CN1935120A - 泡腾干混悬剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有泡腾崩解剂(简称泡腾剂)的干混悬剂，简称为泡腾干混悬剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有泡腾崩解剂(简称泡腾剂)的干混悬剂，简称为泡腾干混悬剂。
背景技术
根据中国药典的规定，干混悬剂为难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。干混悬剂的处方中除药物外，一般还加入填充剂，助悬剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等成分。国内外均尚未见在干混悬剂处方中加入泡腾崩解剂的报道和应用实例。
泡腾崩解剂为一种遇水能产生二氧化碳气体达到崩解作用的酸、碱系统。泡腾崩解剂常用的酸有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸等；常用的碱为碳酸盐，有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。当制剂与水接触时，其中所含的酸、碱反应生成二氧化碳气体，使得整个制剂在短时间内崩解、分散。
目前已有的泡腾制剂有泡腾片、泡腾栓、泡腾颗粒和泡腾胶囊。这几种剂型中，泡腾颗粒剂与本发明所述的泡腾干混悬剂在外观性状上最接近。如果泡腾颗粒剂所含的药物为难溶性药物，那么加水后不溶性药物同样是以粉末的形式分散于水中，亦与泡腾干混悬剂相似。泡腾干混悬剂与泡腾颗粒剂的区别在于泡腾干混悬剂属于干混悬剂的范畴，其质量应符合中国药典关于干混悬剂的各项质量指标规定，包括沉降体积比、干燥失重、装量和微生物限度，其中沉降体积比可作为划分泡腾干混悬剂和泡腾颗粒剂的基本依据。泡腾干混悬剂需符合沉降体积比3小时不得低于0.90的规定，而泡腾颗粒剂无沉降体积比的要求，所含的粉末状不溶性药物在水中可能沉降较快，因此可以认为干混悬剂中药物的分散程度更高，药效也可能相应更好。
对于难溶性固体药物而言，混悬剂或干混悬剂是比较常用的剂型之一。混悬状态下，药物的分散度较大，溶出速度相对较快，但由于常规的混悬剂或干混悬剂处方并不着眼于增加难溶性药物在水性介质中的溶解度，因此通常情况下，常规混悬剂或干混悬剂并不能明显提高难溶性药物的口服生物利用度。
对于难溶性药物口服给药而言，药物的溶解速度和溶解度是制约胃肠道吸收的关键环节。许多难溶性药物正是由于溶出度差，故服药后的生物利用度低下，影响治疗效果，也造成药物资源浪费。制剂学上常用于提高药物溶解度和溶解速度的技术有：微粉化，调节pH值，使用混合溶剂、增溶剂、助溶剂，制成包合物、固体分散体等，如何合理地组合、应用这些技术来提高难溶性药物的溶出度和生物利用度一直是新药研究中的难题，也是医药研究者一直致力解决的主要问题。
发明内容
本发明的目的旨在提高难溶性药物的溶解度，进而提高难溶性药物的药效。为此，发明人在研究中发现对于难溶性的弱酸或弱碱性药物，特别是稳定性和溶解性同时受到溶液pH值显著影响的药物，将它们制成泡腾干混悬剂有利于改善此类药物的溶出速度和溶解度，提高生物利用度，提高稳定性、安全性，降低服药剂量，创造更好的社会效益、经济效益和生态效益。
因此，本发明涉及难溶性药物的干混悬剂，其包括泡腾剂和难溶性药物。
本发明还涉及难溶性药物的干混悬剂的制备方法，其包括：
将所述混悬剂中的药物与包括泡腾剂的所有药用辅料粉碎至规定的粒度，然后充分混合，分装；
将干混悬剂中的药物与包括泡腾剂的所有药用辅料粉碎至规定的粒度，充分混合，用以高浓度乙醇为溶剂的粘合剂制粒，烘干后分装；
或将干混悬剂中除泡腾剂外的药用辅料分成2份，一份加入泡腾剂中的有机酸，另一份加入碳酸盐。2份粉末分别用粘合剂制粒，烘干，充分混合，分装。难溶性药物可以上面制粒前加入，或者在烘干后的混合时加入。
本发明再一方面涉及泡腾剂在制备难溶性药物的干混悬剂中用途。
