JP5414192B2 - 概日リズム調整組成物 - Google Patents
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Description
項1. 以下の(i)から(vi)の1種又は2種以上を有効成分とする概日リズム調整組成物:
(i) フラボン、フラボノール、イソフラボン、フラバノン、アントシアニン及びフラバノールからなる群から選ばれるフラボノイドまたはこれらの重合体もしくは誘導体;
(ii) ステロイド系サポニンまたはその誘導体;
(iii) セスキテルペノイドまたはその誘導体;
(iv) モナコリンKまたはその誘導体;
(v) リスベラトロール、スコポレチン、オイゲノール、シリマリン、フォルスコリンまたはこれらの誘導体。
(vi) セロリ種子からエタノールまたはグリセリンにより抽出される生成物
項2. 有効成分が以下の(i-1)から(vi) からなる群から選ばれる1種又は2種以上を有効成分とする項1記載の概日リズム調整組成物:
(i-1) ルテオリン、ゲニステイン、エピガロカテキンガレート、ケンペロール、ヘスペレチン、ケルセチン、クリシン、アピゲニン、ジオスメチン、モリン、ミリセチン、ナリンゲニン、ダイゼイン、バイオケニン A、ノビレチン、タンジェリン及びテアフラビンからなる群から選ばれるフラボノイドまたはこれらをアグリコンとする配糖体またはこれらの誘導体;
(ii-1)ユッカゲニン、ディオスゲニン、dioscin、F-gitonin、desgalactotigonin、timosaponin、ophiopogonin、サルササポゲニン、エビサルササポゲニン、スミラゲニン、ヤモゲニン、リナゲニン、ネオゴトゲニン、チゴゲニン、ネオチゴゲニン、エビスミラゲニン、ギトゲニン及びジギトゲニンからなる群から選ばれるステロイド系サポニンまたはこれらをアグリコンとするサポニンまたはこれらの誘導体;
(iii-1)farnesane, monocyclofarnesane, bicyclofarnesane, bisabolane, α,β-santalane, acorane, cadinane, himachalane, caryophyllane, cedrane, isocaryophyllane, humulane, germacrane, elemane, eudesmane, eremophilane, guaiane, ambrosane, aristrane及びdrimane からなる群から選ばれる共通骨格を有するセスキテルペノイドまたはこれらの誘導体;
(iv) モナコリンKまたはその誘導体;
(v)リスベラトロール、スコポレチン、オイゲノール、シリマリン、フォルスコリンまたはこれらの誘導体。
(vi) セロリ種子からエタノールまたはグリセリンにより抽出される生成物
項3. 概日リズムの調整が時差ぼけ、交替勤務による変調、生活リズムの変調、高齢者の昼夜リズムの消失または睡眠相遅延症候群の改善である項1または2に記載の概日リズム調整組成物。
項4. 以下の(a)〜(f)からなる群から選ばれる1種又は2種以上を有効成分とするBmal1遺伝子の発現を抑制することにより概日リズムの位相を後退または前進させる概日リズム調整組成物。
(a) フラボン、イソフラボン、フラバノールからなる群から選ばれるフラボノイドまたはこれらをアグリコンとする配糖体またはこれらの誘導体;
(b) モナコリンK またはその誘導体;
(c) フォルスコリンまたはその誘導体;
(d)ステロイド系サポニンまたはその誘導体;
(e) セスキテルペノイドまたはその誘導体。
(f) セロリ種子からエタノールまたはグリセリンにより抽出される生成物
項5. 有効成分が以下の(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e1)及び(f)からなる群から選ばれる1種又は2種以上である項4記載の概日リズム調整組成物。
(b) モナコリンKまたはその誘導体;
(c) フォルスコリンまたはその誘導体;
(d1)ユッカゲニン、ディオスゲニン、dioscin、F-gitonin、desgalactotigonin、timosaponin、ophiopogonin、サルササポゲニン、エビサルササポゲニン、スミラゲニン、ヤモゲニン、リナゲニン、ネオゴトゲニン、チゴゲニン、ネオチゴゲニン、エビスミラゲニン、ギトゲニン、ジギトゲニンからなる群から選ばれるステロイド系サポニンまたはこれらをアグリコンとするサポニンまたはこれらの誘導体;
