ES2535162T3 - Polvos para reconstitución - Google Patents

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Abstract

El uso de un polvo que comprende TMC278, dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, que se tiene que mezclar con agua, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo infectado con VIH, en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el intervalo de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:1.

Description

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Las boquillas neumáticas adecuadas (incluyendo boquillas de dos fluidos) comprenden las situadas en la parte superior de la cámara de secado por atomización, por ejemplo en el techo de la cámara y funcionan en el denominado "modo co-corriente". La atomización tiene lugar usando aire comprimido de manera que la relación airelíquido esté en el intervalo de aproximadamente 0,5-1,0:1 a aproximadamente 5:1, en particular de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. La mezcla de alimentación y el gas de atomización pasan por separado a la cabeza de la boquilla, donde tiene lugar la atomización. El tamaño de las gotitas producidas por las boquillas neumáticas depende de los parámetros de funcionamiento y puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 125 µm, en particular de aproximadamente 20 a 50 µm.
Las boquillas de dos fluidos que funcionan en el denominado "modo contra-corriente" también se pueden usar. Estas boquillas funcionan de una manera similar a las boquillas de dos fluidos en modos co-corriente excepto que se pueden situar en una parte inferior de la cámara de secado y pulverizar gotitas hacia arriba. Típicamente, las boquillas de dos fluidos contra-corriente generan gotitas, que cuando se secan, producen partículas con un tamaño en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 µm.
Un tipo de atomizador preferido para uso en la invención es la boquilla de alta presión donde se bombea la alimentación líquida a la boquilla a presión. La energía de presión se convierte en energía cinética y la alimentación se emite del orificio de la boquilla como una película de alta velocidad que se descompone fácilmente en una pulverización ya que la película es inestable. Se hace rotar la alimentación dentro de la boquilla usando un inserto en espiral o cámara espiral que da como resultado patrones de pulverización en forma de cono que emergen del orificio de la boquilla. Las dimensiones del inserto en espiral, cámara espiral y orificio junto con la variación de la presión proporciona control sobre la velocidad de la alimentación y las características de la pulverización. El tamaño de las gotitas producidas por boquillas de alta presión depende de los parámetros de funcionamiento y pueden estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 125 µm, en particular de aproximadamente 20 a 50 µm.
Se pueden seleccionar medios de atomización adecuados dependiendo del tamaño deseado de la gotita, que depende de una serie de factores, tales como la viscosidad y temperatura de la mezcla de alimentación, el caudal deseado y la presión máxima aceptable para bombear la mezcla de alimentación, sobre el tamaño de la gotita. Después de seleccionar los medios de atomización de manera que se obtenga el tamaño de la gotita promedio deseado para una mezcla de alimentación con una viscosidad particular, se admite la mezcla para la cámara de secado por atomización a un caudal particular.
La dispersión sólida producida por el procedimiento de secado por atomización o producido por los otros procedimientos descritos anteriormente (tales como evaporación de la disolución y extrusión de las masas fundidas), seguido por molienda y tamizado opcional, típicamente comprende partículas que tienen un tamaño de partícula eficaz promedio en el intervalo de desde aproximadamente 10 µm a aproximadamente 150 µm o aproximadamente 15 µm a aproximadamente 100 µm, en particular aproximadamente 20 µm a aproximadamente 80 µm o 30 µm a aproximadamente 50 µm, preferiblemente aproximadamente 40 µm. Como se usa en la presente memoria, el término tamaño de partícula eficaz promedio tiene su significado convencional como conoce el experto en la materia y se puede medir por técnicas de medición de tamaño de partícula conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, fraccionamiento en flujo de campo de sedimentación, espectroscopía de correlación de fotones, difracción láser o centrifugación de discos. Los tamaños de partícula eficaces promedio mencionados en la presente memoria se pueden referir a distribuciones en peso de las partículas. En ese ejemplo, por "un tamaño de partícula eficaz promedio de aproximadamente 150 µm" se quiere decir que al menos 50% del peso de las partículas consiste en partículas que tienen un tamaño de partícula menor que el promedio eficaz de 50 µm y lo mismo se aplica a los otros tamaños de partícula eficaces mencionados. De una manera similar, los tamaños de partícula eficaces promedio se pueden referir a distribuciones en volumen de las partículas pero normalmente esto dará como resultado el mismo o aproximadamente el mismo valor para el tamaño de partícula eficaz promedio.
