CN101636149A - 用于重新构成的粉末 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含分散于某些水溶性聚合物中的NNRTI TMC278的用于重新构成的粉末，其可用于治疗HIV感染。

Description

用于重新构成的粉末
发明领域
本发明涉及包含分散于某些水溶性聚合物中的NNRTI TMC278的用于重新构成(reconstitution)的粉末，其可用于治疗HIV感染。
发明背景
治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的起因)仍为医学界的一大挑战。HIV能躲避免疫学上的压力，而适应多种细胞类型和生长条件，并产生对抗现有可用的药物疗法的抗性。后者包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)，及较近期的融合抑制剂。
这些药物的每一种虽然可以有效地抑制HIV，但当各个药物单独使用时，则面临抗药性突变体的产生。此导致引进通常具有不同活性模式的数种抗-HIV剂的组合疗法。特别是抗-HIV疗法中引进″HAART″(高度活性抗逆转录病毒疗法)造成显著的改进，导致与HIV相关的发病率及致死率大幅降低。用于抗逆转录病毒疗法的最新指南推荐这样的三重组合治疗方案，甚至用于起始治疗中。然而，目前可利用的药物治疗法中没有任何一种能够将HIV完全根除。甚至往往由于不遵守或未持续采用抗逆转录病毒疗法，HAART将面对抗药性的产生。在这些情况下，HAART可再次有效地通过将其组分之一由另一类中的一种取代而制成。如果应用得当，用HAART组合来治疗可压抑病毒达数年，至多达数十年，达到AIDS破坏或进展停止的程度。
经常用于HAART的一类HIV药物为NNRTIs，目前有多种业已上市且数种其它药物正处于开发的各个阶段中。目前开发中的NNRTI为化合物4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈，亦称为TMC278。该化合物不仅显示对抗野生型HIV的显著活性，而且还对抗其许多突变变体。化合物TMC278，其药理活性及其多种制备方法业已说明于WO 03/16306中。多种常规药物剂型包括片剂，胶囊，滴剂，栓剂，口服溶液及注射溶液在本文中举例说明。
婴儿与儿童构成成长的一组被HIV感染患者。儿科的抗-HIV药物治疗由于年龄与体重(婴儿-儿童)的变化大，造成剂量方案的以很大的程度变化而特别具有挑战性。尤其是出生后的第一年，婴儿改变迅速且体重惊人地增加。因为幼年的这些快速改变，药物的给药剂量需要频繁地调整且剂型在剂量上需要弹性化。传统的剂型例如丸剂及胶囊缺乏儿科应用上所需要的给药弹性。此外，这些剂型不适合投药给幼儿且尤其不适宜用于婴儿，在此情况下可饮用的制剂为优选的给药途径。这些包括液态制剂例如糖浆剂以及干燥制剂例如用于重新构成的粉末，其中药物以干燥形式分散且通过加水而转化成液态形式。
用于重新构成的粉末较液态口服剂型更有吸引力，因为它们的致密性使其更易于贮存及运输。将TMC278合并至用于重新构成的粉末时造成的特别挑战在于其难溶于水。当添加水时，只能溶解有限量而不能使活性组分有效摄取。将游离碱形式转化成酸加成盐可提高此活性剂的溶解度，但只有与强酸例如氢氯酸所成的盐形式显示出可使用的溶解度模式。对于儿科应用，由于这些盐的pH低而不具有吸引力。因此，该挑战为提供使用碱形式的TMC278的用于重新构成的粉末，当添加水时可产生有效治疗活性浓度的剂型。
现在已发现NNRTI TMC278可转化成用于重新构成的粉末，其可弹性地施用活性组分且更适合儿科应用。本发明的用于重新构成的粉末亦可应用于吞咽困难或发现吞咽不便的成年患者组中，例如年老者。本发明的用于重新构成的粉末可含有数种活性组分，因此得以于一次给药中给予药物合剂。此将造成给药次数降低，从而利于患者的丸剂负担及药物顺应性。
发明描述
在一个方面，本发明涉及含有分散于水溶性聚合物中的TMC278的粉末与水混合，以制备用来治疗HIV感染患者的药物中的用途，所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆(poloxamer)。于一个实施方案中，所述粉末通过喷雾-干燥而得到。
于另一方面，提供治疗HIV感染的患者的方法，该方法包括将含有分散于选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278的粉末给予所述患者，其中，于给药前将该粉末与水混合。TMC278于该粉末中的量优选为抗病毒有效量。
