KR20130099914A - 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 - Google Patents

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Abstract

날부핀 또는 약제학적으로 허용가능한 그것이 염, 및 적어도 하나의 친수성 과립화 담체, 하나의 친수성 결합제 및 하나의 광택제를 포함하는 즉각 방출, 경구용 약제학적 제제.

Description

날부핀-기재 제제 및 그것의 용도{Nalbuphine-based formulation and uses thereof}
본 발명은 날부핀을 함유하는 약제학적 제제 및 통증의 치료를 위한 그것의 용도에 관한 것이다.
통증은 매우 일반적인 질환이고 치료를 위한 처리가 가장 빈번한 증상 중 하나이다.
수백만 명이 증상의 개선 면에서 완벽히 만족스러운 치료를 받지 못하고 끊임없이 반복적인 통증을 겪는다.
모르핀 유도체가 통증의 치료를 위해 과거로부터 널리 사용되어왔고, 그것의 사용은 지난 10여 년에 걸쳐 상당히 증가되어 왔다
날부핀은 페난트렌류에 속하는 수용체 κ-작용제와 수용체 μ-길항제의 반-합성 아편 유도체이다. 이 분자는 WHO에 의해 IIA급으로 분류된다. 이것의 진통 활성은 모르핀의 것과 동등하고 펜타조신의 활성보다 10배 강하다.
이것은 또한 마취용으로도 사용된다. 이것의 또 다른 이점은 다른 모르핀 유도체와 비교하여 호흡 억제 사고 및 중독이 낮다는데 있다.
다음 특성에 의해 날부핀은 실질적으로 이상적인 진통제이다: 신속한-작용, 강렬한 작용, 심혈관계 및 호흡계에 대한 희박한 억제 효과, 및 중독효과 없음.
그러나, 날부핀은 정맥 경로 (IV)를 거쳐 잘 흡수되므로, 경구를 통한 흡수는 낮고 간에서의 강한 초회통과(first-pass) 대사로 인해 변할 수 있다. 그러므로, 시판되고 있는 날부핀의 형태는 비경구적, 근육내 또는 직장 경로용으로, 이러한 투여 경로와 연관된 단점 및 불리함을 지닌 채 제작된다.
날부핀을 함유하는 다양한 약제학적 조성물이 이미 연구되고 기재되어 왔다.
국제출원 WO 82/03768은 용액, 현탁액 또는 연고로 구성된 비형(nasal form)을 기재한다. 경구형에 대한 언급은 없다.
국제출원 WO 98/0951 및 WO 00/24386은 활성 성분과 특히 염화날부핀으로 이루어진 경피 패치를 기재한다.
미국특허 US 6,680,067는 염기 또는 염 형태의 날부핀인 진통 화합물을, 주입용 오일과의 혼합물 형태로 포함하는 오일성 현탁물 형태의 제어방출 GR 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 오일 현탁물에 미세입자를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 입자 크기는 100 ㎛ 미만으로, 입자 크기가 100 미크론 미만인 입자를 얻을 수 있는 초고에너지 믹서를 사용하여 얻는다.
러시아 특허 RU 02/254852는 주사용 염화날부핀 용액을 기재한다.
국제출원 WO 2007/025005은 경구 투여용으로 제조된, 날부핀과 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는 지속방출 제제에 관한 것이다; 이 출원은 날부핀 또는 그것의 염을 포함하는 조성물과 지속방출전달 시스템을 기재하고, 상기 시스템은 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제 및 적어도 하나의 약제학적 희석제를 포함하거나, 또는 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 적어도 하나의 약제학적 희석제 및 적어도 하나의, 첫 번째 양이온성 가교제와 다른 양이온성 가교제를 포함하거나, 또는 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 양이온성 가교제 및 적어도 하나의 약제학적 희석제를 포함한다.
유사하기는, 국제출원 WO 2005/127683은 경구투여용으로 제조된, 날부핀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 본질적으로 지속성 방출 제제에 관한 것이다.
본 발명의 목적 중 하나는 IV 형의 임상에 근접한 신속 작용을 갖고 충분히 강한 날부핀의 경구형의 임상물을 제공하는 것이다.
