.68±0.2°、20.24±0.2°、20.82±0.2°、21.72±0.2°、22.82±0.2°、24.36±0.2°、25.54±0.2°、26.20±0.2°、27.32±0.2°、28.10±0.2°、30.62±0.2°、31.38±0.2°、32.14±0.2°和38.06±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型E，晶型E的XRPD图谱与图10一致。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型E的差式扫描量热分析(DSC)图谱如图11所示，其中，所述晶型E在20℃～250℃区间范围内具有多个吸放热峰。其中一个相对明显的吸热峰在90℃～120℃附近，另一个在150℃～200℃范围内。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型E的差式扫描量热分析(TGA)图谱如图12所示，其中，在20～300℃扫描温度范围内，所述晶型E存在1个明显的失重，失重质量百分比在17％左右，认定其为一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAC溶剂化合物。
本发明的实施例中还提供了一种式I化合物晶型E的制备方法，使用DMAC和水的混合溶剂结晶得到式I化合物，优选25℃下，使用式I化合物质量数(g)的8倍体积量(mL)N,N-二甲基乙酰胺DMAC和5倍体积量(mL)水的混合溶剂，然后降温至5℃，保温养晶1-2h，再加入式I化合物质量数g的7倍体积量(mL)水，保温养晶0.5h,过滤，得到。
另一个实施例涉及结晶PLX5622(式I化合物)游离态式I化合物晶型F。式I化合物的晶型F，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为8.98±0.2°、9.82±0.2°和17.08±0.2°2θ处具有特征峰。
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物晶型F，所述晶型为THF溶剂化合物。
本发明提供了一种式I化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.98±0.2°、9.82±0.2°、17.08±0.2°和19.72±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种式I化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.98±0.2°、9.82±0.2°、17.08±0.2°、18.00±0.2°、19.72±0.2°、20.96±0.2°、22.14±0.2°和25.00±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式I化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在2θ值8.03±0.2°、8.98±0.2°、9.92±0.2°、16.10±0.2°、17.08±0.2°、18.00±0.2°、19.72±0.2°、20.96±0.2°、22.14±0.2°、24.26±0.2°、25.00±0.2°、27.18±0.2°、28.60±0.2°、29.75±0.2°、34.54±0.2°和36.50±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型F，晶型F的XRPD图谱与图13一致。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型F的差式扫描量热分析(DSC)图谱如图14示，其中，所述晶型F在20℃～250℃区间范围内具有多个吸放热事件。其中三个相对明显尖锐的吸热峰，其中一个在78℃附近，一个在182±3℃范围内和另一个在190℃±3℃范围内。
进一步优选地，本发明所述式I化合物晶型F的差式扫描量热分析(TGA)图谱如图15所示，其中，在20～300℃扫描温度范围内，所述晶型F存在一个明显失重，失重为15％左右，认定其为THF溶剂化合物。
本发明的实施例中还提供了一种式I化合物晶型F的制备方法，优选在四氢呋喃溶液中结晶得到式I化合物。
本发明的一个实施例为药物组合物，其包含任意选自由式I化合物晶型A，式I化合物晶型B，式I化合物晶型C，式I化合物晶型D，式I化合物晶型E或式I化合物晶型F组成的组的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
另一个实施例涉及用于治疗患有或处于神经胶母细胞瘤的风险的受试者的方法，或另一个实施例涉及用于治疗阿尔茨海默症(AD)受试者的方法或另一个实施例涉及用于恢复小胶质细胞的性能，来改善受罕见和常见神经退行性疾病。所述方法包含向受试者投与治疗有效量的式I化合物晶型A、式I化合物晶型B、式I化合物晶型C、式I化合物晶型D、式I化合物晶型E、式I化合物晶型F或其组合物。
