ES2277030T3

ES2277030T3 - Formulacion en comprimidos de venlafaxina de liberacion prolongada.

Info

Publication number: ES2277030T3
Application number: ES03101216T
Authority: ES
Inventors: Sima Volpert; Avi Avramoff
Original assignee: DEXCEL Ltd; Dexcel Ltd Israel
Current assignee: DEXCEL Ltd; Dexcel Ltd Israel
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2003-05-02
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2023-05-02
Also published as: DE60309565T2; AU2003285739A1; CA2524241A1; HK1070821A1; US20070082049A1; US8105627B2; WO2004096186A1; EP1473030B2; PT1473030E; DE60309565D1; EP1473030B1; ATE344659T1; EP1473030A1; DE60309565T3

Abstract

Una formulación en comprimidos recubiertos de liberación prolongada para venlafaxina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estando dicho núcleo en forma de comprimido y comprendiendo dicho núcleo adicionalmente: (i) al menos el 40% en peso de una carga, por peso de la formulación total; (ii) al menos el 5% en peso de un polímero celulósico soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, por peso de la formulación total; (iii) al menos el 5% en peso de etilcelulosa, por peso de la formulación total; (b) un recubrimiento para dicho núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento: (i) un polímero celulósico soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa; y (ii) un polímero celulósico insoluble en agua seleccionado entre etilcelulosa y acetato de celulosa.

Description

Formulación en comprimidos de venlafaxina de liberación prolongada.

La presente invención se refiere a una formulación en comprimidos recubiertos de liberación prolongada para venlafaxina según la reivindicación 1, al uso de una dosificación terapéutica de una formulación en comprimidos recubiertos según la reivindicación 31, y a un procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto que contiene venlafaxina según la reivindicación 56.

Las formulaciones de liberación prolongada para la administración de fármacos por vía oral se prefieren por una serie de razones. Por ejemplo, permiten que el paciente ingiera la formulación menos frecuentemente, lo cual puede incrementar el cumplimiento del régimen de dosificación por parte del paciente. También pueden dar como resultado menos efectos secundarios, puesto que se pueden reducir los altibajos del nivel del fármaco en el torrente sanguíneo del paciente, dando lugar a un nivel del fármaco en sangre más constante durante un periodo de tiempo. Tales formulaciones también pueden proporcionar una meseta de concentración del fármaco en sangre más prolongada.

Se conocen muchos tipos diferentes de formulaciones de liberación prolongada en la técnica. Actualmente, los sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida y controlada administrados por vía oral normalmente están basados en una matriz que forma un gel o en formulaciones recubiertas, o en las combinaciones de los mismos. La selección del tipo apropiado de formulación de liberación prolongada es crucial para un suministro del fármaco eficaz que minimice los efectos secundarios, y por tanto el cumplimiento por parte del paciente.

La venlafaxina, 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol, es un fármaco importante en el arsenal neurofarmacológico, usado para el tratamiento de la depresión. La venlafaxina y sus sales de adición ácida se describen en el documento US-A-4.535.186. El clorhidrato de venlafaxina se puede administrar a adultos en forma de comprimidos prensados en dosis que abarcan entre los 75 y los 350 mg/día, en dosis divididas dos o tres veces al día. Se ha descubierto que en la dosificación terapéutica con comprimidos de clorhidrato de venlafaxina, la disolución rápida da como resultado un incremento rápido en los niveles plasmáticos en sangre del compuesto activo poco después de la administración, seguido de un descenso en los niveles plasmáticos en sangre después de varias horas a medida que se elimina o se metaboliza el compuesto activo, hasta acercarse a niveles plasmáticos subterapéuticos después de 12 horas tras la administración aproximadamente, requiriendo así una dosificación adicional del fármaco. Con el régimen de dosificación diario plural el efecto secundario más común son las náuseas, experimentado por el cuarenta y cinco por ciento aproximadamente de los pacientes en tratamiento con clorhidrato de venlafaxina. También se producen vómitos en el diecisiete por ciento aproximadamente de los pacientes.

El documento US-A-6.274.171, concedido el 14 de agosto 2001, describe un intento de solucionar el problema de la administración frecuente de venlafaxina. La descripción enseña una formulación de liberación prolongada de esferoides, que muestran un recubrimiento de película externo sobre los esferoides que contienen venlafaxina, y que se disponen en una cápsula de gelatina dura. No obstante, los esferoides son una forma de dosificación sólida más costosa y menos eficiente de producir, y además requieren la etapa de procedimiento adicional de disposición en una cápsula de gelatina dura.

Los comprimidos son una forma de dosificación sólida menos costosa y más eficiente de fabricar, pero como se enseña en el documento US-A-6.274.171, la producción de comprimidos para una formulación de liberación prolongada de venlafaxina no proporciona resultados satisfactorios (véase columna 4, líneas 60-67, por ejemplo), tanto en términos de inestabilidad física como de disolución demasiado rápida.

Así, el documento US-A-6.274.171 enseña que una formulación de esferoides encapsulados para venlafaxina es la única solución viable para una liberación prolongada.

Las formulaciones en comprimidos de liberación prolongada son conocidas en la técnica. Muchas de estas formulaciones usan combinaciones de polímeros tales como HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) y etilcelulosa. Por ejemplo, el documento US-A-4.657.757 enseña bien el uso de HPMC sola, o de una combinación de HPMC y etilcelulosa. No obstante, no se enseña o se sugiere el uso de una carga, o de un recubrimiento especial para el control de la liberación.

El documento US-A-6.274.171 enseña claramente que una formulación de liberación prolongada de venlafaxina mejora los picos bruscos en los niveles sanguíneos, que no son deseables, y que para evitar efectos secundarios y picos bruscos en los niveles sanguíneos es necesaria una formulación de liberación prolongada. Sin embargo, el documento US-A-6.274.171 enseña que no es viable una formulación en comprimidos para la liberación prolongada de venlafaxina.

El documento US-A-4.601.894 enseña que la HPMC se usa preferentemente en combinación con una carga. No obstante, no enseña la combinación de un polímero celulósico soluble en agua, tal como la HPMC, con un polímero celulósico insoluble en agua, tal como etilcelulosa. Tampoco enseña el uso de un recubrimiento especial para el control de la liberación.