지금까지 시험된 즉각적인 제제들은 간 효소 시스템의 포화를 야기하는 보울러스(bolus) 효과로 인해 낮은 생물학적 이용가능성을 나타냈기 때문에, 현재 어느 즉각적인 경구 제제가 존재하지 않는데, 이것은 집중적인 연구가 지연된 방출형의 개발에 더욱 집중되어 있는가를 설명한다.
경구형 날부핀 사용에 대한 또 다른 어려움은 활성 성분의 특히 불쾌한 강한 맛에 있고, 이것은 용액 중에 그것을 직접 사용하는 것을 방해한다. 이것은 통상 활성 성분의 즉각적인 방출에 해로운 인공 감미료 (풍미 또는 코팅)로 맛을 차폐할 것을 필요로 한다.
그러므로, 연구는 더욱 지속된 방출 제형 쪽으로 전환되어 왔다
본 발명의 목적은 용질 형태의 날부핀과 동등하게 신속한 용해 및 생물학적 이용가능성을 갖는 신규의 고형 경구 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
그러므로, 본 발명은 날부핀 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염 및 적어도 하나의 친수성 과립화 담체, 하나 이상의 친수성 결합제 및 하나의 광택제를 포함하는, 즉시 방출의 경구형 약제학적 제제에 관한 것이다.
용어 "친수성"은 물 또는 극성 용매에 녹을 수 있는 또는 분산가능한 어느 물질을 의미한다.
도 1은 날부핀 대 pH의 다양한 해리 프로파일을 나타낸다.
도 2는 실시예 5의 제제에 대한, 다른 작업 조건에 따른 해리된 날부핀의 비율 대 시간을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 오직 날부핀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 하나, 바람직하기는 염화 날부핀을 함유한다.
본 발명은 날부핀과 적어도 하나의 친수성 과립화 담체, 하나의 친수성 결합제 및 하나의 광택제를 갖는 경구 약제학적 제제가, 경구적으로 투여된, 주사용 날부핀 용액과 동일한 양호한 용해도 및 생물학적 이용가능성을 허용한다는 발명자들의 예상치 못한 발견으로부터 이루어졌다. 그러므로, 본 발명의 제제는 통증 치료에서 주사용 제제와 동일한 효능을 갖고 통증의 신속한 치료를 위한 활성 성분의 즉각적인 방출을 허용한다.
그러므로, 본 발명은 경구적으로 투여되는 용액 중의 주사용 날부핀 제제의 결과와 비교가능한 결과를 얻을 수 있는 경구용 즉각 방출 제제를 개시한다.
표현 "즉각 방출"되는 약제학적 제제는 방출 및 흡수 속도가 특히, 어느 약제학적 조작을 통한 어느 지속 방출 효과 없이, 변하지 않는 모든 약제학적 제제를 포함한다. 본 발명에서, 즉각 방출은 약제학적으로 허용되는, 적어도 하나의 친수성 과립화 담체, 하나의 친수성 결합제 및 하나의 광택제의 사용에 의해 달성되고, 이들은 제제의 방출 또는 흡수에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 표현 "즉각-방출"은 소위 "지속", "연장" 또는 "제어 방출"을 위해 변형된 제제는 포함하지 않는다. 바람직하기는, 하나의 즉각 방출 형태는 방출된 물질의 양이 45분 동안 적어도 75%인 형태이다 (Guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosage forms　1997, FDA, CDER ).
바람직하기는, 본 발명의 제제는, 친수성 화합물의 존재하에, 활성 성분의 지연 방출에 사용될 수 있는 매트릭스를 형성할 수 있는 어느 가교제를 함유하지 않는다. 가교제는 호모 다당류, 예를 들면, 구아 검, 로커스트 콩 검 또는 양이온성 가교제를 의미한다.
제제는 그것의 인 비트로 방출 속도에 의해 특징된다. 바람직하기는, 본 발명에 따른 즉각 방출 제제는 45분에 80% 이상의 인 비트로 방출 속도를 갖는다.