在一些实施例中，如本文所描述的式I化合物的一种或多种固体、结晶或多晶型物，或如本文所描述的其组合物，可用于制备用于治疗选自以下组成的组的疾病或病况的药剂：例如：健忘、阿尔茨海默症、认知障碍、运动和感觉功能障碍、改善TBI后认知障碍等、皮质下动脉硬化性白质脑病类型痴呆、具有路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、成瘾病症、依赖症、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶型痴呆、假性痴呆、秃头症、脱发、创伤愈合、雄性型秃发(AGA)、癫痫症、创伤性脑损伤、毛细胞白血病、非小细胞肺癌、硬皮病、眼前部疾病、眼后部疾病、原发性进行性多发性硬化、复杂区域疼痛综合征、病毒感染(如HIV感染)、反射性交感神经失养症、肌肉萎缩症、灼性神经痛、神经发炎、神经发炎性病症、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌、脐尿管癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、神经胶瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉部癌瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰脏癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、肌瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌、甲状腺癌、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤、在身体潜在空间中引起积液的肿瘤、胸膜积液、其它肉瘤；肿瘤血管生成和旁分泌肿瘤生长；以及异常或以其它方式表达CSF1R或前述中的任一个的激活突变或易位的肿瘤。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的CSF1R介导的疾病为癫痫症。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的CSF1R介导的疾病为创伤性脑损伤。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的CSF1R介导的疾病包括tau蛋白病。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的CSF1R介导的疾病包括减少患者体内的病毒储存量。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的CSF1R介导的疾病为眼前部疾病或眼后部疾病；包括角膜、结膜、巩膜和泪腺体的疾病等。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的CSF1R介导的疾病包括Erdheim Chester病/兰格汉氏细胞增多病、毛细胞白血病和非小细胞肺癌。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型中的任一种治疗的疾病为硬皮病；可选自体表配制物如凝胶、乳膏或喷雾剂等。
在本发明的一个实施例中，本公开提供组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。化合物选自式I化合物晶型A、式I化合物晶型B、式I化合物晶型C、式I化合物晶型D、式I化合物晶型E和式I化合物晶型F。
在本发明的另一个实施例中，可由在本发明中的式I化合物晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F的胶囊或片剂，包含将式I化合物晶型A-F与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
在本发明的另一个实施例中，组合物包含式I化合物晶型A和式I化合物晶型B。在另一个实施例中，组合物包含式I化合物晶型A和至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％w/w的式I化合物晶型B。在又一个实施例中，组合物包含式I化合物晶型A和至少50％w/w的式I化合物晶型B。
在本发明的另一个实施例涉及制备包含式I化合物晶型B的胶囊或片剂，包含将式I化合物晶型B与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
在本发明的另一个实施例涉及制备包含式I化合物晶型B的片剂，包含将式I化合物晶型B与药学上可接受的载剂或赋形剂组合。
在本发明的另一个实施例中，组合物包含式I化合物晶型B。在另一个实施例中，组合物包含至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％w/w的式I化合物晶型B。