于另一方面，提供含有TMC278及选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物于水性介质中的超饱和溶液。该超饱和溶液可通过添加水至含有分散于选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的抗病毒有效量的TMC278的粉末中而得到。于另一可供选择的方面，提供含有TMC278及选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物的超饱和溶液，其可通过添加水至含有分散于选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的抗病毒有效量的TMC278的粉末中而可得到或获得。
于另一方面，提供治疗感染HIV患者的方法，该方法包括将含有TMC278及选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物于水性介质中的超饱和溶液。
而且，本发明提供制备含有TMC278及选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物于水性介质中的超饱和溶液的方法或者过程，该方法或过程包括将水加至分散于选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278中。于一个实施方案中，该超饱和溶液通过将水加至分散于选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278的粉末中而制备。
用于本发明中的化合物为4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基-苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，属名为利匹韦林(rilpivirine)，亦称为TMC278(或的前被称为R278474)。TMC278作为NNRTI类的HIV抑制剂处于临床开发中。
TMC278以立体异构形式存在，更特别为E-及Z-异构形式。该两种异构体皆可用于本发明中。于本文中无论何时提及TMC278时，意欲包括E-或Z-形式以及两种形式的任意混合物。用于本发明中优选的TMC278形式为E-异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈，其可称为E-TMC278。被称为Z-TMC278的TMC278的Z-异构体，即(Z)-4-[[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-苄腈亦可使用。
于本文中无论何时提及TMC278的E-形式(即E-TMC278)，意欲包括纯E-异构体或E-及Z-形式的任意异构混合物，其中E-形式占优势地存在，即异构混合物中含有超过50％，或特别是超过80％的E-形式，或甚至超过90％的E-形式。其中基本上不含Z-形式的E-形式是特别重要的。本文中基本上不含系指E-Z-混合物中不含或几乎不含Z-形式，例如，异构混合物中含有高达90％，特别为95％，或甚至为98％或99％的E-形式。同样地，本文中无论何时提及TMC278的Z-形式(即Z-TMC278)时，意欲包括纯Z-异构体或Z-及E-形式的任意异构混合物，其中Z-形式占优势地存在，即异构混合物中含有超过50％，或特别是超过80％的Z形式，或甚至超过90％的Z形式。基本上不含E-形式的Z-形式是特别重要的。本文中基本上不含系指E-Z-混合物中不含或几乎不含E-形式，例如，异构混合物中含有高达90％，特别为95％或甚至98％或99％的Z-形式。
本文中无论何时所用的术语″TMC278″系指TMC278的立体异构形式以及该立体异构形式的任意混合物。特别是，术语″TMC278″指TMC278的E-异构体。
用于本发明中的用于重新构成的粉末包括分散于特定水溶性聚合物中的活性组分TMC278，其可称为活性组分TMC278于特定水溶性聚合物中的固态分散体。后者包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物(PVPCoVA，有时亦称为PVP-VA)；羟基烷基烷基纤维素，特别为羟基C1-4烷基C1-4烷基纤维素例如羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，及泊洛沙姆，特别为泊洛沙姆P407。
