BRPI0712346B1

BRPI0712346B1 - Processo para produzir pó farmacêutico sólido de tmc125, dispersão sólida e sua formulação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0712346B1
Application number: BRPI0712346-9A
Authority: BR
Inventors: Filip Rene Irene Kiekens; Jody Firmin Marceline Voorspoels; Lieven Elvire Colette Baert
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date: 2006-06-06
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2020-09-29
Also published as: CN101453989B; ATE522202T1; RS52053B; JP2009539804A; DK2029110T3; IL195710A0; MX2008015686A; WO2007141308A1; HK1129579A1; ES2372983T3; JP5089685B2; US9603803B2; CN101453989A; BRPI0712346A2; SI2029110T1; PL2029110T3; NZ572702A; AU2007255418C1; EP2029110A1; CA2651665A1

Abstract

processo para preparar formulações de tmc125 secas por atomização. a presente invenção refere-se a um processo para produzir um pó seco por atomização que compreende celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-hiv etravirina (tcm125) em um polímero solúvel em água.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para produzir um pó seco por pulverização que compreende celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TCM125) em um polímero solúvel em água.

Antecedentes da Invenção

[0002] Sabe-se bem que os agentes farmacêuticos que são pobremente solúveis em água sofrem do problema de terem baixa biodisponibilidade. Por "biodisponibilidade" entende-se o grau no qual e a taxa na qual um agente farmacêutico é absorvido ou se torna disponível no sítio da atividade fisiológica após a administração. Uma conseqüência de um agente farmacêutico que tem baixa biodisponibilidade é que a quantidade (ou dose) do agente farmacêutico administrado a um paciente necessita ser mais alta. Entretanto, o aumento da dose leva a um aumento no tamanho e/ou do número de formas de dosagem (tais como, pílulas, comprimidos, cápsulas, etc.) solicitadas. O número ou volume de formas de dosagem que necessita ser administrado é comumente referido como "dosagem".

[0003] Uma alta dosagem é indesejada por muitas razões, tal como o paciente não somente tem passado mais tempo tomando cada dose, mas também para armazenar e/ou transportar um grande número ou volume de pílulas. Uma alta dosagem também aumenta o risco dos pacientes não tomarem sua dosagem inteiramente, desse modo não obedecendo ao regime de dosagem prescrito. Bem como reduzir a eficácia do tratamento, isso também também pode causar doença ao organismo ou tornar o vírus mais resistente ao agente farmacêutico. Os problemas associados com uma alta dosagem são multiplicados onde um paciente deve tomar uma combinação de um número de diferentes tipos de agentes farmacêuticos. Um exemplo de tal grupo de pacientes é aquele sendo tratado para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), que é o vírus que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O tratamento anti-HIV tipicamente envolve a administração de uma combinação de um número de diferentes agentes farmacêuticos.

[0004] Sabe-se que a biodisponibilidade de agentes ativos pobremente solúveis pode ser melhorada convertendo-os em forma amorfa. Tipicamente, quanto mais cristalino o agente farmacêutico, menor é sua biodisponibilidade ou vice-versa, reduzir o grau de cristalinidade tem um efeito positivo na biodisponibilidade.

[0005] Uma forma de converter um ingrediente ativo em uma forma amorfa é apresentando-o na forma de uma dispersão sólida em um polímero solúvel em água. Existem diferentes tipos de dispersões sólidas. Um tipo de dispersão sólida está onde o agente farmacêutico é molecularmente disperso, substancial e homogeneamente, por todo o polímero. Essa é geralmente descrita como uma "solução sólida". Outro tipo de dispersão sólida está onde existem ilhas ou agrupamentos de agentes farmacêuticos cristalinos ou semicristalinos dispersos por todo o polímero. Um tipo adicional de dispersão sólida está onde existem ilhas ou agrupamentos de agentes farmacêuticos em forma amorfa dispersos por todo o polímero. Podem haver também dispersões sólidas que compreendem misturas de dois ou mais dos tipos acima, por exemplo, uma solução sólida com áreas onde o agente farmacêutico é cristalino ou semi-cristalino, ou onde existem ilhas ou agrupamentos do agente na forma amorfa. Todos estes tipos serão comumente designados aqui como "dispersões sólidas".

[0006] Existe um número de métodos para produzir dispersões sólidas de um agente farmacêutico. Um método consiste em dissolver o agente e o polímero solúvel em água em um solvente no qual ambos são solúveis e permitindo que o solvente simplesmente evapore. A dispersão resultante pode ser adicionalmente processada, por exemplo, moendo e convertendo o pó resultante, opcionalmente após a adição de excipientes adicionais, nas formas de dosagem farmacêutica desejadas tal como através da compressão em comprimidos ou preenchimento em cápsulas.

[0007] Um método adicional é a extrusão por fusão que envolve a incorporação do agente farmacêutico pobremente solúvel em água em um polímero solúvel em água fundindo ou plastificando o agente e o polímero e subseqüentemente resfriando a massa fundida. O resfriamento rápido da massa fundida tipicamente resulta na produção de uma solução sólida. Processos típicos de extrusão por fusão são descritos nos WO 01/22938 e WO 01/23362.

[0008] O processo de revestimento Wüster envolve girar cápsulas carreadoras em uma câmara usando um fluxo de gás morno ou quente introduzido a partir da base de uma câmara de atomização. A solução de agente farmacêutico e polímero é então atomizada na câmara, a partir da base. Desta forma, cápsulas girando são revestidas com uma camada de solução e, como o solvente evapora, uma dispersão sólida de agente farmacêutico no polímero é formada como uma camada nas cápsulas veículo. A natureza dessa técnica significa que ela opera como um processo em lote, e então existe um tempo ocioso considerável durante a produção enquanto as cápsulas revestidas são removidas e cápsulas não revestidas são admitidas na câmara. O tamanho das cápsulas carreadoras e as condições de atomização, tal como o fluxo de gás e a temperatura, tempo de evaporação, tipo de câmara, pressão e umidade, taxa de atomização, influenciam na formação da dispersão sólida.