El documento US-A-5.451.409 enseña que se puede usar una combinación de HPMC y HEC (hidroxietilcelulosa) en una formulación de liberación sostenida, pero enseña que no es adecuada una carga, tal como celulosa microcristalina, en combinación con polímeros celulósicos para una formulación de liberación sostenida. Tampoco enseña el uso de un recubrimiento especial para el control de la liberación.

El documento US-A-6.217.903 enseña la combinación de dos o más polímeros celulósicos, pero específicamente descarta la combinación de HPMC y etilcelulosa. Además, enseña el uso de cantidades relativamente bajas de cargas, tales como por ejemplo celulosa microcristalina, inferiores al 30%, y normalmente sólo del 20% o menos aproximadamente como porcentaje en peso de la formulación total. Tampoco enseña el uso de un recubrimiento especial para el control de la liberación.

El documento US-A-6.350.471 enseña la combinación de un polímero que forma una película insoluble, pero permeable al agua, y un polímero soluble en agua, con un plastificante, para la formación de un recubrimiento de liberación retardada. No obstante, los núcleos enseñados son núcleos de liberación inmediata, o al menos no controlan las características de liberación de la formulación. Además, tampoco enseña que un núcleo de liberación controlada sea adecuado para su uso con el recubrimiento enseñado, puesto que se podría esperar que diesen como resultado efectos deletéreos (tales como el encapsulado, por ejemplo).

La formulación en comprimidos recubiertos de liberación prolongada para venlafaxina se define en la reivindicación 1, el uso de una dosificación terapéutica de una formulación en comprimidos recubiertos se define en la reivindicación 31, y el procedimiento de fabricación de un comprimido recubierto que contiene venlafaxina se define en la reivindicación 56.

La técnica anterior no enseña o sugiere una formulación en comprimidos para la liberación prolongada de venlafaxina.

La presente invención supera esta deficiencia de la técnica anterior proporcionando una formulación de liberación prolongada para la administración de venlafaxina en forma de comprimido.

La formulación muestra preferentemente un núcleo sobre el cual se dispone una capa de recubrimiento externa. El término "núcleo" se define a continuación en este documento como comprimido no recubierto.

El núcleo comprende venlafaxina, preferentemente con una carga, y un polímero celulósico soluble en agua y más preferentemente con un polímero celulósico insoluble en agua. El núcleo está recubierto con un material de recubrimiento. El recubrimiento comprende preferentemente una mezcla de un polímero celulósico soluble en agua y un polímero celulósico insoluble en agua.

Según una primera forma de realización de la presente invención, la carga está presente preferentemente en una cantidad de al menos el 40% en peso aproximadamente por el peso de la formulación total. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes se dan como porcentaje en peso por peso. Por "formulación total", se quiere decir el núcleo y el recubrimiento juntos. Más preferentemente, la carga comprende celulosa microcristalina. De la forma más preferente, la carga solamente comprende celulosa microcristalina. Aún más preferentemente, la celulosa microcristalina está presente en el núcleo en el intervalo del 45% aproximadamente al 65% en peso aproximadamente por peso de la formulación total.

Preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad de al menos el 5% en peso aproximadamente por peso de la formulación total. Opcional y preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad entre el 5 aproximadamente y el 20% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total. Más preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua comprende HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). Opcional y más preferentemente, la HPMC comprende una forma de este polímero de elevado peso molecular. Por "elevado peso molecular" se quiere decir una forma de HPMC con una viscosidad de al menos 0,1 Pascales segundo (100 cps), y/o una forma de HPMC con un peso molecular de al menos 1.000.000 g/mol aproximadamente. Un ejemplo no limitante de tal forma de HPMC de elevado peso molecular es el Methocel K100M™ (Colorcon Inc., EE.UU.). Lo más preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad entre el 8% aproximadamente y el 16% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

Alternativa o adicionalmente, el polímero celulósico soluble en agua puede comprender uno o más de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), hidroxipropilcelulosa (más preferentemente del tipo de viscosidad elevada), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, diversas carboximetilcelulosas solubles en agua, incluyendo sales de sodio de las mis-
mas.

Preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad de al menos el 5% en peso aproximadamente por peso de la formulación total. Más preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua comprende etilcelulosa. Lo más preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad entre el 5% aproximadamente y el 10% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

Alternativa o adicionalmente, el polímero celulósico insoluble en agua puede comprender uno o más de acetato de celulosa y etilcelulosa. El polímero celulósico insoluble en agua, tal como, por ejemplo, etilcelulosa, opcionalmente se puede mezclar en seco, o alternativamente se puede granular en mojado con un disolvente tal como, por ejemplo, etanol.

Según formas de realización preferidas de la presente invención, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad de hasta el 5% en peso aproximadamente por peso de la formulación total. Más preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua comprende HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). Opcional y más preferentemente, la HPMC comprende una forma de este polímero de bajo peso molecular. Por forma de la HPMC de "bajo peso molecular" se quiere decir un polímero que tiene preferentemente una viscosidad inferior a 10 cps aproximadamente, y más preferentemente inferior a 0,005 Pascales segundo (5 cps) aproximadamente y/o un polímero que tiene un peso molecular inferior a 10.000 g/mol aproximadamente. Un ejemplo no limitante de tal forma de la HPMC de bajo peso molecular es el Methocel E5™ (Colorcon Inc., EE.UU.). Más preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad entre el 0,1% aproximadamente y el 3% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total, y lo más preferentemente entre el 0,3% aproximadamente y el 1% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

Preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad de hasta el 15% en peso aproximadamente por peso de la formulación total. Más preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua comprende etilcelulosa. Lo más preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad entre el 2% aproximadamente y el 12% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total. Aún más preferentemente, la etilcelulosa está presente en el recubrimiento en un intervalo del 2% aproximadamente al 12% en peso aproximadamente por peso de la formulación total.

