CN105338993A - 含复合提取物的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及知母提取物等和黄连提取物等的新用途,具体提供用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物,其有效成分包括:选自知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物、芒果苷、芒果苷的药用盐、新芒果苷或新芒果苷的药用盐中的1种以上;以及选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物中的1种以上。本发明的由知母提取物等和黄连提取物等形成的复合提取物对诱导了大肠炎的模型动物具有优异的预防或治疗大肠炎的活性,因此可用作构成药用组合物或功能性食品组合物的食药性材料。
Description
技术领域
本发明涉及知母提取物等和黄连提取物等的新用途,更具体地,涉及包含知母提取物等和黄连提取物等的、用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物。
背景技术
大肠炎是指肠道发生炎症的疾病,可由各种原因引起,主要症状为里急后重(tenesmus,不通畅)、腹部胀气、下腹疼痛、腹泻等,有时伴有粪便中带着粘液、脓液或血液的情况。大肠炎根据其发病原因大体可分为感染性大肠炎和非感染性大肠炎,根据其发病时间可分为急性大肠炎和慢性大肠炎。急性大肠炎有阿米巴痢疾、细菌性痢疾、沙门氏菌或抗生素引起的伪膜性大肠炎(pseudomembranousenteritis)等,慢性大肠炎有溃疡性大肠炎、克罗恩病、结核、梅毒、X射线等引起的疾病。另外,大肠炎还包括炎症性大肠病(Inflammatoryboweldisease;IBD),以及肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)等。作为炎症性大肠病(Inflammatoryboweldisease;IBD)中代表性疾病的溃疡性大肠炎(ulcerativecolitis;UC)和克罗恩病(Crohn'sdisease;CD)其病因仍不明确,其可引起腹痛的同时导致严重的慢性腹泻和出血性腹泻,其特点是难以痊愈且反复好转和恶化。溃疡性大肠炎是大肠的黏膜上持续形成疮疡(糜烂)或溃疡的疾病,会出现便血、粘液血便、腹泻、腹痛,且在重症情况下可出现发热、体重减轻、贫血等全身性的症状。另外,溃疡性大肠炎在胃肠道的任何部位均可发生。克罗恩病是在口腔至肛门的消化道的任何部位非连续地发生溃疡等病变的疾病,引起腹痛、腹泻、血便的同时,在重症情况下可出现发热、出血、体重减轻、浑身疲倦、贫血等症状。溃疡性大肠炎和克罗恩病在病变和炎症症状上具有差异,然而在很多方面具有类似之处,所以经常出现两种疾病的区分不明确的情况。
以往认为西方人出现溃疡性大肠炎和克罗恩病的发生率很高,然而近年来,由于生活习惯(饮食习惯等)的变化,韩国等东方国家中患者数也出现剧增。然而,由于病因不明确,未能确立根本性的治疗方法。因此,目前无法以彻底治疗为目的使用药物,而是使用能够缓解症状并尽可能地长期维持这种状态的药物。作为这种对症疗法的药剂,主要使用氨基水杨酸制剂、肾上腺皮质类固醇制剂、免疫抑制剂等,然而据报道这些药剂具有多种副作用。例如,常作为氨基水杨酸制剂使用的柳氮磺胺吡啶具有恶心,呕吐,食欲不振,皮疹,头痛,肝损伤,白细胞减少,红细胞异常,蛋白尿,腹泻等副作用。并且,作为肾上腺皮质类固醇制剂,通常以泼尼松龙进行口服、灌肠、栓剂、静脉注射等,然而其具有胃溃疡或长期使用能导致股骨头坏死等强的副作用。但是,停止用药会复发症状,因而不得不持续使用这些药物。因此,人们期望开发药效良好且安全、且没有副作用的溃疡性大肠炎、克罗恩病等肠疾病的治疗剂。肠易激综合征(irritablebowelsyndrome;IBS)同样也是其原因尚不明确的慢性腹部疾病。目前,不存在IBS的根本性治疗剂,也是只能采用以减轻各类型的症状为目的的对症疗法。例如,对于腹泻型IBS使用具有抑制平滑肌收缩的镇痉作用的抗胆碱能药物,对于便秘型IBS使用盐类泻药,且对于交替型IBS用药难以调节,通常只是使用消化道运动功能的改善剂。
一方面,知母(AnemarrhenaasphodeloidesBunge)为单子叶植物百合目知母科的多年生草,将其带皮干燥得到的毛知母或其根茎作为药材使用。据悉,知母的根茎在中医上作为解热剂使用,并且对慢性支气管炎或糖尿病有疗效。关于知母的药学方面的用途,韩国授权专利公报第10-0856335号公开了从知母分离出来的化合物对呼吸道疾病的预防及治疗效果,韩国授权专利公报第10-0923953号公开了知母提取物对胆碱能神经系统损伤的改善效果,韩国授权专利公报第10-1075742号公开了从知母分离出来的化合物对脂质代谢疾病的预防及治疗效果。另外,黄连(Coptis)是双子叶植物毛茛目毛茛科的常绿多年生草,具体有云南黄连(Coptisteeta)、日本黄连(Coptisjaponica)、川黄连(Coptischinensis)、三角叶黄连(Coptisdeltoidea、峨嵋黄连(Coptisomeiensis)等。中医上,采摘其根茎并并在阳光下晒干后,将其作为药草使用,其药效成分有黄连素(Berberine)、黄连碱(Coptisine)、黄连宁(Worenine)、黄藤素(Palmatine)等,并且据悉其具有抗菌、消炎、解热、促进胆汁分泌、降血压作用等功效。关于黄连的药学方面的用途,韩国专利公开公报第10-2001-0085669号公开了以黄连提取物为有效成分的用于预防及治疗药物中毒的药物组合物,韩国专利公开公报第10-2009-0029022号公开了以黄连提取物为有效成分的用于预防和治疗由紫外线导致的皮肤疾病的组合物,韩国专利公开公报第10-2013-0022733号公开了包含川黄连提取物的用于治疗胰腺癌的组合物,韩国专利公开公报第10-0970739号公开了黄连提取物为有效成分的用于预防和治疗呼吸道疾病的组合物,除此之外还公开了含有黄连提取物的用于牙周病的组合物、含有黄连提取物的用于预防和治疗糖尿病并发症的组合物、含有黄连提取物的用于保护和再生神经细胞的组合物等。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明是在现有的技术背景下得出的,本发明的目的在于提供知母提取物等和黄连提取物等的新用途,具体地,提供包含知母提取物等和黄连提取物等的、关于预防、改善或治疗大肠炎的用途。
技术方案
本发明的发明人为了开发具有预防或治疗大肠炎的活性的提取物,以较合成化合物更为安全的许多天然物质为对形象进行了研究。其结果发现,由知母提取物等和黄连提取物等形成的复合提取物对诱导了大肠炎的模型动物具有优异的预防或治疗大肠炎的活性,从而完成了本发明。
为了达到上述目的,本发明提供用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物,其有效成分包括:选自知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物芒果苷(Mangiferin)、芒果苷的药用(或食用)盐、新芒果苷(Neomangiferin)或新芒果苷的药用(或食用)盐中的1种以上;以及选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物中的1种以上。这时,上述用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物优选具有药用组合物或食品组合物的形态。
另外,选自上述知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物、芒果苷、芒果苷的药用盐、新芒果苷或新芒果苷的药用盐中的1种以上与选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物中的1种以上的重量比可以为10:1至1:10,优选为1:1至5:1,更优选为1:1至4:1,最优选为2:1至4:1。例如,上述用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物的有效成分可由知母提取物和黄连提取物的组合构成,这时知母提取物和黄连提取物的重量比优选为1:1至5:1,更优选为1:1至4:1,最优选为2:1至4:1。另外,上述用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物的有效成分可由知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物和黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物的组合构成,这时知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物和知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物的重量比优选为1:1至5:1,更优选为1:1至4:1,最优选为2:1至4:1。
另外,优选地,上述知母提取物的提取溶剂为水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂。另外,优选地,上述知母提取物的醇可溶性分离物可通过在知母提取物中添加水进行悬浮后,添加碳原子数为3至8的醇并进行分离得到,更优选地,其为知母提取物的丁醇可溶性分离物。优选地,上述知母提取物或知母提取物的醇可溶性分离物其活性物质可包括芒果苷(Mangiferin)或新芒果苷(Neomangiferin)。
另外,优选地,上述黄连提取物的原料为川黄连(Coptischinensis)。另外,优选地,上述黄连提取物的提取溶剂为水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂。另外,优选地,上述黄连提取物的醇可溶性分离物可通过在知母提取物上添加水进行悬浮后,添加碳原子数为3至8的醇并进行分离得到,更优选地,是黄连提取物的丁醇可溶性分离物。优选地,上述黄连提取物或黄连提取物的醇可溶性分离物其活性物质可包括黄连素(Berberine)。
另外,适用本发明的组合物来治疗、改善或预防的大肠炎的具体种类不会特别限制在急性大肠炎或慢性大肠炎等,例如可以为炎症性大肠病或肠易激综合症。
有益效果
本发明的由知母提取物等和黄连提取物等形成的复合提取物对诱导了大肠炎的模型动物具有优异的预防或治疗大肠炎的活性,因此可用作构成药用组合物或功能性食品组合物的食药性材料。这种药用组合物或功能性食品组合物可用于有效预防、延缓、改善或治疗急性大肠炎或慢性大肠炎,尤其是炎症性大肠病(Inflammatoryboweldisease;IBD)或肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)等。
另一方面,据报道,从药用作物提取或分离的现有的多种生药,其药效不如作为代表性大肠炎治疗剂的美沙拉嗪。因此,兼用知母提取物等和黄连提取物等时,具有比美沙拉嗪更突出的抗大肠炎的功效,这一点是由协同效应导致的结果,并且是难以预测的事项。
附图说明
图1为示出了芒果苷(Mangiferin)和新芒果苷(Neomangiferin)的化学结构式的图。
图2为示出了使用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图3为示出了使用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。
图4为示出了使用制备例3中得到的芒果苷作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分、大肠长度和MPO活性测定结果的图。
图5为示出了使用复合提取物作为药用样本时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图6为示出了使用复合提取物作为药用样本时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。
图7为示出了使用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-6的表达量的图,图8为示出了使用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-10的表达量的图。
图9为示出了使用制备例3中得到的芒果苷作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的促炎细胞因子(proinflammatorycytokine)和抗炎细胞因子(anti-inflammatorycytokine)的表达量的图。
图10为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-6的表达量的图,图11为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-10的表达量的图。