[0009] Outro método envolve um processo de secagem por pulverização no qual o polímero solúvel em água e o agente farmacêutico pobremente solúvel em água são dissolvidos em um solvente que é capaz de dissolver ambos os ingredientes. A solução resultante é pulverizada em gotículas, ou atomizada, em uma câmara de secagem por pulverização a partir do topo, lateral ou base (geralmente a partir do topo) da câmara em um fluxo de gás quente. O solvente é evaporado a partir das gotículas de solução e a dispersão sólida seca resultante na forma de pó é coletada, por exemplo, em um ciclone. A atomização e a secagem da solução podem ser executadas em um número de formas, que determina as propriedades da dispersão sólida produzida. Por exemplo, as condições na câmara podem ser selecionadas tal que existe uma taxa de evaporação muito rápida do solvente, assim chamada "evaporação rápida", que resulta no agente farmacêutico em pó tendo um baixo grau de cristalinidade ou nenhuma, isto é, ele é altamente amorfo.

[00010] A secagem por pulverização é atrativa, pois ela é um processo contínuo (oposto ao processo em lote) aplicável em grande escala. Métodos típicos para produzir dispersões sólidas secas por pulverização de agentes farmacêuticos são descritos no WO 01/22938.

[00011] Um composto que sofre de pobre solubilidade em água e baixa biodisponibilidade concomitante é o NNRTI conhecido como "TCM125", que é o composto 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4- pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo, também referido como Etravirina ou R165335. O TMC125 pode ser representado pela fórmula (I):

[00012] Este composto, suas propriedades, um número de abordagens sintéticas para sua preparação, bem como formulações farmacêuticas padrão foram descritas no WO 00/27825. O TMC125, atualmente em desenvolvimento em estágio clínico avançado, não somente mostra a atividade pronunciada contra HIV tipo selvagem, mas também muitas variações mutantes. Converter o TMC125 em uma dispersão sólida, tal como através de secagem por pulverização, melhora sua biodisponibilidade.

[00013] Entretanto, o pó resultante deste processo de secagem por pulverização é "macio" já que ele contém uma grande quantidade de gás. Tal pó macio resultante possui uma baixa densidade, tipicamente na região de aproximadamente 0,1 g/ml. Isso significa que o pó é de difícil compactação, que é um problema durante sua subseqüente formulação em formas de dosagem, tal como comprimidos, pílulas ou cápsulas. Por exemplo, de modo a formular o pó produzido através de secagem por pulverização na forma de comprimido, uma etapa de pré- compactação é normalmente exigida, desta forma, o pó é compactado a rolo ou triturado de modo a aumentar sua densidade.

[00014] Portanto, há uma necessidade por um processo para produzir uma forma melhorada de uma dispersão sólida seca por pulverização de TMC125 tendo biodisponibilidade melhorada. Existe a necessidade adicional de fornecer uma dispersão sólida de TMC125 que pode ser prontamente convertida em uma formulação farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica, tal como um comprimido, pílula ou cápsula, com necessidade limitada por adição de excipiente adicional.

[00015] Agora foi descoberto que o perfil de dissolução do TMC125 pode ser melhorado através da adição celulose microcristalina, que é também referida como "MCC", à mistura que é seca por pulverização. Em particular, a velocidade de dissolução em meios aquosos do ingrediente ativo TMC125 a partir de uma dispersão sólida é aumentada, resultando em concentrações mais altas do fármaco. Isso pode resultar em níveis mais altos de plasma e um início rápido do ingrediente ativo TMC125.

[00016] A presente invenção fornece um processo para produzir uma dispersão sólida do TMC125 na forma de pó, ou alternativamente, a invenção fornece um processo para produzir um pó farmacêutico sólido, compreendendo as etapas de: (a) fornecer uma mistura de alimentação de celulose microcristalina e uma solução de um polímero solúvel em água e TMC125; (b) secar por pulverização a mistura de alimentação da etapa (a) para formar uma dispersão sólida do agente farmacêutico e do polímero introduzindo a mistura de alimentação como gotículas dentro de uma câmara de secagem por pulverização via um dispositivo de atomização.

[00017] Em uma modalidade, as gotículas que são introduzidas na câmara de secagem são expostas a um gás de secagem aquecido.

[00018] Em um aspecto adicional, esta invenção fornece uma dispersão sólida de TMC125 na forma de pó obtia por um processo especificado acima ou a seguir.

[00019] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de TMC125 na forma de pó, preparada ou obtida pelo processo especificado acima ou a seguir, e excipientes adicionais. A formulação farmacêutica preferencialmente é convertida em uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido, cápsula, sachê, pílula, pacote de pó, supositório e similares. Portanto, a invenção fornece adicionalmente uma forma de dosagem sólida que compreende uma dispersão sólida de TMC125 na forma de pó como especificado acima ou a seguir.

[00020] O processo desta invenção produz um sólido que tem uma densidade relativamente alta comparada com os pós secos por pulverização sem MCC. A densidade da dispersão sólida de TMC125 produzida pelo processo da invenção pode estar na faixa de aproximadamente 0,05 g/ml a 1 g/ml, em particular, de aproximadamente de 0,1 a 0,7 g/ml.

[00021] Sem estar limitado à teoria, assume-se que a celulose microcristalina age como um pequeno veículo interno, que é posicionado nas gotículas da misturas de alimentação, a partir da qual a dispersão sólida de polímero e de agente farmacêutico se forma. Uma vantagem deste processo é que a dispersão sólida de TMC125 produzida pode ser mais prontamente formulada em uma forma de dosagem, tal como um comprimido ou cápsula, o que significa que menos ou até nenhuma pré-compactação é necessária em um processo de formulação subseqüente. A alta densidade da dispersão sólida de TMC125 causa uma redução da forma de dosagem resultante, desse modo reduzindo a dosagem.