根据本发明，本发明中难溶性药物举例讲有：灯盏细辛提取物、黄芩苷、银杏提取物、沙棘黄酮、双黄连、银黄、葛根黄酮、大豆黄酮、齐墩果酸、白藜芦醇、姜黄素、卢丁、红花黄色素、丹皮酚、前胡素、水飞蓟素、丹参提取物、蜕皮甾酮、利肝康、醋柳黄酮、叶酸、熊去氧胆酸、加贝因。
根据本发明所述的泡腾干混悬剂可由泡腾剂和常规干混悬剂处方两部分构成。其中的泡腾(崩解)剂为一种遇水能产生二氧化碳气体的酸与碱系统。所用的泡腾崩解剂酸系统为：柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸等；泡腾崩解剂碱系统为碳酸盐：如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。
泡腾干混悬剂的组份组成除上述泡腾剂外，还可包含填充剂、助悬剂、吸附剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、矫味剂等常规干混悬剂的组分。
常用的助悬剂有天然的高分子助悬剂以及合成或半合成的高分子助悬剂，主要有：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、卡泊姆、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、黄原胶、阿拉伯胶、桃胶、果胶、瓜尔胶、壳聚糖、罗望子胶、决明子胶、车前籽胶、硅藻土等。研究表明，泡腾剂与上述的一些物质间存在配伍禁忌，如微晶纤维素、卡泊姆、桃胶等就不能与泡腾剂配伍，因此在泡腾干混悬剂处方研究时应注意考察泡腾剂与其它辅料间的配伍问题。
根据本发明，泡腾干混悬剂中还可加入盐类物质来进一步调节pH值和离子强度。所指的盐类物质为制剂学上许可的、具有pH调节功能的无机盐或有机盐，例如：柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠、谷氨酸钠等。
泡腾干混悬剂与常规干混悬剂相比，具有以下三个方面的优势：
1.泡腾干混悬剂加水后可迅速分散成均匀的混悬液。
由于干混悬剂处方中均含粘性的大分子聚合物作为助悬剂，因此干混悬剂存在加水后分散速率较慢的问题。目前为加快分散速率所采用的措施主要有加入崩解剂、升高冲泡时的水温和加水后振摇三种。
目前已在干混悬剂中使用的崩解剂有交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素等，尚未见在干混悬剂处方中使用泡腾崩解剂的报道和应用实例。加入非泡腾性崩解剂的确可以缩短干混悬剂加水后分散的时间，但由于非泡腾性崩解剂一般不溶于水，以细颗粒状或粉末状分散于水中，因此可能影响服用时的口感；此外，这些物质还较易漂浮于液面，或沉于底部，影响混悬剂的外观性状。
采用升高冲泡时的水温和加水后振摇这两种方法也可在相当程度上改善干混悬剂分散较慢的问题，但加水后振摇的操作相对比较麻烦；而升高水温有可能会导致热不稳定性药物的降解，且需放冷后方能服用。
相比较而言，泡腾崩解剂的崩解能力极强，加水后可使干混悬剂在极短的时间内迅速分散为均匀混悬液，分散效果明显优于上述的几种方法；而且泡腾崩解剂完全溶解于水中，并具有适口的酸性，服用时口感良好。
2.泡腾干混悬剂可以调节加水后所得混悬液的pH值，而常规干混悬剂无此能力
干混悬剂中的药物为难溶性药物，加水分散后大部分药物处于不溶解的混悬状态，而不溶状态的药物无法被机体吸收利用，因此从吸收的角度出发，希望能尽可能增加溶液中溶解状态药物的比例，从而增加药物吸收的速度和程度。对于难溶的弱酸、弱碱性药物而言，溶液的pH值是影响它们溶解度的主要因素之一。弱酸性药物在碱性条件下溶解度较好，弱碱性药物在酸性条件下溶解度较好，因此调节溶液的pH值已成为增加难溶性药物溶解度最常用的方法之一。泡腾崩解剂由于同时含有酸性和碱性成分，因此可以通过调节这两种成分间的比例，来调节加水后所得溶液的pH值，影响药物的溶出，进而可能影响到药物的吸收。
此外，还有很多药物的稳定性与pH值有密切关系，如在酸性条件下稳定性或在碱性条件下不稳定。一般来说，此类药物都有一个最稳定的pH值范围，将溶液的pH值调节到这个范围内可显著增加此类药物制剂的稳定性。泡腾崩解剂同时含有酸性和碱性成分，可以通过调节两种成分间的比例来获得最适的pH值，从而提高药物的稳定性。
