CN102429888A - 水溶性白藜芦醇泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水溶性白藜芦醇泡腾片及其制备方法，以质量份计，所述泡腾片的原料包括如下组分：水溶性白藜芦醇25~75份；柠檬酸550~650份；碳酸氢钠550~650份；乳糖640~740份；甜菊糖苷35~45份；PEG600015~25份；2%PVP溶液适量。本发明水溶性白藜芦醇泡腾片口感好，携带、使用方便，安全，效果好，稳定，易吸收，特别适合于儿童、老人等有咀嚼、吞咽困难的特殊人群服用，具有很高的经济效益和社会效益。

Description

水溶性白藜芦醇泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于抗癌药物白藜芦醇及其泡腾片的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

白藜芦醇(Resveratro1)自然资源丰富，可在21个科、31个属的72种植物中得到，其中以虎杖、花生、葡萄中的含量较为丰富。另外，还可通过化学合成与生物合成方法制备，加之具有较高的安全性，因此广泛应用于医药领域。其化学名为3，4’，5-三羟基-1，2-二苯乙烯，为含芪类结构的非黄酮类多酚化合物，分子式为C₁₄H₁₂O₃，相对分子质量为228.25，无色针状结晶，难溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二甲亚砜等，有顺、反两种构型，其中反式结构稳定，生物活性更加广泛。

顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇都具有抗癌活性（Jang M，Cai L，Udeani G O．Science[J]，1997，275(5297)，218．(b)Burns J，Yokota T，Ashihara H，Lean M E J，Crozier A．J．A c．FoodChem[J]，2002，50，3337．(c)Fremont L．Life Sci[J]，2000，66，663．），因其可抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性。有研究表明，白藜芦醇在癌症发生的三个阶段即起始、增进和发展过程中，都有较大的防癌活性，且对癌症发生的三个阶段都有抑制乃至逆转作用：①抑制起始作用。减少自由基形成，诱导Ⅱ期药代酶增多，拮抗二噁英作用。②抑制增进作用。抑制环氧合酶(COX)，抑制过氧化氢酶。③抑制发展作用。抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞分化，诱导癌细胞凋亡。

作为一种重要的植物抗毒素，白藜芦醇的抗癌作用及机理研究日趋成熟和明确，被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。目前，已在欧美批准上市的白藜芦醇高端药品及保健品近千余种，全球使用者约两亿人，并且有逐年增加的趋势，所以白藜芦醇的应用前景较为广阔。寻找和研究安全、高效、稳定、可控与顺应性好的白藜芦醇药物新剂型，对于大力开发白藜芦醇以及含白藜芦醇的天然植物资源，带动种植业的发展并促进资源的综合利用，具有良好的社会效益和经济效益。

泡腾片是近年来国外开发应用的一种新型片剂，系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可放出大量二氧化碳而呈泡腾状的片剂。当与水接触时，二氧化碳源与酸源迅速反应生成二氧化碳气体，促使整个片剂在短时间内迅速崩解。这种制剂特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者，又因以溶液剂形式服用，药物起效迅速，生物利用度高；与液体制剂相比，其不仅携带更方便，而且质量更稳定。

泡腾片对加工工艺及加工条件有特殊要求（温文清.中药泡腾片的工艺研究. 中成药[J], 1992 ,(5):6.）。根据给药途径的不同大致可将泡腾片分为两类—口服泡腾片与外用泡腾片，其中口服泡腾片通常是指能迅速与水反应形成澄清透明而又味美的溶液的片剂。泡腾片除主药和泡腾赋形剂外,还含有其他赋形剂如制粒剂(粘合剂和润湿剂) 、稀释剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、着色剂及消泡剂等,这些赋形剂大多是水溶性的或是经过配伍后可在水中溶解的,以满足泡腾溶液澄清、透明的要求。

白藜芦醇为难溶于水，因此已公开的应用剂型均是基于白藜芦醇脂溶的性质研发（许汉林，张念，刘浩，等．白藜芦醇脂质体的制各工艺研究．湖北中医杂志，2009，31(2)：55-56；王莉，张三奇，顾宜．具有肝脏靶向性的白藜芦醇脂质体．解放军药学学报，2006，22(4)：241-245； 姚倩，侯世祥，何伟玲，等．表面氨基游离的白藜芦醇壳聚糖纳米粒制备方法研究．中国中药杂志，2006，31(3)：205—208；姜志峰，冯素银，李晓林，等．白藜芦醇载药纳米微球的制各、表征及体外对胶质瘤U251细胞的抑制作用．南京医科大学学报(自然科学版)，2010，30(9)：1240—1244，1310；李万忠．白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法：中国，20O610070024．X．200704l8．）。通常选择的剂型为微乳、微胶囊、微丸（王芳.白藜芦醇微胶囊[Z].200920317642；李万忠.白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法[Z]，200610070024； 魏洪君.一种白藜芦醇微丸及其制备方法[Z]. 200910226201。）等，这些剂型都不能像泡腾片那样调整口感，也不适合儿童、老人等有咀嚼、吞咽困难的特殊人群服用。通过文献检索，至今尚未发现有水溶性白藜芦醇泡腾片制备工艺的报道。如何将白藜芦醇制备成泡腾片，将带来巨大的经济与社会效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种水溶性白藜芦醇泡腾片及其制备方法，用本发明方法制备得到的水溶性白藜芦醇泡腾片口感好，携带、使用方便，安全，效果好，稳定，易吸收，特别适合于儿童、老人等有咀嚼、吞咽困难的特殊人群服用。

