CN114288273A - 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺。本发明的缓释胶囊具有缓释效果好、稳定性佳的特点，药物释放不存在pH依赖。本发明的工艺简单、使用的材料较为廉价，因此容易大规模实施和应用。
Description
技术领域
本发明涉及药剂学领域，具体涉及一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，本发明还涉及所述缓释胶囊的生产工艺。
背景技术
盐酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride)是一种二环类非典型抗抑郁药，以盐酸盐的形式存在，其化学名为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐；其能显著抑制5-HT和NE在神经突触部位的重摄取，影响精神及行为，有效改善抑郁患者的症状，不良反应少；其代谢产物是5HT、NA再摄取的强抑制药，是DA的弱抑制药，具有独特的药理作用。可用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑症。
盐酸文拉法辛制剂有立释和缓释两种剂型。立释剂型代谢较快，需要通过提高药物用量/次数以维持血药浓度，但会带来较大的副作用，如恶心呕吐等。盐酸文拉法辛缓释制剂可以减少服药次数，降低副作用，提高患者的依从性。盐酸文拉法辛缓释胶囊最早由Wyeth-Ayerst公司研发，于1997年10月20日被FDA批准上市，商品名：怡诺思、Effexor XR。其方案记载于CN1164389A中，该缓释胶囊中的球粒制备方法为：将盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素混合物用水调匀，经挤压、滚圆、干燥，所到素丸用溶于二氯甲烷和无水甲醇混合液的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素进行包衣，得到缓释制剂。此方法需要采用有机溶剂二氯甲烷和甲醇作为乙基纤维素的溶媒。随后，有大量现有技术报道了包含类似的以缓释层包衣的缓释微丸的盐酸文拉法辛缓释胶囊，例如CN102085197A、CN101584674A、CN101953822A、CN101180039A、CN103181916A、CN103893151A、CN103893153、CN104644615A、CN106176679A、CN106955276A、CN109200032A、CN112402395A，在丸芯的包衣层中使用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、海藻酸及衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、Kollicoat SR30D、壳聚糖-异龙脑结合物、聚碳酸酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等作为缓释材料；另外，也报道了丸芯和包衣层同时使用缓释材料的缓释微丸，例如CN101987091A，其中丸芯里引入了硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡等骨架缓释材料。除此外，还有现有技术报道了双层包衣的盐酸文拉法辛缓释微丸，在丸芯和缓释层之间引入额外的隔离层，如CN102293737A、CN103191082A、CN113041235A，隔离层主要包含羟丙基甲基纤维素，也有文献报道包含聚维酮(CN102772390A)，这些技术以隔离层和缓释层双层共同控制药物释放。虽然已有大量现有技术公开了盐酸文拉法辛缓释胶囊，但这些技术大多关心缓释微丸的药物释放情况，但较少有注意到其剂型稳定性的问题；此外，市场对于盐酸文拉法辛缓释胶囊需求仍未得到满足，因此有必要研发更多的盐酸文拉法辛缓释胶囊。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸文拉法辛缓释胶囊以及所述缓释胶囊的生产工艺。
在一个方面，本发明提供了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，其由盐酸文拉法辛缓释微丸、润滑剂和空心胶囊组成，所述盐酸文拉法辛缓释微丸由内至外依次为丸芯、缓释层、外衣层；
其中，
丸芯包括：
盐酸文拉法辛20-70％
稀释剂25-80％
润滑剂3-15％
粘合剂1-5％
缓释层包括：
缓释材料40-80％
致孔剂2-16％
增塑剂10-35％
抗粘剂5-15％
外衣层包括：
外衣层包衣材料75-95％
抗粘剂5-25％
以丸芯的重量计，缓释层的重量为丸芯的10-25％，外衣层的重量为丸芯的5-30％。
在本发明的一个实施方案中，丸芯中：
所述盐酸文拉法辛的含量优选为30-60％，更优选40-50％。
