CN102451175B - 一种白藜芦醇和生物类黄酮组合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种白藜芦醇和生物类黄酮组合物及其制备和应用，按重量比计，其活性成份包括，白藜芦醇固体分散体：生物类黄酮固体分散体=1～10:1～10。本发明的优点和效果在于该组合物中白藜芦醇固体分散体能够提高白藜芦醇的水溶性，同时通过生物类黄酮和白藜芦醇组合后对使白藜芦醇的葡糖醛酸化和磺酸化得代谢酶有抑制作用，抑制了白藜芦醇的代谢，提高白藜芦醇的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物及其制备和应用，它属于药品，保健品领域。
背景技术
“法国悖论”现象，使人们认识到白藜芦醇，法国人吸烟率高，动物性脂肪摄取量高，但是因心血管病造成的死亡率却特别低,原因是法国人饮用较多的红葡萄酒，酒中含有白藜芦醇，对防治心血管疾病有一定作用。此外，白藜芦醇还具有抗肿瘤，抗心血管疾病，抗炎，抗氧化抗自由基等广泛的药理作用。尽管如此，由于它难溶于水，虽然在体内能很好的被吸收，但生物利用度几乎为零，大大限制了其在临床上的应用。影响白藜芦醇生物利用度低的原因除了其水溶性差导致其进入体内后溶出速率慢以外，还因为白藜芦醇口服进入体内后被肠上皮细胞和肝细胞内存在的二相代谢反应酶UDP-葡糖醛酸转移酶(UGTs)和磺基转移酶（SULT）迅速代谢为葡萄糖醛酸化物和硫酸化物，使进入血液循环的原形药物浓度很低或检测不到。有研究报道每天口服几克的白藜芦醇在血浆中也不能达到有效地血药浓度，因为白藜芦醇在血浆中是以葡萄糖醛酸化物和硫酸化物的形式存在而不是以原型药的形式。目前有关白藜芦醇的文献和专利很多，但有关改善白藜芦醇生物利用度的却很少。有的从改善溶解度方面来提高生物利用度，如中国专利CN02144831，白藜芦醇及苷和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物以及制备方法，环糊精包合物在液体制剂中稀释到一定程度时或在酸性情况下可能出现沉淀。中国专利CN101292966A 一种白藜芦醇及苷的固体分散体及其制备方法，虽然提高了白藜芦醇的溶解度，但在体内吸收后还是被二相酶快速代谢。还有从药物相互作用角度来抑制白藜芦醇的首过代谢，如中国专利CN200910181934.9，延缓衰老的白藜芦醇和生物类黄酮营养组合物，虽然白藜芦醇的代谢被部分抑制，提高了白藜芦醇在血中的滞留时间，但由于白藜芦醇和生物类黄酮水溶性都很差，进入肠道水环境时受到了限制。美国专利 US20090163580A1，ANTI-AGING COMPOSITION CONTAINING RESVERATROL AND METHOD OF ADMINISTRATION，也是提到白藜芦醇和槲皮素等黄酮类的合用，减少白藜芦醇的代谢。上述文献或专利虽然部分涉及到使白藜芦醇生物利用度提高的方法，但是从单一的提高溶解度角度或抑制代谢酶角度，都具有一定的局限性。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物及其制备方法，用于药用或作为保健品使用。
本发明的技术方案是：
一种白藜芦醇和生物类黄酮组合物，按重量比计，其活性成份包括，白藜芦醇固体分散体：生物类黄酮固体分散体=1～10:1～10。
白藜芦醇固体分散体是由白藜芦醇负载于载体构成，按重量比计，白藜芦醇：载体=1:1～20。
生物类黄酮固体分散体由生物类黄酮负载于载体构成，按重量比计，生物类黄酮：载体=1:1～20。
所述生物类黄酮为姜黄素或槲皮素或它们的混合物。
所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇（PEG）或泊洛沙姆中的任意一种或二种的混合物，其中聚乙二醇为400～20000中的任意一种或二种的混合物；根据不同的生产工艺选用不同的载体。
所述组合物的制备方法：
1）白藜芦醇固体分散体的制备：
按所需重量比称取白藜芦醇及载体，溶于有机溶剂均匀混合，挥发除去有机溶剂，干燥得白藜芦醇固体分散体；
或，按所需重量比称取白藜芦醇和载体，均匀混合熔融后，迅速低温固化，粉碎后干燥得白藜芦醇固体分散体；