在本发明的一些实施例中，用于本发明的方法中的组合物将包含药学上可接受的载剂或赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、增溶剂和表面活性剂，载剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖，不同类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶或脂类等。载剂还包括作为溶剂或用于悬浮液的生理上相容的液体，包括例如，用于注射的水的无菌溶液、生理盐水、右旋糖溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇或液体石蜡等。赋形剂还可包括，例如，胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氧化镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、泊洛沙姆、聚维酮、交联聚维酮、海藻酸、多库酯钠、环糊精、聚山梨糖醇酯(例如聚山梨糖醇酯80)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、聚葡萄糖、糊精、右旋糖、乙酸纤维素、麦芽糊精、二甲基硅油、聚右旋糖、氨基葡聚糖、明胶、HPMC(羟基丙基甲基纤维素)、HPC(羟基丙基纤维素)或羟基乙基纤维素等。
在本发明的一些实施例中，用于口服用途的医药制剂可配制成常规口服剂型如胶囊、片剂和液体制剂如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。例如，片剂、包覆包衣的片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如含水溶液、醇溶液或含油溶液)等。合适赋形剂为，具体来说，填充剂如糖(包括乳糖、葡萄糖、蔗糖)、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，微晶纤维素、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素；明胶、黄蓍胶、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚维酮(PVP)；含油赋形剂，包括植物油和动物油，如葵花油、橄榄油或鱼肝油。口服剂型配制物还可含有崩解剂，如交联聚维酮、琼脂或海藻酸，或其盐如海藻酸钠；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；塑化剂，如山梨糖醇；甜味如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工调味剂，如薄荷、草莓或樱桃调味剂；或色素或颜料，其可用于鉴别或表征不同剂型或组合。还提供具有合适包衣的糖衣药丸芯。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚维酮、聚乙二醇和/或二氧化钛和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
本发明的有益的技术效果：本发明所述的游离态PLX5622固体形式，即式I化合物的新晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F的制备方法具有操作简便、产率高、利于工业化生产等优点；得到晶型质量稳定、纯度高、溶解性较好，因此，该晶型的发现对后续制剂的开发和药学的发展都具有重要的意义。所制备的产品新晶型A和晶型B经研究显示，具有良好的粒度分布，长期存储理化性质稳定，和良好的药效果。本发明人发现晶型B优于晶型A的药学效果，与式I化合物的晶型A相比，晶型B在清除小胶质细胞作用突出，小胶质细胞7天清除率或14天清除率效果较晶型A更好。
从目前研究结果看，晶型A理化性质相对稳定，小胶质细胞消除率药学上可接受，但不如晶型B效果更佳，药效更稳定。水合物晶型C和溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F，从固态形式上看，结晶性较好，颗粒度好，流动性强，产品制备方法简便，水合物晶型C和溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F，脱溶剂后可制备得到晶型A或晶型B，为不同目标晶型制备提供了新方法。
附图说明
图1为本发明所述的游离态PLX5622晶型A的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图2为本发明所述的游离态PLX5622晶型B的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图3为本发明所述的游离态PLX5622晶型B的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图4为本发明所述的实施例2.1通过结晶方式制备的游离态PLX5622晶型B的偏光显微镜(PLM)照片；
图5为本发明所述的实施例2.2通过喷雾干燥制备得到的游离PLX5622晶型B的偏光显微镜(PLM)照片；
