BRPI0808897A2 - Pós para reconstituição - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PÓS PARA RECONSTITUIÇÃO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a pós para reconstituição compreendendo o NNRTI TMC278 disperso em certos polímeros solúveis em água, úteis no tratamento de infecção por HIV.
Antecedentes da Invenção
O tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), conhecida como causa da síndrome da imunodeficiência adquirida 10 (AIDS), permanece um importante desafio médico. O HIV é capaz de evadirse de pressão imunológica, de se adaptar a uma variedade de tipos de células e de condições de crescimento, e de desenvolver resistência contra as terapias com fármacos atualmente disponíveis. As últimas incluem inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase 15 reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs), inibidores de protease de HIV (PIs) e os inibidores de fusão mais recentes.
Embora eficazes na supressão de HIV, cada um desses fármacos, quando usado isoladamente, é confrontado com a emergência de mutantes resistentes. Isso conduziu à introdução de terapia de combinação de vários agentes anti-HIV usualmente tendo um perfil de atividade diferente. Em particular, a introdução de "HAART" (Terapia Antirretroviral Altamente Ativa) resultou em um notável aperfeiçoamento na terapia anti-HIV, conduzindo a uma grande redução em morbidez e mortalidade associadas a HIV. Diretrizes correntes para a terapia antirretroviral recomendam tal regime de terapia de combinação tripla, mesmo para tratamento inicial. Entretanto, nenhuma das terapias com fármaco atualmente disponíveis é capaz de erradicar completamente o HIV. Mesmo HAART pode enfrentar a emergência de resistência, frequentemente devido à não-aderência a e à não-persistência com terapia antirretroviral. Nesses casos, HAART pode se tornar novamente eficaz por substituição de um de seus componentes por um de outra classe. Se aplicado de maneira correta, o tratamento com combinações de HAART pode suprimir o vírus durante muitos anos, até décadas, a um nível, em que a eclosão ou o progresso de AIDS são interrompidos.
Uma classe de fármacos contra HIV frequentemente usada em HAART é aquela dos NNRTIs, inúmeros dos quais estão atualmente no mercado e vários outros estão em vários estágios de desenvolvimento. Um NNRTI atualmente em desenvolvimento é o composto 4 - [[4 - [[4 - (2 - ciano
- etenil) - 2,6 - dimetil - fenil] - amino] - 2 - pirimidinil] - amino] - benzonitrila, ao qual se refere também como TMC278. Esse composto não somente mostra pronunciada atividade contra HIV de tipo selvagem, mas também, contra 10 muitas de suas variantes mutadas. O composto TMC278, sua atividade farmacológica, assim como inúmeros procedimentos para a sua preparação foram descritos no documento de número WO 03/16306. Várias formas de dosagem farmacêuticas convencionais, incluindo comprimidos, cápsulas, gotas, supositórios, soluções orais e soluções injetáveis são ali exemplificadas.
Bebês e crianças constituem um grupo em crescimento de paci
entes infectados por HIV. A medicação anti-HIV pediátrica impõe desafios particulares pelo fato de que os regimes de dose variam em uma grande extensão, devido a variações em idade e peso corporal (bebês - crianças). Especialmente no primeiro ano depois do nascimento, um bebê sofre rápidas 20 mudanças e o peso corporal aumenta espetacularmente. Devido a essas rápidas mudanças em idade jovem, a dosagem de um fármaco necessita ser ajustada frequentemente e formas de dosagem necessitam oferecer flexibilidade em dosagem. Formas de dosagem tradicionais, tais como pílulas e cápsulas carecem da flexibilidade de dosagem necessária em aplicações 25 pediátricas. Além disso, essas formas de dosagem não são adequadas para a administração a crianças jovens e, especialmente, a bebês, em cujo caso formulações que possam ser bebidas são a rota de administração preferida. Essas compreendem formulações líquidas, tais como xaropes, assim como formulações secas, tais como pós para reconstituição, nos quais o fármaco 30 está distribuído em forma seca e é convertida em forma líquida por adição de água.
Pós para a reconstituição são atraentes para formas de dosagem oral líquidas por causa de sua natureza compacta, tornando-as mais conveniente para o armazenamento e o transporte. A incorporação de TMC278 em um pó para reconstituição impõe desafios particulares pelo fato de que ele é pobremente solúvel em água. Quando da adição de água, so5 mente uma quantidade limitada é dissolvida, não resultando em absorção eficaz do ingrediente ativo. A conversão da forma de base livre em um sal de adição de ácido pode aumentar a solubilidade desse agente ativo, mas, somente as formas de sal com ácidos fortes, tal como ácido clorídrico, exibem perfis de solubilidade processáveis. Para aplicações pediátricas, esses sais 10 não são atraentes por causa de seu baixo pH. Portanto, o desafio é fornecer um pó de reconstituição usando a forma de base de TMC278 que, quando da adição de água, resulte em uma forma de dosagem que tenha concentrações terapêuticas eficazes do ativo.
Constatou-se, agora, que o NNRTI TMC278 pode ser convertido 15 em um pó para reconstituição que permita uma aplicação flexível do ingrediente ativo e, além disso, que se adeque às aplicações pediátricas. Os pós para reconstituição desta invenção também podem ser aplicados em grupos de pacientes adultos que tenham dificuldade ou encontrem inconveniência em engolir, por exemplo, na velhice. Os pós para reconstituição desta inven20 ção podem conter vários ingredientes ativos, por meio do que se permite a administração de coquetéis de fármacos em uma administração. Isso resulta em um reduzido número de administrações, por meio disto sendo benéficos em termos de ônus de pílula e obediência ao fármaco do paciente.
Descrição da Invenção Em um aspecto, a presente invenção refere-se à aplicação de
um pó compreendendo TMC278, disperso em um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero, a ser misturado com água, para a preparação de um medicamento para o trata30 mento de um sujeito infectado com HIV. Em uma concretização, o pó é obtido por secagem por atomização.
Em um outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um paciente infectado com HIV, o método compreendendo a administração ao paciente de um pó compreendendo TMC278, disperso em um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um 5 poloxâmero, sendo que, antes da administração, o pó é misturado com água. A quantidade de TMC278 no pó é, de preferência, uma quantidade antiviralmente eficaz.
Em um outro aspecto, é fornecida uma solução supersaturada de TMC278 e um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinil10 pirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero, em um meio aquoso. A solução supersaturada pode ser obtida por adição de água a um pó compreendendo uma quantidade antiviralmente eficaz de TMC278 dispersa em um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero 15 de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero. Em um aspecto alternativo, são fornecidos uma solução supersaturada de TMC278 e um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero, obtenível ou obtido por adi20 ção de água a um pó compreendendo uma quantidade antiviralmente eficaz de TMC278 disperso em um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero.