有些药物，如黄酮类药物，其溶解度和稳定性都受溶液pH的影响，则调节溶液最适的pH值就是制剂处方研究中极为重要的一个环节。黄酮类药物在碱性条件下溶解度较好，但稳定性极差；在酸性条件下极难溶解，但稳定性较好。这种情况下，加入泡腾剂的干混悬剂就是一种比较好的剂型，通过调节泡腾剂中酸、碱的比例，使溶液pH值处于弱酸性条件，这样即可保证药物的稳定性，又可使其中部分药物处于溶解状态，有利于药物迅速被吸收。同时，泡腾剂可使干混悬剂加水后迅速分散成均匀混悬剂，保证药物的高度分散状态，也有利于药物的吸收。
3.泡腾干混悬剂可以调节加水后混悬液的离子强度，而常规干混悬剂无此能力
有些药物，如黄酮类药物，其溶解度还受溶液离子强度的显著影响，在水中的溶解度较低，而在相同pH值条件的缓冲液中的溶解度较大，因此可以通过增加溶液离子强度的方法来提高药物的溶解度，从而增加药物的吸收。泡腾剂中含有的酸、碱成分反应后生成盐类物质，可显著增加溶液的离子强度，并且可以通过调节泡腾剂的用量使离子强度落在所需的范围内。
通过上述比较可以看出，泡腾干混悬剂的优点突出，具有分散迅速、药物溶出快、稳定性高等优点，可提高难溶性药物的口服生物利用度。泡腾干混悬剂适用于难溶性药物，特别是难溶性的弱酸或弱碱性药物，尤其是稳定性和溶解性同时受到溶液pH值显著影响的药物。本发明中所指的难溶性药物通常为本领域技术人员已知的或有关文献如教科书中所定义的，举例讲，如200ml水无法溶解一次用药剂量的药物。
进一步讲，泡腾干混悬剂的制备工艺的特点有：由于泡腾干混悬剂中含有“泡腾剂”，故需严格控制成品的含水量。可采用以下措施来确保成品的含水量合格：a.将生产环境的湿度控制在40％以下；b.将药物及辅料预先干燥；c.控制分装前粉末或颗粒的含水量(或干燥失重)在2％以下；d.采用透湿性小的材料进行成品包装。
适量附图说明
图1为大鼠灌服实施例2泡腾干混悬剂和常规干混悬剂后的药时曲线。
具体实施方式
下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。
实施例1：葛根黄酮的泡腾干混悬剂
葛根黄酮的溶解度和稳定性均受到pH值的显著影响，在碱性条件下易溶，但稳定性极差，容易氧化变色；在弱酸性条件下稳定性相对较好，但溶解度小，故该药物应控制溶液的pH范围，使其能迅速溶解，被机体吸收；同时又要保证服药期间药物的稳定性。
按下述处方制备了该药物的泡腾干混悬剂，并对加水分散后药物在混悬液中的溶解度和稳定性进行了详细的考察。
组分 重量
葛根黄酮 40g
无水柠檬酸 108g
碳酸氢钠 120g
海藻酸钠 50g
乳糖 500g
含10％聚维酮的醇
适量
溶液
共制1000包。
制备工艺：
1.物料准备：将葛根黄酮微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、碳酸氢钠、海藻酸钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.粘合剂配制：称取聚维酮20g，加药用酒精至200g，振摇溶解，即得。
3.将葛根黄酮与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、无水柠檬酸、碳酸氢钠，充分混匀，过100目筛2次。
4.上述混合粉料用粘合剂适量制成软材，用18目尼龙筛将软材制成湿颗粒。
5.湿颗粒于50～55℃鼓风烘干，用20目筛整粒，干颗粒的干燥失重控制在2％以内。
6.测定干颗粒中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
取成品1包(0.82g，含药物40mg)，加水40ml，稍加振摇，可以观察到颗粒迅速分散形成均匀混悬剂，3小时的沉降体积比大于0.9。泡腾剂反应生成的气泡可较快消退，不会在液面形成持久的浮沫。溶液的pH值为5.6～5.8，混悬液中药物的溶解度约为0.65mg/ml，约65％的药物呈溶解状态，其余以微粉状态分散，有利于药物被机体迅速吸收。