水溶性聚合物在TMC278于特定水溶性聚合物中的固态分散体的量，相对于该固态分散体的总重量，以重量计可为约50％至约99％，特别为约70％至约98％，或约80％至约95％或约85％至约95％的范围内，例如约90％。水溶性聚合物对TMC278于特定水溶性聚合物中的TMC278于固态分散体中的重量∶重量比可为约50∶1至约1∶1，或约20∶1至约1∶1，或约10∶1至约1∶1，或约10∶1至约5∶1的范围内，例如该重量∶重量比为约9∶1。TMC278于特定水溶性聚合物中的固态分散体中TMC278于的量，相对于该固态分散体的总重量，以重量计可为约1％至约40％，特别为约1％至约30％，或约1％至约20％，或约5％至约15％的范围内，例如约10％。
用于本发明中的用于重新构成的粉末可包含活性组分TMC278于特定水溶性聚合物中的固态分散体的量，相对于用于重新构成的粉末的总重量，以重量计可为约60％至约100％，特别为约70％至约100％，或约80％至约100％或约90％至约100％的范围内。其它组分，例如于下文中提及的组分，可以补足用于重新构成的粉末的剩余部份的量存在，特别是以相对于用于重新构成的粉末的总重量，按重量计约0％至约40％，特别为约0％至约30％，或约0％至约20％或约0％至约10％范围内的量存在。
本文中所用的术语C1-4烷基定义为具有由1至4个碳原子的饱和烃基，例如，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基。
于一个实施方案中，该水溶性聚合物具有500D至2MD范围内的分子量。当于20℃，2％(w/v)水溶液中时，水溶性聚合物可具有1至15,000mPa.s，或1至5000mPa.s，或1至700mPa.s，或1至100mPa.s的视粘度。
特别的羟基烷基烷基纤维素包括羟基乙基甲基纤维素及羟基丙基甲基纤维素(或HPMC，例如HPMC 2910 15mPa.s；HPMC 2910 5mPa.s)。特别的乙烯基吡咯烷酮包括PVP K29-32，PVP K90。
该HPMC含有足够的羟基丙基及甲氧基基团使其为水溶性的。具有约0.8至约2.5甲氧基取代度及约0.05至约3.0羟基丙基摩尔取代的HPMC通常为水溶性的。甲氧基取代度指各纤维素分子的无水葡萄糖每单位中所出现的甲醚基团的平均数。羟基丙基摩尔取代指与纤维素分子的无水葡萄糖每单位进行反应的氧化丙烯的摩尔平均数。优选的HPMC为羟丙甲纤维素2910 15mPa.s或羟丙甲纤维素2910 5mPa.s，尤其是羟丙甲纤维素2910 15mPa.s。羟基丙基甲基纤维素为羟丙甲纤维素在美国所采用的名称(参见马丁代尔(Martindale)，超级药典(TheExtra Pharmacopoeia)，第29版，1435页)。于″2910″四个数字中，前面二个数字代表甲氧基基团的大约百分比，而第三及第四个数字代表羟基丙氧基基团的大约百分比组成物；15mPa.s或5mPa.s为于20℃时2％水溶液的视粘度的指示值(value indicative)。
可使用的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物包括其中单体乙烯基吡咯烷酮对醋酸乙烯酯的分子比为约1.2或其中单体乙烯基吡咯烷酮对醋酸乙烯酯的质量比为约3∶2的那些共聚物。这些共聚物为市售可获得的且被称为共聚烯吡酮(copovidone)或共聚维酮(copolyvidone)，以KolimaTM或Kollidon VA 64TM的商标名出售。这些聚合物的分子量可为约45至约70kD范围内。由粘度测量所得到的K-值为约25至约35范围内，特别是K值可为约28。
可使用的聚乙烯吡咯烷酮聚合物被称为聚烯吡酮(povidone)(PVP)且为市售可获得的。它们可具有约30kD至约360kD范围内的分子量。实施例为PVP K25(BASF，MW＝29.000)，PVP K30(BASF，MW＝40.000)，及PVP K90(BASF，MW＝360.000)，可以KolidonTM商标名获得。
泊洛沙姆(poloxamers)为非离子性三嵌段共聚物，其包含聚氧化丙烯(聚环氧丙烷)的中央疏水链，侧面连接聚氧化乙烯(聚环氧乙烷)的两个亲水性链的，具有不同长度的聚合物嵌段物。对于统称术语″泊洛沙姆″，这些共聚物一般以字母″P″(用于泊洛沙姆)接着三个数字命名，头二位数字x 100给出聚氧化丙烯核的大约分子量，且最后的数字x 10给出聚氧化乙烯的百分比含量(例如，P407＝具有聚氧化丙烯分子量4,000g/mol及70％聚氧化乙烯含量的泊洛沙姆)。泊洛沙姆可以商标名PluronicTM经市售获得。对于普朗尼(Pluronic)商标名，这些共聚物的编码以字母开始以定义其于室温时的物理形式(L＝液态，P＝糊状物，F＝薄片(固态))，接着是二或三位数字，第一位数字指聚氧化丙烯核的分子量且最后的数字x 10给出聚氧化乙烯的百分比含量(例如，F127＝具有4,000g/mol聚氧化丙烯分子量及70％聚氧化乙烯含量的PluronicTM)。PluronicTM F127相当于泊洛沙姆P407(P407)。