图12为示出给TNBS引发急性大肠炎的模型动物施用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应指标物质的表达被抑制的结果。
图13为示出给TNBS引发急性大肠炎的模型动物施用制备例3中得到的芒果苷时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。
图14为示出给TNBS引发急性大肠炎的模型动物施用复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。
图15为示出使用复合提取物作为药物样品时,由由DSS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠的观评分的图,图16为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发急性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。
图17为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-10的表达量的图,图18为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-6的表达量的图。
图19为示出给由DSS引发急性大肠炎的模型动物施用复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。
图20为示出使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图21为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。
图22为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-10的表达量的图,图23为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-6的表达量的图。
图24为示出给由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物施用了复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。
图25为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图26为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。
图27为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-10的表达量的图,图28为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-6的表达量的图。
图29为示出给DSS引发慢性大肠炎的模型动物施用了复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。
具体实施方式
以下说明本发明中使用的术语。
本发明中使用的术语“药用”和“食用”意味着不明显地刺激生物体,且不抑制所用活性物质的生物学活性和特性。
本发明中使用的术语“预防”意味着施用本发明的组合物来抑制特定疾病(例如,大肠炎)的症状或延缓症状的进展的所有行为。
本发明中使用的术语“改善”意味着减少与治疗状态相关的参数,例如,至少减少症状的程度的所有行为。
本发明中使用的术语“治疗”意味着施用本发明的组合物使特定疾病(例如,大肠炎)的症状好转或向有利方向改变的所有行为。
本发明中使用的术语“施用”意味着用任意合适的方法给个体提供规定的本发明的组合物。这时,个体意味着患有施用本发明的组合物后能使症状好转的疾病的人、猴子、狗、山羊、猪或大鼠等所有动物。
本发明中使用的术语“药学上有效的量”意味着用可适用于医学治疗的、以合理的利益或风险比例来治疗疾病所充分的量,其可由个体的疾病的种类、重症度、药物活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径和排出比例、治疗时间、包含同时使用的药物的因素及其他医学领域中常见的因素来确定。
以下详细说明本发明。本发明提供由至少2种生药的提取物形成的复合提取物为有效成分的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物。上述复合提取物包括选自知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物(以下称为“知母提取物的醇可溶性分离物”)、芒果苷(Mangiferin)、芒果苷的药用(或食用)盐、新芒果苷(Neomangiferin)或新芒果苷的药用(或食用)盐中的1种以上(以下称为“第一有效成分”);以及选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物(以下称为“黄连提取物的醇可溶性分离物”)中的1种以上(以下称为“第二有效成分”)。这时,构成复合提取物的第一有效成分和第二有效成分的混合比不受特别限制。例如,复合提取物中,上述第一有效成分和第二有效成分的重量比可以为10:1至1:10,考虑到预防、改善或治疗大肠炎的效果,优先为1:1至5:1,更优选为1:1至4:1,最优选为2:1至4:1。另外,作为本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物的有效成分的复合提取物可选自多种组合。例如,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括知母提取物和黄连提取物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括知母提取物和黄连提取物的醇可溶性分离物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括知母提取物的醇可溶性提取物和黄连提取物的醇可溶性分离物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括芒果苷和黄连提取物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括芒果苷和黄连提取物的醇可溶性分离物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括新芒果苷和黄连提取物。另外,本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物其有效成分可包括新芒果苷和黄连提取物的醇可溶性分离物。其中,考虑到产品化时经济性层面,以及预防、改善或治疗大肠炎的效果,优选地,上述用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物的有效成分由知母提取物和黄连提取物的组合构成;或由知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物构成。当本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物的有效成分由知母提取物和黄连提取物的组合构成时,考虑到预防、改善或治疗大肠炎的效果,知母提取物和黄连提取物的重量比优选为1:1至5:1,更优选为1:1至4:1,最优选为2:1至4:1。另外,当本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物的有效成分由知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物形成时,考虑到预防、改善或治疗大肠炎的效果,知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物的优选为1:1至5:1,更优选为1:1至4:1,最优选为2:1至4:1。
另外,本发明的黄连只要属于黄连属(Coptis),则不会特别限制其种类,例如,可选自云南黄连(Coptisteeta)、日本黄连(Coptisjaponica)、川黄连(Coptischinensis)、三角叶黄连(Coptisdeltoidea)、峨嵋黄连(Coptisomeiensis)等,其中关于预防、改善或治疗大肠炎的效果,考虑到包含在其根茎上的活性成分的量和构成比,优选川黄连(Coptischinensis)。
另外,本发明中大肠炎是指由大肠细菌感染或肠内容物的病变发酵等引起炎症的状态,是包括感染性大肠炎和非感染性大肠炎的概念。本发明不会特别限制可通过上述复合提取物预防、改善或治疗的大肠炎的种类,上述大肠炎包括全部急性大肠炎和慢性大肠炎,更具体地,有炎症性大肠病或肠易激综合征。另外,炎症性大肠病,例如有溃疡性大肠炎(ulcerativecolitis)或克罗恩病(Crohn'sdisease)等。急性大肠炎是指大肠或结肠发生急性的炎症,主要表现为炎症导致黏膜损伤而出现腹泻或出血症状。本发明中急性大肠炎不仅包括一般的急性感染性大肠炎,还包括急性伪膜性大肠炎和急性溃疡性大肠炎。本发明的复合提取物可使得2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonicacid,TNBS)引发急性大肠炎的模型动物、葡聚糖硫酸钠(dextransulfatesodium,DSS)引发急性大肠炎的模型动物、恶唑酮(Oxazolone)引发慢性大肠炎的模型动物、葡聚糖硫酸钠(dextransulfatesodium,DSS)引发慢性大肠炎的模型动物的大肠外观变得良好,并抑制结肠的收缩,并且维持低的髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)的活性,从而有效预防、改善或治疗大肠炎。
作为本发明的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物有效成分的复合提取物可通过多种方法制备。例如,上述复合提取物可通过将知母和黄连混合后,向其中添加提取溶剂而提取混合提取物来制备,还可以在混合提取物中添加碳原子数为3至8的醇进行分离来制备。另外,上述复合提取物可通过从知母和黄连分别得到知母提取物和黄连提取物后将其混合来制备,还可以通过从知母提取物和黄连提取物中得到知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物后将其混合来制备。具体地,构成上述复合提取物的知母提取物或黄连提取物可利用本领域公知的通常的提取方法,例如溶剂提取法来制备。溶剂提取法所利用的提取溶剂可选自水、碳原子数为1至4的低级醇(例如,甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)或这些混合物的含水低级醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷及这些的混合物构成的组,其中,优选为选自水、醇或这些混合物的含水醇,更优选为选自含水醇。用水作为提取溶剂时,水优选为热水。另外,用醇作为提取溶剂时,醇优选为碳源子为1至4的低级醇,更优选地,低级醇选自甲醇或乙醇。另外,用含水醇作为提取溶剂时,优选地,醇含量为50~90%,更优选地,醇含量为60~85%。一方面,除了上述提取溶剂之外,利用其它提取溶剂实质上也能得相同效果的知母提取物或黄连提取物,这一点对于本领域技术人员是显而易见的。另外,构成复合提取物的知母提取物或黄连提取物不仅包括用上述提取溶剂提取的提取物,还包括通过常用的其他提取方法得到的提取物以及经过精制和发酵过程的提取物。例如,通过二氧化碳超临界流体萃取法(supercriticalfluidextraction)提取、通过超声提取法提取、利用具有一定分子量截留值(cutoffvalue)的超滤膜分离或各种色谱(为了按大小、电荷、疏水性或亲和性进行分离而制作)分离、通过各种微生物的发酵产物进行提取等额外实施的多种精制和提取方法得到的活性分离物也包括在本发明的提取物中。通常,超临界流体具有气体处于高温高压条件下达到临界点时所具有的液体或气体的性质,化学上具有与非极性溶剂类似的极性,超临界流体由于这些特性而用于脂溶性物质的提取(J.Chromatogr.A.1998;479:200-205)。二氧化碳随着超临界流体机械的运转使压力和温度达到临界点,其变成同时具有液体和气体性质的超临界流体,结果导致对脂溶性溶质的溶解度增加。当超临界二氧化碳通过含一定量样品的提取溶剂时,样品所含的脂溶性物质会被超临界二氧化碳提取来。提取脂溶性物质后,当在提取容器中残留的样品上再次流过少量含共溶剂的超临界二氧化碳时,仅用纯的超临界二氧化碳未能提取的成分会被提取来。作为用于本发明的超临界萃取法的超临界流体使用超临界二氧化碳或在二氧化碳上额外混合共溶剂的混合流体,从而能够有效提取有效成分。作为这种共溶剂可使用选自氯仿、乙醇、甲醇、水、乙酸乙酯、正己烷以及乙醚组成的组中的1种或2种以上的混合物。提取的样品大部分含有二氧化碳,而二氧化碳可在室温下挥发到空气中,共溶剂可用减压蒸发器去除。另外,上述超声提取法是利用超声振动产生的能量的提取方法,超声波可在水溶性溶剂中破坏包含在样品的不溶性溶剂,这时产生的较高的局部温度使位于周围的反应物粒子的动能增大,从而获得反应所需的充分的能量,并且超声波能量的冲击效果引发较高压力,因此能够提高包含在样品的物质和溶剂的混合效果,从而增大提取效果。作为用于超声提取法的提取溶剂可以使用选自氯仿、乙醇、甲醇、水、乙酸乙酯、正己烷以及乙醚组成的组中的1种或2种以上的混合物。提取的样品可通过真空过滤回收滤液后,通过减压蒸发器将其去除、冷冻干燥等通常的制备方法得到提取物。另外,构成复合提取物的知母提取物或黄连提取物还包括经发酵过程得到的提取物,例如知母的发酵提取物可通过如下方法制得:将知母细微地破碎成100~500目左右后,添加通常的微生物培养液使知母浓度为1~50g/L,并向其中以10,000~100,000cfu/L的量来添加酵母菌或乳酸菌等微生物。之后,以30~37℃的培养温度、pH5~7的通常的微生物培养条件、好氧或厌氧(anaerobic)状态下培养5至10天。之后,通过熟成和过滤得到知母的发酵提取物。通过同样的过程可制得黄连的发酵提取物。