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、硅酸、淀粉、甘露醇、葡萄糖中的一种或更多种的组合。优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素和无水乳糖。优选地，所述稀释剂的含量优选为35-65％，更优选45-60％。所述稀释剂中以稀释剂的重量计，包含微晶纤维素50-80％，优选55-75％；包含无水乳糖20-50％，优选25-45％。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或更多种的组合。优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁。优选地，所述润滑剂的含量优选为5-12％，更优选6-10％。
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、明胶、藻酸盐、阿拉伯胶中的一种或更多种的组合。优选地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素。优选地，所述粘合剂的含量为1.5-4％，更优选2-3％。
其中，盐酸文拉法辛、稀释剂、润滑剂、粘合剂的含量基于盐酸文拉法辛、稀释剂、润滑剂、粘合剂的总重量计算。
在本发明的一个实施方案中，缓释层中：
所述缓释材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或更多种的组合。优选地，所述缓释材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素。优选地，所述缓释材料的含量为40-70％，更优选45-65％，还优选50-60％。
所述致孔剂选自乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇中的至少一种。优选的，所述致孔剂选自羟丙甲纤维素。优选的，所述致孔剂的含量为4-12％，优选5-10％。
所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的组合。优选的，枸橼酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的比例为0.5-5：1，优选1-3：1，更优选1-2：1。优选的，枸橼酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的比例为1：1、1.5：1、2：1、2.5：1。优选的，所述增塑剂的含量为15-30％，更优选20-30％。
所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的至少一种。优选的，所述抗粘剂选自滑石粉。优选，所述抗粘剂的含量为8-12％。
优选的，以丸芯的重量计，缓释层的重量为丸芯的12-23％，更优选15-20％。
其中，缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的含量基于缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的总重量计算。
在本发明的一个实施方案中，外衣层中：
所述外衣层包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、醋酸纤维素中的一种或更多种的组合。优选的，所述外衣层包衣材料选自羟丙甲纤维素。优选的，所述外衣层包衣材料的含量为80-90％。
所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的至少一种。优选的，所述抗粘剂选自滑石粉。优选，所述抗粘剂的含量为10-20％。
优选的，以丸芯的重量计，外衣层的重量为丸芯的7-20％，更优选9-17％。
其中，外衣层包衣材料、抗粘剂的含量基于外衣层包衣材料、抗粘剂的总重量计算。
本发明还提供了上述盐酸文拉法辛缓释胶囊的生产工艺，具体包括以下步骤：
(1)按规定量称取各材料；
(2)将盐酸文拉法辛、稀释剂、润滑剂依次过筛，加入湿法制粒混合机中进行预混，转速50-120rpm，混合1-30min，得到预混物；
(3)将粘合剂过筛后溶于纯化水中配制成粘合剂溶液；将所得到的粘合剂溶液加入到预混物中，在搅拌转速10-40rpm、切刀转速600-900rpm下运行5-20min，得软材；将上述软材放入挤出机中，以25-40rpm转速挤压成条状物，再将条状物放入滚圆机中，以1000-2000rpm转速滚圆4-6min，至长短均一，两头圆整的颗粒，得丸芯微丸；将丸芯微丸放入烘干箱，于40-60℃干燥，12-20目筛选合格丸芯微丸；