본 발명에 따른 표현 "날부핀 또는 그것의 염"은 날부핀, 염화/HCl 날부핀, 날부핀의 에스테르화물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 그들의 착물 및 유도체를 포함한다. 바람직하기는, 본 발명의 날부핀은 염화물 형태이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 포유동물, 특히 인간에 투여했을 때 어느 유해한, 알러지성 또는 부작용을 유발하지 않는 분자 및 제제를 말한다.
본 발명의 제제는 친수성 과립화 담체, 친수성 결합제 및 광택제를 포함한다. 바람직하기는 친수성 과립화 담체, 친수성 결합제 및 광택제는 통증의 신속한 치료를 허용하는, 활성성분의 매우 신속한 용매화를 허용하도록 선택된다. 바람직하기는, 친수성 과립화 담체, 친수성 결합제 및 광택제는 pH 변화에 따른 활성성분의 방출이 변하지 않도록 선택되고, 이것은 본 발명에 따른 제제가 위의 pH의 변화를 야기하는 음식 섭취와 무관하게 한다.
본 발명의 제제는 활성성분의 거의 "섬광(flash)" 방출을 가져온다.
표현 "과립화 담체"는 본 발명에 따른 약제학적 제제의 과립화를 허용하는 모든 화합물을 포함한다.
용어 "과립화"는 입자들이 결정화되거나 또는 무정형 분말이 다소 내성(resistance)이고 다소 다공성인 더 큰 고형 응집물로 전환되는 것을 허용하는 모든 공정을 말한다.
바람직하기는, 친수성 과립화 담체는 폴리올류, 예를 들면, 만니톨, 솔비톨, 말티톨 또는 자일리톨, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘 또는 탄산나트륨, 글루코네이트, 실리카 유도체, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 실리케이트 (Neusilin®UFL2), 당 결정, 전분 유도체, 사카로스, 폴리비닐 필로리돈 (PVP) 또는 그것의 유도체, 셀룰로스의 유도체 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 유도체 중 어느 하나를 단독 또는 혼합물로 포함한다.
더욱 바람직하기는, 본 발명의 친수성 과립화 담체는 만니톨, 폴리비닐 피롤리돈 또는 그것의 유도체, 폴리올, 락토스 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 유도체 및 실리카 유도체로부터 선택된다.
한 구현예에서, 과립화 담체는 만니톨이다.
표현 "적어도 하나의 과립화 담체"는 본 발명의 약제학적 제제가 한 개, 두 개, 세 개 또는 그 이상의 다른 과립화 담체를 포함한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 제제는 또한 적어도 하나의 친수성 결합제를 포함할 수 있다. 본 발명의 결합제는 아라비아 검 또는 크라가칸 검, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜 예를 들면, PEG 4000 또는 6000, PVP 또는 그것의 유도체, 사카로스, 글루코스 또는 솔비톨, 폴리올, 락토스, 카르보머의 용액, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
바람직하기는, 결합제는 PVP 또는 그것의 유도체, 폴리올, 락토스, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 유도체, 검, 예를 들면, 아라비아 검 및 크라가칸, 및 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하기는, 본 발명의 결합제는 PVP 이다.
표현 "적어도 하나의 친수성 결합제"는 본 발명의 약제학적 제제가 한 개, 두 개, 세 개 또는 그 이상의 다른 결합제들을 포함할 수 있다는 것을 나타낸다.
제제는 또한 적어도 하나의 광택제를 포함한다. 본 발명에 따른 광택제는 이산화실리콘, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 무수 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 탈쿰으로부터 선택될 수 있다.
표현 "적어도 하나의 광택제"는 본 발명에 따른 약제학적 제제가 한 개, 두 개, 세 개 또는 그 이상의 다른 광택제를 포함할 수 있다는 것을 나타낸다. 광택제(들)은 이들이 활성 성분(들)의 방출의 속도에 어떠한 영향도 미치지 않도록 선택된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 제제는 3 가지의 다른 광택제들을 포함한다.
본 발명의 제제는 적어도 하나의, 예를 들면, 부형제와 같은 기타 화합물을 함유할 수 있다. 바람직하기는, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 부형제는 풍미제 또는 맛-차폐제, 감미제, 착색제 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제로부터 선택된다. 풍미제 및 맛-차폐제는 날부핀의 불쾌한 맛을 제거하거나 약하게 하기 위해 특히 바람직하다.