另外,构成上述复合提取物的知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物可分别从知母提取物和黄连提取物得到。这时,为得到上述可溶性分离物而使用的醇是碳原子数为3至8的醇,考虑到对包含在知母提取物的活性物质或包含在黄连提取物的活性物质的可溶性和增溶后的减压浓缩工艺等,优选碳原子数为3至6的醇,更优选碳原子数为3至5的醇,最优选碳原子数为4的醇。本发明中为了知母提取物的增溶或黄连提取物的增溶而使用的碳原子数为4的醇有正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇等。上述知母提取物的醇可溶性分离物或黄连提取物的醇可溶性分离物由包含在知母提取物或黄连提取物的成分中的、可溶于碳原子数为3至8的醇的成分形成,而此时,知母提取物或黄连提取物优选用水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂进行提取。例如,知母提取物的醇可溶性分离物或黄连提取物的醇可溶性分离物可通过如下方法得到:用水、碳原子数为1至2的醇或作为这些的混合溶剂的含水醇作为提取溶剂得到知母提取物或黄连提取物,并向其中添加水进行悬浮后,添加碳原子数为3至8的醇(例如,丁醇)进行分离。
另外,优选地,上述知母提取物或知母提取物的醇可溶性分离物中,其活性物质包括芒果苷(Mangiferin)或新芒果苷(Neomangiferin)。本发明中,芒果苷或新芒果苷可以是代替知母提取物或知母提取物的醇可溶性分离物来构成复合提取物的一个成分。另外,优选地,上述黄连提取物或黄连提取物的醇可溶性分离物中,其活性物质包括黄连素(Berberine)。此外,上述黄连提取物或黄连提取物的醇可溶性分离物中,其活性物质还可包括黄藤素、黄连碱、非洲防己碱(columbamine)、药根碱(jatrorrhizine)等。只不过,包含在知母提取物或知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物或黄连提取物的醇可溶性分离物的活性物质可根据提取方法或分离方法,而在具体成分的种类或含量上具有略微的差异。
另外,构成上述复合提取物的芒果苷或新芒果苷可从知母等植物中分离出来。图1为示出了芒果苷和新芒果苷的化学结构式的图。如图1所示,新芒果苷具有与芒果苷相同的糖苷配基(aglycone),并且在配糖体化合物中糖苷配基被认为能够控制生理学活性。因此,本发明的技术领域中的技术人员能够从芒果苷的抗大肠炎活性,进而预测新芒果苷的抗大肠炎活性是显而易见的。本发明中芒果苷或新芒果苷的药用或食用盐中比较有用的是由游离酸(freeacid)形成的酸加成盐。酸加成盐可通过通常的方法,例如将化合物溶解到过量的酸溶液,之后用如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈等与水溶性的有机溶剂进行沉淀而制备。可对等摩尔量的化合物和水中的酸或醇(例如,乙二醇单甲醚)进行加热,接着蒸发上述混合物进行干燥,或可对析出的盐进行抽吸过滤。这时,作为游离酸可使用有机酸和无机酸,无机酸可使用盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等,作为有机酸可使用甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸(maleicacid)、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸(mandelicacid)、丙酸(propionicacid)、乳酸(lacticacid)、乙醇酸(glycollicacid)、葡糖酸(gluconicacid)、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸(glutaricacid)、葡糖醛酸(glucuronicacid)、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸(vanillicacid)、氢碘酸(hydroiodicacid)等。另外,可以使用碱制备药用或食用金属盐。例如,可将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物的溶液中,过滤未溶解化合物盐后,蒸发、干燥滤液得到碱金属盐或碱土金属盐。这时,作为金属盐,适合制备钠盐、钾盐或钙盐,并且可通过将碱金属盐或碱土金属盐与适量的银盐(例如,硝酸银)反应得到与之对应的银盐。
作为本发明的复合提取物的有效成分所包含的用于预防、改善或治疗大肠炎的组合物可根据使用目的及情况,具体化为药用组合物、食品添加剂、食品组合物(尤其是功能性食品组合物)或饲料添加剂等,且组合物内的复合提取物的含量也可根据组合物的具体形态、使用目的及情况在多种范围内进行调节。
本发明的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物中,作为有效成分的复合提取物的含量并没有特别限制,例如,以组合物总重量为基准,上述复合提取物的含量可以为0.1~99重量%,优选为0.5~50重量%,更优选为1~30重量%。并且,除了复合提取物之外,本发明的药用组合物还可以包括如药用载体、赋形剂或稀释剂之类的添加剂。本发明的药用组合物包括的载体、赋形剂或稀释剂可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡啶烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油。另外,除了复合提取物之外,本发明的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物还可包含1种以上具有大肠炎预防或治疗效果的公知的有效成分。本发明的药用组合物可通过通常的方法制备成口服给药的剂型或非口服给药的剂型,当制备制剂时可使用填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来调制。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等,这种固体制剂可通过在作为有效成分的复合提取物上混合至少一个以上的赋形剂,例如淀粉、碳酸钙(Calciumcarbonate)、蔗糖(Sucrose)、乳糖(Lactose)或明胶等来调制。另外,除了单纯的赋形剂外还可以使用如硬脂酸镁、滑石之类的润滑剂。用于口服给药的液剂有悬浮剂、内服液剂、乳剂及糖浆剂等,除了通常作为单纯稀释剂使用的水、液体石蜡之外还可包括多种赋形剂,例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于非口服给药的制剂可包括灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂。作为非水溶剂、悬浮溶剂,可使用丙二醇(Propyleneglycol)、聚乙二醇、如橄榄油之类的植物油、如油酸乙酯之类的可注射的酯等。栓剂的基体可使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可油脂、月桂酸甘油酯、甘油明胶等。进一步优选地,可通过本领域的适当的方法或利用伊斯顿市(EastonPA)马克出版公司(MackPublishingCompany)的雷明顿制药学(Remington’sPharmaceuticalScience)(最新版)中记载的方法,按照各疾病或成分来配制制剂。可根据所计划的方法将本发明的药用组合物口服给药或非口服给药给包括人类在内的哺乳类,其中,非口服给药方式有皮肤外用、腹腔注射、直肠内注射、皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射注入方式等。对于本发明的药用组合物的给药量,只要是药学上有效的量,则不会特别的限制,其范围可根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率以及患者的重症度而各不相同。本发明的药用组合物的通常的每天给药量没有特别限制,例如,以有效成分复合提取物为基准时,上述给药量优选为0.1至1000mg/kg,更优选为1至500mg/kg,可以以每天给药一次或分成多次给药。
另外,本发明的用于预防或改善大肠炎的食品组合物中,对于作为有效成分的复合提取物的含量并没有特别限制,以组合物总重量为基准,上述复合提取物的含量可以是0.01~50重量%,优选为0.1~25重量%,更优先为0.5~10重量%。本发明的食品组合物包括丸剂、粉末、颗粒、冲剂、片剂、胶囊或液剂等的形态,具体食品的例子有包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、零食类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、功能水、能量饮料、酒精饮料以及复合维生素等,即包括通常范围的所有健康食品。除了作为有效成分的复合提取物之外,本发明的食品组合物还含有各种香味剂或天然碳水化合物等作为添加成分。另外,本发明的食品组合物可含有各种营养剂、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、褐藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。除此之外,本发明的食品组合物可含有用于制备天然果汁、果汁饮料以及蔬菜饮料的果肉。这些成分可以以独立地或混合地方式使用。上述的天然碳水化合物是如葡萄糖、果糖之类的单糖;像麦芽糖、蔗糖之类的二糖;以及像糊精、环糊精之类的多糖;木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等的糖醇。香味剂可使用如索马甜、甜菊提取物之类的天然香味剂或如糖精、阿斯巴甜之类的合成香味剂等。
在下文中,通过实施例具体说明本发明。只不过,下述的实施例仅是用于明确示出本发明的技术特征的例子,并不限定本发明的保护范围。
Ⅰ.用于确认知母提取物等、黄连提取物等或兼用二者对大肠炎预防或治疗效果的一次实验
1.知母提取物、其分离物及从中分离出的化合物的制备
制备例1:知母提取物的制备
500g知母中添加2L80%的甲醇溶液,在水浴条件下提取2小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加1L相同的溶剂,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了189g的知母提取物。
制备例2:从知母提取物制备丁醇可溶性分离物
将通过制备例1中得到的189g知母提取物悬浮在1.5L的水中后,向其中添加1.5L正丁醇,振荡放置后正丁醇可溶性分离物层和水溶性分离物层相分离。取正丁醇可溶性分离物层后在减压条件下进行浓缩、冻结干燥得到了41g正丁醇可溶性分离物。正丁醇可溶性分离物的产率以知母为基准时为8.2%以上,正丁醇可溶性分离物所含有的芒果苷(Mangiferin)的含量为10%以上。
制备例3:从知母提取物的丁醇可溶性分离物中分离化合物