Em outro aspecto, é fornecido um método para o tratamento de 25 um sujeito infectado com HIV, o método compreendendo a administração de uma solução supersaturada de TMC278 e um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero, em um meio aquoso.
A invenção, além disso, fornece um método de, ou, alternativa
mente, um processo para a preparação de uma solução supersaturada de TMC278 e um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxialquil-alquil-celulose, e um poloxâmero, em um meio aquoso, o método ou o processo compreendendo a adição de água a TMC278, disperso em um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copo5 límero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquilcelulose, e um poloxâmero. Em uma concretização, a solução supersaturada é preparada por adição de água a um pó de TMC278, disperso em um polímero solúvel em água selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, 10 e um poloxâmero.
O composto usado na invenção é 4 - [[4 - [[4 - (2 - ciano - etenil)
- 2,6 - dimetil - fenil] amino] - 2 - pirimidinil] amino] benzonitrila, tendo o nome genérico rilpivirina, também conhecido como TMC278 (ou ao qual se referiu como R278474). TMC278 está em desenvolvimento clínico como um inibidor
de HIV da classe dos NNRTI.
TMC278 ocorre em formas estereoisoméricas, mais particularmente, como formas E- e Z-isoméricas. Ambos os isômeros podem ser usados na presente invenção. Sempre que for feita referência aqui a TMC278, a forma E ou a forma Z, assim como qualquer mistura de ambas as formas, 20 entende-se que estejam incluídas. Uma forma preferida de TMC278, para aplicação na invenção, é o isômero E, isto é (E) - 4 - [[4 - [[4 - (2 - ciano - etenil)
- 2,6 - dimetil - fenil] - amino] - 2 - pirimidinil] - amino] - benzonitrila, ao qual pode referir-se a E-TMC278. O isômero Z de TMC278, isto é, (Z) - 4 - [[4 - [[4
- (2 - ciano - etenil) - 2,6 - dimetil - fenil] - amino] - 2 - pirimidinil] - amino] - benzonitrila, ao qual pode referir-se como Z-TMC278, também pode ser usado.
Sempre que for feita referência aqui à forma E de TMC278 (isto é, E-TMC278), o isômero E puro ou qualquer mistura isomérica das formas E e Z, nas quais a forma E estiver presente de maneira predominante, entendem-se como estando compreendidos, isto é, uma mistura isomérica con30 tendo mais do que 50% ou, em particular, mais do que 80% da forma E, ou mesmo mais do que 90%, da forma E. De particular interesse é a forma E substancialmente livre da forma Z. Substancialmente livre, neste contexto, refere-se a misturas E-Z sem ou quase sem a forma Z, por exemplo, misturas isoméricas contendo tanto quanto 90%, em particular, 95% ou mesmo 98% ou 99%, da forma E. Igualmente, sempre que for feita referência aqui à forma Z de TMC278 (isto é, Z-TMC278), o isômero Z puro ou qualquer mis5 tura isomérica das formas Z e E, na qual a forma Z estiver predominantemente presente, entendem-se como estando compreendidos, isto é, uma mistura isomérica contendo mais do que 50% ou, em particular, mais do que 80% da forma Z, ou mesmo mais do que 90%, da forma Z. De particular interesse é a forma Z substancialmente livre da forma E. Substancialmente livre, 10 neste contexto, se refere a misturas E-Z sem ou quase sem a forma E, por exemplo, misturas isoméricas contendo tanto quanto 90%, em particular, 95% ou mesmo 98% ou 99%, da forma Z.
Sempre que usado aqui, o termo "TMC278" se refere a também a formas estereoisoméricas de TMC278, assim como a quaisquer misturas das formas estereoisoméricas. Em particular, o termo "TMC278" se refere ao isômero E de TMC278.
Os pós para reconstituição, para aplicação na presente invenção, compreendem o ingrediente ativo TMC278 disperso em polímeros solúveis em água particulares, os quais podem referir-se a como uma dispersão sólida do 20 ingrediente ativo TMC278 nos polímeros solúveis em água particulares. Os últimos incluem polivinilpirrolidona (PVP) e copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPCoVA, ao qual, algumas vezes, refere-se a como PVP-VA); hidróxi-alquil-alquil-celuloses, em particular, hidróxi-C-M-alquil-C-M-alquilceluloses, tais como hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC) e poloxâmeros, em 25 particular, poloxâmero P407.
A quantidade de polímero solúvel em água, na dispersão sólida de TMC278, nos polímeros solúveis em água particulares, pode estar na faixa desde cerca de 50% a cerca de 99%, em particular, cerca de 70% a cerca de 98%, ou cerca de 80% a cerca de 95% ou cerca de 85% a cerca de 30 95%, por exemplo, cerca de 90%, em peso, em relação ao peso total da dispersão sólida. A razão peso : peso de polímero solúvel em água para TMC278, na dispersão sólida de TMC278, nos polímeros solúveis em água particulares, pode estar na faixa de cerca de 50 : 1 a cerca de 1 : 1, ou cerca de 20 :1 a cerca de 1: 1, ou cerca de 10 : 1 a cerca de 1 : 1, ou cerca de 10 :
1 a cerca de 5 : 1, por exemplo, a razão peso : peso é de cerca de 9 : 1. A quantidade de TMC278, na dispersão sólida de TMC278, nos polímeros so5 lúveis em água particulares, pode estar na faixa de cerca de 1% a cerca de 40%, em particular, cerca de 1% a cerca de 30%, ou cerca de 1% a cerca de 20% ou cerca de 5% a cerca de 15%, por exemplo, cerca de 10%, em peso, em relação ao peso total da dispersão sólida.
Os pós para reconstituição para aplicação na presente invenção podem compreender a dispersão sólida do ingrediente ativo TMC278, nos polímeros solúveis em água particulares, em quantidade que pode estar na faixa de desde cerca de 60% a cerca de 100%, em particular cerca de 70% a cerca de 100%, ou cerca de 80% a cerca de 100% ou cerca de 90% a cerca de 100%, em peso, em relação ao peso total do pó para reconstituição. Outros ingredientes podem estar presentes, tais como os ingredientes mencionados mais adiante, em uma quantidade que constitua o restante do pó para reconstituição, em particular, em uma quantidade que pode estar na faixa desde cerca de 0% a cerca de 40%, em particular cerca de 0% a cerca de 30%, ou cerca de 0% a cerca de 20% ou cerca de 0% a cerca de 10%, em peso, em relação ao peso total do pó para reconstituição.
Conforme usado aqui, o termo Ci-4-alquila define radicais de hidrocarboneto saturados tendo desde 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1- propila.