(4)将缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂过筛后加入到纯化水中并搅拌均匀，制得缓释包衣液；将丸芯微丸置于流化床，进风温度40℃-60℃，预热10-20min，以2-10rpm的流速包衣缓释层，喷雾压力0.1MPa，获得包覆了缓释层的微丸；将其放入烘干箱，于40-60℃干燥，12-20目筛选合格的包覆了缓释层的微丸；
(5)将外衣层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀，制得外衣层包衣液；将包覆了缓释层的微丸置于流化床，进风温度40℃-55℃，预热10-20min，以2-10rpm的流速包衣外衣层，喷雾压力0.1MPa，获得缓释微丸；将缓释微丸放入烘干箱，于50-70℃干燥，14-18目筛选合格缓释微丸；
(6)将缓释微丸与润滑剂进行总混，并填充至空心胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。
优选的，所述缓释微丸具有本发明所述的组成。
在本发明的一个实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉的一种或更多种的组合。
在本发明的一个实施方案中，所述空心胶囊选自明胶空心胶囊、卡拉胶空心胶囊的一种。
在本发明的一个实施方案中，所述生产工艺还包括：
(7)用内包材对所述盐酸文拉法辛缓释胶囊进行内包装。
在本发明的一个实施方案中，所述生产工艺还包括：
(8)用外包材对所述盐酸文拉法辛缓释胶囊内包装进行外包装。
在本发明的一个实施方案中，所述步骤(1)-(7)在D级洁净区中进行；步骤(8)在一般生产区进行。
在本发明的一个实施方案中，还包括在步骤(6)和步骤(7)中进行取样检测的过程。
有益效果
本发明提供了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊。所述缓释胶囊中在缓释微丸的缓释层中使用了邻苯二甲酸醋酸纤维素作为缓释材料，并使用枸橼酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯作为增塑剂，所述增塑剂以特定比例使用时，与单独使用相比，大大改善了缓释效果。本发明在缓释层外进一步设置了了外包层，其有助于提高缓释剂型的稳定性。此外，本发明的缓释剂型还具有在各pH条件下均可释放的优点，不存在pH依赖的问题，在各条件下释放曲线基本相同。
总之，本发明的盐酸文拉法辛缓释胶囊通过合理设置缓释层和保护层结构，并选择各辅料的类型以及用量，获得了一种具有良好缓释性能以及优异稳定性的盐酸文拉法辛缓释胶囊。所述生产工艺简单、使用的材料较为廉价，成本较低，因此容易大规模实施和应用。
附图说明
图1：盐酸文拉法辛缓释胶囊工艺流程图。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1-3：盐酸文拉法辛缓释胶囊的生产
配方如下表1所示：
表1：
在D级洁净区中进行：
(1)按规定量称取各材料；
(2)将盐酸文拉法辛、稀释剂、润滑剂依次过筛，加入湿法制粒混合机中进行预混，转速70rpm，混合10min，得到预混物；
(3)将粘合剂过筛后溶于纯化水中配制成粘合剂溶液；将所得到的粘合剂溶液加入到预混物中，在搅拌转速20rpm、切刀转速800rpm下运行10min，得软材；将上述软材放入挤出机中，以35rpm转速挤压成条状物，再将条状物放入滚圆机中，以15000rpm转速滚圆4-6min，至长短均一，两头圆整的颗粒，得丸芯微丸；将丸芯微丸放入烘干箱，于50℃干燥，12-20目筛选合格丸芯微丸；
(4)将缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂过筛后加入到乙醇中并搅拌均匀，制得缓释包衣液；将丸芯微丸置于流化床，进风温度50℃-55℃，预热10-15min，以2rpm的流速包衣缓释层，喷雾压力0.1MPa，获得包覆了缓释层的微丸；将其放入烘干箱，于55℃干燥，12-20目筛选合格的包覆了缓释层的微丸(实施例1-3中，缓释层的重量约为丸芯的18％、12.5％、18％)；
(5)将外衣层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀，制得外衣层包衣液；将包覆了缓释层的微丸置于流化床，进风温度45℃-50℃，预热10-15min，以2rpm的流速包衣外衣层，喷雾压力0.1MPa，获得缓释微丸；将缓释微丸放入烘干箱，于60℃干燥，14-18目筛选合格缓释微丸(实施例1-3中，外衣层的重量约为丸芯的10％、15.5％、10％)；
(6)将缓释微丸与润滑剂进行总混并取样送检，并填充至空心胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊，规格150mg。
对比例1：与实施例1相同，区别在于增塑剂采用45g枸橼酸三乙酯代替。
对比例2：与实施例1相同，区别在于增塑剂采用45g乙酰柠檬酸三丁酯代替。
对比例3：与实施例1相同，区别在于不使用增塑剂。