对通过制备例2得到的10g正丁醇可溶性分离物,用洗脱溶剂(氯仿:甲醇:水=65:35:10)实施硅胶柱色谱法(默克(Merck),10㎝×30㎝,70~230目)并得到了9个初分离物。对于9个初分离物中的、在大肠炎动物模型实验中效果最优异的初分离物Fr.Ⅶ,用25%的甲醇作为洗脱溶剂实施了中压液相色谱(Mediumpressureliquidchromatography,MPLC;C18反向默克(C18reverseMerck),3㎝×20㎝)并得到了2个分离物。将2个分离物浓缩后分别用甲醇再结晶得到了2个白色粉末形态的化合物,通过质量分析和13C-NMR(布鲁克,AVANCEdigital400)确认其结构,结果发现是芒果苷和新芒果苷。图1为示出了芒果苷和新芒果苷的化学结构式的图。芒果苷和新芒果苷的产率以知母为基准时分别为0.5%以上和0.1%以上。
<芒果苷>
ESI(-)-MS/MS421,301[M-Na]-
13CNMR(100MHz)峰值:162.254(C-1),108.04(C-2),164.295(C-3),93.813(C-4),103.088(C-5),154.606(C-6),144.228(C-7),108.489(C-8),179.551(C-9),156.697(C-4a),151.286(C-4b),112.128(C-8a),101.772(C-8b),82.025(2-glcC-1’),73.564(C-2’),71.103(C-3’),70.724(C-4’),79.449(C-5’),61.961(C-6’)。
<新芒果苷>
ESI(-)-MS/MS421,301[M-Na]-
13CNMR(100MHz)峰值:162.5(C-1),108.3(C-2),164.5(C-3),94.0(C-4),103.3(C-5),156.9(C-6),144.4(C-7),112.4(C-8),179.8(C-9),154.7(C-4a),151.5(C-4b),108.8(C-8a),102.0(C-8b),73.8(2-glcC-1’),71.3(C-2’),79.7(C-3’),71.0(C-4’),82.2(C-5’),61.4(C-6’),103.4(7-glcC-1”),73.5(C-2”),76.1(C-3”),69.6(C-4”),77.3(C-5”),60.7(C-6”)。
2.五倍子提取物、其分离物及从中分离出的化合物的制备
制备例4:五倍子提取物的制备
500g五倍子中添加2L80%的甲醇溶液,在水浴条件下提取2个小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加1L相同的溶剂,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了190g的五倍子提取物。
制备例5:从五倍子提取物制备丁醇可溶性分离物
将通过制备例4得到的190g五倍子提取物悬浮在1.5L的水中后,向其中添加1.5L正丁醇,振荡放置后正丁醇可溶性分离物层和水溶性分离物层相分离。取正丁醇可溶性分离物层后在减压条件下浓缩、冻结干燥得到了102g正丁醇可溶性分离物。正丁醇可溶性分离物的产率以五倍子为基准时为21%以上,正丁醇可溶性分离物所含有的1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(glucose1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose)的含量为30%以上。
3.轮叶党参提取物、其分离物及从中分离出的化合物的制备
制备例6:轮叶党参提取物的制备
2kg干燥的轮叶党参(CodonopsislanceolataTrautv)根部(韩国首尔京东市场)中添加4L80%的甲醇溶液,在水浴条件下提取2个小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加2L相同的溶剂,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了185g的轮叶党参提取物。
制备例7:从轮叶党参提取物制备丁醇可溶性分离物
将通过制备例6得到的185g轮叶党参提取物悬浮在1.5L的水中后,向其中添加1.5L正丁醇,振荡放置后正丁醇可溶性分离物层和水溶性分离物层相分离。取正丁醇可溶性分离物层后在减压条件下浓缩、冻结干燥得到了112g正丁醇可溶性分离物。正丁醇可溶性分离物的产率以轮叶党参为基准时为5.5%以上,正丁醇可溶性分离物所含有的党参皂苷A(LancemasideA)的含量为4%以上。
4.川黄连提取物及其分离物的制备
制备例8:川黄连提取物的制备
500g干燥的川黄连(Coptischinensis)根部(韩国首尔京东市场)中添加2L80%的甲醇溶液,水浴条件下提取2个小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加1L相同的溶剂,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了123g的川黄连提取物。
制备例9:从川黄连提取物制备丁醇可溶性分离物
将通过制备例8得到的123g川黄连提取物悬浮在1.5L的水中后,向其中添加1.5L正丁醇,振荡放置后正丁醇可溶性分离物层和水溶性分离物层相分离。取正丁醇可溶性分离物层后在减压条件下浓缩、冻结干燥得到了63g正丁醇可溶性分离物。正丁醇可溶性分离物的产率以川黄连为基准时为12.5%以上,利用高效液相色谱(HLPC;沃特斯(Waters)Alliance2695型号)分析了正丁醇可溶性分离物的成分。色谱柱使用YCMHydrosphereC18(S-5μm,120nm,4.6×250mmI.D),样品温度为25℃±1,且维持柱温为30℃±1。样品浓度制备成1mg/mL并注入10μL,流速以1.0mL/min进行分析。并且从西格玛(Sigma)公司购买黄连碱、黄藤素、黄连碱等常用物质作为标准物质,而非洲防已碱和药根碱则从黄连分离、精制后使用。流动相用0.2%磷酸溶液(溶剂A)和甲醇(溶剂B)的梯度(gradient)条件,以0分钟~60分钟(A:B=9:1~6:4)、60分钟~70分钟(A:B=6:4~5:5)、70分钟~90分钟(A:B=5:5~0:10)进行分析。对于活性成分的含量计算,将相对于各标准物质的面积比用重量百分比表示。分析结果,川黄连提取物的正丁醇可溶性分离物含有黄连素27~30%、黄藤素7~8%、黄连碱5~6%、非洲防已碱0.8~1.2%、药根碱0.8~1.2%左右。
5.制备复合提取物
制备例10
将50重量份的通过制备例2得到的知母提取物的丁醇可溶性分离物和50重量份的通过制备例5得到的五倍子提取物的丁醇可溶性分离物混合制备了复合提取物。
制备例11
将50重量份的通过制备例2得到的知母提取物的丁醇可溶性分离物和50重量份的通过制备例7得到的轮叶党参提取物的丁醇可溶性分离物混合制备了复合提取物。
制备例12
将50重量份的通过制备例2得到的知母提取物的丁醇可溶性分离物、50重量份的通过制备例5得到的五倍子提取物的丁醇可溶性分离物以及50重量份的通过制备例7得到的轮叶党参提取物的丁醇可溶性分离物混合制备了复合提取物。
制备例13
将50重量份的通过制备例2得到的知母提取物的丁醇可溶性分离物和50重量份的通过制备例9得到的川黄连提取物的丁醇可溶性分离物混合制备了复合提取物。
6.通过TNBS诱导急性大肠炎的模型动物实验测定大肠炎治疗效果
(1)实验动物的准备
从东方生物株式会社(OrientbioInc.)购买了6周龄的雄性小鼠(C57BL/6,18-22g)。所有小鼠均在湿度50±10%、温度20~22℃的调节好的环境条件下饲养,照明打开12小时后关闭12小时,如此反复。饲料使用标准实验用饲料(三养(Samyang),韩国),且饮用水采取自由摄取的方式。所有实验中每组是6只小鼠。
(2)由TNBS引发急性大肠炎及样品给药
实验动物中,一组作为正常组,对剩余组的实验动物用2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonicacid,TNBS)引发急性大肠炎。具体地,用醚轻微地麻醉实验动物后,用末端圆润的1mL容量的注射器将2.5gTNBS(2,4,6-Trinitrobenzenesulfonicacid)溶液混合到50%乙醇中的溶液通过肛门向大肠内注射0.1mL,垂直拿起并维持30秒来引发炎症。另一方面,正常组中口服给药0.1mL生理盐水。之后,第二天开始将药物样品溶在生理盐水并按预设容量口服给药,共服用3天,每天一次。样品给药结束后的第二天用二氧化碳使实验动物窒息死亡,并取大肠部位中的阑尾至肛门前部位的大肠。此时,使用知母提取物的丁醇分离物、芒果苷以及复合提取物作为药物样品的实验,分别以一定的时间间隔进行了不同的实验。且在各实验中,以用生理盐水代替其他药物样品来供应给未用TNBS处理的实验动物的正常组为基准分析药物样品的大肠炎预防或治疗效果较为合理的。
(3)模型动物的体重变化、大肠的外观以及髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性的测定
1)体重变化量分析
停止TNBS引发大肠炎的模型动物的样品给药,第二天测定实验动物的体重后,通过与最初体重进行比较来计算体重变化量。
2)外观分析
观察取的大肠的长度和外观,按照下述表1的基准(Hollenbach等,2005对大肠炎程度的基准)进行评分。这时,将使用美沙拉嗪(Mesalazine;Sigma)的给药组作为阳性对照组。另外,为了分析肠内微生物,取部分大肠内容物在零下80℃条件下冷冻保管。将大肠组织的大肠内容物全部去除,用生理盐水洗涤后,对部分大肠组织利用4%甲醛固定液固定,从而作为病理组织用样品,而剩余部分用作分子生物学分析,并在零下80℃条件下冷冻保管。
表1
外观评分(Macroscopic Score) | 基准 |
0 | 未发现任何溃疡或炎症 |
1 | 发现未出血的充血 |
2 | 发现有充血的溃疡 |
3 | 发现只有一处发生溃疡和炎症 |
4 | 发现2处以上发生溃疡和炎症 |
5 | 溃疡扩大至2cm以上 |
3)髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性的测定
在100mg大肠组织中加入20μL裂解液(lysisbuffer)并进行均质化(homogenization)。之后在4℃和13000rpm条件下离心分离15分钟得到上清液,接着使用小鼠MPO检测ELISA试剂盒(美国HbtHK210)测定MPO活性。将100μL上清液放入96孔板(96wellplate)后在室温下反应1小时。反应结束后,将板(plate)倒过来清空,接着使用200μL清洗缓冲液反复清洗3次,之后添加100μL稀释好的示踪剂(tracer)并在室温下反应1小时。反应结束后,将板倒过来清空后,用200μL清洗缓冲液清洗各个孔(well)。使用200μL清洗缓冲液反复清洗3次后,添加100μL稀释好的链霉亲合素-过氧化物酶结合物(streptavidin-peroxidaseconjugate)并在室温下反应1小时。反应结束后,将板倒过来清空后,用200μL清洗缓冲液清洗各个孔(well)。使用200μL清洗缓冲液反复清洗3次后,添加100μLTMB底物溶液(TMBsubstratesolution),并为了挡光而用铝箔裹住板,在室温下反应30分钟。之后添加100μL静置溶液来停止反应,利用ELISA酶标仪(ELISAreader)测定450nm下的吸光度。
4)体重变化量、大肠外观、大肠长度及MPO活性测定结果
图2为示出了使用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图3为示出了使用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。图2和图3中,“N”或“NOR”表示正常组,“TNBS”意味着用生理盐水代替其他药物样品供应给由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的组,“A”或“AJ”意味着知母提取物的正丁醇可溶性分离物。另外,“A10”和“A20”意味着药物样品“A”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图2和图3中,”M”意味着作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪(mesalazine)。如图2和图3所示,知母提取物的正丁醇可溶性分离物显示出了缓解或改善TNBS诱导的急性大肠炎的效果,且该效果呈浓度依赖性。
图4为示出了使用制备例3得到的芒果苷作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分、大肠长度和MPO活性测定结果的图。图4中,“NOR”表示正常组,“MF”意味着芒果苷(Mangiferin)。另外,“MF10”和“MF20”意味着药物样品“MF”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图4中,“MS”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图4所示,芒果苷显示出了缓解或改善TNBS诱导的急性大肠炎的效果,且该效果呈浓度依赖性。