Em uma concretização, o polímero solúvel em água tem um pe
so molecular na faixa de 500 D a 2 MD. O polímero solúvel em água pode ter uma viscosidade aparente de 1 a 15.000 mPa.s, ou de 1 a 5.000 mPa.s, ou de 1 a 700 mPa.s, ou de 1 a 100 mPa.s, quando em solução aquosa a 2% (p/v), a 20°C.
Hidróxi-alquil-alquil-celuloses particulares incluem hidróxi-etil
metil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose (ou HPMC, por exemplo, HPMC 2910, 15 mPa.s; HPMC 2910, 5 mPa.s). Vinilpirrolidonas particulares incluem PVP K29-32, PVP K90.
A dita HPMC contém grupos hidróxi-propila e metóxi suficientes para torná-la solúvel em água. HPMC tendo um grau de substituição com metóxi de desde cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar com 5 hidróxi-propila desde cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são, em geral, solúveis em água. O grau de substituição com metóxi se refere ao número médio de grupos de metil éter presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição molar com hidróxi-propila se refere ao número médio de mois de óxido de propileno que reagiram com cada unidade de anidrogli10 cose da molécula de celulose. Uma HPMC preferida é hipromelose 2910, 15 mPa.s, ou hipromelose 2910, 5 mPa.s, especialmente hipromelose 2910, 15 mPa.s. Hidróxi-propil-metil-celulose é o Nome Adotado nos Estados Unidos para hipromelose (ver Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29a edição, página 1435). No número de quatro dígitos "2910", os primeiros dois dígitos 15 representam a porcentagem aproximada de grupos metóxi e o terceiro e quarto dígitos representam a composição percentual aproximada em grupos hidróxi-propila; 15 mPa.s ou 5 mPa.s é um valor indicativo da viscosidade aparente de uma solução aquosa a 2%, a 20°C.
Copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinila, que podem 20 ser usados, incluem aqueles copolímeros, nos quais a razão molecular dos monômeros de vinilpirrolidona para acetato de vinila é de cerca de 1,2, ou nos quais a razão ponderai dos monômeros de vinilpirrolidona para acetato de vinila é de cerca de 3 : 2. Tais copolímeros estão comercialmente disponíveis e são conhecidos como copovidona ou copolividona, vendidos sob as 25 marcas comerciais Kolima® ou Kollidon VA 64®. O peso molecular desses polímeros pode estar na faixa de cerca de 45 a cerca de 70 KD. O valor K, obtido a partir de medições de viscosidade, pode estar na faixa de cerca de 25 a cerca de 35, em particular, o valor K pode ser de cerca de 28.
Polímeros de polivinilpirrolidona, que podem ser usados, são conhecidos como povidona (PVP) e estão comercialmente disponíveis. Eles podem ter um peso molecular que está na faixa de cerca de 30 KD a cerca de 360 KD. Exemplos são PVP K25 (BASF, PM = 29.000), PVP K30 (BASF, PM = 40.000) e PVP Κ90 (BASF, PM = 360.000), disponíveis sob o nome comercial Kolidon®.
Poloxâmeros são copolímeros de três blocos não-iônicos compostos por uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (óxido de polipropileno) flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno (óxido de polietileno)), com comprimentos variáveis dos blocos de polímero. Pelo termo genérico "poloxâmero", esses copolímeros são comumente denominados com a letra "P" (para poloxâmero) seguida por três dígitos, os primeiros dígitos x 100 dão a massa molecular aproximada do núcleo de polioxipropileno, e o último dígito x 10 dá o teor de polioxietileno percentual (por exemplo, P407 = Poloxâmero com uma massa molecular de polioxipropileno de 4.000 g/mol e um teor de 70% em polioxietileno). Poloxâmeros estão comercialmente disponíveis sob o nome comercial Pluronic®. Pelo nome comercial Pluroníc, a codificação desses copolímeros se inicia com uma letra para definir sua forma física à temperatura ambiente (L = líquido, P = pasta, F = flocos (sólido)) seguido por dois ou três dígitos, o(s) primeiro(s) dígito(s) se refere(m) à massa molecular do núcleo de polioxipropileno e o último dígito x 10 dá o teor em polioxietileno percentual (por exemplo, F127 = Pluronic® com uma massa molecular de polioxipropileno de 4.000 g/mol e um teor de 70% em polioxietileno). Pluronic® F127 corresponde a poloxâmero P407 (P407).
O ingrediente ativo TMC278 pode estar disperso mais ou menos uniformemente ao longo de todo o polímero solúvel em água ou pode estar disperso uniformemente ou homogeneamente ao longo de todo o polímero. No primeiro caso, o ingrediente ativo está disperso menos homogeneamente 25 ao longo de todo o polímero. Pode haver domínios ou pequenas regiões, nas quais composto de fórmula (I) amorfo, microcristalino ou cristalino, ou polímero solúvel em água amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, estejam dispersos mais ou menos uniformemente no polímero solúvel em água.
Existem várias técnicas para a preparação de dispersões sólidas, incluindo extrusão com fusão, secagem por atomização e evaporação de solução.
O processo de evaporação de solução compreende as seguintes etapas:
a) dissolução de TMC278 e do polímero solúvel em água em um solvente apropriado, opcionalmente à temperatura elevada;
b) permitir que o solvente na solução obtida na etapa a) se evapore, opcionalmente por aquecimento, ou opcionalmente sob vácuo, ou ambos, até que seja obtido material seco.
A solução também pode ser vertida por sobre uma grande superfície, de modo a formar um filme fino, e o solvente evaporado a partir dele.
O processo de extrusão com fusão usualmente compreende as seguintes etapas:
a) mistura de TMC278 e do polímero solúvel em água,
b) opcionalmente, mistura de aditivos com a mistura assim obtida,
c) aquecimento e compostagem da mistura assim obtida, até que se obtenha uma massa em fusão homogênea,
d) forçar a massa em fusão assim obtida através de um ou mais
bocais; e
e) resfriamento da massa em fusão até que ela se solidifique.
Os termos "massa em fusão" e "fusão" devem ser interpretados amplamente. Esses termos não somente significam a alteração a partir de 20 um estado sólido para um estado líquido, mas também podem se referir a uma transição para um estado vítreo ou um estado borrachoso, e em que seja possível para um componente da mistura se tornar embutido mais ou menos homogeneamente no outro. Em casos particulares, um componente fundir-se-á e o(s) outro(s) componente(s) dissolverá na fusão, formando, 25 assim, uma solução que, quando do resfriamento, pode formar uma solução sólida tendo propriedades de dissolução vantajosas.