Según otra forma de realización más de la presente invención, se proporciona un comprimido que muestra un núcleo que contiene venlafaxina y al menos el 40% aproximadamente de una carga, sobre cuyo núcleo se dispone un recubrimiento, mostrando el recubrimiento una mezcla de un polímero celulósico insoluble en agua y un polímero celulósico soluble en agua, en el que el comprimido recubierto se caracteriza por tener un perfil de liberación de venlafaxina tal que se obtiene un perfil de liberación para la venlafaxina in vivo prolongado. Sorprendentemente, el comprimido recubierto proporciona un perfil de liberación similar al de la forma de dosificación esferoide encapsulada de la técnica anterior. La capacidad de la forma de dosificación en comprimidos de proporcionar un perfil de liberación similar es muy sorprendente.

Adicionalmente, los esferoides, como se enseñan en la técnica anterior y especialmente como se enseñan en el documento US-A-6.274.171, son esencialmente diferentes a los comprimidos.

La presente invención comprende preferentemente una cantidad relativamente elevada de carga en el núcleo. La combinación de polímeros celulósicos solubles en agua y polímeros celulósicos insolubles en agua tanto para el núcleo como para el recubrimiento proporciona la biodisponibilidad y el perfil de liberación prolongado de la formulación deseados según la presente invención. Esta combinación se usa preferentemente para una forma de dosificación en comprimidos, que la técnica anterior enseña que no es viable para su uso en una formulación de venlafaxina de liberación prolongada (véase, por ejemplo, el documento US-A-6.274.171, que claramente descarta tal combinación en la forma de dosificación en comprimidos).

Según otra forma de realización adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto mediante la administración de venlafaxina al sujeto en necesidad de la misma, que comprende la administración de un comprimido que contiene venlafaxina en un núcleo, en el cual el núcleo además comprende preferentemente al menos el 40% de una carga. El comprimido también muestra un recubrimiento sobre el núcleo, que preferentemente muestra una mezcla de un polímero celulósico insoluble en agua y un polímero celulósico soluble en agua, en el que el comprimido se caracteriza por tener un perfil de liberación de la venlafaxina in vivo prolongado.

Según otra forma de realización de la presente invención, se proporciona una formulación en comprimidos recubiertos, que comprende: (a) un núcleo de comprimido, que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (ii) celulosa microcristalina; (iii) HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) en una forma de elevado peso molecular; y (iv) etilcelulosa; y (b) un recubrimiento sobre el núcleo del comprimido, el recubrimiento que comprende: (i) etilcelulosa; y (ii) HPMC en una forma de bajo peso molecular.

Según otra forma de realización más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto que contiene venlafaxina, comprendiendo el procedimiento: la preparación de una granulación de venlafaxina, HPMC, celulosa microcristalina y etilcelulosa, en el que la cantidad de HPMC es superior al 8% en peso por peso del comprimido, la cantidad de celulosa microcristalina es superior al 40% en peso aproximadamente por peso del comprimido, y la cantidad de etilcelulosa es superior al 5% en peso aproximadamente por peso del comprimido; la compresión de la granulación en núcleos; y el recubrimiento de los núcleos con una mezcla de etilcelulosa acuosa y HPMC para obtener comprimidos recubiertos.

Opcionalmente, el procedimiento puede comprender: la preparación de una granulación de venlafaxina, HPMC, celulosa microcristalina y etilcelulosa; la adición de un lubricante al granulado; la compresión de la granulación en núcleos; y el recubrimiento de los núcleos con una mezcla de etilcelulosa y HPMC para obtener los comprimidos recubiertos.

También opcionalmente, el procedimiento puede comprender: la mezcla de venlafaxina, HPMC, celulosa microcristalina y etilcelulosa hasta formar una mezcla; la adición de un lubricante a la mezcla; la compresión de la mezcla en núcleos; y el recubrimiento de los núcleos con una mezcla de etilcelulosa y HPMC para formar los comprimi-
dos.

La venlafaxina se administra preferentemente en forma de clorhidrato de venlafaxina, aunque opcionalmente se puede usar cualquier forma farmacéuticamente adecuada, y opcional y más preferentemente se puede usar cualquier sal farmacéuticamente adecuada. Tales sales farmacéuticamente aceptables de la misma se describen, por ejemplo, en el documento US-A-4.535.186. Los intervalos de dosificación adecuados normalmente están entre 75 mg aproximadamente y 150 mg aproximadamente de base de venlafaxina al día. Todas las dosificaciones dadas en esta solicitud, a menos que se especifique lo contrario, están calculadas según el peso de la base de venlafaxina contenida en ellas. Por ejemplo, los intervalos de dosificación adecuados del clorhidrato de venlafaxina normalmente están entre 84,8 mg aproximadamente y 169,5 mg aproximadamente de clorhidrato de venlafaxina al día, que corresponden al intervalo de dosificación dado anteriormente para la base de venlafaxina. Preferentemente, la cantidad del clorhidrato de venlafaxina, dada como porcentaje en peso por peso de la formulación total, está en el intervalo del 5% aproximadamente al 40% aproximadamente. Más preferentemente, la cantidad de clorhidrato de venlafaxina está en un intervalo del 10% aproximadamente al 30% en peso aproximadamente, por peso. Lo más preferentemente, la cantidad de clorhidrato de venlafaxina es del 22,5% en peso aproximadamente, por
peso.

La formulación en comprimidos de la presente invención se puede usar opcionalmente para cualquier tipo de tratamiento para el cual se recomiende y/o sea adecuada la venlafaxina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los usos conocidos en la técnica incluyen, pero no están limitados a, todas las formas de depresión, en pacientes hospitalizados o en pacientes clínicos externos, enfermedades depresivas con o sin melancolía, depresión acompañada de ansiedad, depresión asociada a la edad, episodios de depresión en un sentido limitado, especialmente un episodio con síntomas vitales, depresión grave, incluyendo episodios graves en pacientes hospitalizados, nuevos episodios depresivos, trastornos de pánico, tratamiento a corto o a largo plazo de trastornos de ansiedad generalizada y ansiedad, incluyendo el tratamiento a largo plazo para la melancolía.

Sorprendentemente, la formulación en comprimidos de la presente invención fue bastante eficaz con la venlafaxina, dado que la técnica anterior descarta el uso de comprimidos, y en su lugar enseña que los esferoides son una forma de dosificación sólida adecuada. Los esferoides y los comprimidos son bastante diferentes, tal y como se enseña en la técnica anterior.