图5为示出了使用复合提取物作为药用样本时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠的外观评分的图,图6为示出了使用复合提取物作为药用样本时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。图5和图6中,“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图5和图6中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪(mesalazine)。如图5和图6所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物显示出了与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似水平的抑制急性大肠炎的效果,尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优秀。
(4)分析对炎性反应指标物质的表达的影响
1)对促炎细胞因子(proinflammatorycytokine)和抗炎细胞因子(anti-inflammatorycytokine)的表达的影响
100mg模型动物的大肠组织中添加250μL的含蛋白酶抑制剂混合物(proteaseinhibitorcocktail)的RIPA缓冲液(RIPAbuffer)并进行均质化。之后在4℃和13000rpm条件下离心分离15分钟得到上清液,并在零下80℃条件下保管,利用96孔ELISA酶标板(96-wellELISAplatekits)(美国伊利诺伊州罗克福德市皮尔斯生物技术公司)测定了与促炎细胞因子相关的IL-1β、IL-6和TCF-α的表达量和与抗炎细胞因子相关的IL-10的表达量。
图7为示出了使用制备例2得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-6的表达量的图,图8为示出了使用制备例2得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-10的表达量的图。图7和图8中,“NOR”表示正常组,“A”意味着知母提取物的正丁醇可溶性分离物。另外,“A10”和“A20”意味着药物样品“A”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图7和图8中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪(mesalazine)。如图7和图8所示,当施用知母提取物的正丁醇可溶性分离物时,TMBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中,与促炎细胞因子相关的IL-1β、IL-6和TCF-α的表达量以药物给药量依赖性的方式减少,与抗炎细胞因子相关的IL-10的表达量以药物给药量依赖性的方式增加。
图9为示出了使用制备例3得到的芒果苷作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达量的图。图9中,“MF”意味着芒果苷,“MS”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图9所示,当施用芒果苷时,TMBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中与促炎细胞因子相关的IL-1β、IL-6和TCF-α的表达量以药物给药量依赖性的方式减少,与抗炎细胞因子相关的IL-10的表达量以药物给药量依赖性的方式增加。
图10为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-6的表达量的图,图11为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由TNBS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-10的表达量的图。图10和图11中,“N”或“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图10和图11中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图10和图11所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平减少了促炎细胞因子的表达,并且增加了抗炎细胞因子的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优秀。
2)是否抑制炎症反应指标物质的表达
0.3g模型动物的大肠组织中添加1mL含蛋白酶抑制剂混合物的RIPA缓冲液(Gibco公司)并进行均质化。之后在4℃和13000rpm条件下离心分离15分钟得到上清液,并在零下80℃条件下保管,用蛋白质印迹法(Westernblotting)测定了COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)以及β-actin的表达量。首先,取50μg上清液,在SDS(十二烷基硫酸钠)10%(重量/体积)聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳,电泳时长为1小时30分钟。将电泳的样品以100V、400mA条件下转印(transfer)至硝酸纤维素膜,时长为1小时10分钟。用5%的脱脂牛奶(skimmilk)封闭(blocking)转印了样品的硝酸纤维素膜(时长为30分钟),之后用PBS-吐温(PBS-Tween)清洗5分钟,且反复清洗3次。之后,使一次抗体(美国SantaCruz生物技术)以1:100的比例反应一整晚。之后,清洗10分钟,且反复清洗3次,接着使2次抗体(美国SantaCruz生物技术)以1:1000的比例反应1小时20分钟。后每次清洗15分钟,且共清洗3次,并最终使其荧光显色后进行显像。
图12为示出给TNBS诱导急性大肠炎的模型动物施用制备例2中得到的知母提取物的正丁醇可溶性分离物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应指标物质的表达被抑制的结果。图12中,“A”意味着知母提取物的正丁醇可溶性分离物,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。药物样品的给药单位是mg/kg(鼠)。
图13为示出给TNBS引发急性大肠炎的模型动物施用制备例3中得到的芒果苷时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。图13中,“MF”意味着芒果苷,“MS”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。
图14为示出给TNBS引发急性大肠炎的模型动物施用复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。图14中,“N”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图14中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图14所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平抑制了炎症反应物质COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)等的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优秀。
(5)TNBS诱导急性大肠炎的模型动物的实验结果摘要
下列表2概括了TNBS诱导急性大肠炎的模型动物上施用的药物样品的大肠炎缓解以及改善效果。下列表2中,分析项目的值是以相对于用生理盐水代替其他药物样品来供应给未用TNBS处理的实验动物的正常组测定值的百分比进行表示的。
如下列表2所示,将由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物或由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物施用给TNBS诱导急性大肠炎的模型动物时,与分别单独施用知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物、轮叶党参提取物的分离物或黄连提取物的分离物时相比,前者表现出大幅提高缓解和改善大肠炎的效果。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优秀。根据上述结果判断出,知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物分别作用在与缓解和治疗大肠炎相关的互不相同的靶标(target)上,兼用二者时具有较高的协同效应。另外,知母提取物的分离物和川黄连提取物的缓解和改善大肠炎的效果,在用从知母提取物或从知母分离的化合物芒果苷代替知母提取物或者用川黄连提取物代替川黄连提取物的分离物的情况下,也能够期待相同的效果。
表2
然而,将由知母提取物的分离物和轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物或由知母提取物的分离物和五倍子提取物的分离物形成的复合提取物施用给TNBS诱导急性大肠炎的模型动物时,与单独施用知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物、轮叶党参提取物的分离物或黄连提取物的分离物时相比,前者在缓解和改善大肠炎效果层面上未表现出显著差异。
7.通过DSS诱导急性大肠炎的模型动物实验测定大肠炎治疗效果
(1)实验动物的准备
从东方生物株式会社(OrientbioInc.)购买了6周龄的雄性小鼠(C57BL/6,18-22g)。所有小鼠均在湿度50±10%、温度20~22℃的调节好的环境条件下饲养,照明打开12小时后关闭12小时,如此反复。饲料使用标准实验用饲料(三养,韩国),且饮用水采取自由摄取的方式。所有实验中每组是6只小鼠。
(2)DSS诱导急性大肠炎及样品给药
实验动物中,一组作为正常组,剩余组的实验动物用葡聚糖硫酸钠(dextransulfatesodium;分子量:36~50千道尔顿(kDaltons))引发急性大肠炎。具体地,作为饮用水,用2.5%(w/v)硫酸葡聚糖溶液代替水,从而让实验动物饮用7天,得到了诱导急性大肠炎的模型动物。另一方面,正常组中仍供应水作为饮用水。之后,第二天开始将药物样品溶在生理盐水并按预设容量口服给药,共服用3天,每天一次。样品给药结束后第二天用二氧化碳使实验动物窒息死亡,并取大肠部位中的阑尾至肛门前部位的大肠。
(3)模型动物的体重变化、大肠的外观以及髓过氧化物酶活性的测定
1)体重变化量分析
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了体重变化量。
2)外观分析
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了大肠外观。
3)MPO活性的测定
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性。
4)体重变化量、大肠外观、大肠长度及MPO活性测定结果
图15为示出使用复合提取物作为药物样品时,由由DSS引发急性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠的观评分的图,图16为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发急性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。图15和图16中,“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图15和图16中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图15和图16所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物表现出了与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似水平的急性大肠炎抑制效果,尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
(4)分析对炎性反应指标物质的表达的影响