另取该药物40mg，加0.125％海藻酸钠水溶液40ml，配制成混悬液。混悬液中药物的溶解度仅约为0.045mg/ml，远低于泡腾干混悬剂加水分散后药物的溶解度。
对泡腾干混悬剂加水分散后药物的稳定性进行了考察，结果表明24小时内药物不发生降解。
上述结果表明，制成泡腾干混悬剂的确有利于难溶性药物的迅速分散和溶出。
实施例2：葛根黄酮的泡腾干混悬剂
该药物同实施例1
组分 重量
葛根黄酮 100g
无水柠檬酸 108g
碳酸氢钠 120g
海藻酸钠 50g
乳糖 500g
制备工艺：
1.物料准备：将葛根黄酮微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、碳酸氢钠、海藻酸钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.将葛根黄酮与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、无水柠檬酸、碳酸氢钠，充分混匀，过100目筛2次。
3.测定混合粉中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
取实施例2的泡腾干混悬剂0.88g，加水20ml分散后，取2ml(含药物10mg)给大鼠灌胃(n＝6)，以相同剂量的常规混悬剂(实施例2的处方中除去柠檬酸和碳酸氢钠)为对照，比较它们的药动学曲线特征，药动学曲线见附图1。
泡腾干混悬剂服药后吸收迅速，5～15分钟即可达到血浓峰值，随后血浓下降，约在1h左右到达谷底，随后血浓又逐渐上升，在6h左右达到第二个峰值，24h内的血浓曲线下曲线(AUC0-24)为4.85ug.h/ml。相比之下，常规混悬剂服药后0.5h内没有明显吸收，血浆中基本检不出药物，血浓在4h左右达到峰值，AUC0-24为3.19ug.h/ml。药动学试验结果证实，泡腾干混悬剂与常规干混悬剂相比的确具有吸收迅速，生物利用度高的优点。
实施例3：葛根黄酮的泡腾干混悬剂
该葛根黄酮同实施例1
组分 重量
葛根黄酮 40g
无水柠檬酸 60g
碳酸氢钠 60g
柠檬酸钠 60g
海藻酸钠 50g
乳糖 500g
含10％聚维酮的醇
适量
溶液
共制1000包
制备工艺
1.物料准备：将葛根黄酮微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、海藻酸钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.粘合剂配制：称取聚维酮20g，加药用酒精至200g，振摇容解，即得。
3.将葛根黄酮与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、无水柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠，充分混匀，过100目筛2次。
4.上述混合粉料用粘合剂适量制成软材，用18目尼龙筛将软材制成湿颗粒。
5.湿颗粒于50～55℃鼓风烘干，用20目筛整粒，干颗粒的干燥失重控制在2％以内。
6.测定干颗粒中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
实施例3的处方与实施例1相比，减少了泡腾剂的用量，故加水后气泡量明显减少，液面无浮沫，但颗粒分散的速度亦相应减慢。处方中加入的柠檬钠用以调节溶液的pH值，提高离子强度，可以达到与实施例1相同的溶解度。
实施例4：姜黄素泡腾干混悬剂
处方：
姜黄素 200g
无水柠檬酸 100g
碳酸氢钠 100g
羧甲基纤维素钠 20g
乳糖 500g
三氯蔗糖 10g
共制1000包
制备工艺
1.物料准备：将姜黄素微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.将姜黄素与乳糖混合均匀，再加入羧甲基纤维素钠、无水柠檬酸、碳酸氢钠、三氯蔗糖，充分混匀。