本发明提供的技术方案是：一种水溶性白藜芦醇泡腾片，以质量份计，所述泡腾片的原料包括如下组分：

水溶性白藜芦醇25~75份

柠檬酸550~650份

碳酸氢钠550~650份

乳糖640~740份

甜菊糖苷35~45份

PEG6000 15~25份

2%PVP溶液适量；

   所述水溶性白藜芦醇，系高纯度白藜芦醇与羟丙基β-环糊精包和制成，白藜芦醇含量不低于10%。

优选地，所述泡腾片的原料各组分为：水溶性白藜芦醇 30~60份，柠檬酸 590~620份， 碳酸氢钠 590~620份，乳糖 680~720份，甜菊糖苷 38~41份， PEG6000 20份，2%PVP溶液适量。

更为优选地，所述泡腾片的原料各组分为：水溶性白藜芦醇 50份，柠檬酸 600份， 碳酸氢钠 600份，乳糖 690份，甜菊糖苷 40份， PEG6000 20份，2%PVP溶液适量。

本发明还提供所述水溶性白藜芦醇泡腾片的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）将水溶性白藜芦醇、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖、与甜菊糖苷、分别研细，混合，过筛；

（2）加2%PVP溶液制粒，整粒；

（3）加入PEG6000混合，压片，制成水溶性白藜芦醇泡腾片。

本发明则是在水溶性白藜芦醇的研究基础之上，通过不断的实验研究，以口感、外观、崩解时限、PH值等为考察指标，确定原料、辅料的最佳配比及工艺技术方案，为临床提供一种安全、有效、稳定的新型制剂。本发明具有以下有益效果：

白藜芦醇的水溶性性差，通常选择的剂型为微乳、微胶囊、微丸等。这些剂型都不能像泡腾片那样调整口感，也不适合作为儿童、老人等有咀嚼、吞咽困难的特殊人群服用。本发明水溶性白藜芦醇泡腾片既具有了普通泡腾片所具有的方便携带、使用方便、口感好、比较稳定的好处，还能充发挥水溶性白藜芦醇生物利用度高、易吸收等特点；特别适合于儿童、老人等有咀嚼、吞咽困难的特殊人群服用。本发明解决了一项水溶性白藜芦醇的口服应用途径，具有巨大的社会效益和经济效益。

具体实施方式

下面通过具体实施方式的详细描述来进一步阐明本发明，但并不是对本发明的限制，仅仅作示例说明。

实施例1：制备本发明水溶性白藜芦醇泡腾片

各配方原料如下表1：

表1

原料组分	配方1	配方2	配方3
				水溶性白藜芦醇	50g	30g	68g
柠檬酸	600g	620g	570g
				碳酸氢钠	600g	590g	650g
乳糖	690g	700g	650g
				甜菊糖苷	40g	38g	42g
PEG6000	20g	22g	20g
				2%PVP溶液	适量	适量	适量

其中水溶性白藜芦醇由湖南湘源植物生化有限公司提供，系高纯度白藜芦醇与羟丙基β-环糊精包和制成，白藜芦醇含量不低于10%。

用上述各配方制备本发明水溶性白藜芦醇泡腾片的过程是：（1）将水溶性白藜芦醇、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖、与甜菊糖苷、分别研细，混合，过80目筛；

（2）加2%PVP溶液制粒，整粒；

（3）加入PEG6000混合，压片，制成水溶性白藜芦醇泡腾片。

实施例2：比较实验

一、单因素考察泡腾片的原料组分

1. 崩解剂的筛选  泡腾崩解剂中的酸源有柠檬酸、酒石酸、苹果酸、水溶性氨基酸；二氧化碳源有碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。以泡腾片的崩解时限、外观、溶解后的PH值为指标筛选二者比例，结果见表2。