표현 "풍미제"는 제제의 맛 또는 향을 바꾸거나 차폐하기 위해 제제에 첨가되어지는 약제학적 분야에 사용되는 어느 물질을 의미한다. 감미제는 또한 단맛을 갖는 천연 또는 인공물로서 사용될 수 있다. 바람직하기는, 설탕 대체물 (폴리올 유도체, 천연 유도체: 스테비아 등) 및 고강도 감미료(아스파탐, 사이클라메이트, 사카린 등)과 같은 약제학적으로 허용가능한 감미제가 사용된다.
본 발명의 제제는 추가로 특히, 제제의 안정성을 증가시키고 맛을 차폐하기 위한 점착성 코팅을 형성하는 적어도 하나의 필름-형성제를 함유할 수 있다. 바람직하기는, 필름-형성제는 셀룰로스 유도체, HPMC, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리비닐 필롤리돈 유도체, 왁스, 아크릴성 유도체 (예를 들면, Eudragit® L, RL, S) 및 카보머로부터 선택된다. 필름-형성제는 특히, 활성 성분(들)의 방출속도에는 작용하지 않으면서 맛을 차폐하도록 선택된다. 필름 형성제는 바람직하기는 친수성이다.
본 발명에 따른 제제는 특히 부형제와 "섬광 효과"를 갖는 경구 방출형의 조합을 제시한다. 이러한 "섬광 효과" 방출은 활성 성분의 매우 신속한 방출을 허용한다. 참으로, 본 발명에 따른 제제에 의해, 방출 물질의 양은 15분 내에 최소한 95%이다. 통상의 즉각 방출 형태의 경우, 방출된 물질의 양은 45분 내에 최소한 75%이다 (Guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosage forms　1997, FDA, CDER).
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 제제는 추가로:
- 적어도 하나의 붕해제;
- 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 제제는 부형제에 의해, 예를 들면, 압착제에 의해 완성될 수 있다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 제제의 총 중량을 기준으로, 날부핀 30중량% 미만, 바람직하기는 4 내지 30 중량% 및 더욱 바람직하기는 18~22 중량%를 포함한다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 제제의 총 중량을 기준으로, 친수성 과립화 담체를 적어도 45 중량%, 바람직하기는 45~70 중량%, 및 더욱 바람직하기는 55~65 중량% 포함한다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 친수성 결합제를 10 중량% 미만, 바람직하기는 2~10 중량% 및 더욱 바람직하기는 4~8 중량% 포함한다.
몇몇 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 광택제를 10 중량% 미만, 더욱 바람직하기는 0.9~7 중량% 및 더욱 바람직하기는 2~3 중량% 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 제제는 특히:
- 날부핀 4 ~ 30 중량%,
- 락토스 45 ~ 70 중량%,
- PVP 2 ~ 10 중량%; 및
- 부형제가 완비된, 적어도 하나의 광택제 0.9 ~ 7 중량%를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 경구 투여를 위한 것이다. 본 발명의 약제학적 제제는 바람직하기는 고형이다. 본 발명의 고형은 특히 정제, 과립제, 펠렛제, 마이크로-과립제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 설하 정제, 마름모꼴 정제로부터 선택된다. 본 발명에 따른 제제의 형태는 사용자에 의해 직접 삼켜지도록 연질 캡슐 또는 정제가 특히 바람직하다. 이러한 투여 방식은 사용자가 날부핀의 불쾌한 맛에 의해 불편함을 겪지 않고 제제의 충분히 신속히 소화시킬 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 제제의 고형을 얻기 위해 사용되는 기술은 고형 제제를 얻기 위해 본 분야의 당업자에게 공지된 어느 방법으로 이루어진다. 특히, 이들 방법은 습식 및 건식 과립화, 직접 프레싱, 유동화 베드 과립화, 필름-코팅 및 분사 건조의 기술 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 제제는 특히 양호한 날부핀 생물학적 이용가능성을 허용한다. "양호한 생물학적 이용가능성"은 제제에 함유된 날부핀의 충분한 비율이 흡수된 양과 비교하여 신체에서 효과적으로 작용하고 바람직한 치료적 효과를 제공할 것임을 의미한다.