(e1) farnesane, monocyclofarnesane, bicyclofarnesane, bisabolane, α,β-santalane, acorane, cadinane, himachalane, caryophyllane, cedrane, isocaryophyllane, humulane, germacrane, elemane, eudesmane, eremophilane, guaiane, ambrosane, aristrane, drimane からなる群から選ばれる共通骨格を有するセスキテルペノイドまたはこれらの誘導体;
(f) セロリ種子からエタノールまたはグリセリンにより抽出される生成物
項6. 概日リズムの調整が時差ぼけ、交替勤務による変調、生活リズムの変調、高齢者の昼夜リズムの消失、睡眠相遅延症候群からなる群から選ばれるいずれかの改善である項4または5記載の概日リズム調整組成物。
項7. 以下の(g)〜(h)の1種又は2種以上を有効成分とするBmal1遺伝子の発現を促進することにより概日リズムの位相を後退または前進させる概日リズム調整組成物。
(g) フラバノン、フラボノールからなる群から選ばれるフラボノイドまたはこれらをアグリコンとする配糖体またはこれらの誘導体;
(h) リスベラトロール、スコポレチン、オイゲノール、シリマリンまたはその誘導体。
項8. 有効成分が(g1)および(h)からなる群から選ばれる1種又は2種以上を有効成分とする項7記載の概日リズム調整組成物。
(h)リスベラトロール、スコポレチン、オイゲノール、シリマリンまたはその誘導体からなる群の少なくとも1つ
項9. 概日リズムの調整が時差ぼけ、交替勤務による変調、生活リズムの変調、高齢者の昼夜リズムの消失、睡眠相遅延症候群の改善である項7または8記載の概日リズム調整組成物。
1)概日リズム障害に陥る危険のある者、即ち交代勤務者、海外渡航者など
2)睡眠相遅延症候群(delayed phase sleep syndrome)等の心理的不眠症の者
3)概日リズム障害に陥りやすい高齢者
4)不規則な生活行動が原因で概日リズム障害に陥ってしまう若年者および長時間残業者
5)失明等により概日リズムの非同期化している者
が想定され得るが、これらに限定されるものではない。
1)フラボノイド類
フラボノイド類として、フラボン、フラボノール、イソフラボン、フラバノン、アントシアニン、フラバノール及びこれらの重合体または誘導体が含まれる。フラボノイド類は、単独で用いてもよく、2種以上のフラボノイド類を併用してもよい。具体例としては、ルテオリン、ゲニステイン、エピガロカテキンガレート、ケンペロール、ヘスペレチン、ケルセチン、クリシン、アピゲニン、ジオスメチン、モリン、ミリセチン、ナリンゲニン、ダイゼイン、バイオケニン A、ノビレチン、タンジェリン、テアフラビン及びこれらをアグリコンとする配糖体またはこれらの誘導体を挙げる事が出来る。これらの物質を有効成分とするものであれば、植物抽出物の形態をとるものでも良い。
2)ステロイド系サポニン類
ステロイド系サポニンまたはその誘導体から選ばれる1種または2種以上の混合物を概日リズムを調整するための有効成分として使用することができる。
3)セスキテルペノイド類
セスキテルペノイドまたはその誘導体からなる群の少なくとも1種または2種以上の混合物を概日リズムを調整するための有効成分として使用することができる。具体例としては、セスキテルペノイドの共通骨格が、farnesane, monocyclofarnesane, bicyclofarnesane, bisabolane, α,β-santalane, acorane, cadinane, himachalane, caryophyllane, cedrane, isocaryophyllane, humulane, germacrane, elemane, eudesmane, eremophilane, guaiane, ambrosane, aristrane, drimane であるものまたはこれらの誘導体を挙げる事が出来る。具体的な物質名では、アンブロシン、ビサボロール、β-カジネン、カリオフィレン、セドロール、ドリメノール、グアイオール、フムレン、ニバレノール、トリコデルミン、トリコテシン、α、β-オイデスモール、β−エレメン、エレモール、ケシルアルコール、α-シペロン、α-サントニン、ジンギベレン、ヒサポリン、ファルネソール、ネロリドール、アブシジン酸、ツルメロン、アトラクチロン、アラントラクトン、ヒネソール、セリネン等を挙げる事が出来る。これらの物質を有効成分とするものであれば、植物抽出物の形態をとるものでも良い。これらの物質を有効成分とする抽出物の由来となる植物の具体例を以下に列挙するが、これらの例に限定されるものではない。