La invención se describe en el presente documento, sólo a modo de ejemplo, en referencia a los dibujos acompañantes, en los que:

Las Figs. 1A-1C muestran los perfiles de disolución in vitro de la venlafaxina a partir de diferentes formulaciones ejemplares según la presente invención;

la Fig. 2 muestra un perfil de disolución in vitro de la venlafaxina de una formulación a partir de comprimidos que difiere de la presente invención;

la Fig. 3 muestra un perfil de disolución in vitro de la venlafaxina según una forma de realización preferida de la presente invención; y

las Figs. 4-5 muestran perfiles de liberación in vivo de la venlafaxina en la formulación según la presente invención.

La formulación muestra un núcleo, sobre el cual se disponen capas de un recubrimiento externo.

El núcleo contiene venlafaxina, y una carga, y un polímero celulósico soluble en agua y un polímero celulósico insoluble en agua. El núcleo se recubre con un material de recubrimiento. El recubrimiento contiene una mezcla de un polímero celulósico soluble en agua y un polímero celulósico insoluble en agua.

Según la presente invención, la carga está presente en una cantidad de al menos el 40% en peso aproximadamente por peso de la formulación total. Preferentemente, la carga comprende celulosa microcristalina. Lo más preferentemente, la carga solamente comprende celulosa microcristalina. Aún más preferentemente, la celulosa microcristalina está presente en el núcleo en el intervalo del 45% aproximadamente al 65% en peso aproximadamente por peso de la formulación total.

El polímero celulósico soluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad de al menos el 5% en peso aproximadamente por peso de la formulación total. El polímero celulósico soluble en agua comprende HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). La HPMC comprende una forma de este polímero de elevado peso molecular como se ha definido previamente. Preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad entre el 5% aproximadamente y el 20% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total. Más preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad entre el 8% aproximadamente y el 16% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

El polímero celulósico soluble en agua comprende uno o más de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), hidroxipropilcelulosa (más preferentemente del tipo de viscosidad elevada), hidroxietilcelulosa, y carboximetilcelulosa, incluyendo sales de sodio de las mismas.

El polímero celulósico insoluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad de al menos el 5% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total. El polímero celulósico insoluble en agua es etilcelulosa. Más preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el núcleo en una cantidad entre el 5% aproximadamente y el 10% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

El polímero celulósico soluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad de hasta el 5% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total. El polímero celulósico soluble en agua comprende HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa). Opcional y más preferentemente, la HPMC comprende una forma de este polímero de bajo peso molecular como se ha definido previamente. Más preferentemente, el polímero celulósico soluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad entre el 0,1% aproximadamente y el 3% aproximadamente, y lo más preferentemente entre el 0,3% aproximadamente y el 1% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

Preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad de hasta el 15% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total. El polímero celulósico insoluble en agua comprende etilcelulosa. Lo más preferentemente, el polímero celulósico insoluble en agua está presente en el recubrimiento en una cantidad entre el 2% aproximadamente y el 12% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

El núcleo está en forma de comprimido, y el núcleo además comprende preferentemente un lubricante. El lubricante comprende más preferentemente estearato de magnesio, que está presente de la forma más preferida en una cantidad de hasta el 2% en peso aproximadamente, por peso del núcleo, aunque opcionalmente se puede usar una concentración entre el 0,25% aproximadamente y el 5% en peso aproximadamente, por peso. Alternativa o adicionalmente, el lubricante se puede seleccionar opcionalmente del grupo constituido por sales estearato (magnesio, calcio, etc.); ácido esteárico, talco, aceite de ricino, aceite de palma hidrogenado, algún tipo de almidón, polietilenglicol, estearilfumarato sódico, compritol (behenato de glicerol), ceras, o una combinación de los mismos.

Opcional y más preferentemente, el núcleo comprende adicionalmente un agente para la regulación del flujo. Preferentemente, el agente para la regulación del flujo incluye al menos uno de dióxido de silicio coloidal, talco, almidón de maíz, dimeticona, y silicato de aluminio. Más preferentemente, el agente para la regulación del flujo comprende dióxido de silicio coloidal, lo más preferentemente en una cantidad de hasta el 1% en peso aproximadamente, por peso de la formulación total.

Según otras formas de realización preferidas de la presente invención, el recubrimiento además comprende preferentemente un plastificante. Más preferentemente, el plastificante incluye al menos uno de sebacato de dibutilo, polietilenglicol y polipropilenglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, monoglicérido acetilado, citrato de acetiltributilo, triacetina, ftalato de dimetilo, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y/o glicol de ácidos grasos, aceites minerales refinados, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz, canfor, glicerol y sorbitol o una combinación de los mismos. Más preferentemente, el plastificante comprende sebacato de dibutilo, particularmente para su combinación o uso con etilcelulosa. De la forma más preferente, el plastificante también comprende polietilenglicol, del cual un ejemplo no limitante es Macrogol 400™ (Uniqema, EE.UU.), particularmente para su uso o combinación con HPMC. De la forma más preferente, el plastificante está presente en una cantidad de hasta el 5% aproximadamente, el cual está de la forma más preferente en el intervalo entre el 0,01% aproximadamente y el 3% aproximadamente de la formulación total, en porcentaje en peso por peso.

Según otra forma de realización más de la presente invención, se proporciona un comprimido que muestra un núcleo que contiene venlafaxina (base o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y al menos el 40% aproximadamente de una carga, sobre cuyo núcleo se dispone un recubrimiento, mostrando el recubrimiento una mezcla de un polímero celulósico insoluble en agua y un polímero celulósico soluble en agua, en el que el comprimido se caracteriza por proporcionar un perfil de liberación de la venlafaxina tal que se proporciona una concentración plasmática en sangre de venlafaxina terapéuticamente eficaz durante un periodo de 24 horas, con unos niveles máximos plasmáticos en sangre de venlafaxina no superiores a 150 ng/ml aproximadamente.

Según otra forma de realización adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto mediante la administración de venlafaxina al sujeto en necesidad de la misma, que comprende la administración de un comprimido que contiene venlafaxina (base o una sal farmacéuticamente aceptable) en un núcleo, en el cual el núcleo además contiene preferentemente al menos el 40% de una carga. El comprimido también muestra un recubrimiento sobre el núcleo, que preferentemente muestra una mezcla de un polímero celulósico insoluble en agua y un polímero celulósico soluble en agua. Preferentemente, el comprimido se caracteriza por tener el perfil de liberación de venlafaxina descrito previamente.