Depois de preparar as dispersões sólidas conforme descrito acima, os produtos obtidos são moídos e, opcionalmente, peneirados. O produto de dispersão sólido pode ser moído ou triturado para formar partículas 30 tendo um tamanho de partícula menor do que 600 μιη, ou menor do que 400 μιτι, ou menor do que 125 μηη, ou aos tamanhos de partícula mencionados mais adiante. Um processo preferido para preparar os pós para reconstituições para uso na presente invenção é pela técnica de secagem por atomização. Na técnica de secagem por atomização, TMC278 e o polímero solúvel em água são dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante é, 5 então, atomizada através do bocal de um secador por atomização, por meio do que o solvente das gotículas resultantes é evaporado, usualmente em temperaturas elevadas, por exemplo, pela introdução de ar quente.
A quantidade de polímero solúvel em água no produto secado por atomização pode estar na faixa de cerca de 50% a cerca de 99%, em 10 particular, cerca de 70% a cerca de 98%, ou cerca de 80% a cerca de 95% ou cerca de 85% a cerca de 95%, em peso, em relação ao peso total do produto secado por atomização, compreendendo TMC278, polímeros solúveis em água e excipientes opcionais. A quantidade de polímero solúvel em água na mistura de alimentação pode ser calculada com base nessas per15 centagens e na quantidade de solvente usado.
A razão peso : peso de polímero solúvel em água para TMC278 está na faixa de cerca de 50 : 1 a cerca de 1 : 1, ou cerca de 20 : 1 a cerca de 1 : 1, ou cerca de 10 : 1 a cerca de 1 : 1, ou cerca de 10 : 1 a cerca de 5 :
1, por exemplo, a razão peso : peso é de cerca de 9 :1.
O solvente usado no processo da presente invenção pode ser
qualquer solvente que seja inerte em face de TMC278 e que seja capaz de dissolver TMC278 e o polímero solúvel em água. Solventes adequados incluem acetona, tetra-hidrofurano (THF), diclorometano, etanol (anidro ou aquoso), metanol, e combinações. De interesse, são misturas de metanol e 25 cloreto de metileno, em particular, misturas dos últimos dois solventes, nas quais a razão v/v metanol / cloreto de metileno está na faixa de cerca de 50 : 50 a cerca de 90 : 10; ou na faixa de cerca de 50 : 50 a cerca de 80 : 20, por exemplo, em uma razão de 50 : 50, ou em uma razão de 90 : 10.
Em uma concretização, o solvente é uma mistura de diclorometano e metanol, o último, em particular, sendo metanol anidro. Em outra concretização, o solvente é diclorometano.
A quantidade de solvente presente na mistura de alimentação será tal que TMC278 e o polímero solúvel em água sejam dissolvidos e que a mistura de alimentação tenha viscosidade suficientemente baixa para que ela seja atomizada. Em uma concretização, a quantidade de materiais sólidos na mistura de alimentação é menor do que 20%, em particular, menor 5 de que 10%, mais particularmente menor do que 5%, as percentagens expressando a quantidade ponderada de materiais sólidos para o volume total da mistura de alimentação.
O solvente é removido a partir de gotículas da mistura de alimentação pela etapa de secagem por atomização. De preferência, o solvente é volátil, com um ponto de ebulição de 150°C ou menor, de preferência, 100°C ou menor.
O gás de secagem pode ser qualquer gás. De preferência, o gás é ar ou um gás inerte, tal como nitrogênio, ar enriquecido em nitrogênio ou argônio. A temperatura do gás de secagem na entrada de gás da câmara de secagem por atomização pode ser de cerca de 25°C a cerca de 300°C, ou de cerca de 60°C a cerca de 300°C, ou de cerca de 60°C a cerca de 150°C.
A secagem por atomização é conduzida em um equipamento de secagem por atomização convencional, compreendendo uma câmara de secagem por atomização, meios de atomização para introduzir a mistura de 20 alimentação na câmara de secagem por atomização na forma de gotículas, uma fonte de gás de secagem aquecido, que escoe para a câmara de secagem por atomização através de uma entrada, e uma saída para o gás de secagem aquecido. O aparelho de secagem por atomização também compreende um meio para coletar o pó farmacêutico sólido que é produzido. Os 25 meios de atomização podem ser um atomizador rotativo, um bocal pneumático ou, de preferência, um bocal de alta pressão.
Atomizadores rotativos adequados incluem aqueles tendo uma força motriz de turbina a ar operando a partir de uma fonte de ar comprimido de alta pressão, por exemplo, uma fonte de ar comprimido a 0,6 MPa (6 bar), 30 que forneça pó a uma roda de atomização para atomizar a mistura de alimentação. A roda de atomização pode estar aletada ("vaned”). De preferência, o atomizador rotativo está localizado na parte superior da câmara de secagem por atomização, por exemplo, no teto da câmara, de modo que as gotículas produzidas sequem e caiam para a parte inferior da câmara. Tipicamente, atomizadores rotativos produzem gotículas que têm um tamanho na faixa de cerca de 20 a cerca de 225 μητι, em particular, de cerca de 40 a 5 cerca de 120, o tamanho da gotícula dependendo da velocidade periférica da roda.
Bocais pneumáticos adequados (incluindo bocais de dois fluidos) compreendem aqueles que estejam localizados na parte superior da câmara de secagem por atomização, por exemplo, no teto da câmara, e que operem no assim chamado "modo em cocorrente". A atomização ocorre usando ar comprimido, tal que a razão ar - líquido esteja na faixa de cerca de 0,5 -1,0 :
1 a cerca de 5 : 1, em particular, desde cerca de 1 : 1 a cerca de 3 : 1. A mistura de alimentação e o gás de atomização são passados separadamente para o cabeçote do bocal, onde a atomização ocorre. O tamanho das gotícu15 Ias produzidas por bocais pneumáticos depende dos parâmetros operacionais e pode estar na faixa de desde cerca de 5 a 125 μιτι, em particular, desde cerca de 20 a 50 μιτι.
Os bocais de dois fluidos, que operam no assim chamado "modo em contracorrente", também podem ser usados. Esses bocais operam de 20 uma maneira similar aos bocais de dois fluidos em modos em cocorrente, exceto pelo fato de que eles estão localizados em uma parte inferior da câmara de secagem e de que atomizam as gotículas para cima. Tipicamente, bocais de dois fluidos em contracorrente geram gotículas, que, quando secas, produzem partículas tendo um tamanho na faixa de desde cerca de 15 25 a cerca de 80 μιτι.