2）生物类黄酮固体分散体的制备：
按所需重量比称取生物类黄酮及载体，溶于有机溶剂均匀混合，挥发除去有机溶剂，干燥得生物类黄酮固体分散体；
或，按所需重量比称取生物类黄酮和载体，均匀混合熔融后，迅速低温固化，粉碎后干燥得生物类黄酮固体分散体；
3）按权利要求1所述重量比将两种固体分散体过筛混合，即得成品。
所述有机溶剂为无水乙醇，丙醇，异丙醇或乙酸乙酯，优选乙醇。所述过筛为过20－200目筛。
所述步骤1）和2）中：在80-100℃挥发除去有机溶剂；熔融法是利用聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或其混合物为载体，将原料按重量比混合70～100℃熔融-20～-80℃固化。
所述白藜芦醇和生物类黄酮组合物用于抗癌、抗心血管病、抗炎或抗衰老的药物或保健品的应用。
所制备的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物可与药物学上可接受的载体或辅料混合、或与可食用载体或辅料混合，进一步制成片剂，胶囊，微乳，口服液，颗粒剂供药用和作为保健品使用；还可制成肠溶性胶囊，有研究指出肠道是白藜芦醇吸收的靶向部位，制成肠溶性胶囊可使白藜芦醇在肠道定向快速释放，保证局部高浓度。
所述药物学上可接受的载体或辅料为淀粉，糊精，，无机盐类，糖醇类，纤维素衍生物，明胶，聚维酮，聚乙二醇等；
可食用载体或辅料为多糖，海藻酸钠，微晶纤维素羧甲基纤维素钠，聚乙二醇，糊精，明胶，聚维酮等。
有益效果：
本发明的优点和效果在于该组合物中白藜芦醇固体分散体能够提高白藜芦醇的水溶性，同时通过生物类黄酮和白藜芦醇组合后对使白藜芦醇的葡糖醛酸化和磺酸化得代谢酶有抑制作用，抑制了白藜芦醇的代谢，提高白藜芦醇的生物利用度。由于生物类黄酮有与白藜芦醇相似的药理作用，如抗肿瘤，抗炎，抗氧化抗自由基，且它们都来自天然，毒性低，与白藜芦醇合用可产生协同作用，增加白藜芦醇的药效。同时生物类黄酮也存在水溶性差的问题，制成固体分散体可提高生物类黄酮的水溶性，增加药效，以更好的发挥与白藜芦醇的协同作用，减少了用药剂量。
具体实施方式
实施例1
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=1:2
白藜芦醇:PVP=1:4，姜黄素:PVP=1:4。
按上述比取白藜芦醇和PVP，姜黄素和PVP，用适量乙醇溶解，分别于80℃喷雾干燥后按上述比例过40目筛混合，即得成品。
实施例2
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=1:4，
白藜芦醇:PEG6000=1:5，姜黄素:PEG6000=1:5。
按上述比例取白藜芦醇和PEG6000，姜黄素和PEG6000，分别75℃水浴锅中熔融，趁热倒入不锈钢盘中于-70℃固化，粉碎后真空干燥，并按上述比例混合即得成品。
实施例3
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体:槲皮素固体分散体=1:3：3，
白藜芦醇:PEG6000=1:6，姜黄素:PEG6000=1:6，槲皮素:PEG6000=1:6。
按上述比例取白藜芦醇和PEG6000，姜黄素和PEG6000，槲皮素和PEG6000，分别80℃水浴锅中熔融，趁热倒入不锈钢盘中于-70℃固化，粉碎后真空干燥，并按上述比例过筛混合即得成品。
实施例4
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=1:3，
白藜芦醇:PEG6000：泊洛沙姆=1:3：3，姜黄素: PEG6000：泊洛沙姆=1:3：3。
按上述比例取白藜芦醇和PEG6000、泊洛沙姆188，姜黄素和PEG6000、泊洛沙姆，分别80℃水浴锅中熔融，趁热倒入不锈钢盘中于-40℃固化，粉碎后真空干燥，并按上述比例过筛混合即得成品。
实施例5
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=2:1，
白藜芦醇:PEG6000：PEG20000 =1:2：3，姜黄素: PEG6000：PEG20000 =1:2：3。