La presente invención también se caracteriza preferentemente según un perfil de disolución adecuado. Un ejemplo de tal perfil de disolución es como sigue. El perfil de disolución se determina preferentemente en un aparato USP 1 (cesta) a 100 rpm en tampón fosfato a pH 6,8 como se muestra en la tabla a continuación:

TABLA 1 Perfil ejemplar de disolución

1

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Según una forma de realización ejemplar de la presente invención, la formulación de venlafaxina se puede preparar opcionalmente como sigue. Este procedimiento es para la fabricación con los siguientes ingredientes: núcleo - etilcelulosa, clorhidrato de venlafaxina, celulosa microcristalina, HPMC, dióxido de silicio coloidal, y estearato de magnesio; recubrimiento - polietilenglicol, HPMC, etilcelulosa, y sebacato de dibutilo.

Para la fabricación del núcleo, la etilcelulosa se disuelve en un disolvente orgánico adecuado tal como por ejemplo, alcohol etílico, hasta formar una disolución de granulación. A continuación se mezclan el clorhidrato de venlafaxina, la HPMC y la celulosa microcristalina. La etilcelulosa disuelta se añade a la mezcla para formar un granulado. El granulado se seca, por ejemplo, con un secador de lecho fluido. A continuación el granulado seco se muele, y opcionalmente se mezcla hasta formar una mezcla.

A continuación, se tamizan el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Los materiales tamizados se mezclan preferentemente con la mezcla preparada previamente. A continuación la mezcla se comprime para formar los comprimidos.

Para el recubrimiento, se disuelven PEG y HPMC en agua hasta formar una disolución. A continuación la disolución se añade a la suspensión de etilcelulosa con sebacato de dibutilo, y se agita durante 45 minutos aproximadamente para formar la disolución de recubrimiento.

A continuación los núcleos preparados previamente se recubren con la disolución de recubrimiento.

Ejemplos

Para los propósitos de los siguientes ejemplos el término "venlafaxina" se refiere a clorhidrato de venlafaxina.

Ejemplo 1

Pruebas in vitro

Estos ejemplos proceden de implementaciones ilustrativas del procedimiento y la formulación según la presente invención. Nótese que todos los ejemplos dados en el presente documento usan clorhidrato de venlafaxina, denominado aquí "venlafaxina" en aras de la brevedad. Se probaron varias formulaciones in vitro para determinar el perfil de liberación, como se describe con más detalle a continuación.

Resumiendo, una disolución de comprimidos de venlafaxina se probó usando el procedimiento de cesta in vitro (USP), en el cual cada comprimido que contiene 75 mg de clorhidrato de venlafaxina (calculado en relación al peso de base de venlafaxina), se puso en un recipiente que contiene 900 ml de un tampón fosfato adecuado, a pH 6,8. La cesta se hizo girar a 100 rpm. Se tomaron muestras a las 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de poner el comprimido en la cesta.

Las formulaciones probadas se dan en la Tabla 2.

TABLA 2 Diferentes formulaciones de venlafaxina (75 mg)

2

Como se muestra en la Figura 1A respecto a la formulación "A", se obtuvo una formulación de liberación controlada adecuada, con un perfil de disolución adecuado. Se obtuvieron resultados similares para las formulaciones "B" y "C", como se muestra en las Figuras 1B y 1C. Para cada una de las Figuras 1A-1C, el perfil de disolución in vitro se presenta en comparación con la formulación de referencia, cápsulas de Effexor™ XL de 75 mg de Wyeth (EE.UU.).

La Tabla 3 muestra la disolución comparativa en términos de concentración de clorhidrato de venlafaxina obtenida en cada momento, dada como el porcentaje de la concentración total de clorhidrato de venlafaxina en la formulación.

TABLA 3

3

En contraste, la Figura 2 muestra los resultados para una formulación en comprimidos que muestra una formulación de núcleo no recubierto según la Tabla 4 (formulación en comprimidos no recubiertos).

TABLA 4

4

Los resultados de la cesta in vitro para la Figura 2 demuestran que el perfil de disolución de la formulación en comprimidos no recubiertos claramente es demasiado rápido para proporcionar una formulación de liberación controlada adecuada, ya que la liberación del 50% de venlafaxina durante la disolución se produce en 2 horas, mientras que la formulación en comprimidos recubiertos según la presente invención preferentemente proporciona la liberación del 20% aproximadamente en 2 horas, como se muestra en la Figura 3. Así, la combinación del recubrimiento y del núcleo para la formulación de la presente invención proporciona el perfil de disolución deseado y, por tanto, es importante.

Ejemplo 2

Pruebas in vivo

Este ejemplo procede de una implementación ilustrativa de una forma de realización preferida de la formulación según la presente invención con venlafaxina. Nótese que este ejemplo dado en el presente documento usa clorhidrato de venlafaxina, denominado aquí "venlafaxina" en aras de la brevedad. Nótese que la forma de dosificación sólida probada contenía 75 mg de base de venlafaxina. La formulación se probó in vitro para determinar el perfil de disolución. El perfil de disolución in vitro se determinó como para el Ejemplo 1 anterior, según la formulación mostrada en la Tabla 5.

TABLA 5

5

El perfil de disolución in vitro se muestra en la Figura 3. Los resultados están tabulados en la Tabla 6. Como se puede observar, se obtuvo un perfil de disolución apropiado, diferente de aquellos obtenidos por los ejemplos no recubiertos.

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TABLA 6

6

La liberación in vivo de venlafaxina procedente de la formulación mencionada anteriormente se determinó como sigue. Se realizó un estudio de bioequivalencia para valorar la biodisponibilidad relativa del producto de prueba, un comprimido de Venlafaxine 75 mg ER, de la presente invención ("formulación de la presente invención"; véase Tabla 5 anterior) en comparación con el producto de referencia cápsulas de Effexor™ XL de 75 mg de Wyeth ("formulación de referencia"). El estudio se diseñó como un estudio cruzado aleatorio de dos vías con un periodo de eliminación de una semana. Treinta y ocho voluntarios concluyeron el estudio. Debido a una observación estadística atípica, se eliminó un voluntario de los cálculos estadísticos para el AUC_{(0-\infty)} y AUC_{(0-t)}.