Um tipo de atomizador preferido para uso na invenção é o bocal de alta pressão, em que alimentação líquida é bombeada para o bocal sob pressão. A energia de pressão é convertida em energia cinética, e a alimentação emerge a partir do orifício do bocal como um filme de elevada veloci30 dade, que prontamente se desintegra em uma atomização, uma vez que o filme é instável. A alimentação é forçada a girar dentro do bocal usando uma inserção de turbilhonamento ou câmara de turbilhonamento, resultando em padrões de atomização em forma de cone emergindo a partir do orifício do bocal. A inserção de turbilhonamento, câmara de turbilhonamento e dimensões de orifício, em conjunto com variação de pressão, dão controle sobre a taxa de alimentação e as características de atomização. O tamanho das go5 tículas produzidas por bocais de alta pressão depende dos parâmetros operacionais e pode estar na faixa de cerca de 5 a 125 μιτι, em particular, cerca de 20 a 50 μιτι.
Meios de atomização adequados podem ser selecionados dependendo do tamanho de gotícula desejado, que depende de inúmeros fato10 res, tais como a viscosidade e a temperatura da mistura de alimentação, da velocidade de escoamento desejada e da pressão máxima aceitável para bombear a mistura de alimentação, têm sobre o tamanho de gotícula. Depois de selecionar os meios de atomização, de modo que o tamanho de gotícula médio desejado seja obtido para uma mistura de alimentação tendo uma 15 viscosidade particular, a mistura é admitida à uma câmara de secagem por atomização em uma velocidade de escoamento particular.
A dispersão sólida produzida pelo processo de secagem por atomização, ou produzida pelos outros processos descritos acima (tais como evaporação de solução e extrusão com fusão), seguido por moagem e op20 cional peneiramento, tipicamente compreende partículas tendo um tamanho de partícula efetivo médio na faixa de desde cerca de 10 μιτι a cerca de 150 μιτι, ou cerca de 15 μιτι a cerca de 100 μιτι, particularmente cerca de 20 μιτι a cerca de 80 μιη, ou 30 μιτι a cerca de 50 μΐη, de preferência cerca de 40 μιτι. Conforme usado aqui, o termo "tamanho de partícula efetivo médio" tem 25 seu significado convencional, conforme conhecido pelo versado na técnica, e pode ser medido por quaisquer técnicas de medição de tamanho de partícula conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, fracionamento por escoamento em campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, difração de laser ou centrifugação por disco. Os tamanhos de partícula efeti30 vos médios mencionados aqui podem ser relacionados às distribuições de pesos das partículas. Naquele caso, por "um tamanho de partícula efetivo médio de cerca de 150 pm" entende-se que pelo menos 50% em peso das partículas consistem em partículas tendo um tamanho de partícula menor do que o tamanho médio de 50 pm, e o mesmo se aplica aos outros tamanhos de partícula efetivos mencionados. De uma maneira similar, os tamanhos de partícula efetivos médios podem ser relacionados às distribuições de volume 5 das partículas, mas, usualmente, isso resultará no mesmo ou quase no mesmo valor para o tamanho de partícula efetivo médio.
Opcionalmente, excipientes adicionais podem ser incluídos na mistura de alimentação, por exemplo, para aperfeiçoar as propriedades da mistura de alimentação ou a composição farmacêutica sólida resultante, tais 10 como propriedades de manejo e de processamento. Independentemente se são ou não são adicionados excipientes à mistura de alimentação, o que, obviamente, resulta no fato de que eles sejam incorporados à dispersão sólida, excipientes também podem ser misturados com a composição farmacêutica sólida resultante durante a formulação na forma de dosagem desejada.
Excipientes adequados para inclusão nas formas de dosagem
farmacêuticas compreendem tensoativos, solubilizantes, desintegrantes, pigmentos, flavorizantes, cargas, lubrificantes, conservantes, agentes espessantes, agentes de tamponamento e modificadores de pH. Em particular, tensoativos podem ser adicionados para aperfeiçoar adicionalmente a solu20 bilidade do agente ativo, e também podem funcionar como agentes de umectação. Tensoativos típicos incluem lauril-sulfato de sódio, óleo de rícino polietoxilado, por exemplo, Cremophor EL®, Cremophor RH 40®, Vitamina E TPGS, e polissorbatos, tais como Tween 20® e Tween 80®, glicerídeos poliglicolizados, tais como Gelucire® 44/14 e Gelucire® 50/13 (disponível a partir 25 de Gattefossé, França).
Modificadores de pH típicos que podem ser adicionados, incluem ácidos, tais como ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, bases, ou tampões.
Antes de usar, água ou outros meios aquosos, tais como aqueIes contendo ingredientes para tornar as soluções mais palatáveis, por exemplo, açúcares, tais como glicose ou flavorizantes, são adicionados aos pós para reconstituição da invenção. A quantidade de água que é adicionada está na faixa de cerca de 0,5 ml_ de água por mg de TMC278 a cerca de 5 mL, ou de cerca de 0,5 mL de água por mg de TMC278 a cerca de 2 mL, ou de cerca de 0,5 mL de água por mg de TMC278 a cerca de 1 mL, por exemplo, cerca de 0,6 mL/mg de TMC278. A adição de água a um pó de TMC278, 5 disperso em um polímero solúvel em água, conforme especificado acima, gera uma solução supersaturada, a partir da qual o ingrediente ativo TMC278 não se precipite, o que é inesperado.
Os pós para reconstituição da invenção encontrarão uso principalmente em aplicações pediátricas, não somente por causa da facilidade de 10 administração a bebês e a crianças, mas, também, por causa da conveniência de dosagem em função da idade e do peso corporal. Um outro grupoalvo são pacientes adultos que tenham dificuldade em engolir formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos ou cápsulas. Outra vantagem é que outros agentes anti-HIV podem ser combinados com TMC278. Os pós para 15 reconstituição da invenção mostram boa assimilação do ingrediente ativo e resultam em bons níveis no plasma, comparáveis àqueles obtidos com uma formulação de comprimido com TMC278.
A administração de TMC278, conforme a presente invenção, pode ser suficiente para tratar infecção por HIV, embora possa ser recomen20 dável coadministrar outros inibidores de HIV. Os últimos incluem, de preferência, inibidores de HIV de outras classes, em particular, aqueles selecionados a partir de NRTIs, Pls e inibidores de fusão. Em uma concretização, o outro inibidor de HIV, que é coadministrado, é um inibidor de PI. Inibidores de HIV, que podem ser coadministrados, de preferência, são aqueles usados 25 em combinações HAART, compreendendo um NNRTI. Por exemplo, dois NRTIs adicionais ou um NRTI e um Pl podem ser coadministrados.