活性组分TMC278可或多或少较均匀地分散于整个水溶性聚合物中或可均一或均质地分散于整个聚合物中。在前例中，活性组分较不均匀地分散于整个聚合物中。可能有结构域或小区域，其中，式(I)的非晶形，微晶或结晶的化合物，或非晶形，微晶或结晶的水溶性聚合物，或二者，程度不等地均匀分散于水溶性聚合物中。
用于制备固态分散体的各种技术包括熔融-挤压，喷雾-干燥及溶液-蒸发法。
溶液-蒸发法包括下列步骤：
a)任选在升高的温度下，将TMC278和水溶性聚合物溶解于适当的溶剂中；
b)任选通过加热或任选于真空中，或者二者，将步骤a)中所得到的溶液中的溶剂蒸发，直到获得干燥物质。
也可将溶液倒在大的表面上以便形成薄膜，且溶剂从中蒸发。
熔融-挤压法通常包括下列步骤：
a)将TMC278与水溶性聚合物混合，
b)任选将添加物与如此得到的混合物混合，
c)将如此得到的掺合物加热且化合直到获得均质熔融物，
d)迫使如此得到的熔融物通过一个或多个喷嘴；和
e)冷却熔融物直到其固化。
术语″熔融″和″熔化″应从广义上解释。这些术语不仅意指由固态转变成液态，而且也可指转换成玻璃态或橡胶态，且其中可能混合物中的组分之一均质程度不等地包埋于其它成分之中。在特别的情况下，将一组分熔融且使其它组分溶解于熔融物中因而形成溶液，当其冷却时可形成具有有利的溶解特性的固态溶液。
在如前文中所述制备固态分散体后，将所得到的产物碾磨且任选地筛分。该固态分散体产物可被碾磨或磨碎成颗粒，其粒度小于600μm，或小于400μm，或小于125μm，或至下文中提及的粒度。
用于本发明中的重新构成的粉末的优选的制备方法通过喷雾-干燥技术进行。在喷雾-干燥技术中，通常于上升的温度下，例如通过导入热空气，将TMC278和水溶性聚合物溶解于适当的溶剂中，然后将所产生的溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷出，由此从产生的液滴中蒸发溶剂。
相对于包含TMC278，水溶性聚合物及任选的赋形剂的喷雾干燥产物的总重量，喷雾干燥产物中的水溶性聚合物的量，以重量计可在约50％至约99％，特别是约70％至约98％，或为约80％至约95％或为约85％至约95％范围内。进料混合物中水溶性聚合物的量可根据这些百分比及所使用的溶剂的量计算出来。
水溶性聚合物相对于TMC278的重量∶重量比为约50∶1至约1∶1，或约20∶1至约1∶1，或约10∶1至约1∶1，或约10∶1至约5∶1范围内，例如所述重量∶重量比为约9∶1。
本发明的方法中所使用的溶剂可为任何对TMC278为惰性且能够溶解TMC278及水溶性聚合物的溶剂。
适当的溶剂包括丙酮，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷，乙醇(无水或含水)，甲醇，及其组合。甲醇与二氯甲烷的混合物是重要的，特别为后面二种溶剂的混合物，其中甲醇/二氯甲烷的体积/体积比为约50∶50至约90∶10范围内；或约50∶50至约80∶20范围内，例如50∶50的比例，或90∶10的比例。
在于一个实施方案中，溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，后者特别为无水甲醇。在另一个实施方案中，溶剂为二氯甲烷。
存在于进料混合物中的溶剂量可使TMC278及水溶性聚合物溶解且使进料混合物具有足够低的粘度而可喷雾。在一个实施方案中，进料混合物中的固态物质的量低于20％，特别是低于10％，更特别是低于5％，百分比表示固态物质相对于进料混合物的总体积计的重量。
将溶剂通过喷雾-干燥步骤从进料混合物的小滴中移除。溶剂优选为挥发性的，具有150℃或更低的沸点，优选为100℃或更低。
干燥的气体可为任何气体。优选地，气体为空气或惰性气体例如氮气，富含氮气的空气或氩气。喷雾-干燥室的气体进口的干燥气体温度可为约25℃至约300℃，或约60℃至约300℃，或约60℃至约150℃。
喷雾-干燥在常规的喷雾-干燥装置中进行，其包括喷雾-干燥室，用于将进料混合物以滴加形式导入喷雾-干燥室的喷雾工具，通过进口流进喷雾-干燥室中的经加热干燥的气体的来源，及经加热干燥的气体的出口。该喷雾-干燥装置也包括用来收集所产生的固态药物粉末的工具。喷雾工具可为旋转式喷雾器，气压喷嘴或优选为高压喷嘴。