Opcionalmente, se pueden incluir más excipientes en la mezcla de alimentación, por ejemplo para mejorar las propiedades de la mezcla de alimentación o la composición farmacéutica sólida resultante, tal como manipulación o tratamiento de las propiedades. Sin tener en cuenta si se añaden o no excipientes a la mezcla de alimentación, que obviamente da como resultado que se incorporen en la dispersión sólida, también se pueden mezclar excipientes con la composición farmacéutica sólida resultante durante la formulación en la forma farmacéutica deseada.
Excipientes adecuados para inclusión en las formas farmacéuticas comprenden tensioactivos, solubilizantes, disgregantes, pigmentos, saborizantes, cargas, lubricantes, conservantes, agentes espesantes, agentes tampón y modificadores del pH. En particular, se pueden añadir tensioactivos para mejorar además la solubilidad del agente activo y también pueden actuar como agentes humectantes. Tensioactivos típicos incluyen laurilsulfato de sodio, aceite de ricino polietoxilado, por ej., Cremophor EL™, Cremophor RH 40™, Vitamina E TPGS y polisorbatos, tales como Tween 20™ y Tween 80™, glicéridos poliglucolizados tales como Gelucire™ 44/14 y Gelucire™ 50/13 (disponibles en Gattefossé, Francia).
Modificadores de pH típicos que se pueden añadir incluyen ácidos, tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico; bases o tampones.
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Previamente a su uso, se añade agua u otro medio acuoso tales como los que contienen ingredientes para hacer las disoluciones más agradables, por ejemplo, azúcares, tales como glucosa o saborizantes, a los polvos para reconstitución de la invención. La cantidad de agua que se añade está en el intervalo de aproximadamente 0,5 ml de agua por mg de TMC278 a aproximadamente 5 ml o de aproximadamente 0,5 ml de agua por mg de TMC278 a aproximadamente 2 ml o de aproximadamente 0,5 ml de agua por mg de TMC278 a aproximadamente 1 ml, por ej., aproximadamente 0,6 ml/mg de TMC278. La adición de agua a un polvo de TMC278, dispersado en un polímero soluble en agua como se especificó anteriormente, genera una disolución supersaturada de la que el ingrediente activo de TMC278 no precipita, que es inesperado.
Los polvos para reconstitución de la invención encontrarán uso principalmente en aplicaciones pediátricas, no sólo debido a la facilidad de administración a bebés y niños sino también debido a la comodidad de dosificación en función de la edad y peso corporal. Un grupo objetivo adicional son pacientes adultos que presentan dificultad para tragar formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Otra ventaja es que se pueden combinar otros agentes anti-VIH con TMC278. Los polvos para reconstitución de la invención muestran buena absorción del ingrediente activo y dan como resultado buenos niveles en plasma, comparables con los obtenidos con una formulación de comprimidos de TMC278.
La administración de TMC278 como en la presente invención puede ser suficiente para tratar la infección por VIH, aunque puede ser recomendable administrar de manera conjunta otros inhibidores de VIH. Lo último incluye preferiblemente inhibidores de VIH de otras clases, en particular las seleccionadas de NRTI, los PI e inhibidores de fusión. En una realización, el otro inhibidor de VIH que se administra de manera conjunta es un inhibidor de PI. Los inhibidores de VIH que se pueden administrar de manera conjunta por referencia a los usados en asociaciones de HAART que comprenden un NNRTI. Por ejemplo, se pueden administrar de manera conjunta dos NRTI adicionales
o un NRTI y un PI.