Em certos casos, o tratamento de infecção por HIV pode ser limitado somente à administração de um pó para reconstituição de TMC278, de acordo com a metodologia desta invenção, isto é, como monoterapia sem 30 coadministração de inibidores de HIV adicionais. Essa opção pode ser recomendada, por exemplo, quando a carga viral for relativamente baixa, por exemplo, quando a carga viral (representada como o número de cópias de RNA viral em um volume especificado de soro) estiver abaixo de cerca de 200 cópias/mL, em particular, abaixo de cerca de 100 cópias/mL, mais particularmente abaixo de 50 cópias/mL, especificamente, abaixo do limite de detecção do vírus. Em uma concretização, esse tipo de monoterapia é apli5 cado depois de tratamento inicial com uma combinação de fármacos contra HIV, em particular, com qualquer das combinações de HAART durante um certo período de tempo, até que a carga viral no plasma do sangue alcance o nível viral baixo anteriormente mencionado.
Os pós para reconstituição de TMC278 é, de preferência, administrado uma vez ao dia.
Conforme usado aqui, o termo "tratamento de infecção por HIV" se refere a uma situação do tratamento de um sujeito estando infectado com HIV. O termo "sujeito", em particular, se refere a um ser humano.
A dose de TMC278 administrada, que é determinada pela quan15 tidade de TMC278 na formulação para aplicação na invenção e pela quantidade de formulação administrada, é selecionada tal que a concentração no plasma do sangue de TMC278 seja mantida acima de um nível mínimo de plasma do sangue. O termo "nível mínimo de plasma do sangue", nesse contexto refere-se ao mais baixo nível eficaz no plasma do sangue, este 20 sendo aquele nível no plasma do sangue que efetivamente iniba HIV, de modo que a carga viral esteja abaixo dos valores mencionados acima. Os níveis de plasma de TMC278 devem ser mantidos acima do nível mínimo de plasma do sangue a evitar, porque, em níveis mais baixos, o vírus não mais é suprimido, por meio do que se aumenta o risco de mutações. Níveis no 25 plasma do sangue maiores do que aquilo que seja estritamente necessário como nível mínimo pode ser preferido, para se construir uma margem de segurança. Os níveis máximos no plasma no sangue, isto é, aqueles níveis nos quais efeitos colaterais são experimentados, são relativamente elevados, isto é, cerca de 500 ng/mL ou ainda mais elevados, tal como 1.000 ng/mL.
Em particular, o nível no plasma no sangue de TMC278 é manti
do em um nível entre os níveis mínimo e máximo no plasma do sangue, por exemplo, na faixa de cerca de 20 ng/mL a 1.000 ng/mL, ou na faixa de cerca de 50 ng/mL a cerca de 500 ng/mL, ou na faixa de cerca de 100 ng/mL a cerca de 500 ng/mL, ou na faixa de cerca de 200 ng/mL a cerca de 500 ng/mL, ou na faixa de cerca de 5 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, ou na faixa de 75 ng/mL a cerca de 150 ng/mL, ou na faixa de cerca de 90 ng/mL a cer5 ca de 100 mg/mL. Uma dose diária adequada de TMC278 pode estar na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg ou na faixa de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,0 mg, ou na faixa de cerca de 0,2 mg a cerca de 1,0 mg, por exemplo, cerca de 0,36 mg; cada um dos valores anteriores expressos em mg sendo por Kg de peso corporal. O médico assistente será capaz de determi10 nar a dose a ser administrada por multiplicação das dosagens mencionadas pelo peso corporal do paciente.
Os pós para reconstituição de TMC278, de acordo com a presente invenção, fornecem tratamento eficaz para infecção por HIV, pelo fato de que a carga viral é reduzida, enquanto se mantiver a replicação viral suprimida. A facilidade de administração pode se somar à obediência do paciente com a terapia.
Conforme usado aqui, o termo "cerca de" tem seu significado convencional. Quando usado em relação a um valor numérico, pode ser adicionalmente interpretado a cobrir valores que variam dentro de + 20%, ou dentro de ± 10%, ou dentro de ± 5%, ou dentro de ± 2%, ou dentro de ± 1%, do valor numérico.
Exemplos Exemplo 1:
4 g de TMC278 e 36 g de PVP-VA 64 são dissolvidos em 800 mL 25 de uma mistura de metanol/cloreto de metileno 50:50 (v/v). Essa mistura é secada por atomização a 80°C (temperatura de entrada) usando um equipamento Mini Spray Dryer B-191 (Büchi, Suíça). O controle de escoamento foi ajustado em 800 N L/h de ar pressurizado, o aspirador em 100% e a bomba em 50%. Depois disso, os pós resultantes foram pós-secados em um 30 secador a vácuo (Christ Alpha, Medizinischer Apparatebau, Osterode/Harz, Alemanha) durante 44 horas. Exemplo 2:
4 g de TMC278 de base, 34 g de PVP-VA 64 e 2 g de Cremophor EL são dissolvidos em 800 mL de uma mistura de metanol/cloreto de metileno 50:50 (v/v). Essa mistura é secada por atomização a 80°C (tempe5 ratura de entrada) usando um equipamento Mini Spray Dryer B-191 (Büchi, Suíça). O controle de escoamento foi ajustado em 800 N L/h de ar pressurizado, o aspirador em 100% e a bomba em 50%. Depois disso, os pós resultantes foram pós-secados em um secador a vácuo (Christ Alpha, conforme acima) durante 44 horas.
Dissolução:
Os pós para reconstituição dos Exemplos 1 e 2 foram testados quanto à dissolução. Durante o teste de dissolução, os pós para reconstituição de TMC278 foram suspenso em 50 mL de água e a suspensão resultante foi adicionada em 500 mL da solução aquosa de HCI a 0,01 M servindo 15 como meio de dissolução, resultando em um volume de suspensão final de 550 mL. Em cada instante de tempo, 5,0 mL da suspensão final foram removidos e o volume foi compensado por adição de 5,0 mL de meio de dissolução fresco. Assim, para calcular a % da substância em cada período de tempo, a quantidade que foi removida até aquele período de tempo foi sub20 traída a partir da quantidade rotulada e a quantidade restante foi considerada como concentração de 100% para aquele período de tempo. TMC278 alcançou um platô de estado estacionário em 5 minutos em ambos os casos. Estudo Animal:
Seis cães Beagle machos, de aproximadamente 1 a 3 anos de 25 idade e pesando entre 8 e 14 Kg no início da fase experimental, foram usados no presente estudo. Aos cães foi dado livre e contínuo acesso à água. Cada dia de dosagem, os cães foram privados de alimento durante aproximadamente 18 horas antes da dosagem, e foram alimentados imediatamente depois da dosagem com livre acesso a alimento até durante um período 30 de 6 horas, se iniciando depois da dosagem. A dosagem oral na primeira fase do estudo foi feita inserção com sonda oral de 40 mL das suspensões aquosas recém-preparadas de TMC278. As duas suspensões foram administradas a 3 cães, cada uma. Depois de um período de eliminação de 14 dias, todos os 6 cães foram dosados por administração de um comprimido de TMC278.HCI fornecendo uma dose equivalente a 50 mg por animal. O esquema de dosagem é apresentado na Tabela 1.