适当的旋转喷雾器包括那些具有可将来自高压压缩空气来源，例如，6巴压缩的空气来源的空气涡轮驱动器进行操作的而提供喷雾轮动力使进料混合物喷雾的喷雾器。喷雾轮可为叶片状。优选地，旋转喷雾器位于喷雾-干燥室的上部，例如室顶，使得所产生的液滴干燥且掉落至室的下部。典型地，旋转喷雾器产生的液滴的大小在约20至约225μm，特别是约40至约120μm范围内，液滴的大小依轮的周边速度而定。
适当的气动雾化喷嘴(包括二-流气动雾化喷嘴(two-fluid nozzles))包括那些位于喷雾-干燥室的上部，例如室顶，且以所谓的″并流模式″操作的喷嘴。喷雾使用经压缩的空气进行，以使空气-液体比在约0.5-1.0∶1至约5∶1，特别是约1∶1至约3∶1范围内。进料混合物与喷雾气体分别通过喷嘴头，在那儿产生喷雾作用。液滴的大小根据操作参数通过气动雾化喷嘴产生且可为在约5至125μm，特别是在约20至50μm范围内。
也可使用以所谓″逆流模式″操作的二流气动雾化喷嘴。这些喷嘴以类似于二流喷嘴的方式以并流模式操作，但它们位于干燥室的较低部位且喷雾液滴向上。典型地，当逆流二流气动雾化喷嘴产生的水滴干燥时，将产生具有大小在约15至约80μm范围内的颗粒。
用于本发明的优选的喷雾器形式为高压喷嘴，其中，流体进料在压力下被泵入喷嘴内。压力能量被转化成动能，且进料由喷嘴孔流出呈高速薄膜，其因薄膜不稳定而易于崩解成喷雾。使用涡流内插雾化件(swirl insert)或涡流室使进料于喷嘴内旋转，导致锥形喷雾式样从喷嘴口出现。涡流内插雾化件，涡流室及口径与压力的变化一起控制进料速率及喷雾特性。由高压喷嘴所产生的液滴大小依操作参数而定且可在约5至125μm，特别是约20至50μm范围内。
适当的喷雾工具可依所需的液滴大小进行选择，其根据影响液滴大小的许多因素而定，例如进料混合物的粘性和温度，用于泵入进料混合物的所需流速及最大的可接受压力。选择喷雾工具后就可获得所需的平均液滴大小，用于具有特定粘性的进料混合物，使得该混合物以特定的流速进入喷雾-干燥室。
通过喷雾-干燥法，或通过其它如上所述的方法(例如溶液蒸发及熔融挤压法)，接着通过碾磨和任选筛分所产生的固态分散体，典型地包含具有平均有效粒度在约10μm至约150μm，或在约15μm至约100μm，特别是约20μm至约80μm，或30μm至约50μm范围内，优选约40μm米的颗粒。如本文中所用的术语平均有效粒度具有本领域技术人员所熟知的常规意义且可通过本领域已知的粒度测量技术，例如，沉降场流动分馏法，光子相关光谱法，激光衍射或圆盘离心过滤法(disk centrifugation)来测量。本文中所提及的平均有效粒度可与颗粒的重量分布有关。在该例子中，″平均有效粒度约150μm″指颗粒重量的至少50％由具有粒度小于有效平均50μm的颗粒组成，且同样应用于所提及的其它有效的粒度。在类似的方式中，平均有效粒度可与颗粒的体积分布有关，但通常此会造成平均有效粒度相同或大约相同的值。
其它赋形剂可任选地包括于进料混合物中，例如，用来改进进料混合物或所产生的固态药用组合物的特性，例如处理或加工特性。不论是否将赋形剂加至进料混合物中，其明显地使它们掺入固态分散体中，赋形剂也可与所产生的固态药用组合物在配制时混合成想要的剂型。
适合包括于药物剂型中的赋形剂包括表面活性剂，增溶剂，崩解剂，颜料，增香剂，填料，润滑剂，防腐剂，增稠剂，缓冲剂及pH调节剂。特别的，可将表面活性剂加入以便进一步改进活性剂的溶解性且也可作为润湿剂起作用。典型的表面活性剂包括月桂基硫酸钠，聚乙氧化的蓖麻油，例如聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor ELTM)，聚氧乙烯醚(40)蓖麻油(Cremophor RH 40TM)，维生素E TPGS，及聚脱水山梨醇酯例如吐温20TM和吐温80TM，聚甘醇酸化的甘油酯例如GelucireTM44/14和GelucireTM 50/13(可得自于Gattefosse，法国)。
可添加的典型的pH调节剂包括酸，例如柠檬酸，琥珀酸，酒石酸；碱；或缓冲剂。
使用前，将水或其它水性介质例如那些含有使溶液更适口的组分的介质，例如糖，例如葡萄糖或增香剂加至本发明的用于重新构成的粉末中。所添加的水量为每mg TMC278约0.5ml水至约5ml范围内，或每mg TMC278约0.5ml水至约2ml范围内，或每mg TMC278约0.5m1水至约1ml范围内，例如约0.6ml/mgTMC278。将水加至分散于如上文所指明的水溶性聚合物中的TMC278粉末中时，产生超饱和溶液，令人意外的是，TMC278活性组分未从其中沉淀出来。