하나의 특정의 구현예에서, 본 발명은 통증의 치료에서, 특히 비-만성 통증의 치료에서 의약 제품으로 사용하기 위한 상기와 같은 약제학적 제제에 관한 것이다.
상기 용도를 위한 본 발명에 따른 온화한-방출의 이점은 이들이 지속방출 제제와 반대로, 통증의 신속한 치료를 허용한다는 것이다.
본 발명의 약제학적 제제로 처리될 수 있는 통증은 어느 원인에 기인한 것일 수 있고, 예를 들면, 오피오이드 중독 치료에 의해, 암에 의해, 자가면역 질환에 의해, 감염에 의해 그리고 종양 등에 의해 생긴 통증에 의한 것일 수 있다.
바람직하기는, 본 발명의 제제에 의해 처리된 통증은 오피오이드 중독의 치료에 의해 발생된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 오피오이드 중독의 치료에서 약물로서 상기와 같은 약제학적 제제의 사용에 관한 것이다.
실시예
정제 형태의 약제학적 제제의 제조
9가지 형태의 제제(실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8 및 실시예 9)를 제조하기 위한 조성물 및 방법을 아래에 기재하였다.
실시예 1 : 30 mg 정제
식
Figure pct00001
이 제제를 다음의 프로토콜에 따라 얻었다:
- 원료의 중량 측정 (저울);
- 날부핀, 정제수 및 포비돈을 혼합 (나선형 교반기);
- 혼합물을 가용화 및 착화 (GPCG3 유동화 베드, Wurster 및 연동 펌프)　;
- 만니톨을 혼합물로 코팅 및 코팅된 만니톨을 건조시켜 과립을 얻음;
- 과립을 스크리닝 (체 눈금 크기 직경 600 ㎛, 오실레이팅 스크린, 체 눈금 630, 500 및 400 ㎛);
- 탈크를 첨가하여 과립을 광택냄 (Erweka 믹서 8L 입방체 용기);
- 과립을 만니톨, 포비돈, 크로스포비돈, 무수 콜로이드성 실리카, 소듐 스테아릴푸마레이트와 혼합하고 광택냄 (Erweka 믹서 및 8 L 입방체 용기);
- 혼합물로부터 정제를 얻음 (SVIAC RP2080 회전 압착기, 13 mm 다이스).
실시예 2 : 30 mg 정제
식
Figure pct00002
이 제제를 다음의 프로토콜에 따라 얻었다:
- 원료의 중량 측정 (저울);
- 날부핀, 탈크 및 Tablettose® 및 Avicel® 혼합;
- 포비돈과 정제수를 혼합하여 결합제 용액을 얻음;
- 결합제 용액을 제1 혼합물에 분사하여 과립을 얻음;
- 얻은 과립을 공기 유동화 베드에서 건조;
- 마그네슘 스테아레이트와 무수 콜로이드성 실리카를 첨가하여 광택;
XL, 균질화 및 과립에 병합
- 혼합물을 직접 압착;
- 필름-코팅 현탁물 제조: Sepifilm®LP014 및 알콜;
- 필름 코팅 및 건조
실시예 3 : 10 mg 정제
식
Figure pct00003
이 제제를 다음의 프로토콜에 따라 얻었다:
- 원료의 중량을 측정 (저울);
- 입방체 믹서(8 L), 150rpm에서 5분 균질화 (Nalbuphine, Avicel®PH200, 탈크, Aerosil®200, Tablettose®80 및 PVP K30);
- 혼합물을 마그네슘 스테아레이트로 1분 동안 150rpm에서 광택;
- 혼합물을 Korsch 장비(G009, 직경 9)에서 압축;
- Sepifilm LP014 및 정제수로 마그네틱 플레이트 상에서 코팅 용액 제조;
- 압착된 혼합물을 LAF GPCG 1에서 수성 코팅.