1)对促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达的影响
当给DSS诱导急性大肠炎的模型动物施用药物样品时,采用与TNBS诱导大肠炎的模型动物实验相同的方法测定了大肠组织中的促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达量。
图17为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-10的表达量的图,图18为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发急性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-6的表达量的图。图17和图18中,“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图17和图18中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图17和图18所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物组成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物组成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平减少了促炎细胞因子的表达,且增加了抗炎细胞因子的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
2)是否抑制炎症反应指标物质的表达
当给由DSS引发急性大肠炎的模型动物施用药物样品时,采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法测定了大肠组织中COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)以及β-actin的表达量。
图19为示出给由DSS引发急性大肠炎的模型动物施用复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。图19中,“N”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图19中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图19所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平抑制了炎症反应物质COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)等的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
8.通过恶唑酮(Oxazolone)引发慢性大肠炎的模型动物实验测定大肠炎治疗效果
(1)实验动物的准备
从东方生物株式会社(OrientbioInc.)购买了6周龄的雄性小鼠(C57BL/6,18-22g)。所有小鼠均在湿度50±10%、温度20~22℃的调节好的环境条件下饲养,照明打开12小时后关闭12小时,如此反复。饲料使用标准实验用饲料(三养,韩国),且饮用水采取自由摄取的方式。所有实验中每组是6只小鼠。
(2)恶唑酮引发慢性大肠炎及样品给药
实验动物中,一组作为正常组,对剩余组的实验动物用恶唑酮引发了慢性大肠炎。具体地,剃掉小鼠背部的毛,在1.5cm×1.5cm的面积上涂抹0.2mL3%(w/v)恶唑酮溶液使其致敏。8天后麻醉小鼠,并将0.1mL1%恶唑酮溶液通过直肠向大肠内给药。之后,第二天开始将药物样品溶在生理盐水并按预设容量口服给药,共服用15天,每天一次。样品给药结束后第二天用二氧化碳使实验动物窒息死亡,并取大肠部位中的阑尾至肛门前部位的大肠。
(3)模型动物的体重变化、大肠的外观以及髓过氧化物酶活性的测定
1)体重变化量分析
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了体重变化量。
2)外观分析
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了大肠外观。
3)MPO活性的测定
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了髓过氧化物酶活性。
4)体重变化量、大肠外观、大肠长度及MPO活性测定结果
图20为示出使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图21为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。图20和图21中,“NOR”表示正常组,“OXA”表示用恶唑酮引发慢性大肠炎后只用生理盐水进行口服给药的实验组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC-10”和“AC-20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图20和图21中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图20和图21所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物表现出了与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似水平的慢性大肠炎抑制效果,尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
(4)分析对炎性反应指标物质的表达的影响
1)对促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达的影响
当给恶唑酮引发急性大肠炎的模型动物施用药物样品时,采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法测定了大肠组织中的促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达量。
图22为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-10的表达量的图,图23为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-6的表达量的图。图22和图23中,“NOR”表示正常组,“OXA”表示用恶唑酮引发慢性大肠炎后只用生理盐水进行口服给药的实验组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC-10”和“AC-20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图22和图23中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图22和图23所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平减少了促炎细胞因子的表达,并且增加了抗炎细胞因子的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
2)是否抑制炎症反应指标物质的表达
当给恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物施用药物样品时,采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法测定了大肠组织中COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)以及β-actin的表达量。
图24为示出给由恶唑酮引发慢性大肠炎的模型动物施用了复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。图24中,“NOR”表示正常组,“Oxa”表示用恶唑酮引发慢性大肠炎后只用生理盐水进行口服给药的实验组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图24中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图24所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平抑制了炎症反应物质COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)等的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
9.通过DSS引发慢性大肠炎的模型动物实验测定大肠炎治疗效果
(1)实验动物的准备
从东方生物株式会社(OrientbioInc.)购买了6周龄的雄性小鼠(C57BL/6,18-22g)。所有小鼠均在湿度50±10%、温度20~22℃的调节好的环境条件下饲养,照明打开12小时后关闭12小时,如此反复。饲料使用标准实验用饲料(三养,韩国),且饮用水采取自由摄取的方式。所有实验中每组是6只小鼠。
(2)DSS引发慢性大肠炎及样品的给药
实验动物中,一组作为正常组,对剩余组的实验动物用葡聚糖硫酸钠(dextransulfatesodium;分子量:36~50kDaltons)引发慢性大肠炎。具体地,作为饮用水,第一次用3%(w/v)硫酸葡聚糖溶液代替水让实验动物饮用7天后,再次用水作为引用水让实验动物引用5天,接着第2次用3%(w/v)硫酸葡聚糖溶液让实验动物饮用3天,之后再次用水作为引用水让实验动物引用3天。相反,正常组中只供应水作为饮用水。另外,将药物样品溶解在生理盐水中,从实验动物第2次引用硫酸葡聚糖溶液的当天开始以预定的容量进行口服给药,且每天服用一次。样品给药结束后第二天用二氧化碳使实验动物窒息死亡,并取大肠部位中的阑尾至肛门前部位的大肠。
(3)模型动物的体重变化、大肠的外观以及髓过氧化物酶活性的测定
1)体重变化量分析
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了体重变化量。
2)外观分析
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了大肠外观。
3)MPO活性的测定
采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法分析了髓过氧化物酶活性。
4)体重变化量、大肠外观、大肠长度及MPO活性测定结果
图25为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的体重变化和大肠外观评分的图,图26为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的大肠长度和MPO活性测定结果的图。图25和图26中,“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC-10”和“AC-20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图25和图26中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图25和图26所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物表现出了与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似水平的慢性大肠炎抑制效果,尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
(4)分析对炎性反应指标物质的表达的影响
1)对促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达的影响
当给DSS引发慢性大肠炎的模型动物施用药物样品时,采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法测定了大肠组织中的促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达量。