图6为本发明所述的游离态PLX5622晶型C的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图7为本发明所述的游离态PLX5622晶型D的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图8为本发明所述的游离态PLX5622晶型D的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图9为本发明所述的游离态PLX5622晶型D的热重分析(TGA)图谱；
图10为本发明所述的游离态PLX5622晶型E的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图11为本发明所述的游离态PLX5622晶型E的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图12为本发明所述的游离态PLX5622晶型E的热重分析(TGA)图谱；
图13本发明所述的游离态PLX5622晶型F的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图14为本发明所述的游离态PLX5622晶型F的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图15为本发明所述的游离态PLX5622晶型F的热重分析(TGA)图谱；
图16为本发明所述的游离态PLX5622晶型A和晶型B分别给药后消除小胶质细胞效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
XPRD谱图是在DX-21700BH衍射仪上采集得的，所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
管电压：40仟伏特(kV)
管电流：40毫安培(mA)
狭缝：2#散射狭缝：1°，3#防散射狭缝：1°，4#接收狭缝：0.3mm。
扫描模式：步进
步进角度：0.02°，采样时间：1s；
扫描范围：自3.0至40.0度
DSC谱是在TA Instruments Discovery DSC 250仪器上采集得到的，所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
TGA谱是在TA Instruments Discovery TGA 55仪器上采集得到的，所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
式I化合物PLX5622制备参考Nature communications 2019；10(1):3758提供路线合成得到。
实施例1 PLX5622晶型A晶型制备
实施例1.1
1g式I化合物混合50％辅料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)在30mL THF中溶解，所得溶液在80℃进口温度下做喷雾干燥摇匀混合溶清，得待喷雾溶液。将上述所得溶液在BUCHI Mini Spray Dryer B-290型喷雾干燥仪上进行喷雾，喷雾干燥仪进风温度95～100℃，出风温度80℃，氮气流速450～605L/hr。所得样品于50±5℃真空干燥40小时，得类白色固体，X射线粉末衍射见图1所示。
实施例1.2
10g式I化合物混合50％辅料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)在300mL THF中溶解，所得溶液在80℃进口温度下做喷雾干燥摇匀混合溶清，得待喷雾溶液。将上述所得溶液在BUCHI Mini Spray Dryer B-290型喷雾干燥仪上进行喷雾，喷雾干燥仪进风温度95～100℃，出风温度80℃，氮气流速450～605L/hr。所得样品于50±5℃真空干燥40小时，得类白色固体。所得类白色固体为文中所述PLX5622晶型A。
实施例1.3
100g式I化合物混合50％辅料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)在300mL THF中溶解，所得溶液在80℃进口温度下做喷雾干燥摇匀混合溶清，得待喷雾溶液。将上述所得溶液在BUCHI Mini Spray Dryer B-290型喷雾干燥仪上进行喷雾，喷雾干燥仪进风温度95～100℃，出风温度80℃，氮气流速450～605L/hr。所得样品于50±5℃真空干燥40小时，得类白色固体。所得类白色固体为文中所述PLX5622晶型A。
实施例2：PLX5622晶型B晶型制备
实施例2.1结晶法制备晶型B
5℃，将5g式I化合物溶于40ml(8v)N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，搅拌下15ml(3v)水，保温养晶1h，再流加入25ml(5v)水，保温养晶0.5h，过滤、60℃真空干燥，得到晶型B，XRPD如图2所示；差式扫描量热分析(DSC)如图3所示；偏光显微镜检测，偏光显微镜(PLM)照片如图4所示。
实施例2.2：溶剂去除法制备晶型B