Por cão, dois frascos, cada um contendo 25 mg de TMC278,
formulado como pó para reconstituição TMC278/PVP-VA 64 10/90 % (peso/ peso ou p/p) (cães 1, 2, 3), ou dois frascos, cada um contendo 25 mg de TMC278, formulado como pó para reconstituição TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5 % (m/m/m) (cães 4, 5, 6) foram usados. Para cada cão, um 10 comprimido para aplicação clínica contendo equivalente a 50 mg de cloridrato de TMC278 (sal de HCI de TMC278) foi fornecido.
Amostras de sangue (1 mL em EDTA) foram tomadas a partir de uma veia jugular a partir de cães em O0 (= pré-dose), 0,5 (30 minutos), 1, 2,
4, 8, 24, 32 e 48 h depois da administração de dose. Depois da amostragem, 15 amostras de sangue foram protegidas da Iuz imediatamente. As amostras foram centrifugadas dentro de duas horas da amostragem do sangue em cerca de 1.900 x g durante aproximadamente 10 minutos, em temperatura ambiente, para permitir a separação do plasma. Imediatamente depois disso, o plasma foi separado, transferido para um segundo tubo e armazenado no 20 congelador dentro de duas horas depois do início da centrifugação. Em todos os instantes, amostras de sangue e de plasma foram protegidas da luz. Amostras de plasma foram armazenadas em um congelador abaixo de -18°C, até a análise. As amostras de plasma foram analisadas usando-se LC-MS/MS.
Concentração de plasma individual versus perfis de tempo foi
submetida a uma análise farmacocinética não-compartimental usando programa de computador validado WinNonIin v4.0.1a. Concentrações de pico (Cmax)i correspondendo a tempos de picos (Tmáx), meia-vidas (t-1/2) e valores de AVC (área sob a curva) foram determinados para TMC278. Concentra30 ções de TMC278 no plasma média (n = 3 ou 6, sendo que n é o número de cães, ± DP) ou mediana foram calculadas por formulação e por instante de amostragem. Parâmetros farmacocinéticos (n = 3 ou 6, ± DP) médios por formulação foram também calculados. Em adição, a biodisponibilidade relativa (Frei) de TMC278, dosada com os pós para reconstituição versus o comprimido clínico, foi estimada individualmente.
Concentrações no plasma individuais e médias (n = 3 ou 6, ± 5 DP) ou medianas em cães Beagle machos em jejum e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos de TMC278 depois de dosagem oral única de uma suspensão dos pós para reconstituição ou um comprimido de TMC278, são relatados na Tabela 2 até a Tabela 4. As biodisponibilidades individuais estão representadas na Tabela 5. A concentração média no plasma versus 10 perfis de tempo de TMC278 é retratada na figura 1.
Depois de administração oral de uma suspensão de um pó para reconstituição TMC278/PVP-VA 64 10/90 % (p/p) (Tratamento A) em 50 mg de TMC278 (faixa de dose real: 4,31 - 5,75 mg/Kg), as elevadas concentrações no plasma já eram observadas em 1/2 h depois da dosagem, com ní15 veis máximos (CmáX) em 1/2 h a 4 horas após a dosagem, importando, na média, em 544 ng/mL. Depois disso, os níveis no plasma declinaram muito lentamente, com uma meia-vida média entre 32 e 48 h (U/2, 32 - 48 h) de 34,5 h. Uma vez que as meia-vidas foram longas, os valores de AVCo-inf não puderam ser calculados adequadamente. Portanto, a exposição a TMC278 20 foi expressa por valores AVCo-48 h> que importaram, na média, em 11.900 ng.h/mL.
Depois de dosagem oral de uma suspensão de um pó para reconstituição TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL® 10/85/5 % (m/m/m) (Tratamento B) a 50 mg de TMC278 (faixa de dose real: 3,83 - 6,06 mg/Kg), ní25 veis no plasma já eram elevados em 0,5 h após a dose e concentrações no plasma de pico (Cmáx) foram alcançadas dentro de 0,5 h a 8 h após a dose. Valores de CmáX importaram, em média, em 443 ng/mL, depois do que os níveis no plasma declinaram muito lentamente, com uma meia-vida entre 32 e 48 h (ti/2, 32 - 48 h) de 46,8 h em média. Uma vez que as meias-vidas fo30 ram longas, os valores de AVCo-inf não puderam ser calculados adequadamente. Portanto, a exposição a TMC278 foi expressa por valores AVCo-48 hA exposição média importou em 11.200 ng.h/mL. Depois de administração oral do comprimido clínico de TMC278.HCI (Tratamento C) em equivalente a 50 mg de TMC278 (faixa de dose real: 3,88
- 6,25 mg/Kg), a absorção foi mais lenta do que com a suspensão. Níveis no plasma de pico (Cmáx) foram alcançados entre 2 h e 24 h após a dose e im5 portaram, na média, em 501 ng/mL. Depois disso, o declínio em concentrações no plasma foi muito lento, com uma meia-vida entre 32 e 48 h (ti/2, 32 48 h) de 45,7 h. Uma vez que as meia-vidas foram longas, os valores de AVCo-inf não puderam ser calculados adequadamente. Portanto, a exposição a TMC278 foi expressa por valores AVCo-48 h, que importaram, na média, em 10 12.300 ng.h/mL.
A biodisponibilidade relativa (Frei, com base nos valores AVCo-48 h individuais) da formulação contendo TMC278/PVP-VA 64 10/90 % vs. o comprimido clínico variou entre 69 e 89%. A biodisponibilidade relativa (Frei, com base nos valores ASCo-48 h individuais) da formulação contendo 15 TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5 % vs. o comprimido clínico, foi estimada em 85 a 157%.
Tabelas
Tabela 1: Dia de dosagem, dose, formulação, grupo e condição de alimentação animal dos cães Beagle machos usados no presente estudo.
Dose total Dia de dosagem (mg (eq.)) Tratamento Grupo Condição Dia 0 50 A1> 1 jejum, alimentado imediatamente depois da dosagem (24 de julho de 2006) 50 b2) 2 jejum, alimentado imediatamente depois da dosagem Dia 14 50 c3) 1 jejum, alimentado imediatamente depois da dosagem (07 de agosto de 2006) 50 c3) 2 jejum, alimentado imediatamente depois da dosagem 1) Tratamento A: 2x pó de TMC278/PVP-VA 64 10/90 % (m/m).