[00022] O agente ativo TMC125 na dispersão sólida produzida pelo processo da invenção é preferencial e altamente amorfo, isto é, ele tem um nível baixo de cristalinidade ou nenhum. Por "amorfo" entende-se que o agente farmacêutico está em um estado não cristalino. Uma vantagem disso é que a biodisponibilidade do agente farmacêutico na dispersão sólida resultante e as formas de dosagem derivadas dessa é aumentada, o que tem o efeito de reduzir a quantidade do agente ativo que necessita ser administrado, desse modo também reduzindo a dosagem.

[00023] Preferencialmente, o grau de cristalinidade do agente farmacêutico na dispersão sólida de TMC125, como pode ser caracterizado pela difração do pó por raio X (XRPD), é de aproximadamente 10% ou menos, aproximadamente 9% ou menos, aproximadamente 8% ou menos, aproximadamente 7% ou menos, aproximadamente 6% ou menos, aproximadamente 5% ou menos, aproximadamente 4% ou menos, aproximadamente 3% ou menos, aproximadamente 2% ou menos, aproximadamente 1% ou menos, aproximadamente 0,5% ou menos, ou aproximadamente 0,1% ou menos.

[00024] A dispersão sólida produzida pelo processo da invenção tipicamente compreende partículas que têm um tamanho médio de partícula eficaz na faixa de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 150 pm, ou aproximadamente de 15 pm a aproximadamente 100 pm, particularmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 pm, ou de 30 pm a aproximadamente 50 pm, preferencialmente aproximadamente 40 pm. Como usado aqui, o termo do tamanho médio de partícula eficaz tem seu significado convencional conhecido pelas pessoas versadas na técnica e pode ser medido por técnicas de medição de tamanho da partícula conhecidas na técnica tal como, por exemplo, fracionamento de fluxo no campo de sedimentação, espectropia de correlação de fóton, difração a laser ou centrifugação de disco. Os tamanhos médios de partícula eficazes mencionados aqui podem ser referidos às distribuições por peso das partículas. Por exemplo, por "um tamanho médio de partícula eficaz de aproximadamente 150 pm" entende-se que no mínimo 50% do peso das partículas consiste em partículas que têm um tamanho de partícula menor que a média eficaz de 50 pm, e o mesmo se aplica aos outros tamanhos de partículas eficazes mencionados. De uma forma similar, os tamanhos médios de partículas eficazes podem ser relacionados às distribuições de volume das partículas, mas normalmente isso resultará no mesmo ou aproximadamente o mesmo valor para o tamanho médio eficaz de partícula.

[00025] A então chamada "amplitude" das partículas produzidas pelo processo da invenção pode ser menor do que aproximadamente 3, em particular, menor que aproximadamente 2,5, preferencialmente a amplitude é de aproximadamente 2. Normalmente a amplitude não será menor do que 1. Como usado aqui, o termo "amplitude" é definido pela fórmula (D90 - Dio)/Dso em que D90 é 0 diâmetro da partícula que corresponde ao diâmetro das partículas que compõe 90% do peso total de todas as partículas de diâmetro igual ou menor e onde D50 e D10 são os diâmetros para 50 respectivamente 10% do peso total de todas as partículas.

[00026] Como usado aqui, 0 termo "TMC125" compreende a forma de base bem como qualquer sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável desse. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionado acima compreendem as formas de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente ativo, que 0 composto de fórmula (I) é capaz de formar. O último pode convenientemente ser obtido tratando a forma base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, por exemplo, hidroclórico, hidrobrômico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidróxi-propanóico, 2- oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, málico, fumárico, tartárico, 2- hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanosulfâmico, 2- hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos similares. De modo oposto, a forma de sal pode ser convertida através do tratamento com álcali na forma de base livre. O termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente aos quais os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[00027] A quantidade de TMC125 no produto seco por pulverização pode estar na faixa de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, em particular de aproximadamente 15% a aproximadamente 40%, ou de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, ou de aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, do peso em relação ao peso total do produto seco por pulverização que compreende TMC125, polímero solúvel em água, MCC e excipientes opcionais. A quantidade de TMC125 na mistura de alimentação pode ser calculada com base nessas porcentagens e na quantidade de solvente usada.

[00028] A celulose microcristalina (MCC) que pode ser usada tem um tamanho médio de partícula, que é selecionada tal que quando misturada na solução de agente farmacêutico e polímero solúvel em água, a mistura de alimentação resultante é capaz de passar através do dispositivo de atomização na câmara de secagem por pulverização sem obstruir ou bloquear o atomizador. Como tal, o tamanho da MCC é limitado pelo tamanho particular do dispositivo de atomização fornecido na câmara de secagem por pulverização. Por exemplo, onde o dispositivo de atomização é um bocal, o tamanho do furo do bocal afetará a faixa de tamanho da MCC que pode ser usada. O tamanho médio de partícula da MCC pode estar na faixa de 5 pm a 50 pm, em particular de 10 pm a 30 pm, por exemplo, aproximadamente 20 pm.