100g式I化合物溶解在3000mL THF中溶解，所得溶液摇匀混合溶清，得待喷雾溶液。将上述所得溶液在BUCHI Mini Spray Dryer B-290型喷雾干燥仪上进行喷雾，喷雾干燥仪进风温度50～100℃，氮气流速450～615L/hr。所得样品于25～60℃真空干燥40小时，得类白色固体。所得类白色固体为文中所述PLX5622晶型B晶型。偏光显微镜检测，偏光显微镜(PLM)照片如图5所示。
实施例3：晶型C的制备
25℃，将5g式I化合物溶于60ml(14v)N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，搅拌下37.5ml(7.5v)水，保温养晶1h，过滤，60℃真空干燥。得到晶型C的XRPD如图6所示。
实施例4：晶型D的制备
实施例4.1
25℃，将30g式I化合物溶于210ml(7v)N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，搅拌下加75ml(2.5v)水，保温养晶片刻，过滤，所得样品为类白色固体。XRPD如图7所示,差式扫描量热分析(DSC)如图8所示；热重分析(TGA)图谱，如图9所示。
实施例4.2
5℃，将30g式I化合物溶于120ml(4v)N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，搅拌下加30ml(1v)水，加入B晶型晶种，保温养晶片刻，过滤，所得样品为类白色固体，所得类白色固体为文中所述PLX5622晶型D。
实施例5：晶型E的制备
25℃，将5g式I化合物溶于40ml(8v)N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，搅拌下加5ml(1v)水，然后降温至5℃，保温养晶1-2h，再流加入35ml(7v)水，保温养晶0.5h,过滤，所得样品为类白色固体。XRPD如图10所示,差式扫描量热分析(DSC)如图11所示；热重分析(TGA)图谱，如图12所示。
实施例6：晶型F的制备
室温，将5g式I化合物置于35ml(7v)四氢呋喃中溶解，然后降温至5℃，保温养晶1-2h后,过滤，所得样品为类白色固体。XRPD如图13所示，差式扫描量热分析(DSC)如图14所示；热重分析(TGA)图谱，如图15所示。
实施例7：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F干燥转化关系和稳定性试验
晶型A高温干燥晶型可保持稳定；
晶型B高温干燥晶型可保持稳定；
晶型C是水合物晶型；在水含量较高的混合体系或者仅有水参与的体系中才可以获得该晶型，从该晶型经过高温干燥后可以脱去溶残和水，转化为A晶型；
晶型D是一分子DMAC溶剂合物，干燥后，溶剂脱除，转化为晶型A；
晶型E是一分子DMAC溶剂合物，干燥后可以向晶型A，B晶型转化，获得混晶；
晶型F是一分子THF溶剂合物，干燥后可以向晶型A，B晶型转化，获得混晶。
表1晶型A-F干燥条件汇总
起始晶型 干燥条件 描述 XRPD结果
晶型A 60～80℃真空干燥，2天 白色至类白色粉末 晶型A
晶型B 60～80℃真空干燥，3天 白色至类白色粉末 晶型B
晶型C 60-80℃真空干燥，24小时 白色至类白色粉末 晶型A
晶型D 60-80℃真空干燥，24小时 白色至类白色粉末 晶型A
晶型E 60-80℃真空干燥，24小时 白色至类白色粉末 晶型A+B
晶型F 60-80℃真空干燥，24小时 白色至类白色粉末 晶型A+B
式I化合物PLX5622晶型A晶型稳定性实验
表2晶型A稳定性数据
Figure BDA0003599540550000141
经过对上述样品在处理期间的样品取样分析(XRPD)，表明本发明所述的PLX5622晶型A在加速试验条件(40℃，75％湿度)下和低温储存条件(-20℃)下均未发生型态变化，能保持良好的物理和化学稳定性。
式I化合物PLX5622晶型B晶型稳定性实验
表3晶型B稳定性数据
Figure BDA0003599540550000151
同等条件下对比发现，PLX5622晶型B晶型的稳定性在加速试验条件(40℃，75％湿度)下和低温储存条件(-20℃)下均未发生型态变化，也能保持良好的物理和化学稳定性。
实施例8：药效动物试验
一、饲养：小鼠在到鼠房的第一天适用性喂养3-6天，食物为AIN-76A
A组给药化合物PLX5622晶型A，B组给药化合物PLX5622晶型B；
正式给药：隔天给药，分别在第1，3，5，7，9，11，13天给药，每次给药时需要称重，按照每只小鼠4g的量替换进去(小鼠实际吃食3g左右)
二、取材：小鼠麻醉后，胶带或针头/大头针固定，用镊子拉起胸腔外侧皮毛，用剪刀剪去皮肤，暴露白色剑突。用精细剪小心剪开横膈膜，注意不要伤到上方的心脏。
在右心房上剪开一个小口。用镊子固定心脏，从左心室紧靠心尖处，以大致平行于心脏左右中线的角度刺入注射针，将其留置于左心室中。观察到深红色血液流出。第一遍用生理盐水灌注，第二遍用4％的多聚甲醛固定液灌注。
三、样本处理
蔗糖梯度脱水：得到的小鼠脑部，4％多聚甲醛固定过夜，次日20％蔗糖溶液脱水至材料沉底，第三次30％蔗糖溶液脱水至材料沉底。包埋切片：25-40μm切片得到需要染色的组织。
四、染色