发现本发明的用于重新构成的粉末主要用于儿科应用上，不仅是因为易于给药至婴儿及儿童，而且因为方便依年龄及体重函数给药。其它目标人群组为具有吞咽固态剂型例如片剂或胶囊困难的成年患者。另一个优点为其它抗-HIV剂可与TMC278联合用药。本发明的用于重新构成的粉末与那些用TMC278片剂制剂所获得的吸收和血浆含量比较，显示出活性组分的良好吸收且导致良好的血浆含量。
TMC278于本发明中的给药可足以治疗HIV感染，虽然可推荐其与其它HIV抑制剂共同给药。后者优选包括其它类别的HIV抑制剂，特别是选自NRTIs，PIs及融合抑制剂的那些。在一个实施方案中，可共同给药的其它HIV抑制剂为PI抑制剂。可共同给药的HIV抑制剂中优先的为包括NNRTI而使用于HAART组合中的那些。例如，二种其它的NRTIs或NRTI及PI可共同给药。
在某些情况下，根据本发明的方法，HIV感染的治疗可限定于仅给予TMC278的用于重新构成的粉末，即作为单一治疗而无需与其它HIV抑制剂共同给药。该选择可于例如，当病毒负荷相当低，例如当病毒负荷(表示为病毒RNA于特定血清体积中的拷贝数目)低于约200拷贝数(copies)/ml，特别是低于约100拷贝数/ml，更特别是低于50拷贝数/ml，尤其是低于病毒的检测极限时推荐使用。在一个实施方案中，这种类型的单一治疗法在与HIV药物组合开始治疗后施用，特别是与任何HAART组合于特定的期间施用直到血浆中的病毒负荷达到前文提及的低病毒水平。
TMC278的用于重新构成的粉末优选每日给药一次。
本文中所用的术语″HIV感染的治疗″涉及被HIV感染的患者的治疗情况。术语″患者″特别涉及人类。
选择TMC278的给药剂量(其通过用于本发明的制剂中的TMC278的量和所给药的制剂的量来决定)，以使TMC278的血浆浓度一直保持在最小血浆水平之上。本文中的术语″最小血浆水平″指最低有效血浆水平，后者为有效抑制HIV的血浆水平使得病毒负荷低于前文所提及的值。TMC278的血浆水平应保持在所述最低血浆水平之上以避免因为在较低水平时不能抑制病毒而增加复制的风险。可优选使血浆水平高于所极度需要的水平如最小水平时，以建立安全限度。最大的血浆水平相当高，即在那些水平时会经受副作用，即，约500ng/ml或甚至更高，例如1000ng/ml。
特别地，TMC278的血浆水平保持在介于羧酸最小与最大血浆水平之间的水平，例如在约20ng/ml至1000ng/ml范围内，或在约50ng/ml至约500ng/ml范围内，或在约100ng/ml至约500ng/ml的范围内，或在约200ng/ml至约500ng/ml范围内，或在约5ng/ml至约200ng/ml范围内，或在75ng/ml至约150ng/ml范围内，或在约90ng/ml至约100mg/ml范围内。TMC278的适当每日剂量可在约0.1mg至约3mg范围内，或约0.2mg至约2.0mg范围内，或约0.2mg至约1.0mg范围内，例如约0.36mg；上述各值以mg表示者系指每kg体重的mg数。治疗医师将能够以患者的体重乘以所提及的剂量来决定待给药的剂量。
根据本发明，TMC278的用于重新构成的粉末提供有效治疗其中病毒负荷降低同时病毒复制一直保持被抑制的HIV感染。给药容易可增加患者接受治疗的依从性。
本文中所用的术语″约″具有其通常的意义。当与数值关联使用时，其可另外解释以涵盖在±20％内，或±10％内，或±5％内，或±2％内，或±1％内变化的数值。
实施例
实施例1：
将4g TMC278基质及36g PVP-VA 64溶解于800ml甲醇/二氯甲烷50∶50(体积/体积)的混合物中。将该混合物于80℃(入口温度)使用微型喷雾干燥器B-191(Büchi，瑞典)进行喷雾干燥。流动控制设定于800N 1/小时压缩的空气，抽吸器设定于100％且泵设定于50％。此后，将所产生的粉末置于真空干燥器(Christ Alpha，医疗设备(MedizinischerApparatebau)，Osterode/Harz，德国)中干燥达44小时。
实施例2：
将4g TMC278基质，34g PVP-VA 64和2g Cremophor EL溶解于800ml甲醇/二氯甲烷50∶50(体积/体积)的混合物中。将该混合物于80℃(入口温度)使用微型喷雾干燥器B-191(Büchi，瑞典)进行喷雾干燥。流动控制设定于800N 1/小时压缩的空气，抽吸器设定于100％且泵设定于50％。之后，将所产生的粉末置于真空干燥器(Christ Alpha，如上)中予以干燥达44小时。
溶解：
将实施例1和2的用于重新构成的粉末进行溶解试验。在溶解试验期间，将TMC278的用于重新构成的粉末悬浮于50ml水中且将产生的悬浮液加至500ml 0.01M HCl水溶液中用作溶解介质而产生550ml最终悬浮液体积。于每个时间点上，将5.0ml最终悬浮液移除且添加5.0ml新鲜的溶解介质以补足体积。所以，为了计算出各期间的物质百分比，将该期间中所移除的量从标记的数量中扣除且将剩余的数量视为100％浓度用于该期间。TMC278于两种情况中皆于5分钟时达到稳定状态平台。