Al comienzo de cada periodo se administró un comprimido/cápsula de una de las dos formulaciones a voluntarios en ayuno y se extrajeron muestras de sangre según el siguiente programa de tiempos: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 10, 12, 15, 24, 36, 48 y 60 horas después de la dosis.

Se determinaron las concentraciones en plasma de venlafaxina o de su metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina (ODV), usando el procedimiento analítico por HPLC con detección UV. El límite de cuantificación (LOQ), definido como la menor concentración determinada con exactitud y con una precisión entre pasadas inferior al 20% fue de 1,5 ng/ml.

Todos los valores por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se ajustaron a cero para los cálculos farmacocinéticos y estadísticos.

Se construyó una curva de concentración-tiempo para cada voluntario y para cada periodo. La concentración máxima (Cmax) y el momento de su producción (Tmax) se observó directamente de las curvas y el área bajo la curva (AUC) se computó para cada voluntario.

Para todos los parámetros, las propiedades de distribución de los valores residuales del modelo lineal se investigaron directamente, y después de la transformación logarítmica (modelo multiplicativo). Como recomiendan Steinijans y col. [Steinijans V.W., Hauschke D. An Update on the statistical analysis of bioequivalence studies. Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. and Toxicol., 1989, 28(3): 105-110], por razones farmacocinéticas, los resultados del modelo multiplicativo se presentan incluso cuando ambos modelos se encontraron adecuados. Así, las relaciones de AUC y Cmax presentadas son medias geométricas de las relaciones individuales.

Se presentan los valores y las diferencias medios entre la Tmax de prueba y de referencia y se computó un intervalo de confianza no paramétrico al 90% mediante el procedimiento propuesto por Hauschke y col. que no requiere la asunción restrictiva de un efecto en un periodo igual.

Conclusión

El grado de absorción, como se refleja en una relación AUC_{(0-\infty)} de 1,06, corrobora la determinación de bioequivalencia entre las dos preparaciones, con un intervalo de confianza ANOVA al 90% de 0,97 \rightarrow 1,15. El intervalo de confianza ANOVA al 90% después de la transformación logarítmica está incluido en el intervalo 0,80-1,25.

El grado de absorción, como se refleja en una relación AUC_{(0-t)} de 1,08, corrobora la determinación de bioequivalencia entre las dos preparaciones, con un intervalo de confianza ANOVA al 90% de 0,99 \rightarrow 1,17. El intervalo de confianza ANOVA al 90% después de la transformación logarítmica está incluido en el intervalo 0,80-1,25.

La velocidad de absorción, como se refleja por los valores de Cmax, con una relación de 0,99, corrobora la determinación de bioequivalencia entre las dos preparaciones, con un intervalo de confianza ANOVA al 90% de 0,91 \rightarrow 1,07. El intervalo de confianza ANOVA al 90% después de la transformación logarítmica está incluido en el intervalo 0,80-1,25.

La diferencia en tiempo a la concentración máxima, como se refleja por los valores de Tmax, tiene una diferencia media estimada de 0,50 horas con un intervalo de confianza no paramétrico al 90% de -0,25 \rightarrow 1,25. Esto indica una velocidad de absorción equivalente.

Conclusiones para el metabolito ODV

El grado de absorción, como se refleja en una relación AUC_{(0-\infty)} de 1,08, corrobora la determinación de bioequivalencia entre las dos preparaciones, con un intervalo de confianza ANOVA al 90% de 1,01 \rightarrow 1,15. El intervalo de confianza ANOVA al 90% después de la transformación logarítmica está incluido en el intervalo 0,80-1,25.

El grado de absorción, como se refleja en una relación AUC_{(0-t)} de 1,09, corrobora la determinación de bioequivalencia entre las dos preparaciones, con un intervalo de confianza ANOVA al 90% de 1,02 \rightarrow 1,17. El intervalo de confianza ANOVA al 90% después de la transformación logarítmica está incluido en el intervalo 0,80-1,25.

La velocidad de absorción, como se refleja por los valores de Cmax, con una relación de 1,02, corrobora la determinación de bioequivalencia entre las dos preparaciones, con un intervalo de confianza ANOVA al 90% de 0,93 \rightarrow 1,13. El intervalo de confianza ANOVA al 90% después de la transformación logarítmica está incluido en el intervalo 0,80-1,25.

La diferencia en tiempo a la concentración máxima, como se refleja por los valores de Tmax, tiene una diferencia media estimada de 1,50 horas con un intervalo de confianza no paramétrico al 90% de 0,50 \rightarrow 2,50. Esto indica una velocidad de absorción equivalente.

Así, la formulación de la presente invención y la formulación de referencia presentan perfiles farmacocinéticos muy similares y se deberían considerar bioequivalentes.

Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en este estudio se presentan en las siguientes tablas y figuras:

TABLA 7 Parámetros farmacocinéticos

7

Los valores presentados para todos los parámetros farmacocinéticos son la media +- DT y (el intervalo).

* Las relaciones presentadas son las medias geométricas de las relaciones entre los parámetros de prueba y de referencia. Se dan los estimadores paramétricos y los intervalos de confianza paramétricos, basados en el modelo lineal con transformación logarítmica (modelo multiplicativo).

** La diferencia presentada es la diferencia media con su intervalo correspondiente. Los intervalos de confianza no paramétricos del 90% para la diferencia media con su media estimada correspondiente se computaron mediante el procedimiento de Hauschke y col. [Hauschke D, Steinijans V.W., Diletti E. A distribution free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. and Toxicol., 1990, 28(2): 72-78], que no requiere la asunción restrictiva de un efecto en un periodo igual como en los procedimientos previos.

TABLA 8 Parámetros farmacocinéticos para el ODV (metabolito;)

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** La diferencia presentada es la diferencia media con su intervalo correspondiente. Los intervalos de confianza no paramétricos del 90% para la diferencia media con su media estimada correspondiente se computaron mediante el procedimiento de Hauschke y col., que no requiere la asunción restrictiva de un efecto en un periodo igual como en los procedimientos previos.