表2 崩解剂的筛选

结果表明，崩解时限与泡腾片溶于水以后的PH值相差不大，但是外观与口感差异很大。酒石酸味微涩、苹果酸味微苦，与碳酸钠合用时粘冲的情况居多，因此本发明选择柠檬酸为酸源，碳酸氢钠为二氧化碳源，制备得到的泡腾片清香、可口，口感好。

稀释剂的筛选 以泡腾片的外观、崩解时限为指标，筛选稀释剂的种类，结果见表3。

表3 稀释剂的筛选

结果表明，乳糖和微晶纤维素对泡腾片的外观无太大影响。但微晶纤维素作为稀释剂时崩解时限相对较长，故本发明选用乳糖为稀释剂。

润滑剂与粘合剂的筛选  以泡腾片的崩解时限、外观、休止角与片剂硬度为考察指标，以聚乙二醇6000（PEG6000）或硬脂酸镁为润滑剂，以85%的乙醇溶液或2%聚乙烯比咯烷酮（PVP）为粘合剂，优选润滑剂与粘合剂，结果见表4。

表4  润滑剂与粘合剂的筛选

 结果表明，PEG6000为润滑剂、2%PVP溶液为粘合剂时的崩解时间是最快的，其次两者配伍使用制成的片剂光洁度好，不粘冲，半成品的颗粒疏松，流动性最好，硬度也很好，因此本发明选择PEG6000为润滑剂，2%PVP溶液为粘合剂。

矫味剂的筛选

以2%的甜菊糖苷与0.2%的阿斯巴甜为矫味剂制成泡腾片，用水溶化后品尝，感觉甜菊糖苷的口味纯正、细腻，更加符合大众口味，因此选择甜菊糖苷为矫味剂。

二、正交试验优化制备工艺　

根据单因素试验结果, 以柠檬酸用量（因素A）、碳酸氢钠用量（因素B）与PEG6000用量（因素C）为三因素, 以崩解时限与片剂硬度为考察指标，优化指标工艺。将水溶性白藜芦醇与柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖与甜菊糖苷分别研细，混合，过80目筛，加2%PVP溶液制粒，整粒，加入PEG6000混合，压片。结果见表5。

表5  因素水平表

表6  正交试验表及结果

（3）方差分析  将正交试验结果进行方差分析，结果见表7、8。

表7  崩解时限方差分析表

 F_0.05(2，2)=19.00;； F_0.01(2，2)=99.00。

 

表7 片剂硬度方差分析表

F_0.05(2，2)=19.00；  F_0.01(2，2)=99.00。

结论表明，以崩解时限为评价指标，直观分析可知，最佳提取工艺条件为A₂B₂ C₂，各因素的主次顺序为B＞C＞A，方差分析结果表明，因素A、B、C对浸膏得率有显著性影响。以片剂硬度为评价指标，最佳提取工艺条件为A₂B₂C₂，各因素的主次顺序为A＞B＞C；方差分析结果表明，因素A、B对片剂硬度有显著性影响，故选择A₂B₂C₂，即加30％柠檬酸与30%碳酸氢钠，PEG用量为1.0%。

因此，本发明最为优选的水溶性白藜芦醇泡腾片的原料组分比例为：水溶性白藜芦醇、30%柠檬酸、30%碳酸氢钠、乳糖、甜菊糖苷、1.0%PEG6000和 2%PVP溶液适量。

Claims (4)

1.一种水溶性白藜芦醇泡腾片，其特征在于：以质量份计，所述泡腾片的原料包括如下组分：

水溶性白藜芦醇25~75份

柠檬酸550~650份

碳酸氢钠550~650份

乳糖640~740份

甜菊糖苷35~45份

PEG6000 15~25份

2%PVP溶液适量；

所述水溶性白藜芦醇，系高纯度白藜芦醇与羟丙基β-环糊精包和制成，白藜芦醇含量不低于10%。

2.根据权利要求1所述的水溶性白藜芦醇泡腾片，其特征在于：以质量份计，所述泡腾片的原料各组分为：水溶性白藜芦醇30~60份，柠檬酸 590~620份， 碳酸氢钠 590~620份，乳糖 680~720份，甜菊糖苷 38~41份， PEG6000 20份，2%PVP溶液适量。

3.根据权利要求1所述的水溶性白藜芦醇泡腾片，其特征在于：以质量份计，所述泡腾片的原料各组分为：水溶性白藜芦醇 50份，柠檬酸 600份， 碳酸氢钠 600份，乳糖 690份，甜菊糖苷 40份， PEG6000 20份，2%PVP溶液适量。

4.一种权利要求1-3任一项所述的水溶性白藜芦醇泡腾片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

（1）将水溶性白藜芦醇、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖、与甜菊糖苷、分别研细，混合，过筛；

（2）加2%PVP溶液制粒，整粒；

（3）加入PEG6000混合，压片，制成水溶性白藜芦醇泡腾片。