[00029] A celulose microcristalina que pode ser usada compreende a série de produtos Avicel® disponível a partir do BioPolímero FMC, em particular, o Avicel PH 105® (20 pm), Avicel PH 101® (50 pm), Avicel PH 301® (50 pm); os produtos de celulose microcristalina disponíveis pela JRS Pharma, em particular, o Vivapur® 105 (20 pm), Vivapur® 101 (50 pm), Emcocel® SP 15 (15 pm), Emcocel® 50M 105 (50 pm), Prosolv® SMCC 50 (50 pm); os produtos celulose microcristalina disponíveis pela DMV, em particular o Pharmacel® 105 (20 pm), Pharmacel® 101 (50 pm); os produtos de celulose microcristalina disponíveis pela Blanver, em particular o Tabulose (Microcel)® 101 (50 pm), Tabulose (Microcel)® 103 (50 pm); os produtos de celulose microcristalina disponíveis pela Asahi Kasei Corporation, tal como o Ceolus® PH-F20JP (20 pm), Ceolus® PH- 101 (50 pm), Ceolus® PH-301 (50 pm), Ceolus® KG-802 (50 pm).

[00030] Uma celulose microcristalina particularmente preferencial é o Avicel PH 105® (20 pm).

[00031] A quantidade de MCC no produto seco por pulverização pode estar na faixa de 5% a 25%, em particular de aproximadamente 7,5% a aproximadamente 20%, ou de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% ou de aproximadamente 10% a aproximadamente 12,5% do peso em relação ao peso total do produto seco por pulverização que compreende TMC125, o polímero solúvel em água, a MCC e excipientes opcionais. A relação de peso das quantidades de MCC para TMC125 no produto seco por pulverização pode ser calculada com base nessas porcentagens e, em particular, pode estar na faixa de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5, em particular de aproximadamente 1:1 a 1:7, preferencial e aproximadamente 1:2. A quantidade de MCC na mistura de alimentação pode ser calculada com base nessas porcentagens e na quantidade de solvente usado. Em vista do desejo de manter a concentração de agente farmacêutico na composição farmacêutica sólida resultante o mais alta possível, a concentração de MCC é preferencialmente mantida mais baixa possível.

[00032] Uma vantagem de usar a celulose microcristalina é que em adição a aumentar a densidade da composição farmacêutica sólida resultante, ela também funciona para aumentar as propriedades de fluidez, compressibilidade, desintegração e dissolução da dispersão sólida seca por pulverização de TMC125 e das composições farmacêuticas derivadas dessa.

[00033] Os polímeros solúveis em água adequados ao uso no processo desta invenção são farmaceuticamente aceitáveis e substancialmente não reativos em direção ao agente farmacêutico. Os polímeros adequados incluem polímeros celulósicos, tais como metil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxibutil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose (ou HPMC, por exemplo, HPMC 2910 15 mPa.s; HPMC 2910 5 mPa.s), por exemplo, HPMC 2910, carboximetil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCP), por exemplo, HP 50, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAP), ftalato de acetato de metilcelulose (MCAP) e misturas desses tal como uma mistura de hidroxipropil celulose e etil celulose. Os polímeros adequados também incluem o polivinil pirrolidona, copolividona (PVCCoVA, algumas vezes também referido como PVP-VA), que é polivinil pirrolidona copolimerizada com acetato vinílico, e copolímeros de aminoalquil metacrilato, tal como o Eudragit E® 100 (Rohm GmbH, Alemanha).

[00034] Os polímeros solúveis em água de interesse incluem hidroxipropilmetil celulose (HPMC), polivinil pirrolidona ou copolividona. Um hidroxipropilmetil celulose particularmente preferencial é o HPMC 2910 5 mPa.s. Um polivinil pirrolidona particularmente preferencial é PVP K12, PVP K29-32 tal como PVP K30, PVP K90 e uma copolividona particularmente preferencial é PVP-co-VA64 (PVPCoVA, algumas vezes também referida como PVP-VA).

[00035] Em uma modalidade, o polímero tem um peso molecular na faixa de 500D a 2 MD. O polímero pode ter um uma viscosidade aparente de 1 a 15.000 mPa.s quando em uma solução aquosa de 2% a 20°C.

[00036] Os polímeros solúveis em água nas partículas de dispersões sólidas são polímeros que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C em uma solução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, em particular de 1 a 700 mPa.s, mais particularmente, de 1 a 100 mPa.s.

[00037] O dito HPMC contém grupos hidroxipropila e metóxi suficientes para torná-lo solúvel em água. O HPMC que tem um grau metóxi de substituição de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropila de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 é geralmente solúvel em água. O grau de substituição de metóxi refere-se ao número médio de grupos metil éter presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição molar de hidroxipropila refere-se ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiu com cada unidade de anidroglicose da molécula de celulose. Um HPMC preferencial é hipromelose 2910 15 mPa.s ou hipromelose 2910 5 mPa.s, especialmente hipromelose 2910 15 mPa.s. A hidroxipropil metilcelulose é o nome adotado nos Estados Unidos para hipromelose (ver Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29a edição, página 1435). No número de quatro dígitos "2910", os primeiros dois dígitos representam a porcentagem aproximada de grupos de metóxi e o terceiro e o quarto dígitos a composição de porcentagem aproximada de grupos hidroxipropoxila; 15 mPa.s ou 5 mPa.s é um valor indicativo da viscosidade aparente de uma solução aquosa de 2% a 20°C.

[00038] Os copolímeros de vinilpirrolidona e acetato vinílico que podem ser usados incluem aqueles copolímeros em que a relação molecular dos monômeros de vinilpirrolidona para acetato vinílico é de aproximadamente 1,2 ou em que a relação de massa dos monômeros vinilpirrolidona para acetato vinílico é de aproximadamente 3:2. Tais copolímeros são comercialmente disponíveis e são conhecidos como copovidona ou copolividona, vendidos sob as marcas Kolima® ou Kollidon VA 64®. O peso molecular desses polímeros pode estar na faixa de aproximadamente 45 a aproximadamente 70 kD. O valor K, obtido a partir das medidas de viscosidade pode estar na faixa de aproximadamente 25 a aproximadamente 35, em particular, o valor K pode ser de aproximadamente 28.