1.切片清洗之后一抗开始封闭，在5％BSAin PBST,封闭2个小时。
2.一抗孵育，使用的一抗IBA1(1:500)在1％BSAin PBST，4℃下孵育至少14个小时。
3.Alexa flur结合的二抗1:500在1％BSAin PBST，室温孵育2小时。
4.PBS洗涤3-5次，每次10分钟；DAPI染色后滴加抗猝灭剂封闭，并干燥过夜，然后染色拍照扫片分析。
五、统计
Image j计数：有完整小胶质细胞形态的均需要计算入内。
表4PLX5622-不同组别实验结果数据
Figure BDA0003599540550000161
其中，小鼠均为3月龄的雄性鼠；清除率，均为平均清除率以及平均小胶质细胞统计个数(全脑数目)。
表4试验结果说明B组喂养清除率更好，即晶型B在清除小胶质细胞作用突出，小胶质细胞7天清除率或14天清除率效果较晶型A更好；游离态PLX5622晶型A和晶型B分别给药后消除小胶质细胞效果图见图16所示。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此；
任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式I化合物的固体结晶形式，式I结构式如下：
Figure FDA0003599540540000011
式I化合物的固体结晶形式包含式I化合物晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F；
所述晶型A，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为8.60±0.2°、10.50±0.2°和13.80±0.2°处有特征吸收峰；
所述晶型B，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为5.90±0.2°、15.6±0.2°和17.2±0.2°2θ处具有特征峰；
所述晶型C，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为8.24±0.2°、13.16±0.2°和16.40±0.2°处具有特征峰；
所述晶型D，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为11.70±0.2°、17.76±0.2°和15.92±0.2°处具有特征峰；
所述晶型E，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为15.40±0.2°、18.02±0.2°和19.68±0.2°处具有特征峰；
所述晶型F，在使用辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图中，在衍射角2θ值为8.98±0.2°、9.82±0.2°和17.08±0.2°2θ处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型A，包含基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型B，包含：
i)X射线粉末衍射图谱在2θ值5.90±0.2°、9.18±0.2°、11.70±0.2°、14.16±0.2°、15.65±0.2°、17.20±0.2°、17.84±0.2°、19.86±0.2°、21.64±0.2°、21.99±0.2°、22.50±0.2°、23.88±0.2°、24.28±0.2°、24.52±0.2°、27.64±0.2°、28.10±0.2°和28.40±0.2°处具有特征峰；
ii)基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图谱；
iii)包含在181℃±4℃和188℃±4℃附近有吸热峰的DSC差示扫描量热法热分析图；
iv)基本上如图3中所示的DSC热分析图。
4.根据权利要求1或3所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型B，包含通过以下方法制备：
方法一去除溶剂法：
1)在醚类、烷烃类、醇类、酯类、水或其任意组合溶剂中将式I化合物溶解，然后去除溶剂来获得式I化合物；其中去除溶剂选自蒸馏或喷雾干燥的方式；
2)采用醚类溶剂溶解然后进行喷雾干燥的方式获得；
3)将式I化合物溶解在四氢呋喃溶液中；喷雾干燥去除溶剂；获得式I化合物晶型B；可选择性地将式1晶型B再进一步干燥；
方法二结晶法：
1)包括在酰胺类、醇类、酯类或其任意组合溶剂中将式I化合物溶解，然后加入反溶剂使式I化合物结晶析出；优选酰胺类为N,N-二甲基乙酰胺，优选反溶剂为烷烃类或水。
5.根据权利要求1所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型C，包含：
i)其X射线粉末衍射图谱在2θ值8.24±0.2°、9.26±0.2°、13.16±0.2°、13.74±0.2°、16.40±0.2°、17.72±0.2°、18.38±0.2°、20.42±0.2°、24.72±0.2°、27.24±0.2°和27.66±0.2°处具有特征峰；