2) Tratamento B: 2x pó de TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5 % (m/m/m).
3) Tratamento C: um comprimido equivalente a 50 mg de TMC278. Tabela 2: Concentrações no plasma individuais e médias (n = 3, ± DP) e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos de TMC278 depois de única administração oral em 50 mg de TMC278 de uma formulação contendo TMC278/PVP-VA 64 10/90 % em cães Beagle machos em jejum.
Tratamento A (pó de (TMC278/PVP-VA 64 10/90 % (m/m)) Dia 0 Dose real (mg eq./Kg) 4,83 4,31 5,75 Tempo (h) Sujeito 1 2 3 Média DP 0 <1,00 <1,00 <1,00 <1,00 0,5 297 140 778 405 332 1 428 323 615 455 148 2 407 373 464 415 46 4 370 427 409 402 29 8 299 371 301 324 41 24 212 259 342 271 66 32 128 186 222 179 47 48 92,2 145 143 127 30 Cmáx (ng/mL) 428 427 778 544 202 Tmáx (h) 1 4 0,5 2 2 t-l/2, 32-48h (h) 33,8 44,5 25,2 34,5 9,7 AVCo-48 h (ng.h/mL) 9910 12300 13600 11900 1870 AVCo-mf (ng.h/mL) 144001) 216001) 188001) 18300 1) 3620 AVCExtraDolada (%) 31,2 43,1 27,7 34,0 8,1 1) calculada com > 25% de extrapolação Tabela 3: Concentrações no plasma individuais e médias (n = 3, ± DP) e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos de TMC278 depois de única administração oral em 50 mg de TMC278 de uma formulação contendo TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5 % em cães Beagle machos em jejum.
T ratamento B (pó de (TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5 % (m/m/m)) Dia 0 Dose real (mg eq./Kg) 3,83 6,06 5,26 Tempo (h) Sujeito 4 5 6 Média DP 0 <1,00 <1,00 <1,00 <1,00 0,5 284 174 466 308 147 1 289 205 427 307 112 2 379 260 400 346 76 4 485 317 352 385 89 8 339 379 253 324 64 24 292 310 176 259 73 32 177 193 99,4 156 50 48 153 136 70,7 120 43 Cmáx (ng/ml) 485 379 466 443 57 Tmáx (h) 4 8 0,5 4 4 tl/2, 32-48h (h) 76,1 31,7 32,6 46,8 25,4 AVCo-48h (ng.h/mL) 12600 12400 8520 11200 2290 AVCcwnf (ng.h/mL) 294001) 186001) 118001) 1990011 8830 AVCgxtrapolada (%) 57,2 33,4 28,0 39,5 15,5 1) calculada com > 25% de extrapolação
Tabela 4: Concentrações no plasma individuais e médias (n = 6, ± DP) ou medianas e alguns parâmetros farmacocinéticos básicos de TMC278 depois de única administração oral de um comprimido clínico de TMC278.HCI em equivalente a 50 mg em cães Beagle machos em jejum.
Tratamento C (comprimido de equivalente a 50 mg de TMC278) Dia 14 4,55 5,95 3,88 6,25 5,15 Dose real (mg eq./Kg) 4,90 Tempo (h) Sujeito 1 2 3 4 5 6 Média DP 0 <1,00 <1,00 <1,00 2,43 <1,00 <1,00 <1,001) 0,5 <1,00 7,63 69,1 150 13,5 55,7 34,61) Tratamento C (comprimido de equivalente a 50 mg de TMC278) Dia 14 Dose real (mg eq./Kg) 4,90 4,55 5,95 3,88 6,25 5,15 Tempo (h) Sujeito 1 2 3 4 5 6 Média DP 1 <1,00 124 86,3 348 99,0 160 1121) 2 1,27 367 252 536 263 351 295 176 4 19,1 647 346 369 518 225 354 220 8 237 558 581 249 500 161 381 185 24 370 407 362 203 344 121 301 113 32 251 275 213 125 212 63,3 190 80 48 158 204 147 115 130 42,4 133 54 Cmáx (ng/ml) 370 647 581 536 518 351 501 117 Tmáx (h) 24 4 8 2 4 2 7 9 t-l/2, 32-48h (h) 24,0 37,1 29,9 133,0 22,7 27,7 45,7 43,1 AVCo-48 h (ng.h/mL) 11100 17900 15200 9530 14600 5440 12300 4480 AVC0_inf (ng.h/mL) 165002) 28800 2) 215002) 316002) 18800 7140 20700 8830 AVCgxtraQ0Iada (%) 33,1 38,0 29,5 69,8 22,6 23,7 36,1 17,5 1) valor mediano
2) calculada com > 25% de extrapolação
Tabela 5: Biodisponibilidade relativa individual de TMC278 em cães Beagle machos em jejum depois de única administração oral em equivalente a 50 mg
Tratamento Sujeito AVCo-48 h (ng.h/mL) 1 2 3 4 5 6 C (comprimido de equivalente a 50 mg de 11100 17900 15200 9530 14600 5440 TMC278) 9910 12300 13600 A (pó de TMC278/PVP-VA 64 10/90 % 12600 12400 8520 (m/m)) B (pó de TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5 % (m/m/m)) Frel (%) 89% 69% 89% 132% 85% 157%
Claims (10)
1. Uso de um pó compreendendo TMC278, disperso em um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquilcelulose, e um poloxâmero, para ser misturado com água, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um sujeito infectado com HIV.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que o polímero solúvel em água é selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila e uma hidróxi-alquil-alquil-celulose.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a hidróxi-alquilalquil-celulose é hidróxi-propil-metil-celulose.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o pó compreendendo TCM278 é obtido por secagem por atomização.
5. Solução supersaturada de TMC278, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero, em um meio aquoso.
6. Solução supersaturada, de acordo com a reivindicação 5, obtida por adição de água a um pó compreendendo uma quantidade antiviralmente eficaz de TMC278, ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, dispersa em um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero.
7. Solução supersaturada, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o polímero solúvel em água é selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila e uma hidróxialquil-alquil-celulose.
8. Solução supersaturada, de acordo com a reivindicação 7, em que a hidróxi-alquil-alquil-celulose é hidróxi-propil-metil-celulose.
9. Processo para a preparação de uma solução supersaturada, como definida na reivindicação 5, o dito processo compreendendo a adição de água a TMC278, disperso em um polímero solúvel em água, selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, uma hidróxi-alquil-alquil-celulose, e um poloxâmero.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, em que o polímero solúvel em água é selecionado a partir de polivinilpirrolidona, um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, e uma hidróxi-alquil-alquilcelulose.
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| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
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