[00039] Os polímeros de polivinil pirrolidona que podem ser usados são conhecidos como povidona (PVP) e estão disponíveis comercialmente. Eles podem ter um peso molecular que está na faixa de aproximadamente 30 kD a aproximadamente 360 kD. Os exemplos são os produtos PVP vendidos pela BASF sob a marca Kolidon®, por exemplo, PVP K25 (Mw = 29,000), PVP K30 (Mw = 40,000), e PVP K90 (Mw = 360,000).

[00040] A quantidade de polímero solúvel em água no produto seco por pulverização pode estar na faixa de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%, em particular de aproximadamente 40% a aproximadamente 75%, ou de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% ou de aproximadamente 60% a aproximadamente 70% do peso em relação ao peso total do produto seco por pulverização compreendendo o TMC125, o polímero solúvel em água, MCC e excipientes opcionais. A quantidade do polímero solúvel em água na mistura de alimentação pode ser calculada com base nessas porcentagens e na quantidade de solvente usada.

[00041] Tipicamente, a relação peso:peso de polímero solúvel em água para TMC125 está na faixa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, em particular de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1, mais em particular de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1, preferencialmente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1, por exemplo, uma relação de aproximadamente 3:1. A relação de polímero solúvel em água para o agente farmacêutico crê-se afetar o grau de cristalinidade do agente farmacêutico na composição farmacêutica sólida resultante. Entretanto, é também desejável reduzir a quantidade de polímero na relação com o agente farmacêutico de modo a maximizar a quantidade de agente farmacêutico na composição farmacêutica resultante.

[00042] O solvente usado no processo da invenção pode ser qualquer solvente que é inerte com relação ao TMC125 e que é capaz de dissolver o TMC125 e o polímero solúvel em água, sem dissolver a MCC. Os solventes adequados incluem acetona, o tetraidrofurano (THF), o diclorometano, etanol (anidro ou aquoso), metanol e combinações desses. Quando o polímero é o HPMC, o solvente é preferencialmente uma mistura de diclorometano e etanol, o último em particular sendo o etanol anidro, em uma relação de peso 9:1. Quando o polímero é polivinil pirrolidona ou copolividona, o solvente é preferencialmente acetona. A quantidade de solvente presente na mistura de alimentação será tal que o TMC125 e o polímero solúvel em água são dissolvidos e que a mistura de alimentação tem viscosidade baixa suficiente para que seja pulverizada. Em uma modalidade, a quantidade de solvente na mistura de alimentação será de no mínimo 80%, em particular de no mínimo 90%, preferencialmente de no mínimo 95%, as porcentagens expressam a quantidade de peso de solvente para o peso total da mistura de alimentação.

[00043] Exemplos de misturas de alimentação que podem ser usadas no processo da invenção são aqueles que compreendem: (i) 200 mg de TCM125, 200 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 14,57 g de diclorometano extra puro e 1,619 g de etanol a 96% (v/v); (ii) 200 mg de TCM125, 400 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 14,57 g de diclorometano extra puro e 1,619 g de etanol a 96% (v/v); (iii) 200 mg de TCM125, 600 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 14,57 g de diclorometano extra puro e 1,619 g de etanol a 96% (v/v); (iv) 222 mg de TCM125, 667 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 111 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 16,19 g de diclorometano extra puro e 1,8 g de etanol absoluto.

[00044] As misturas de alimentação acima podem ser escaladas pela multiplicação das quantidades mencionadas por um fator que está na faixa de aproximadamente 1 a aproximadamente 105. Na produção em escala de laboratório, as quantidades podem ser multiplicadas por um fator na faixa de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000. Para produção em média ou larga escala, este fator pode estar na faixa de aproximadamente 500 a aproximadamente 105, por exemplo, aproximadamente 103, aproximadamente 2.103 ou aproximadamente 5.103 ou aproximadamente 104.

[00045] O solvente é removido das gotículas da mistura de alimentação através da etapa de secagem por pulverização. Preferencialmente o solvente é volátil, com um ponto de ebulição de 150°C ou menos, preferencialmente 100°C ou menos. O solvente deveria ser substancial e completamente removido das gotículas da mistura de alimentação durante a etapa de secagem por pulverização.

[00046] O gás de secagem pode ser qualquer gás. Preferencialmente, o gás é ar ou um gás inerte tal como o nitrogênio, ar enriquecido com nitrogênio ou argônio. A temperatura do gás de secagem na entrada de gás da câmara de secagem por pulverização é tipicamente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 300°C.

[00047] Os secadores por pulverização adequados incluem os modelos de secadores por pulverização farmacêuticos Niro tal como Mobile Minor, PSD-1, PSD-2, PSD-3, PSD-4, e SD-12.5-N (Niro A/S, Soeburg, Dinamarca) ou um Büchi P290 ou P190.

[00048] Um típico aparelho de secagem por pulverização para uso no processo da invenção compreende uma câmara de secagem por pulverização, um dispositivo de atomização para introduzir a mistura de alimentação na câmara de secagem por pulverização na forma de gotículas, uma fonte de gás de secagem aquecido que flui na câmara de secagem por pulverização através de uma entrada, e uma saída para o gás de secagem aquecido. O aparelho de secagem por pulverização também compreende um dispositivo para coletar o pó farmacêutico sólido que é produzido.

[00049] O aparelho de secagem por pulverização pode ter uma configuração de ciclo fechado ou aberto, no qual o gás de secagem aquecido que deixa a saída é realimentado, respectivamente não realimentado, na câmara. Alternativamente, o aparelho de secagem por pulverização pode também ter uma configuração de ciclo fechado, na qual o solvente orgânico é reciclado. A configuração de ciclo fechado é preferencial por razões econômicas, mas em particular por razões ambientais.