动物研究：
于实验期开始时将6只约1至3岁大且重量介于8及14公斤间的雄性小猎犬用于本研究中。使犬自由且连续取用水。每个给药日，于给药前约18小时不让犬进食，且于给药后立即喂食，同时使自由进食直到开始给药后的6小时期间。在研究的第一期中，口服给药通过胃管灌食40ml新鲜制备的TMC278水性悬浮液而进行。3只犬每只均给予二种悬浮液。于14天清除期(washout period)后，6只犬全部给予TMC278.HCl片剂，使每只动物得到50mg当量的剂量。给药方案呈现于表1中。
每只犬使用二瓶，每瓶各含有25mg TMC278，配制成TMC278/PVP-VA 6410/90％(重量/重量或w/w)的用于重新构成的粉末(犬1，2，3)，或二瓶每瓶各含有25mg TMC278，配制成TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％(m/m/m)的用于重新构成的粉末(犬4，5，6)。每只犬各给予含有50mg当量TMC278盐酸盐(TMC278的HCl盐)的临床用片剂。
血液样品(1ml于EDTA上)于剂量给药后0(＝给药前)，0.5(30分钟)，1，2，4，8，24，32和48小时从犬的颈静脉中采取。取样后，将血液样品立即予以保护避免光照。于血液取样二个小时内将样品于室温以约1900x g进行离心分离达约10分钟使血浆分离。之后立即分离血浆，转移至第2管中且于离心分离开始后的2小时内贮存于冰箱中。于所有期间，保护血液与血浆样品以免光照。将血浆样品贮存于＜-18℃冰箱中直到分析。用LC-MS/MS分析血浆样品。
对各血浆浓度相对于时间的曲线使用经确认的WinNonlin软件v4.0.1a进行无间隔药物动力分析。测定TMC278的峰浓度(Cmax)，相应的峰时间(Tmax)，半衰期(t1/2)及AUC值。计算每个制剂及每个取样时间的TMC278的平均(n＝3或6，其中n为犬数目，±SD)或中间值血浆浓度。也计算每个制剂的平均(n＝3或6，±SD)药物动力参数。此外，分别估算用重新构成的粉末给予TMC278相对于临床片剂的相对生物利用度(Fref)。
在单一口服给予用于重新构成的粉末的悬浮液或TMC278的片剂后，在禁食的雄性小猎犬中的单个与平均(n＝3或6，±SD)或中间值血浆浓度及TMC278的一些基本的药物动力参数报告于表2至表4中。单个的生物利用度示于表5中。TMC278的平均血浆浓度对时间的曲线分布描绘于图1中。
以50mg TMC278(实际剂量范围：4.31-5.75mg/kg)用于重新构成的粉末TMC278/PVP-VA 64 10/90％(重量/重量)的悬浮液(处理组A)口服给药后，可于给药后半小时观察到高血浆浓度，其最大水平(Cmax)于给药后半小时至4小时总数平均达544ng/ml。此后，血浆水平下降极为缓慢，32及48小时间(t1/2，32-48小时)的半衰期平均为34.5小时。由于半衰期长，所以AUC0-inf值不能适当地计算出来。因此，对于TMC278的暴露以AUC0-48小时值表示，其平均为11900ng.h/ml。
以50mgTMC278(实际剂量范围：3.83-6.06mg/kg)用于重新构成的粉末TMC278/PVP-VA 64/Cremophor ELTM 10/85/5％(m/m/m)的悬浮液(处理组B)口服给药后，血浆水平于给药0.5小时后已升高且于给药后0.5小时至8小时内达到血浆峰浓度(Cmax)。Cmax值总数平均达443ng/ml，此后血浆水平下降极为缓慢，32及48小时(t1/2，32-48小时)间的半衰期平均为46.8小时。由于半衰期长，所以AUC0-inf值不能适当地计算出来。因此，对TMC278的暴露以AUC0-48小时值表示。平均暴露量达到11200ng.h/ml。
以50mg当量TMC278(实际剂量范围：3.88-6.25mg/kg)的TMC278.HCl临床片剂口服给药后(处理组C)，其吸收比使用悬浮液要慢。在给药后2小时和24小时间达到峰血浆水平(Cmax)且总数平均达501ng/ml。此后，血浆浓度下降极为缓慢，32与48小时间(t1/2，32-48小时)的半衰期平均为45.7小时。由于半衰期长，因此AUC0-inf值不能适当地计算出来。因此，对于TMC278的暴露以AUC0-48小时值表示，其数值平均达到12300ng.h/ml。