En ciertos casos, el tratamiento de infección por VIH se puede limitar a sólo la administración de un polvo para reconstitución de TMC278 según la metodología de esta invención, es decir, como monoterapia sin administración conjunta de inhibidores de VIH adicionales. Esta opción se puede recomendar, por ejemplo, en el caso de que la carga viral sea relativamente baja, por ejemplo en el caso de que la carga viral (representada como el número de copias de ARN vírico en un volumen especificado de suero) esté por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, más en particular por debajo de 50 copias/ml, específicamente por debajo del límite de detección del virus. En una realización, este tipo de monoterapia se aplica después de tratamiento inicial con una asociación de fármacos de VIH, en particular con cualquiera de las asociaciones de HAART durante un cierto periodo de tiempo hasta que la carga vírica en el plasma sanguíneo alcanza el nivel vírico bajo ya mencionado.
El polvo para reconstitución de TMC278 se administra preferiblemente una vez al día.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento de infección por VIH" se refiere a una situación del tratamiento de un individuo que se ha infectado con VIH. El término "individuo" en particular se refiere a un ser humano.
La dosis de TMC278 administrada, que se determina por la cantidad de TMC278 en la formulación para uso en la invención y la cantidad de formulación administrada, se selecciona de manera que la concentración en plasma sanguíneo de TMC278 se mantenga por encima de un nivel mínimo en plasma sanguíneo. El término "nivel mínimo en plasma sanguíneo" en este contexto se refiere al nivel en plasma sanguíneo eficaz más bajo, siendo lo último que el nivel en plasma sanguíneo que inhibe VIH con eficacia de manera que la carga vírica esté por debajo de los valores ya mencionados. Los niveles en plasma de TMC278 se deberían mantener por encima de dicho nivel mínimo en plasma sanguíneo para evitar debido a que a niveles inferiores el virus ya no se suprime aumentando de ese modo el riesgo de mutaciones. Los niveles en plasma sanguíneo mayores que el estrictamente requerido como nivel mínimo se puede preferir para construir un margen de seguridad. Los niveles en plasma sanguíneo máximos, es decir, los niveles a los que se experimentan efectos secundarios son relativamente altos, es decir, aproximadamente 500 ng/ml o incluso superiores, tales como 1.000 ng/ml.
En particular, el nivel en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene a un nivel entre dichos niveles en plasma sanguíneo mínimo y máximo, por ej., en el intervalo de aproximadamente 20 ng/ml a 1.000 ng/ml o en el intervalo de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml o en el intervalo de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml o en el intervalo de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml o en el intervalo de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml o en el intervalo de 75 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml o en el intervalo de aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 100 mg/ml. Una dosis diaria adecuada de TMC278 puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg
o en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 2,0 mg o en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,0 mg, por ej., aproximadamente 0,36 mg; cada uno de los valores anteriores expresado en mg siendo mg por kg de peso corporal. El médico que lo trate podrá determinar la dosis que se tiene que administrar multiplicando las dosis mencionadas por el peso molecular del paciente. Los polvos para reconstitución de TMC278 8
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tiempos de pico correspondientes (Tmáx), semividas (t1/2) y valores de ABC se determinaron para TMC278. También se calcularon los parámetros farmacocinéticos medios (n = 3 ó 6, en el que n es el número de perros, ± SD) o concentraciones medias en plasma de TMC278 por formulación y por tiempo de muestreo. También se calcularon los parámetros farmacocinéticos (n = 3 ó 6, ± SD) medios por formulación. Además, se estimó la biodisponibilidad relativa (Frel) de TMC278 dosificada con los polvos para reconstitución frente al comprimido clínico de manera individual.
Las concentraciones en plasma individuales y medias (n = 3 ó 6, ± SD) o medianas en perros beagle macho en ayunas y algunos parámetros farmacocinéticos básicos de TMC278 después de dosificación oral única de una suspensión de los polvos para reconstitución o un comprimido de TMC278, se indican en la Tabla 2 a la Tabla 4. Las biodisponibilidades individuales se representan en la Tabla 5. Los perfiles de concentración en plasma media frente al tiempo de TMC278 se representan en la Figura 1.