按上述比取白藜芦醇和PEG6000、PEG20000，姜黄素和PEG6000、PEG20000，分别75℃水浴锅中熔融，趁热倒入不锈钢盘中于-70℃固化一小时，粉碎后真空干燥，并按上述比例过40目筛混合即得成品。
实施例6
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=9:1，
白藜芦醇:PEG6000：泊洛沙姆=1:2：2，姜黄素: PEG6000：泊洛沙姆=1:2：2。
按上述比例取白藜芦醇和PEG6000、泊洛沙姆，姜黄素和PEG20000、泊洛沙姆，分别于75℃水浴锅中熔融，趁热倒入不锈钢盘中于-70℃固化，粉碎后真空干燥，并按上述比例过40目筛混合即得成品。
实施例7
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=1:2
白藜芦醇:PVP=1:6，姜黄素:PVP=1:6。
按上述比取白藜芦醇和PVP，姜黄素和PVP，分别用3倍质量乙醇溶解，喷雾干燥后按上述比例过40目筛混合，即得成品。
实施例8
本发明的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物，由下述原料按重量比组成：
白藜芦醇固体分散体：姜黄素固体分散体=9:1，
白藜芦醇:PVP=1:10，姜黄素:PVP=1:5。
按上述比取白藜芦醇和PVP，姜黄素和PVP，分别用适量叔丁醇溶解，冷冻干燥后按上述比例过筛混合，即得成品。
实施例9
取按实施例6所制备的固体分散体组合物，装入肠溶性软胶囊，即得肠道靶向释放的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体肠溶性软胶囊。
实施例10
取按实施例6所制备的固体分散体组合物和白藜芦醇原料药适量,加入超纯水分别制成过饱和溶液，于37℃恒温培养箱震荡，72小时测两者饱和溶解度，白藜芦醇固体分散体组合物的溶解度较白藜芦醇水溶液的溶解度提高近100倍。同法测得该固体分散体组合物和姜黄素原料药中姜黄素的溶解度，姜黄素的溶解度也提高了80多倍。
实施例11
以按实施例2的配方所制备的产品进行白藜芦醇在大鼠体内的药物代谢动力学的研究，研究对象共4组，每组10只雄性SD大鼠，体重180-220g,对于四组动物，随机选择其中一组给予白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物（A组）,第二组给予白藜芦醇固体分散体（B组）,第三组给予白藜芦醇原料药和PEG6000按1:5混合的混合物(C组)，第四组给予白藜芦醇原料药（D组），按25mg/kg 白藜芦醇对SD大鼠进行灌胃给药，分别测给药后0,15,30,45，60min和2,3,4,6,8,10h的血药浓度，作出平均血药浓度与时间的变化曲线，C和D组的动物各时间点的平均血药浓度相差不大，大约在给药30min左右达到最大峰浓度，Cmax为0.815ug/ml,且在4小时后基本检测不到。B组动物的Cmax为3.323 ug/ml，A组动物的Cmax为5.657 ug/ml,且四小时后血液中还能检测到白藜芦醇的存在，由此可知白藜芦醇固体分散体提高了白藜芦醇的生物利用度，与生物类黄酮的合用，不仅白藜芦醇的生物利用度有所提高，还延长了白藜芦醇在血液中的滞留时间。
实施例12
用白藜芦醇对血红素增强的氧化反应的抑制实验来评估实施例4所制备的固体分散体组合物的抗氧化性，人体血红素能被许多富含血红素的蛋白释放出来，包括血红蛋白。过量的血红素，无论是在血管内还是血管外，都会由于活性氧(ROS)的产生而引起氧相关性损害。实验通过测白藜芦醇对血红素存在的情况下四甲基对苯二胺(TMPD)的氧化反应的抑制，实验分为四组，安慰剂组，白藜芦醇低浓度组（10Um）,白藜芦醇高浓度组（20Um），白藜芦醇固体分散体组合物(含白藜芦醇10UM)，各组体系为200ul,使体系最终含1uM血红素，1000uM H2O2, and 100 uM四甲基对苯二胺(TMPD). 经过5分钟反应时间，白藜芦醇低浓度组TMPD的氧化反应活性是安慰剂组的73%，白藜芦醇高浓度组TMPD的氧化反应活性是安慰剂组的42%，白藜芦醇固体分散体组合物TMPD的氧化反应活性是安慰剂组的39%，与白藜芦醇高浓度组相当，说明单用白藜芦醇时，抗氧化活性较弱，与姜黄素合用时，产生了协同作用，抗氧化活性有很大提高，可减少剂量。