ii)基本上如图6中所示的X射线粉末衍射图谱；
iii)所述的式I化合物晶型C，通过包含以下方法制备：
式I化合物使用N,N-二甲基乙酰胺DMAC和水的混合溶剂结晶得到式I化合物晶型C；优选使用式I化合物质量数g的14倍体积量mL的N,N-二甲基乙酰胺DMAC和7.5倍体积量mL水的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型D，包含：
i)X射线粉末衍射图谱在2θ值8.00±0.2°、10.26±0.2°、11.70±0.2°、12.50±0.2°、15.92±0.2°、17.76±0.2°、20.46±0.2°、26.88±0.2°、27.08±0.2°、27.34±0.2°、29.08±0.2°和29.36±0.2°处具有特征峰；
ii)基本上如图7中所示的X射线粉末衍射图谱；
iii)包含在20℃～250℃区间范围内具有两个相对明显尖锐的吸热峰，其中一个在50℃～100℃附近，另一个在189℃±3℃范围内有吸热峰的DSC差示扫描量热法热分析图；
iv)基本上如图8中所示的DSC热分析图；
v)包含在在50～100℃有1个明显的失重，失重质量百分比在18％左右；所述的化合物晶型D为一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAC溶剂化合物；
iv)基本上如图9中所示的包含热分析图的TGA热解重量分析；
v)所述的式I化合物晶型D，通过包含以下方法制备：
式I化合物使用N,N-二甲基乙酰胺DMAC和水的混合溶剂结晶得到式I化合物晶型D；优选优选使用式I化合物质量数g的4～7倍体积量mL的N,N-二甲基乙酰胺DMAC和1～2.5倍体积量mL的水的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型E，包含：
i)X射线粉末衍射图谱在2θ值8.98±0.2°,9.86±0.2°,10.24±0.2°、13.44±0.2°、15.40±0.2°、16.14±0.2°、17.16±0.2°、18.02±0.2°、19.68±0.2°、20.24±0.2°、20.82±0.2°、21.72±0.2°、22.82±0.2°、24.36±0.2°、25.54±0.2°、26.20±0.2°、27.32±0.2°、28.10±0.2°、30.62±0.2°、31.38±0.2°、32.14±0.2°和38.06±0.2°处具有特征峰；
ii)基本上如图10中所示的X射线粉末衍射图谱；
iii)包含在20℃～250℃区间范围内具有两个相对明显尖锐的吸热峰，其中一个相对明显的吸热峰在90℃～120℃附近，另一个在150℃～200℃范围内的吸热峰的DSC差示扫描量热法热分析图；
iv)基本上如图11中所示的DSC热分析图；
v)包含在在50～100℃有1个明显的失重，失重质量百分比在17％左右；所述的化合物晶型E为一分子N,N-二甲基乙酰胺DMAC溶剂化合物；
vi)基本上如图12中所示的包含热分析图的TGA热解重量分析；
vii)所述的化合物晶型E，通过包含以下方法制备：
式I化合物使用N,N-二甲基乙酰胺DMAC和水的混合溶剂结晶得到式I化合物晶型E；优选使用式I化合物质量数g的8倍体积量mL的N,N-二甲基乙酰胺DMAC和5倍体积量mL水的混合溶剂，然后降温至5℃，保温养晶1-2h，再加入式I化合物质量数g的7倍体积量mL水，保温养晶0.5h,过滤，得到。
8.根据权利要求1所述的固体结晶形式，其特征在于：所述的式I化合物晶型F，包含：
i)X射线粉末衍射图谱在2θ值8.03±0.2°、8.98±0.2°、9.92±0.2°、16.10±0.2°、17.08±0.2°、18.00±0.2°、19.72±0.2°、20.96±0.2°、22.14±0.2°、24.26±0.2°、25.00±0.2°、27.18±0.2°、28.60±0.2°、29.75±0.2°、34.54±0.2°和36.50±0.2°处具有特征峰；
ii)基本上如图13中所示的X射线粉末衍射图谱；
iii)包含在20℃～250℃区间范围内具有三个相对明显尖锐的吸热峰，其中一个吸热峰在78℃附近，一个在182±3℃范围内和另一个在190℃±3℃范围内的吸热峰的DSC差示扫描量热法热分析图；
iv)基本上如图14中所示的DSC热分析图；
v)包含在20～300℃有1个明显的失重，失重质量百分比在15％左右；所述的式I化合物晶型F为THF溶剂化合物；
viii)基本上如图15中所示的包含热分析图的TGA热解重量分析；
ix)所述的式I化合物晶型F，通过包含以下方法制备：
式I化合物在四氢呋喃溶液中结晶得到式I化合物晶型F。
9.根据权利要求1或2或3或5-8之一所述的化合物I的固体结晶形式在制备用于治疗患有或处于神经纤维瘤的风险的受试者的药物中的应用。
10.根据权利要求1或2或3或5-8之一所述的化合物I的固体结晶形式在制备用于治疗患有或处于阿尔茨海默病的风险或用于恢复小胶质细胞的性能，来改善受罕见和常见神经退行性疾病的受试者的药物中的应用。
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