[00050] O dispositivo de atomização preferencialmente compreende de um atomizador giratório, um bocal pneumático ou um bocal de alta pressão, que é capaz de atomizar a mistura de alimentação na câmara de secagem por pulverização tal que as gotículas de mistura de alimentação são produzidas tendo uma faixa de tamanho de gotícula particular. O dispositivo de atomização é preferencialmente um bocal de alta pressão.

[00051] Os atomizadores giratórios adequados incluem aqueles que têm uma unidade de turbina a ar que opera a partir de uma fonte de ar comprimido de alta pressão, por exemplo, uma fonte de ar comprimido de 600 KPa (6 bars), que fornece potência a uma roda de atomização para atomizar a mistura de alimentação. A roda de atomização pode ser observada. Preferencialmente, o atomizador giratório está localizado na parte superior da câmara de secagem por pulverização, por exemplo, no teto da câmara, tal que as gotículas produzidas secam e caem na parte inferior da câmara. Tipicamente, os atomizadores giratórios produzem gotículas que têm um tamanho na faixa de aproximadamente 20 a aproximadamente 225 pm, em particular de aproximadamente 40 a aproximadamente 120 pm, o tamanho de partícula sendo dependente na velocidade periférica da roda.

[00052] Os bocais pneumáticos adequados (que incluem bocais de dois fluidos) compreendem aqueles que são localizados na parte superior da câmara de secagem por pulverização, por exemplo, no teto da câmara, e operam em então chamado "modo concorrente". A atomização acontece usando ar comprimido tal que a relação ar-líquido está na faixa de aproximadamente 0,5-1,0:1 a aproximadamente 5:1, em particular de aproximadamente 1:1a aproximadamente 3:1. A mistura de alimentação e o gás de atomização são passados separadamente para a cabeça do bocal, onde a atomização acontece. O tamanho das gotículas produzidas pelos bocais pneumáticos depende dos parâmetros de operação e pode estar na faixa de aproximadamente 5 a 125 pm, em particular de aproximadamente 20 a 50 pm.

[00053] Os bocais de dois fluidos que operam em então chamado "modo contra-corrente" podem também ser usados no processo da presente invenção. Esses bocais operam de uma forma similar aos bocais de dois fluidos nos modos concorrente exceto que eles estão localizados em uma parte inferior da câmara de secagem e pulverizam gotículas para cima. Tipicamente, os bocais de dois fluidos contra- corrente geram gotículas que, quando secas, produzem partículas que têm uma tamanho na faixa de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 pm. Os bocais de dois fluidos no modo contra-corrente são particularmente úteis onde os componentes do pó farmacêutico sólido não são sensíveis ao calor, visto que o tempo de residência das gotículas/pó na câmara de secagem por pulverização é geralmente maior no modo concorrente.

[00054] Um tipo de atomizador preferencial para uso na invenção é o bocal de alta pressão onde a alimentação de líquido é bombeada sob pressão ao bocal. A energia de pressão é convertida em energia cinética, e eventos de alimentação a partir do orifício do bocal como uma película de alta velocidade que se desintegra prontamente em uma atomização à medida que a película é instável. A alimentação é feita para rotacionar dentro do bocal usando uma inserção de redemoinho ou câmara de redemoinho resultando em padrões de atomização em forma de cone que emergem a partir do orifício do bocal. As dimensões da inserção de redemoinho, da câmara de redemoinho e do orifício junto com a variação de pressão fornecem controle sobre a taxa de alimentação e características de atomização. O tamanho das gotículas produzidas pelos bocais de alta pressão depende dos parâmetros de operação e pode estar na faixa de aproximadamente 5 a 125 pm, em particular de aproximadamente 20 a 50 pm.

[00055] Dispositivos de atomização adequados para uso no processo da invenção podem ser selecionados dependendo do tamanho da gotícula desejado. O último depende de um número de fatores, tal como a viscosidade e a temperatura da misturas de alimentação, a taxa de fluxo desejada e a pressão máxima aceitável para bombear a mistura de alimentação. Como tal, o dispositivo de atomização é selecionado tal que o tamanho médio da gotícula pode ser obtido para um mistura de alimentação que tem uma viscosidade particular e que é admitida à câmara de secagem por pulverização em uma taxa de fluxo particular. Geralmente, se o bocal é muito grande, ele fornecerá um tamanho de gotícula muito grande quando operado na taxa de fluxo desejada, e esse efeito é amplificado quanto mais alta a viscosidade da mistura de alimentação foi um problema com gotículas muito grandes é que a taxa de evaporação do solvente tende a ser mais lenta, que pode levar à formação de produto que tem agente farmacêutico mais altamente cristalino. Por outro lado, o uso de um bocal que é muito menor pode exigir uma pressão inaceitavelmente alta para bombear a mistura de alimentação na câmara de secagem por pulverização em uma taxa de fluxo aceitável.

[00056] Vários parâmetros de secagem por pulverização, tal como a temperatura do gás de secagem aquecido, a taxa de fluxo de gás de secagem, a umidade relativa do gás de secagem, a pressão de atomização, o tamanho do diâmetro do orifício do bocal, e a taxa de introdução da mistura de alimentação na câmara de secagem por pulverização, podem influenciar as propriedades tal como a produção do pó farmacêutico, a quantidade de solvente residual, bem como o tamanho da gotícula. Esses parâmetros podem ser otimizados dependendo da câmara de secagem por pulverização particular usada de modo a obter pós secos por pulverização que têm as propriedades desejadas.

[00057] Opcionalmente, os excipientes adicionais podem ser incluídos na mistura de alimentação. Tais excipientes podem ser incluídos de modo a melhorar as propriedades da mistura de alimentação ou a composição farmacêutica sólida resultante, tal como propriedades de manipulação ou processamento. Sem levar em consideração se ou não excipientes são adicionados à mistura de alimentação, que obviamente resulta na incorporação desses na dispersão sólida seca por pulverização, os excipientes podem também ser misturados à dispersão seca por pulverização sólida resultante durante a formulação em uma forma de dosagem desejada. A dispersão sólida seca por pulverização pode ser submetida a etapas de processamento adicionais que dependem da natureza da forma de dosagem final. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser submetida a um processo de pós- secagem, ou pode passar por trituração ou por compactação a rolo antes da formação de comprimidos ou encapsulamento.