由于白藜芦醇的水溶性差，虽然吸收很好但生物利用度几乎为零，在肠道和肝脏内被代谢为硫酸化物和葡萄糖醛酸化物，本发明采用溶剂法和熔融法制备了白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体组合物，分别提高了白藜芦醇和生物类黄酮的水溶性，并利用生物类黄酮与白藜芦醇合用时对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)和磺基转移酶（SULT）产生抑制作用抑制了白藜芦醇代谢物的生成从而提高了白藜芦醇的生物利用度。
本发明得到的白藜芦醇固体分散体和生物类黄酮固体分散体的组合物可以采用如下方法进行检测，采用扫描电子显微镜，分别对白藜芦醇与载体的混合物，生物类黄酮与载体的混合物，以及白藜芦醇固体分散体，生物类黄酮固体分散体的外观进行扫描，可以看到物理混合物都以各自的颗粒形式存在，而固体分散体中，药物和载体的原始形态都消失了。而用差示扫描量热法扫描，发现混合物热分析图谱都显示各自的特征吸收峰，而固体分散体通常只出现一个吸热峰或峰位置发生改变。两者检测结果一致。溶解度检测科采用饱和平衡溶解度法或其他已知方法，白藜芦醇和生物类黄酮的溶解度都有较大提高。白藜芦醇含量测定采用高效液相色谱法，流动相为50%甲醇水，检测波长308nm,流速为0.8ml/min.。
Claims (4)
1.一种白藜芦醇和生物类黄酮组合物，其特征在于：
按重量比计，其活性成份包括，白藜芦醇固体分散体：生物类黄酮固体分散体=1～10:1～10；
白藜芦醇固体分散体是由白藜芦醇负载于载体构成，按重量比计，白藜芦醇：载体=1:1～20；
生物类黄酮固体分散体由生物类黄酮负载于载体构成，按重量比计，生物类黄酮：载体=1:1～20；
所述生物类黄酮为姜黄素或槲皮素或它们的混合物；
所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇（PEG）或泊洛沙姆中的任意一种或二种的混合物，其中聚乙二醇为400～20000中的任意一种或二种的混合物；根据不同的生产工艺选用不同的载体。
2.一种制备权利要求1所述组合物的方法，其特征在于：
1）白藜芦醇固体分散体的制备：
按所需重量比称取白藜芦醇及载体，溶于有机溶剂均匀混合，挥发除去有机溶剂，干燥得白藜芦醇固体分散体；
或，按所需重量比称取白藜芦醇和载体，均匀混合熔融后，迅速低温固化，粉碎后干燥得白藜芦醇固体分散体；
2）生物类黄酮固体分散体的制备：
按所需重量比称取生物类黄酮及载体，溶于有机溶剂均匀混合，挥发除去有机溶剂，干燥得生物类黄酮固体分散体；
或，按所需重量比称取生物类黄酮和载体，均匀混合熔融后，迅速低温固化，粉碎后干燥得生物类黄酮固体分散体；
3）按权利要求1所述重量比将两种固体分散体过筛混合，即得成品。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为无水乙醇，丙醇，异丙醇或乙酸乙酯。
4.一种通过权利要求2制备方法得到的组合物，其特征在于：所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇（PEG）或泊洛沙姆中的任意一种或二种的混合物，其中聚乙二醇为400～20000中的任意一种或二种的混合物；根据不同的生产工艺选用不同的载体；过筛为过20－200目筛。
5 按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）和2）中，在80-100℃挥发除去有机溶剂；熔融法是利用聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或其混合物为载体，将原料按重量比混合70～100℃熔融-20～-80℃固化。
6 一种权利要求1所述组合物在制备药物中的应用，其特征在于：所述白藜芦醇和生物类黄酮组合物用于制备抗癌、抗心血管病、抗炎或抗衰老的药物或保健品。
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