Después de administración oral de una suspensión de un polvo para reconstitución de TMC278/PVP-VA 64 al 10/90 % (p/p) (tratamiento A) a 50 mg de TMC278 (intervalo de administración real: 4,31 -5,75 mg/kg), ya se observaron altas concentraciones en plasma a 1/2 h después de dosificación, con niveles máximos (Cmáx) a 1/2 h a 4 h postdosificación que ascienden a de promedio 544 ng/ml. Después, los niveles en plasma descendieron muy lentamente, con una semivida media entre 32 y 48 h (t1/2,32-48 h) de 34,5 h. A medida que las semividas fueron largas, los valores de ABC0_inf no se pudieron calcular de manera adecuada. Por lo tanto, la exposición a TMC278 se expresó por valores de ABC0-48 h, que se promediaron a 11.900 ng.h/ml.
Después de dosificación oral de una suspensión de un polvo para reconstitución de TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL™ al 10/85/5 % (m/m/m) (tratamiento B) a 50 mg de TMC278 (intervalo de administración real: 3,83 -6,06 mg/kg), los niveles en plasma fueron ya altos a 0,5 h post-dosis y se alcanzaron concentraciones en plasma de pico (Cmáx) dentro de 0,5 h a 8 h post-dosis. Los valores de Cmáx ascendieron de promedio a 443 ng/ml, después de que los niveles en plasma descendieran muy lentamente, con una semivida entre 32 y 48 h (t1/2, 32-48 h) de 46,8 h de promedio. A medida que las semividas fueron largas, los valores de ABC 0-inf no se pudieron calcular de manera adecuada. Por lo tanto, la exposición a TMC278 se expresó por valores de ABC0-48 h. La exposición media ascendió a 11.200 ng.h/ml.
Después de administración oral del comprimido clínico de TMC278.HCl (tratamiento C) a 50 mg eq. de TMC278 (intervalo de administración real: 3,88 -6,25 mg/kg), la absorción fue más lenta que con las suspensiones. Se alcanzaron niveles en plasma de pico (Cmáx) entre 2 h y 24 h post-dosis y ascendieron de promedio a 501 ng/ml. Después, el descenso en las concentraciones en plasma fue muy lento, con una semivida media entre 32 y 48 h (t1/2,32-48 h) de 45,7 h. A medida que las semividas fueron largas, los valores de ABC0-inf no se pudieron calcular de manera adecuada. Por lo tanto, la exposición a TMC278 se expresó por los valores ABC0-48 h, que ascendieron a
12.300 ng.h/ml de promedio.
La biodisponibilidad relativa (Frel, a base de los valores de ABC0-48 h individuales) de la formulación que contiene TMC278/PVP-VA 64 al 10/90% frente al comprimido clínico osciló entre 69 y 89%. La biodisponibilidad relativa (Frel, a base de los valores de ABC0-48 h individuales) de la formulación que contiene TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL al 10/85/5 % frente al comprimido clínico, se estimó a 85 a 157%.
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Tabla 1: Día de dosificación, dosis, formulación, grupo y estado de alimentación de los perros beagle macho usados en el presente estudio.
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Tabla 2: Concentraciones en plasma individuales y medias (n = 3, ± SD) y algunos parámetros farmacocinéticos básicos de TMC278 después de administración oral única a 50 mg de TMC278 de una formulación que contiene TMC278/PVP-VA 64 al 10/90% en perros beagle macho en ayunas.
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Tabla 3: Concentraciones en plasma individuales y medias (n = 3, ± SD) y algunos parámetros farmacocinéticos básicos de TMC278 después de administración oral única a 50 mg de TMC278 de una formulación que contiene TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL al 10/85/5 % en perros beagle macho en ayunas.
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Tabla 4: Concentraciones en plasma individuales y media (n = 6, ± SD) o medianas y algunos parámetros farmacocinéticos básicos de TMC278 después de administración oral única de un comprimido clínico de TMC278.HCl a 50 mg eq. en perros beagle macho en ayunas.
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