对比例4：与实施例1相同，区别在于将缓释层与外衣层进行掉换，其中步骤(4)和(5)具体如下：
(4)将外衣层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀，制得外衣层包衣液；将丸芯微丸置于流化床，进风温度45℃-50℃，预热10-15min，以2rpm的流速包衣外衣层，喷雾压力0.1MPa，获得包覆了外衣层(原外衣层)的微丸；将微丸放入烘干箱，于55℃干燥，12-20目筛选合格缓释微丸；外衣层的重量约为丸芯的10％；
(5)将缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂过筛后加入到乙醇中并搅拌均匀，制得缓释包衣液；将步骤(4)微丸置于流化床，进风温度50℃-55℃，预热10-15min，以2rpm的流速包衣缓释层，喷雾压力0.1MPa，获得缓释微丸；将其放入烘干箱，于60℃干燥，14-18目筛选合格的包覆了缓释微丸；缓释层的重量约为丸芯的18％。
对比例5：与实施例1相同，区别在于将外衣层替换为基本等重的缓释层，也就是缓释包衣液的组成为：邻苯二甲酸醋酸纤维素155.5g、羟丙甲纤维素23.5、枸橼酸三乙酯35g、乙酰柠檬酸三丁酯35g、滑石粉31g、乙醇190g，将步骤(4)和(5)替换为以下步骤(4)：
(4)将缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂过筛后加入到乙醇中并搅拌均匀，制得缓释包衣液；将丸芯微丸置于流化床，进风温度50℃-55℃，预热10-15min，以2rpm的流速包衣缓释层，喷雾压力0.1MPa，获得缓释微丸；将其放入烘干箱，于55℃干燥，14-18目筛选合格的缓释微丸；缓释层的重量约为丸芯的28％。
对比例6：与实施例5相同，区别在于：缓释包衣液的组成为：邻苯二甲酸醋酸纤维素116g、羟丙甲纤维素18g、枸橼酸三乙酯26.25g、乙酰柠檬酸三丁酯26.25g、滑石粉23.5g、乙醇135g；缓释层的重量约为丸芯的21％。
性能测试实施例1：释放度测试
取实施例1-3、对比例1-6以及作为原研品的上市药物“怡诺思”(150mg)缓释胶囊，按照释放度测定法(《中国药典》2015年版第一法)测定，将样品溶于900ml水中，转速100rmp，在对应时间点取样测定释放度。2、4、8、12与24小时的释放溶出量应分别相应为标示量的30％以下、30-55％、55-80％、65-90％和80％以上(标准X20000237)。采用以下公式计算相对于“怡诺思”的相似因子f2：
Rt和Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数相似度判断。
f2的值的范围在0-100，且f2越大两条曲线相似性越高；若受试制剂与参比制剂的溶出曲线间f2值不小于50，则认为两者相似。
具体结果详见下表2:
表2：
从上述结果可以看出，本发明的盐酸文拉法辛缓释胶囊相对于原研品“怡诺思”的释放曲线相似因子f2均达到68以上，具有相似的释放性质。与此相对的是，对比例1-3只使用单一增塑剂或者没有使用增塑剂，均存在药物释放过快的问题，其中对比例1和2的缓释胶囊虽然还符合要求，但短期释放比较接近上限，且与原研品的差异相对较大；而对比例3的缓释胶囊已经不满足盐酸文拉法辛缓释胶囊的释放标准。对比例5在用同等重量的缓释层代替外衣层后，存在药物释放过慢的问题，同样也不符合释放标准。
性能测试实施例2：稳定性实验
按照性能测试实施例1的方法进行，并附加高温、高湿、加速条件。
1、取实施例1所制得的盐酸文拉法辛缓释胶囊进行高温、高湿、加速条件下试验。结果见以下表3：
表3：
2、取对比例4所制得的盐酸文拉法辛缓释胶囊进行高温、高湿、加速条件下试验。结果见以下表4：
表4：
3、取对比例6所制得的盐酸文拉法辛缓释胶囊进行高温、高湿、加速条件下试验。结果见以下表5：
表5：
4、取上市药物“怡诺思”(150mg)进行高温、高湿、加速条件下试验。结果见以下表6：
表6：
从上述实验结果可以看出，本发明的盐酸文拉法辛缓释胶囊在高温、高湿条件下有关物质和释放度与室温条件相比几乎无变化，说明其对热、湿稳定；经过6个月的加速试验，该样品的有关物质和释放度同样无变化，单杂、总杂均未检出，说明其具有很好的稳定性。对比例4和6的缓释胶囊对热稳定，但在高湿条件下较不稳定，缓释性能有所劣化；在热、湿条件下同样存在缓释性能劣化的问题；而原研品“怡诺思”也存在类似问题，但劣化程度相对较低。
性能测试实施例3：不同介质释放度实验
与性能测试实施例1相同，区别在于用对应介质代替水。结果见以下表7：
表7：
从上述实验结果可以看出，本发明的盐酸文拉法辛缓释胶囊无pH依赖性，能在各pH条件下溶解，并且一致性优于原研品。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，其由盐酸文拉法辛缓释微丸、润滑剂和空心胶囊组成，所述盐酸文拉法辛缓释微丸由内至外依次为丸芯、缓释层、外衣层；