실시예 3-1 : 50 mg 정제
식
Figure pct00004
이 제제를 다음의 프로토콜에 따라 얻었다:
- 원료의 중량을 측정 (저울);
- 입방체 믹서 (8 L), 150 rpm에서 5분 동안 균질화 (Nalbuphine, Avicel® lactose, PVP CL 및 풍미제)　;
- 혼합물을 마그네슘 스테아레이트로 1분 동안 150 rpm에서 광택;
- 혼합물을 Korsch (G009, 직경 9)에서 압축;
- Sepifilm IR 777, 정제수 및 풍미제로 마그네틱 플레이트 상에서 코팅 혼합물 제조;
- 압착된 혼합물을 LAF GPCG 1에서 수성 코팅.
실시예 4 : 10 mg 펠렛
식
Figure pct00005
이 제제를 다음의 프로토콜에 따라 얻었다:
- 원료의 중량을 측정 (저울);
- PEG 400, 날부핀, 수크랄로스, 맛 차폐제, 카라멜 풍미제를 에탄올 중에 분산 (교반기);
- 이 혼합물을 Neusilin UFL2에 주입 (믹서 및 연동 펌프), 보정 (진동 회전자) 및 건조 (유동화 베드 건조기, 상부 분사);
- PVP 30 및 정제수 첨가 및 얻은 혼합물을 과립화 (유동화 베드 건조기, 상부 분사 용기);
- 펠렛을 보정 (진동 회전기 및 800 ㎛ 체 눈금);
- 입자를 코팅하기 위해 Sepifilm LP104 및 물을 첨가 및 건조 (유동화 베드 과립화기, Wurster 용기);
- 코팅된 입자를 탈크로 광택화 (입방체 혼합물).
실시예 5 : 30 mg 정제
식
Figure pct00006
제제를 다음의 프로토콜에 따라 얻었다:
- 원료의 중량 측정 (저울);
- 날부핀, 탈크 및 Tablettose®을 혼합 (과립화 담체);
- 정제수와 PVP K30을 혼합하여 결합제 용액을 얻음;
- 결합제 용액을 제1 혼합물에 분사하여 과립을 얻음;
- 얻은 과립을 공기 유동화 베드에서 건조;
- Avicel®, Aerosil® 및 폴리플라스돈 XL을 혼합, 균질화 및 과립에 병합;
- 마그네슘 스테아레이트 및 무수 콜로이드성 실리카를 첨가하여 광택을 냄;
- 혼합물을 직접 압착;
- 필름-코팅 현탁액 제조: Sepifilm®LP014 및 정제수;
- 필름 코팅 및 건조.
실시예 6 : 다른 과립화 담체를 갖는 제제들을 사용한 정제의 붕해 시간의 비교 연구
Tablettose 80을 칼슘 글리세로포스페이트로 대체
Figure pct00007
원료의 양은 실시예의 조성물의 원료의 양과 거의 유사하다. 오직 과립화 담체만이 코팅된 정제의 조성물에서 변화하였다.
상기 조성에 따른 정제 및 실시예 5의 조성에 따른 정제를 시험하였다.
이들을 해리 장치에서 37℃ (± 0.5℃)에서 유지된 매질에서 일정하게 교반하였다. 샘플을 피스톤 펌프와 샘플 수집기로 5, 10, 15, 30 및 60분에 취하였다. 이들 샘플을 HPLC로 분석하였다.
해리 조건은 다음과 같다:
- 장치 1 USP<711> (바스켓이 있는 장치)
- 회전 속도: 50 rpm.
- 해리 매질: HCl 0.1N
- 용적: 500 MI.
- 시험 샘플: 30 mg 정제.
이러한 코팅된 정제의 붕해 시간은 8시간 30분을 초과한다.
실시예 5에 대한 동일한 작업 조건하에서의 붕해 시간은 5 내지 8분이다.
실시예 7 : 다른 pH 의 매질에서의 해리 연구
작업 조건은 앞선 비교 연구에서 사용한 것과 동일하였다.
본 연구 중, 다른 pH를 갖는 여러 매질을 시험하였다: HCl 0.1N, pH 1.2, 4.5 및 6.8 (도 1).