[00058] A dispersão sólida seca por pulverização produzida usando o processo da invenção pode ser formulada em uma formulação farmacêutica. A última compreende a dispersão sólida seca por pulverização produzida pelo processo da invenção e um veículo, que pode compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os últimos incluem os tensoativos, solubilizantes, desintegrantes, pigmentos, flavorizantes, preenchedores, lubrificantes, glidantes, conservantes, agentes espessantes, agentes tampão e modificadores de PH. Os tensoativos típicos incluem o lauril sulfato de sódio, Cremophor RH 40, Vitamina E TPGS e polisorbatos, tal como o Tween 20®. Os modificadores de PH típicos são ácidos, tal como o ácido cítrico ou ácido succínico, bases ou tampões.

[00059] As formulações farmacêuticas, por sua vez, podem ser convertidas em uma forma de dosagem apropriada. As formas de dosagem típicas incluem as formas de dosagem para administração oral, tal como os comprimidos, cápsulas, suspensões e pastilhas, e formas de dosagem para a administração retal e vaginal, tal como géis, supositórios ou pastas. Dependendo se a forma de dosagem é pretendida para liberação imediata ou liberação controlada, as etapas de processamento adicionais podem ser exigidas, tal como a incorporação de um desintegrante para produtos de liberação imediata ou o revestimento da forma de dosagem com uma camada entérica para produtos de liberação controlada. Os desintegrantes adequados incluem a celulose microcristalina, amido, glicolato de amido sódico, e carboximetil celulose de sódio reticulado, PVP reticulado.

[00060] Esta invenção também refere-se a um pó farmaceuticamente sólido, ou a um pó seco por pulverização, que compreende a celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TMC125) em um polímero solúvel em água. A invenção fornece adicionalmente uma formulação farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica que contém um pó farmacêutico sólido, ou um pó seco por pulverização, que compreende a celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TMC125) em um polímero solúvel em água.

[00061] Como usado aqui, a palavra "substancialmente" não exclui "completamente", por exemplo, uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção. O termo "aproximadamente" em conjunto com um valor numérico significa que tem seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário, a palavra "aproximadamente" pode ser substituída pelo valor numérico ±10%, ou ±5%, ou ±2%, ou ±1%. Todos os documentos citados aqui são incorporados por referência em sua totalidade.

Exemplo 1) Fabricação de pós secos por pulverização com ou sem MCC -TMC 125:HPMC (1:3)

[00062] A mistura de alimentação da formulação sem MCC continha 8,64 Kg de TMC125, 25,0 Kg de HPMC 2910 5 mPa.s, em 540 kg de diclorometano e 60 kg de etanol absoluto (99,9%).

[00063] Essa mistura de alimentação foi então admitida a um SD- 12,5-N, uma câmara de secagem por pulverização de ciclo fechado via um bocal de alta pressão no modo concorrente sob as condições mostradas na tabela abaixo.

[00064] A composição farmacêutica sólida resultante foi coletada a partir do ciclone, pós-seca sob vácuo a temperatura elevada para diminuir o nível de solvente residual. O pó seco foi peneirado e a fração de pó com tamanho de partícula entre 45 e 100 pm foi retida e subseqüentemente submetida a teste de dissolução. * TMC 125:HPMC:MCC(1:3:0,5)

[00065] As misturas de alimentação para as formulações secas por pulverização foram preparadas dissolvendo o TMC125 e o polímero no solvente e adicionando a celulose microcristalina. O solvente tipo polímero e as quantidades dos componentes usados são listados sob a quarta alimentação preferencial mencionada acima. A mistura de alimentação foi então admitida a um SD-12,5-N, em uma câmara de secagem por pulverização de ciclo fechado via um bocal de alta pressão em um modo concorrente sob as condições mostradas na tabela acima. A composição farmacêutica sólida resultante foi coletada a partir do ciclone, pós-seca sob vácuo em temperatura elevada para diminuir o nível de solvente residual. O pó seco foi peneirado e a fração de pó com um tamanho de partícula entre 45 e 100 pm foi retida e subseqüentemente submetida a teste de dissolução. 2) Descrição do teste de dissolução + Análise de HPLC 2.1) Teste de Dissolução 1. Peso de amostra obtido: 200mg 2. Meio de dissolução: 750ml FeSSIF + 250ml 0,01 M HCI 3. Método de dissolução: 100 RPM, amostra coletada a cada 5 minutos, tempo de execução 180 minutos 4. Temperatura: 37° C

Preparação de Fluido Intestinal Simulado no Estado em Jejum (FaSSIF)

[00066] O Fassif, contendo 3 mmol/l de taurocolato de sódio (NaTC) e 0,75 mmol/l de Lecitina com um PH de 6,50 e uma osmolalidade de 270 mosmol/kg, foi preparado como segue: Preparação do FaSSIF Branco:

[00067] Dissolver 1,74g de NaOH (péletes), 19,77g de NaH2PO4.H2O (ou 17,19 g de NaH2PO4 anidro) e 30,93 g de NaCI em 5 I de água desionizada. Ajustar do PH para exatamente 6,5 usando NaOH a 1 N ou HCI a 1 N. Preparação do FaSSIF: 5. Dissolver 3,3g* de taurocolato de sódio (NaTC) em 500 ml de FaSSIF branco. 6. Dissolver 1,18 g* de Lecitina em aproximadamente 12 ml* de cloreto de metileno. 7. A solução de Lecitina foi adicionada à solução de taurocolato de sódio, formando uma emulsão. 8. O cloreto de metileno foi removido sob vácuo a 40°C (por exemplo, usando um rotovapor). Tomou-se cuidado para evitar que espuma saia do frasco de rotovapor construindo gradualmente o vácuo. Isso resultou em uma solução micelar quase clara, que não tem odor perceptível de cloreto de metileno. 9. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o volume foi ajustado a 2 I com o FaSSIF branco. 10. Para a preparação de volumes maiores de FaSSIF (até 6 I), é possível multiplicar a quantidade de NaTC e ainda dissolver esse em 500 ml de FaSSIF branco. As quantidades de lecitina e cloreto de metileno são ajustadas conseqüentemente. 2.2) Análise de HPLC Coluna: 50*3 mm id, Xterra MS-C18, tamanho de partícula 5 Mm Modo de eluição: Isocrático Fase Móvel: 35% A e 65% B A: ácido fosfórico 0,5% B: acetonitrilo Detecção: UV em 260 nm Volume de Injeção: 100 pl Tempo de Execução: 3 min Temperatura de Coluna: 35°C

[00068] 0,1 ml de amostra filtrada foi coletado a partir do meio de dissolução e diluído em 0,9 ml de 35/65 ácido fosfórico (0,5%)/acetonitrilo. A amostra foi então diretamente injetada e analisada. Todas as amostras foram analisadas em duplicata para verificar a reproducibilidade. Para cada análise, dois padrões foram feitos na concentração entre 20 pl a 25 pl e analisados em duplicata. Os dados AUC de HPLC foram coletados e calculados e colocados no Microsoft Excel. 3) Resultados de Dissolução

[00069] Os resultados de dissolução na Fig. 1 foram obtidos a partir de um teste de dissolução com pó seco por pulverização imediatamente depois de preparação (sem armazenamento). "TMC" na figura 1 refere-se a TMC125

[00070] A partir dos perfis de dissolução mostrados na Figura 1, pode-se ver que a taxa total de dissolução é significativamente mais rápida com a formulação contendo MCC, comparado a da formação não contendo MCC. Isso é também executado por um aumento na % de liberaçãomax- 4) Estabilidade de pós secos por pulverização com e sem MCC

[00071] Aproximadamente 300 mg de cada formulação (TMC 125:HPMC (1:3) e TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5) foram carregados em uma ampola de 10 ml e carregados em um dessecador contendo uma solução de sal saturada em 25°C de modo a fornecer as seguintes atmosferas de umidade relativa: - 22% UR - 43% UR - 59% UR - 91% UR

[00072] Antes do carregamento, os dessecadores foram deixados por 48 horas para permitir o equilíbrio. Nos respectivos pontos no tempo, as amostras individuais foram removidas dos dessecadores e examinadas usando difração de raio X de pó (para determinar a natureza cristalina) bem como o teste de dissolução para examinar as cinéticas de liberação do ativo a partir da matriz de polímero.

[00073] Embora para ambas as amostras formuladas armazenadas em UR elevada, uma diminuição significativa na % liberaçãomax foi vista depois de 2 semanas de armazenamento, o perfil de dissolução da formulação contendo MCC foi sempre mais alto do que o perfil da formulação não contendo MCC. Isso indica que o efeito positivo da MCC estava ainda presente durante condições de estabilidade de estresse.

[00074] Figura 1: As cinéticas de liberação de dissolução resultantes das amostras fracionadas em dois tamanhos, ou seja, TMC 125:HPMC (1:3) tamanho de partícula fracionado (45 < x < 100 pm) e TMC 125:HPMC (1:3:0,5) tamanho de partícula fracionado (45 < x < 100 pm).

[00075] Figuras 2-9: Perfis de dissolução obtidos para amostras de TMC125:HPMC (1:3) e TMC125:HPMC:MCC (1:3:0,5) (seco) depois de armazenamento de estabilidade em várias umidades relativas por 2 semanas e por 4 semanas.

Claims

1. Processo para produzir um pó farmacêutico sólido, caracterizado pelo fato de que compreendendo as etapas de: (a) fornecer uma mistura de alimentação de celulose microcristalina e uma solução de um polímero solúvel em água e etravirina (TMC125); (b) secar por pulverização a mistura de alimentação a partir da etapa (a) para formar uma dispersão sólida de etravirina (TMC125) e do polímero através da introdução da mistura de alimentação como gotículas em uma câmara de secagem por pulverização via um dispositivo de atomização.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a celulose microcristalina tem tamanho médio de partícula de 5 a 50 pm.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a celulose microcristalina tem tamanho médio de partícula de 10 a 30 pm.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a celulose microcristalina tem tamanho médio de partícula igual a 20 pm.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água é selecionado a parti de hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirrolidona, e copolividona.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero é hidroxipropilmetil celulose.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso do polímero para etravirina (TMC125) está na faixa de 10:1 a 1:1.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso do polímero para etravirina (TMC125) está na faixa de 5:1 a 1:1.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso do polímero para etravirina (TMC125) é 3:1.

10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso de celulose microcristalina para etravirina (TMC125) está na faixa de 1:1 a 1:3.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso de celulose microcristalina para etravirina (TMC125) é 1:2.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a solução de um polímero solúvel em água e etravirina (TMC125) é preparada em um solvente selecionado a partir de acetona, diclorometano, etanol, metanol e combinações desses.

13. Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de atomização compreende um bocal de alta pressão.

14. Dispersão sólida de etravirina (TMC125) na forma de pó, caracterizada pelo fato de ser obtida por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida de etravirina (TMC125) na forma de pó como definida na reivindicação 14, e excipientes adicionais.

16. Forma de dosagem sólida, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida de etravirina (TMC125) na forma de pó como definida na reivindicação 14, e excipientes adicionais.