含有TMC278/PVP-VA 64 10/90％的制剂对于临床片剂的相对生物利用度(Frel，基于各AUC0-48小时值计)在69-89％范围内。含有TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％的制剂对于临床片剂的相对生物利用度(F rel，基于各AUC0-48小时值计)估计为85至157％。
表
表1：用于本研究中的雄性小猎犬的给药日，剂量，制剂，组别及进食状况
 给药日   总剂量(mg(eq.))   处理   组别   状况
 第0天(2006年7月24日)   5050   A1)B2)   12   禁食，给药后立即喂食禁食，给药后立即喂食
 第14天(2006年8月07日)   5050   C3)C3)   12   禁食，给药后立即喂食禁食，给药后立即喂食
1)处理A：2x TMC278/PVP-VA 64 10/90％(m/m)粉末
2)处理B：2x TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％(m/m/m)粉末
3)处理C：一片50mg当量的TMC278片剂
表2：将50mg含有TMC278/PVP-VA 6410/90％的TMC278制剂以单次口服给予禁食的雄性小猎犬后，TMC278的单个及平均(n＝3，±SD)血浆浓度及一些基本药物动力参数
Figure G2008800083420D00171
Figure G2008800083420D00181
1)以外推＞25％计算
表3：将50mg含有TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％的TMC278制剂以单次口服给予禁食的雄性小猎犬后，TMC278的单个和平均(n＝3，±SD)血浆浓度及一些基本药物动力参数
Figure G2008800083420D00191
1)以外推＞25％计算
表4：将50mg当量的TMC278.HCl临床片剂以单次口服给予禁食的雄性小猎犬后，TMC278的单个及平均(n＝6，±SD)或中间值的血浆浓度及一些基本药物动力参数
Figure G2008800083420D00192
Figure G2008800083420D00201
1)中间值
2)以外推＞25％计算
表5：将50mg当量TMC278以单次口服给药予禁食的雄性小猎犬后的单个相对生物利用度
Figure G2008800083420D00202

Claims (10)

1.包含分散于选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、羟基烷基烷基纤维素及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278的粉末与水的混合物在制备用来治疗HIV感染患者的药物中的用途。
2.依据权利要求1的用途，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，及羟基烷基烷基纤维素。
3.依据权利要求1的用途，其中，该羟基烷基烷基纤维素为羟基丙基甲基纤维素。
4.依据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述包括TMC278的粉末通过喷雾-干燥而获得。
5.一种超饱和溶液，其含有在水性介质中的TMC278，或其药学上可接受的酸加成盐，及选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物。
6.依据权利要求5项的超饱和溶液，其通过将水加至含有分散于水溶性聚合物中的抗病毒有效量的TMC278，或其药学上可接受的酸加成盐的粉末中而获得，所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆。
7.依据权利要求5或6的超饱和溶液，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，及羟基烷基烷基纤维素。
8.依据权利要求7的超饱和溶液，其中所述羟基烷基烷基纤维素为羟基丙基甲基纤维素。
9.一种制备权利要求5要求的超饱和溶液的方法，该方法包括将水加至分散于水溶性聚合物中的TMC278中，所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，羟基烷基烷基纤维素，及泊洛沙姆。
10.依据权利要求9的方法，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，及羟基烷基烷基纤维素。
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