Las Figuras 4 y 5 muestran los valores de la concentración en sangre para la formulación de venlafaxina según la presente invención después de la administración, para la formulación según la presente invención. Como se puede observar, los perfiles de liberación in vivo para la formulación según la presente invención y para la formulación de referencia son muy similares.

Claims

1. Una formulación en comprimidos recubiertos de liberación prolongada para venlafaxina, que comprende:

(a) un núcleo que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estando dicho núcleo en forma de comprimido y comprendiendo dicho núcleo adicionalmen-
te:

(i): al menos el 40% en peso de una carga, por peso de la formulación total;

(ii): al menos el 5% en peso de un polímero celulósico soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, por peso de la formulación total;

(iii): al menos el 5% en peso de etilcelulosa, por peso de la formulación total;

(b) un recubrimiento para dicho núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento:

(i): un polímero celulósico soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa; y

(ii): un polímero celulósico insoluble en agua seleccionado entre etilcelulosa y acetato de celulosa.

2. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, en el que dicha carga está presente en una cantidad entre el 45% y el 65% en peso, por peso de la formulación total.

3. El comprimido recubierto de la reivindicación 2, en el que dicha carga comprende celulosa microcristalina.

4. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, en el que dicha HPMC en dicho núcleo está presente en un intervalo del 5 al 20% en peso, por peso de la formulación total.

5. El comprimido recubierto de la reivindicación 4, en el que dicha HPMC en dicho núcleo está presente en un intervalo del 8 al 16% en peso, por peso de la formulación total.

6. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en el que dicha HPMC en dicho núcleo comprende una forma de la HPMC de elevado peso molecular.

7. El comprimido recubierto de la reivindicación 6, en el que dicha forma de la HPMC de elevado peso molecular tiene una viscosidad de al menos 0,1 Pascales segundo.

8. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, en el que dicha etilcelulosa está presente en un intervalo del 2 al 12% en peso, por peso de la formulación total.

9. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, en el que dicha HPMC está presente en un intervalo del 0,1 al 3% en peso, por peso de la formulación total.

10. El comprimido recubierto de la reivindicación 9, en el que dicha HPMC está presente en un intervalo del 0,3 al 1% en peso, por peso de la formulación total.

11. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que dicha HPMC comprende una forma de la HPMC de bajo peso molecular.

12. El comprimido recubierto de la reivindicación 11, en el que dicha forma de bajo peso molecular de la HPMC se caracteriza porque dicha HPMC tiene una viscosidad inferior a 0,01 Pascales segundo.

13. El comprimido recubierto de la reivindicación 12, en el que dicha HPMC tiene una viscosidad inferior a 0,005 Pascales segundo.

14. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que dicho núcleo comprende adicionalmente un agente para la regulación del flujo.

15. El comprimido recubierto de la reivindicación 14, en el que dicho agente para la regulación del flujo comprende dióxido de silicio coloidal.

16. El comprimido recubierto de la reivindicación 15, en el que dicho dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de hasta el 1% en peso, por peso de dicho núcleo.

17. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que dicho núcleo comprende adicionalmente un lubricante.

18. El comprimido recubierto de la reivindicación 17, en el que dicho lubricante comprende estearato de magnesio.

19. El comprimido recubierto de la reivindicación 18, en el que dicho estearato de magnesio está presente en una cantidad de hasta el 2% en peso, por peso del núcleo.

20. El comprimido recubierto de la reivindicación 19, en el que dicho lubricante se selecciona del grupo constituido por sales estearato; ácido esteárico, talco, estearilfumarato sódico, y compritol (behenato de glicerol), o una combinación de los mismos.

21. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que dicho recubrimiento comprende adicionalmente un plastificante.

22. El comprimido recubierto de la reivindicación 21, en el que dicho plastificante comprende al menos uno de sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, monoglicérido acetilado, citrato de acetiltributilo, triacetina, ftalato de dimetilo, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y/o glicol de ácidos grasos, aceites minerales refinados, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz, canfor, glicerol y sorbitol o una combinación de los mismos.

23. El comprimido recubierto de la reivindicación 22, en el que dicho plastificante está presente en una cantidad de hasta el 5%.

24. El comprimido recubierto de la reivindicación 23, en el que dicho plastificante está presente en un intervalo entre el 0,01% y el 3% de la formulación total, en porcentaje en peso por peso.

25. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 21-24, en el que dicho plastificante comprende sebacato de dibutilo.

26. El comprimido recubierto de la reivindicación 25, en el que dicho plastificante comprende adicionalmente PEG (polietilenglicol).

27. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, en el que la formulación proporciona una concentración plasmática en sangre de venlafaxina terapéutica durante un periodo de 24 horas, teniendo dicha concentración plasmática en sangre de venlafaxina un nivel máximo no superior a 150 ng/ml.

28. El comprimido recubierto de cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en el que la venlafaxina comprende clorhidrato de venlafaxina.

29. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, que tiene el siguiente perfil de disolución en el aparato USP 1 (cesta) a 100 rpm en tampón fosfato a pH 6,8 según una tabla:

9

30. El comprimido recubierto de la reivindicación 1, que comprende:

(a) un núcleo de comprimido, que comprende:

(i): una cantidad terapéuticamente eficaz de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(ii): celulosa microcristalina;

(iii): HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) en una forma de elevado peso molecular; y

(iv): etilcelulosa; y

(b) un recubrimiento sobre dicho núcleo del comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento:

(i): etilcelulosa; y

(ii): HPMC en una forma de bajo peso molecular.

31. Uso de una dosificación terapéutica de una formulación en comprimidos recubiertos según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para proporcionar una concentración plasmática en sangre terapéutica de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un sujeto durante un periodo de 24 horas, teniendo dicha concentración plasmática en sangre de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma un nivel máximo no superior a 150 ng/ml.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que dicha venlafaxina comprende clorhidrato de venlafaxina.

33. Uso de una dosificación terapéutica de una formulación en comprimidos recubiertos según cualquiera de las reivindicaciones 1-30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto mediante la administración de la misma a un sujeto en necesidad de tratamiento.

34. El uso según la reivindicación 33, en el que dicha formulación en comprimidos recubiertos proporciona una concentración plasmática en sangre terapéutica de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma durante un periodo de 24 horas, teniendo dicha concentración plasmática en sangre de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma un nivel máximo no superior a 150 ng/ml.