图27为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的IL-1β和IL-10的表达量的图,图28为示出了使用复合提取物作为药物样品时,由DSS引发慢性大肠炎的模型动物的大肠组织中的TNF-α和IL-6的表达量的图。图27和图28中,“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,“ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC-10”和“AC-20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图27和图28中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图27和图28所示,知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平减少了促炎细胞因子的表达,且增加了抗炎细胞因子的表达。尤其是,知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
2)是否抑制炎症反应指标物质的表达
当给DSS引发慢性大肠炎的模型动物施用药物样品时,采用与TNBS引发大肠炎的模型动物实验相同的方法测定了大肠组织中COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)以及β-actin的表达量。
图29为示出给DSS引发慢性大肠炎的模型动物施用了复合提取物时,在模型动物的大肠组织中出现炎性反应的指标物质的表达被抑制的结果。图29中,“NOR”表示正常组,“AC”意味着制备例13中制备的复合提取物,ALG”意味着制备例12中制备的复合提取物。另外,“AC10”和“AC20”意味着药物样品“AC”的一次给药量分别为10mg/kg(鼠)和20mg/kg(鼠)。另外,图24中,“M”意味着作为阳性对照药物而使用的美沙拉嗪。如图29所示,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物和由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物以与作为阳性对照药物使用的美沙拉嗪相似的水平抑制了炎症反应物质COX-2、iNOS、p65(NF-κB)、p-p65(phosphor-NF-κB)等的表达。尤其是,由知母提取物的分离物和川黄连提取物的分离物形成的复合提取物的效果与由知母提取物的分离物、五倍子提取物的分离物以及轮叶党参提取物的分离物形成的复合提取物相比更加优异。
Ⅱ.用于确认知母提取物等、黄连提取物等或兼用二者对大肠炎预防或治疗效果的二次实验
10.知母提取物及其分离物的制备
制备例14:知母乙醇提取物的制备
500g知母中添加2L80%的乙醇溶液,在水浴条件下提取2小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加2L相同的溶剂,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了158g的知母乙醇提取物。
制备例15:知母水提取物的制备
500g知母中加入2.5L蒸馏水,在水浴条件下提取约2小时后过滤。并且,在剩余的残渣中加入2L蒸馏水,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了164g的知母水提取物。
制备例16:从知母乙醇提取物制备丁醇可溶性分离物
将158g制备例14得到的知母乙醇提取物悬浮在1.5L的水中后,向其中加入1.5L正丁醇,振荡放置后正丁醇可溶性分离物层和水溶性分离物层相分离。取正丁醇可溶性分离物层后在减压条件下浓缩、冻结干燥得到了42g正丁醇可溶性分离物。正丁醇可溶性分离物的产率以知母为基准时为8.4%以上。
11.川黄连提取物及其分离物的制备
制备例17:川黄连乙醇提取物的制备
500g干燥的川黄连(Coptischinensis)根部(韩国首尔京东市场)中加入2.5L80%的乙醇溶液,在水浴条件下提取2个小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加2L相同的溶剂,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了107g的知母乙醇提取物。
制备例18:川黄连水提取物的制备
500g干燥的川黄连(Coptischinensis)根部(韩国首尔京东市场)中加入2.5L蒸馏水,在水浴条件下提取2个小时后过滤。并且,在剩余的残渣中添加2L蒸馏水,并在相同条件下再提取后过滤。在减压条件下对滤出的提取液进行浓缩、冷冻干燥得到了122g的川黄连水提取物。
制备例19:从川黄连乙醇水提取物制备丁醇可溶性分离物
将107g制备例17得到的川黄连乙醇提取物悬浮在1.5L水中后,向其中加入1.5L正丁醇,振荡放置后正丁醇可溶性分离物层和水溶性分离物层相分离。取正丁醇可溶性分离物层后在减压条件下浓缩、冻结干燥得到了64g正丁醇可溶性分离物。正丁醇可溶性分离物的产率以川黄连为基准时为12.8%以上。
12.复合提取物的制备
制备例20
将制备例14得到的知母乙醇提取物和制备例17得到的川黄连乙醇提取物以1:3的重量比混合制备了复合提取物。
制备例21
将制备例14得到的知母乙醇提取物和制备例17得到的川黄连乙醇提取物以1:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例22
将制备例14得到的知母乙醇提取物和制备例17得到的川黄连乙醇提取物以3:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例23
将制备例14得到的知母乙醇提取物和制备例17得到的川黄连乙醇提取物以5:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例24
将制备例14得到的知母乙醇提取物和制备例17得到的川黄连乙醇提取物以7:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例25
将制备例14得到的知母乙醇提取物和制备例17得到的川黄连乙醇提取物以10:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例26
将制备例15得到的知母水提取物和制备例18得到的川黄连水提取物以1:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例27
将制备例16得到的知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和制备例19得到的川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物以1:3的重量比混合制备了复合提取物。
制备例28
将制备例16得到的知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和制备例19得到的川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物以1:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例29
将制备例16得到的知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和制备例19得到的川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物以3:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例30
将制备例16得到的知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和制备例19得到的川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物以5:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例31
将制备例16得到的知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和制备例19得到的川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物以7:1的重量比混合制备了复合提取物。
制备例32
将制备例16得到的知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和制备例19得到的川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物以10:1的重量比混合制备了复合提取物。
13.通过TNBS诱导急性大肠炎的模型动物实验测定大肠炎治疗效果
(1)实验动物的准备
从东方生物株式会社购买了6周龄的雄性小鼠(C57BL/6,18-22g)。所有小鼠均在湿度50±10%、温度20~22℃的调节好的环境条件下饲养,照明打开12小时后关闭12小时,如此反复。饲料使用标准实验用饲料(三养,韩国),且饮用水采取自由摄取的方式。所有实验中每组是6只小鼠。
(2)由TNBS引发急性大肠炎及样品给药
实验动物中,一组作为正常组,剩余组的实验动物用2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonicacid,TNBS)引发急性大肠炎。具体地,用醚轻微地麻醉实验动物后,用末端圆润的1mL容量的注射器将2.5gTNBS(2,4,6-Trinitrobenzenesulfonicacid)溶液混合到50%乙醇中的溶液通过肛门向大肠内注射0.1mL,垂直拿起并维持30秒来引发炎症。另一方面,正常组中口服给药0.1mL生理盐水。之后,第二天开始将药物样品溶在生理盐水并按预设容量口服给药,共服用3天,每天一次。样品给药结束后第二天用二氧化碳使实验动物窒息死亡,并取大肠部位中的阑尾至肛门前部位的大肠。此时,使用知母乙醇提取物、川黄连乙醇提取物、混合了知母乙醇提取物和川黄连乙醇提取物的复合提取物以及混合了知母水提取物和川黄连水提取物的复合提取物作为药物样品的实验(以下称为“以提取物为基础的实验”)和使用知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物、川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物、混合了知母乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物和川黄连乙醇提取物的正丁醇可溶性分离物的复合提取物作为药物样品的实验(以下称为“以分离物为基础的实验”),分别以一定的时间间隔进行了不同的实验。考虑到动物实验的特性,药物样品的大肠炎预防或治疗效果需在各自的实验内进行评价,且以用生理盐水代替其他药物样品来供应未用TNBS处理的实验动物的正常组为基准更为合理。
(3)模型动物的体重变化、大肠的外观以及髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性的测定
1)体重变化量分析
停止TNBS引发大肠炎的模型动物的样品给药,第二天测定实验动物的体重后,通过与最初体重进行比较来计算体重变化量。
2)外观分析
观察取的大肠的长度和外观,按照下述表3的基准(Hollenbach等,2005对大肠炎程度的基准)进行评分。这时,将使用美沙拉嗪的(Mesalazine;Sigma)给药组作为阳性对照组。另外,为了分析肠内微生物,取部分大肠内容物在零下80℃条件下冷冻保管。将大肠组织的大肠内容物全部去除,用生理盐水洗涤后,部分大肠组织利用4%甲醛固定液固定,从而作为病理组织用的样品,而剩余部分用作分子生物学分析,并在零下80℃条件下冷冻保管。
表3
外观评分(Macroscopic Score) | 基准 |
0 | 未发现任何溃疡或炎症 |
1 | 发现未出血的充血 |
2 | 发现有充血的溃疡 |
3 | 发现只有一处发生溃疡和炎症 |
4 | 发现2处以上发生溃疡和炎症 |
5 | 溃疡扩大至2cm以上 |
3)髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性的测定
100mg大肠组织中加入20μL裂解液(lysisbuffer)并进行均质化(homogenization)。之后在4℃和13000rpm条件下离心分离15分钟得到上清液,接着使用小鼠MPO检测ELISA试剂盒(美国HbtHK210)测定MPO活性。将100μL上清液放入96孔板(96wellplate)后在室温下反应1小时。反应结束后,将板(plate)倒过来清空,接着使用200μL清洗缓冲液反复清洗3次,之后添加100μL稀释好的示踪剂(tracer)并在室温下反应1小时。反应结束后,将板倒过来清空后,用200μL清洗缓冲液清洗各个孔(well)。使用200μL清洗缓冲液反复清洗3次后,添加100μL稀释好的链霉亲合素-过氧化物酶结合物(streptavidin-peroxidaseconjugate)并在室温下反应1小时。反应结束后,将板倒过来清空后,用200μL清洗缓冲液清洗各个孔(well)。使用200μL清洗缓冲液反复清洗3次后,添加100μLTMB底物溶液(TMBsubstratesolution),并为了挡光而用铝箔裹住板,在室温下反应30分钟。之后添加100μL静置溶液来停止反应,利用ELISA酶标仪(ELISAreader)测定450nm下的吸光度。