매질의 pH와 특성은 제제의 해리 프로파일에 실질적으로 영향이 없다는 것이 나타났다.
실시예 8 : 제제의 용해도
제제의 생물학적 이용가능성의 증가를 약제학적 형태의 해리와 관련하여 평가하였다.
즉각 방출 형태는 방출된 물질의 양이 45분에 적어도 75%인 형태이다 (Guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosage forms　1997, FDA, CDER). 다른 제제들의 해리 프로파일을 해리 측정을 통해 얻었다.
이 목적을 위해, 임펠러가 장착된 해리 장치를 사용하였다. 제제를 500 ml 정제수를 함유하고 37℃로 유지된 용기에서 50 rpm으로 일정하게 교반하였다.
샘플을 예정된 시간인 1시간에 취하고 그리고 나서 파장 285 nm에서 자외선 검출로 HPLC 분석하였다.
실시예 1의 제제
Figure pct00008
실시예 3의 제제
Figure pct00009
실시예 4의 제제
Figure pct00010
이들 실험의 결과에 나타난 바와 같이, 기재된 다른 제제들을 정의에 부합하도록 매우 신속한 해리 시간을 얻기 위해 특이적으로 전개하였다.
실시예 9 : 약물동력학적 연구
개방 I 단계 시도 (두 팔)를 다음의 제제로 수행하였다:
- 실시예 1의 경구 제제 (30 mg 정제)
- 경구적으로 투여된 날부핀의 정맥투여형(IV)
시도를 8명의 단식 중인 건강한 남성 지원자 (한 팔 당 4명의 지원자)에게 단일 투여량을 투여하여 수행하였다. 다양한 계수들을 측정하였다: Tmax (제제의 최대량이 용해된 시간), Cmax (해리된 제제의 최대량) 및 AUC (농도/시간, 곡선하 면적). 다음의 결과를 얻었다:
평균값을 기준으로 한 Tmax
제제 Tmax (h)
실시예 1의 고형 경구형 30 mg 1.25
경구 투여된 경구 용액 IV형 30 mg (비교용) 0.75
Tmax는 본 발명에 따른 고형 경구 형태의 경우 날부핀의 액체 용액과 비교하여 약간의 시간-이동이 확인되었다.
약물동력학적 계수, 산술평균값
제제 Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
실시예 1의 고형 경구형 30 mg 7.91 1.21 30.93 38.08
경구 투여된 경구 용액 IV형 30 mg (비교용) 9.34 0.71 33.06 39.07
Tmax와는 약간 다르게, 약물동력학적 계수들은 본 발명의 고형과 경구 용액과 양립가능하다는 것이 확인되었다.
상대적 생물학적 이용가능성 (정규화된 투여량 기준, 산술평균값)
제제 Cmax 비율 AUCt 비율 AUCinf 비율
실시예 1의 경구 형태 30 mg /
경구 용액 30 mg (비교용)		 0.85 0.94 0.97
약물동력학적 계수, 기하학적 평균값
제제 Cmax (ng/mL) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
실시예 1의 고형 경구형 30 mg 6.72 26.22 31.80
경구형 용액 30 mg (비교용) 8.63 29.72 34.47
상대적 생물학적이용가능성 (정규화된 투여량 기준, 기하학적 평균값)
제제 Cmax ratio AUCt ratio AUCinf ratio
실시예 1의 고형 경구형 30 mg /
경구 용액 30 mg (비교용)		 0.78 0.88 0.92
이들 자료들은 시험된 경구 형태가 경구 투여된 IV형에서 관찰된 것에 근접하고; 약간의 차이가 Tmax에 대해 관찰되었지만 얻어진 방출은 매우 신속하고 이것은 원하는 치료 효과에 유해하지 않다는 것을 나타낸다.
실시예 10 : 참조 경구 용액에 대한 비교 연구
상기 연구의 자료들을 참고문헌에 기재된 자료들과 비교하였다. 투여량의 선형성을 기준으로, 다음의 값들을 얻었다.