3.测定混合粉中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
实施例5：齐墩果酸泡腾干混悬剂
处方：
齐墩果酸 20g
无水柠檬酸 70g
碳酸氢钠 60g
柠檬酸钠 60g
羧甲基纤维素钠 20g
乳糖 600g
10％聚维酮的醇溶液 适量
共制1000包
制备工艺
1.物料准备：将齐墩果酸微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.粘合剂配制：称取聚维酮20g，加50％酒精至200g，振摇溶解，即得。
3.将乳糖分成两份，每份300g。取乳糖一份，加齐墩果酸、柠檬酸、柠檬酸钠混合均匀，用粘合剂制软材，用20目筛制湿颗粒。另取乳糖一份，加碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠，充分混匀，同法制湿颗粒。
4.两份湿颗粒分别置50～55℃鼓风烘干，用20目筛整粒，干颗粒的干燥失重控制在2％以内。
5.将两份颗粒充分混合，测定颗粒中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
实施例6：丹皮酚泡腾干混悬剂
处方：
丹皮酚40g
无水柠檬酸 100g
碳酸氢钠 120g
羧甲基纤维素钠 30g
甘露醇 100g
乳糖 500g
共制1000包
制备工艺
1.物料准备：将丹皮酚微粉化。无水柠檬酸、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠、甘露醇和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.将丹皮酚与乳糖混合均匀，再加入羧甲基纤维素钠、无水柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇，充分混匀。
3.测定混合粉中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
实施例7：熊去氧胆酸泡腾干混悬剂
处方：
熊去氧胆酸 50g
无水柠檬酸 90g
碳酸氢钠 85g
柠檬酸钠 90
海藻酸钠 60g
阿斯巴甜 30g
蜜桃香精 适量
乳糖 500g
共制1000包
制备工艺
1.物料准备：将熊去氧胆酸微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、海藻酸钠、乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.将熊去氧胆酸与乳糖混合均匀，再加入阿斯巴甜、蜜桃香精、海藻酸钠、无水柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠，充分混匀。
3.测定混合粉中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
Claims (6)
1.一种泡腾干混悬剂，其包括泡腾崩解剂和难溶性药物。
2.根据权利要求1所述的泡腾干混悬剂，其中加入的泡腾崩解剂为一种遇水能产生二氧化碳气体的酸与碱系统。
3.根据权利要求1或2所述的泡腾干混悬剂，其中加入的泡腾崩解剂的酸系统为：柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸等，加入的泡腾崩解剂的碱系统为碳酸盐：如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。
4.根据权利要求1所述的泡腾干混悬剂，其特征在于泡腾干混悬剂中还含有盐类物质来进一步调节pH值和离子强度。
5.权利要求4所述的泡腾干混悬剂，其中盐类物质包括但不局限于：柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠、谷氨酸钠。
6.泡腾剂在制备难溶性药物的干混悬剂中用途。
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