4)体重变化量、大肠外观、大肠长度及MPO活性测定结果
下列表4概括了TNBS诱导急性大肠炎的模型动物实验中以提取物为基础的实验的结果。下列表4中,分析项目的值是以相对于用生理盐水代替其他药物样品来供应给未用TNBS处理的实验动物的正常组测定值的百分进行比表示的。如下列表4所示,将混合了知母乙醇提取物和川黄连乙醇提取物的复合提取物施用给TNBS诱导急性大肠炎的模型动物时,与分别单独施用知母乙醇提取物或川黄连乙醇提取物时相比,前者表现出改善抗大肠炎的效果。并且,知母乙醇提取物和川黄连乙醇提取物的混合重量比为3:1时,混合知母乙醇提取物和川黄连乙醇提取物的复合提取物的抗大肠炎效果改善幅度最大,接着是5:1和1:1的顺序。另外,以相同的给药量为基准时,混合了知母乙醇提取物和川黄连乙醇提取物的复合提取物表现出了比目前作为大肠炎治疗药物使用的美沙拉嗪更好的抗大肠炎效果。
表4
另外,下列表5概括了TNBS诱导急性大肠炎的模型动物实验中以分离物为基础的实验的结果。下列表5中,分析项目的值是以相对于用生理盐水代替其他药物样品来供应给未用TNBS处理的实验动物的正常组测定值的百分比进行表示的。如下列表5所示,将混合了知母乙醇提取物的丁醇可溶性分离物和川黄连乙醇提取物的丁醇可溶性分离物的复合提取物施用给TNBS诱导急性大肠炎的模型动物时,与分别单独施用知母乙醇提取物的丁醇可溶性分离物或川黄连乙醇提取物的丁醇可溶性分离物时相比,前者表现出改善抗大肠炎的效果。并且,知母乙醇提取物的丁醇可溶性分离物和川黄连乙醇提取物的丁醇可溶性分离物的混合重量比为3:1时混合知母乙醇提取物的丁醇可溶性分离物和川黄连乙醇提取物的丁醇可溶性分离物的复合提取物的抗大肠炎效果改善幅度最大,接着是5:1和1:1的顺序。另外,以相同的给药量为基准时,混合了知母乙醇提取物的丁醇可溶性分离物和川黄连乙醇提取物的丁醇可溶性分离物的复合提取物表现出了比目前作为大肠炎治疗药物使用的美沙拉嗪更好的抗大肠炎效果。
表5
(4)分析对炎性反应指标物质的表达的影响
100mg模型动物的大肠组织中添加250μL的含蛋白酶抑制剂混合物(proteaseinhibitorcocktail)的RIPA缓冲液(RIPAbuffer)并进行均质化。之后在4℃和13000rpm条件下离心分离15分钟得到上清液,并在零下80℃条件下保管,利用96孔ELISA酶标板(美国伊利诺伊州罗克福德市皮尔斯生物技术公司)测定了与促炎细胞因子(proinflammatorycytokine)相关的IL-6和TCF-α的表达量和与抗炎细胞因子(anti-inflammatorycytokine)相关的IL-10的表达量。
下列表6概括了TNBS诱导急性大肠炎的模型动物实验中以提取物为基础的实验的炎症反应指标物质分析结果。
表6
另外,下列表7概括了TNBS诱导急性大肠炎的模型动物实验中以分离物为基础的实验的炎症反应指标物质分析结果。
表7
Ⅲ.药用组合物和食品组合物等的制备
14.药用组合物的制备
以下的药用组合物的制备中,可用制备例20至制备例32的复合提取物代替制备例13的复合提取物。
<14-1>散剂的制备
2g制备例13的复合提取物
1g乳糖
将上述成分混合并填充到气密包装袋来制备散剂。
<14-2>片剂的制备
100mg制备例13的复合提取物
100mg玉米淀粉
100mg乳糖
2mg硬脂酸镁
将上述成分混合后,按照通常的片剂的制备方法进行压片来制备片剂。
<14-3>胶囊剂的制备
100mg制备例13的复合提取物
100mg玉米淀粉
100mg乳糖
2mg硬脂酸镁
将上述成分混合后,按照通常的胶囊剂的制备方法填充到明胶胶囊来制备胶囊剂。
<14-4>丸剂的制备
1g制备例13的复合提取物
1.5g乳糖
1g甘油
0.5g木糖醇
将上述成分混合后,按照通常的方法以使每1个丸为4g的方式制备丸剂。
<14-5>颗粒的制备
150mg制备例13的复合提取物
50mg大豆提取物
200mg葡萄糖
600mg淀粉
将上述成分混合后,添加100mg30%乙醇并在摄氏60℃条件下干燥,形成颗粒后填充到包装袋里。
<14-6>注射剂的制备
100mg制备例13的复合提取物
3.0mg焦亚硫酸钠
0.8mg对羟基苯甲酸甲酯
0.1mg对羟基苯甲酸丙酯
适量的注射用灭菌蒸馏水
将上述成分混合后,将其填充2mL安瓿并进行灭菌来制备注射剂。
15.食品组合物的制备
以下的食品组合物的制备中,可用制备例20至制备例32的复合提取物代替制备例13的复合提取物。
<15-1>面粉食品的制备
将0.5~5.0重量份的通过制备例13的复合提取物添加到100重量份的面粉,利用该混合物制备面包、蛋糕、曲奇、饼干和面类。
<15-2>汤和肉汁(gravies)的制备
将0.1~5.0重量份的通过制备例13的复合提取物添加到汤和肉汁中,制备用于促进健康的肉加工制品、面类的汤和肉汁。
<15-3>碎牛肉(groundbeef)的制备
将10重量份的通过制备例13的复合提取物添加到100重量份的碎牛肉来制备用于促进健康的碎牛肉。
<15-4>乳制品(dairyproducts)的制备
将5~10重量份的通过制备例13的复合提取物添加到100重量份的牛奶,利用上述牛奶制备像黄油和奶油之类的多种乳制品。
<15-5>膳食的制备
用公知的方法对糙米、大麦、糯米、薏米进行糊化并进行干燥,对其烘焙后,用粉碎机制备了粒度为60目的粉末。
用公知的方法蒸黑豆、黑芝麻、紫苏籽并干燥,对其进行烘焙后,用粉碎机制备粒度为60目的粉末。
将上述制备的谷物类、种子果实类和制备例13的复合提取物按照以下比例调配,从而制备膳食。
谷物类(30重量份的糙米、15重量份的薏米、20重量份的大麦),
种子果实类(7重量份的紫苏籽、8重量份的黑豆、7重量份的黑芝麻)
制备例13的复合提取物(3重量份),
灵芝(0.5重量份),
地黄(0.5重量份)。
<15-6>健康饮料的制备
将液体果糖(0.5g)、低聚糖(2g)、白砂糖(2g)、食盐(0.5g)、水(75g)之类的辅料和5g制备例13的复合提取物均匀地调配,并进行瞬时杀菌,之后将其包装在玻璃瓶、PET瓶等小包装容器来制备健康饮料
<15-7>蔬菜汁的制备
将5g制备例13的复合提取物加入到1000mL番茄汁或胡萝卜汁来制备蔬菜汁。
<15-8>果汁的制备
将1g制备例13的复合提取物加入1000mL苹果汁或葡萄汁来制备果汁。
如上所述,本发明虽然通过上述实施例进行说明,然而本发明并不一定要限制于此,并且在不脱离本发明的范畴和思想的范围内可进行多种变形。因此,本发明的保护范围应该理解为包括属于本发明所附的权利要求书范围内的所有实施形式。
Claims (21)
1.一种用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其有效成分包括:
选自知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物、芒果苷、芒果苷的药用盐、新芒果苷或新芒果苷的药用盐中的1种以上;以及
选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物中的1种以上。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
选自所述知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物、芒果苷、芒果苷的药用盐、新芒果苷或新芒果苷的药用盐中的1种以上物质与选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物中的1种以上物质的重量比为10:1至1:10。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述大肠炎是炎症性大肠病或肠易激综合征。
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述知母提取物的提取溶剂为水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述知母提取物的醇可溶性分离物是通过在知母提取物中添加水进行悬浮后,添加碳原子数为3至8的醇并进行分离而得到的。
6.根据权利要求5所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述知母提取物的醇可溶性分离物是知母提取物的丁醇可溶性分离物。
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述知母提取物或知母提取物的醇可溶性分离物包括芒果苷或新芒果苷。
8.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述黄连为川黄连。
9.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述黄连提取物的提取溶剂为水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂。
10.根据权利要求9所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述黄连提取物的醇可溶性分离物是通过在黄连提取物中添加水进行悬浮后,添加碳原子数为3至8的醇并进行分离而得到的。
11.根据权利要求10所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述黄连提取物的醇可溶性分离物是黄连提取物的丁醇可溶性分离物。
12.根据权利要求1所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述黄连提取物或黄连提取物的醇可溶性分离物包括黄连素。
13.根据权利要求1至权利要求12的任意一项所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述有效成分为知母提取物和黄连提取物,且知母提取物和黄连提取物的重量比为1:1至5:1。
14.根据权利要求1至权利要求12的任意一项所述的用于预防或治疗大肠炎的药用组合物,其特征在于,
所述有效成分是知母提取物的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物和黄连提取物的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物,且知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物的重量比为1:1至5:1。
15.一种用于预防或改善大肠炎的食品组合物,其有效成分包括:
选自知母提取物、知母提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物、芒果苷、芒果苷的药用盐、新芒果苷或新芒果苷的食用盐中的1种以上;以及
选自黄连提取物或黄连提取物中的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物中的1种以上。
16.根据权利要求15所述的用于预防或改善大肠炎的食品组合物,其特征在于,
所述黄连为川黄连。
17.根据权利要求15所述的用于预防或改善大肠炎的食品组合物,其特征在于,
所述知母提取物的提取溶剂为水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂;所述黄连提取物的提取溶剂为水、碳原子数为1至2的醇或这些的混合溶剂。
18.根据权利要求17所述的用于预防或改善大肠炎的食品组合物,其特征在于,
所述知母提取物的醇可溶性分离物是知母提取物的丁醇可溶性分离物,所述黄连提取物的醇可溶性分离物是黄连提取物的丁醇可溶性分离物。
19.根据权利要求15至权利要求18中的任意一项所述的用于预防或改善大肠炎的食品组合物,其特征在于,
所述有效成分为知母提取物和黄连提取物,且知母提取物和黄连提取物的重量比为1:1至5:1。
20.根据权利要求15至权利要求18中的任意一项所述的用于预防或改善大肠炎的食品组合物,其特征在于,
所述有效成分是知母提取物的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物和黄连提取物的碳原子数为3至8的醇可溶性分离物,且知母提取物的醇可溶性分离物和黄连提取物的醇可溶性分离物的重量比为1:1至5:1。
21.一种用于预防或者治疗大肠炎的治疗方法,其包括:
向个体施用权利要求1至12中的任意一项所述的组合物的步骤。
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