약물동력학적 계수 (산술평균 - 정규화된 투여량 30 mg )
제제 Cmax (ng/mL) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
실시예 1의 고형 경구형 30 mg 7　.91 30.93 38.08
날부핀의 경구 용액 30 mg 6.88 30.93 34.25
상대적 생물학적 이용가능성 (산술 평균 - 정규화된 투여량 30 mg )
제제 Cmax 비율 AUCt 비율 AUCinf 비율
실시예 1의 고형 경구형 30 mg /
경우 용액 30 mg (비교용)		 1.15 1　.00
 1.11
약물동력학적 계수 (기하학적 평균 -정규화된 투여량 30 mg )
제제 Cmax (ng/mL) AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL*h)
실시예 1의 경구 형태 30 mg 6.72 26.22 31.80
날부핀의 경구 용액 30 mg 6.24 28.15 31.57
상대적 생물학적 이용가능성 (투여량 30 mg 으로 정규화된 기하학적 평균값)
실시예 1의 고형 경구형 30 mg/
경구 용액 30 mg(비교용) 		1.08 0.93
 1.01
기하학적 평균값에 대하여, 날부핀의 경구 용액에 대해 언급된 생물학적 이용가능성은 고형 형태에서 관찰된 것과 양립가능하다.
실시예 11 : 경구 참조 용액에 대한 비교 연구
두번째 I 단계 연구를, 하나의 팔에 대하여, 실시예 2의 경구 제제에 대해 수행하였다 (30 mg 정제).
이 연구를 금식한 12명의 건강한 지원자에게 날부핀 30 mg의 단일 제형을 투여하여 완성하였다. 다양한 계수들을 측정하였다: Tmax (제제의 최대량이 녹은 후의 시간), Cmax (용해된 제제의 최대량) 및 AUC (농도 대 시간 곡선의 아래의 면적).
관찰된 자료를 경구적으로 투여된 날부핀의 정맥형(IV)에 대해 실시예 9의 연구 동안 얻어진 자료와 비교하였다.
Figure pct00011
또한 관찰된 값들은 유사하였다. Cmax의 값과 AUC의 값은 서로 유사하였다. Tmax는 실시예 2에 따른 제제의 것보다 짧았다.

Claims (18)

  1. 날부핀 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 및 최소한 하나의 친수성 과립화 담체, 하나의 친수성 결합제 및 하나의 광택제를 포함하는 즉각 방출 경구용 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성성분으로서 오직 날부핀 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염들 중 하나, 바람직하기는 염화날부핀 만을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 과립화 담체는 만니톨, 폴리비닐 피롤리돈 또는 그것의 유도체, 폴리올, 락토스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 유도체 및 실리카 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 과립화 담체가 락토스인 약제학적 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 결합제가 폴리비닐 피롤리돈 또는 그것이 유도체, 폴리올, 락토스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 유도체, 검 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 결합제가 폴리비닐피롤리돈인 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광택제가 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 무수 콜로이드성 실리카, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 탈쿰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 친수성 과립화 담체를 45 중량% 이상, 바람직하기는 45 ~ 70 중량%, 더욱 바람직하기는 55 ~65 중량% 포함하는 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 친수성 결합제를 10 중량% 이하, 바람직하기는 2 ~10 중량%, 더욱 바람직하기는 4 ~ 8 중량% 포함하는 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 광택제를 10 중량% 이하, 바람직하기는 0.9~7 중량%, 더욱 바람직하기는 2~3 중량% 포함하는 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 날부핀을 30 중량% 이하, 바람직하기는 4~30 중량%, 더욱 바람직하기는 18~22 중량% 포함하는 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로
    - 하나 이상의 붕해제; 및 임의로
    - 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 날부핀 4~30 중량%;
    - 락토스 45~70 중량%;
    - PVP 2~10 중량%; 및
    - 최소한 하나의 광택제 0.9~7 중량%를 포함하는 약제학적 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 형태인 약제학적 제제.
  15. 제14항에 있어서, 정제, 과립제, 펠렛제, 마이크로-과립제, 캡슐제 및 마름모꼴 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태인 약제학적 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 치료에 사용하기 위한 약제학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 통증은 오피오이드 중독의 치료에 의해 발생되는, 약제학적 제제.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 중독의 치료에 사용하기 위한 약제학적 제제.
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