其中，
丸芯包括：
盐酸文拉法辛 20-70％
稀释剂 25-80％
润滑剂 3-15％
粘合剂 1-5％
缓释层包括：
缓释材料 40-80％
致孔剂 2-16％
增塑剂 10-35％
抗粘剂 5-15％
外衣层包括：
外衣层包衣材料 75-95％
抗粘剂 5-25％
以丸芯的重量计，缓释层的重量为丸芯的10-25％，外衣层的重量为丸芯的5-30％。
2.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，所述缓释材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或更多种的组合；所述缓释材料的含量为40-70％，更优选45-65％，还优选50-60％。
3.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的组合；优选的，枸橼酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯的比例为0.5-5：1，优选1-3：1，更优选1-2：1。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，所述增塑剂的含量为15-30％，更优选20-30％。
5.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，所述外衣层包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、醋酸纤维素中的一种或更多种的组合。
6.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，以丸芯的重量计，缓释层的重量为丸芯的12-23％，更优选15-20％。
7.根据权利要求1或5所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，所述外衣层包衣材料的含量为80-90％。
8.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于，以丸芯的重量计，外衣层的重量为丸芯的7-20％，更优选9-17％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的生产工艺，包括以下步骤：
(1)按规定量称取各材料；
(2)将盐酸文拉法辛、稀释剂、润滑剂依次过筛，加入湿法制粒混合机中进行预混，转速50-120rpm，混合1-30min，得到预混物；
(3)将粘合剂过筛后溶于纯化水中配制成粘合剂溶液；将所得到的粘合剂溶液加入到预混物中，在搅拌转速10-40rpm、切刀转速600-900rpm下运行5-20min，得软材；将上述软材放入挤出机中，以25-40rpm转速挤压成条状物，再将条状物放入滚圆机中，以1000-2000rpm转速滚圆4-6min，至长短均一，两头圆整的颗粒，得丸芯微丸；将丸芯微丸放入烘干箱，于40-60℃干燥，12-20目筛选合格丸芯微丸；
(4)将缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂过筛后加入到纯化水中并搅拌均匀，制得缓释包衣液；将丸芯微丸置于流化床，进风温度40℃-60℃，预热10-20min，以2-10rpm的流速包衣缓释层，喷雾压力0.1MPa，获得包覆了缓释层的微丸；将其放入烘干箱，于40-60℃干燥，12-20目筛选合格的包覆了缓释层的微丸；
(5)将外衣层包衣材料、抗粘剂加入纯化水中，搅拌均匀，制得外衣层包衣液；将包覆了缓释层的微丸置于流化床，进风温度40℃-55℃，预热10-20min，以2-10rpm的流速包衣外衣层，喷雾压力0.1MPa，获得缓释微丸；将缓释微丸放入烘干箱，于50-70℃干燥，14-18目筛选合格缓释微丸；
(6)将缓释微丸与润滑剂进行总混，并填充至空心胶囊中，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。
10.根据权利要求9所述的生产工艺，其特征在于，所述生产工艺还包括：
(7)用内包材对所述盐酸文拉法辛缓释胶囊进行内包装；
以及任选的
(8)用外包材对所述盐酸文拉法辛缓释胶囊内包装进行外包装。
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Citations (9)
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Patent Citations (9)
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| Publication number | Publication date |
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