35. El uso según las reivindicaciones 33 ó 34, en el que dicha venlafaxina comprende clorhidrato de venlafaxina.

36. La formulación en comprimidos recubiertos de liberación prolongada de venlafaxina de la reivindicación 1, que comprende:

(a) un núcleo de comprimido que comprende:

(i): una cantidad terapéuticamente eficaz de venlafaxina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

(ii): celulosa microcristalina en una cantidad en un intervalo entre el 45% y el 65% en peso, por peso de la formulación total;

(iii): un polímero celulósico soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, estando presente dicho polímero en un intervalo entre el 5% y el 20% en peso, por peso de la formulación total; y

(iv): un polímero celulósico insoluble en agua seleccionado entre etilcelulosa y acetato de celulosa, estando presente en un intervalo entre el 5% y el 10% en peso, por peso de la formulación total; y

(b) un recubrimiento que rodea a dicho núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento:

(i): un polímero celulósico insoluble en agua seleccionado entre etilcelulosa y acetato de celulosa, estando presente dicho polímero en un intervalo entre el 2% y el 12% en peso, por peso de la formulación total; y

(ii): un polímero celulósico soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa.

37. La formulación en comprimidos recubiertos de liberación prolongada de venlafaxina de la reivindicación 1, que comprende:

(a) un núcleo que contiene la venlafaxina, comprendiendo dicho núcleo:

(i): celulosa microcristalina en un intervalo entre el 45% y el 65% en peso, por peso de la formulación total;

(ii): HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), en un intervalo entre el 8% y el 16% en peso, por peso de la formulación total; y

(iii): etilcelulosa, en un intervalo entre el 5% y el 10% en peso, por peso de la formulación total; y

(b) un recubrimiento para recubrir dicho núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento:

(i): etilcelulosa, en un intervalo entre el 2% y el 12% en peso, por peso de la formulación total; y

(ii): HPMC, en un intervalo entre el 0,3% y el 1% en peso, por peso de la formulación total.

38. La formulación de la reivindicación 37, en la que dicho núcleo comprende adicionalmente dióxido de silicio coloidal.

39. La formulación de la reivindicación 38, en la que dicho dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de hasta el 1% en peso, por peso de dicho núcleo.

40. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-39, en la que dicho núcleo comprende adicionalmente un lubricante.

41. La formulación de la reivindicación 40, en la que dicho lubricante comprende estearato de magnesio.

42. La formulación de la reivindicación 41, en la que dicho estearato de magnesio está presente en una cantidad de hasta el 2% en peso, por peso del núcleo.

43. La formulación de la reivindicación 40, en la que dicho lubricante se selecciona del grupo constituido por sales estearato; ácido esteárico, talco, estearilfumarato sódico, y compritol (behenato de glicerol), o una combinación de los mismos.

44. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-43, en la que dicho núcleo comprende adicionalmente un agente para la regulación del flujo.

45. La formulación de la reivindicación 44, en la que dicho agente para la regulación del flujo comprende al menos uno de dióxido de silicio coloidal y silicato de aluminio.

46. La formulación de la reivindicación 44, en la que dicho agente para la regulación del flujo comprende dióxido de silicio coloidal en una cantidad de hasta el 1% en peso, por peso de la formulación total.

47. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-46, en la que dicho recubrimiento comprende adicionalmente un plastificante.

48. La formulación de la reivindicación 47, en la que dicho plastificante comprende al menos uno de sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, monoglicérido acetilado, citrato de acetiltributilo, triacetina, ftalato de dimetilo, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y/o glicol de ácidos grasos, aceites minerales refinados, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz, canfor, glicerol y sorbitol o una combinación de los mismos.

49. La formulación de la reivindicación 48, en la que dicho plastificante está presente en una cantidad de hasta el 5%.

50. La formulación de la reivindicación 49, en la que dicho plastificante está presente en un intervalo entre el 0,5% y el 3% de la formulación total, en porcentaje en peso por peso.

51. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 46-50, en la que dicho plastificante comprende sebacato de dibutilo.

52. La formulación de la reivindicación 51, en la que dicho plastificante comprende adicionalmente PEG (polietilenglicol).

53. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-52, en la que dicho recubrimiento y dicho núcleo forman un comprimido recubierto.

54. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-53, en la que dicha HPMC en dicho núcleo comprende una forma de la HPMC de elevado peso molecular.

55. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-54, en la que dicha HPMC en dicho recubrimiento comprende una forma de la HPMC de bajo peso molecular.

56. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 37-55, que tiene el siguiente perfil de disolución en el aparato USP 1 (cesta) a 100 rpm en tampón fosfato a pH 6,8 según una tabla:

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57. Un procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto que contiene venlafaxina, comprendiendo el procedimiento:

la preparación de una granulación de venlafaxina, HPMC, celulosa microcristalina y etilcelulosa, en el que la cantidad de dicha HPMC es superior al 8% en peso por peso del comprimido, la cantidad de dicha celulosa microcristalina es superior al 40% en peso por peso del comprimido, y la cantidad de dicha etilcelulosa es superior al 5% en peso por peso del comprimido;

la compresión de la granulación en núcleos; y

el recubrimiento de dichos núcleos con una mezcla de etilcelulosa acuosa y HPMC para obtener comprimidos recubiertos.

58. El procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto que contiene venlafaxina de la reivindicación 57, comprendiendo el procedimiento:

la preparación de una granulación de venlafaxina, HPMC, celulosa microcristalina y etilcelulosa;

la adición de un lubricante a dicho granulado;

la compresión de dicha granulación en núcleos; y

el recubrimiento de dichos núcleos con una mezcla de etilcelulosa y HPMC para obtener comprimidos recubiertos.

59. El procedimiento para la fabricación de un comprimido que contiene venlafaxina de la reivindicación 57, comprendiendo el procedimiento:

la mezcla de venlafaxina, HPMC, celulosa microcristalina y etilcelulosa hasta formar una mezcla;

la adición de un lubricante a dicha mezcla;

la compresión de dicha mezcla en núcleos; y

el recubrimiento de dichos núcleos con una mezcla de etilcelulosa y HPMC para formar los comprimidos.