4)菌体などに含まれる化合物
モナコリンKまたはそれを有効成分とする菌体抽出物が挙げられる。
具体例としては、紅麹抽出物が挙げられるが、この例に限定されるものではない。
5)その他の化合物
シリマリン、フォルスコリン、リスベラトロール、スコポレチン、オイゲノールまたはこれらの誘導体が挙げられる。これらの化合物は、単独で、或いは2種以上を混合して概日リズムを調整するための有効成分として使用することができる。
6)セロリ種子からエタノールまたはグリセリンにより抽出される生成物
上で掲げた概日リズムを調整する効果のある物質には、Bmal1の発現を抑制する物質と促進する物質があった。発現を抑制する物質も促進する物質の何れも、概日リズムをコントロールする目的で使用すれば、有効である。以下にその使用方法の一例を示す。以下の使用方法では、時計遺伝子のプロモーターにレポーター遺伝子(例えばGFPなどの蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼなどの遺伝子)を連結した遺伝子構築物を、通常プラスミドとして用いて形質転換した組換え培養細胞を使用し、該培養細胞の培地に概日リズムを調整する物質を添加して、概日リズムを調整する。概日リズムを調整する物質としては、概日リズムの位相を遅らせる物質と、概日リズムの位相を進める物質のいずれも使用することができる。
図2の矢印の位置(発現量/位相の転換点)で抑制成分を培地に添加すると、時計遺伝子の発現が一時的に抑制される。しばらくすると、時計遺伝子の発現は通常の状態に戻る。一時的に抑制されていた影響を受け、位相が後退する。
図3の矢印の位置(即ち、Bmal1の発現量が増加する時期)で促進成分を添加すると、時計遺伝子の発現が一時的に促進される。少量添加した場合や、作用時間が短い場合は、図のAで示したグラフのように、発現が一時的に加速された影響で、位相が前進する。大量に添加した場合や作用時間が長い場合には、図のBで示したグラフのように、発現促進による影響が、元のリズムの上限ピークを過ぎて発現が減少し始める時刻の後も継続され、発現が減少し始める時刻を遅らせ、その影響で位相が後退する。
図4の矢印の位置(即ち、Bmal1の発現量が低下する時期)で抑制成分を添加すると、時計遺伝子の発現減少が一時的に加速される。一時的に減少が加速された影響で、位相が前進する。なお、図3の縦軸はBmal1遺伝子の発現量、横軸は時間を表す。
図5の「促進物質」および「「抑制物質」で示された矢印の位置で該当する物質を添加する。
図5の縦軸はBmal1遺伝子の発現量、横軸は時間を表す。
(1)時計遺伝子Bmal1の発現に関与する物質を同定するためのスクリーニング系を構築し、候補物質 のスクリーニングを行った。具体的な手順は以下の通りである。
(2)ルシフェラーゼ発光ベクターpGL3 basic(Promega社製)に、時計遺伝子hBmal1のプロモーター領域を組み込んで、組換えベクターを作製した。次に、この組換えベクターを培養細胞(マウス由来 繊維芽細胞 NIH-3T3)にトランスフェクトした。
(3)前記の組換えベクターは、Bmal1のプロモーター領域とルシフェラーゼ(発光性酵素)をコードする領域を持つ。従って、Bmal1のプロモーター領域にBmal1遺伝子の転写因子が結合すると、ルシフェラーゼが発現するため、培養細胞が発光する。この原理を利用して、発光量を計測することで、時計遺伝子Bmal1の発現リズムを推定することができる。
(4)次に、前記培養細胞を用いて候補物質の探索(スクリーニング)を行った。スクリーニングの開始時には、50%の血清を加えた培地で2時間培養することにより刺激を与え、各細胞のリズムの位相を同調させた。その後15分毎にルシフェラーゼ発光量を計測した。発光量の計測には、極微弱発光計測装置(浜松ホトニクス株式会社製)を用いた。
(5)候補物質の効果を見るために、前記のスクリーニング試験開始後、ルシフェラーゼ発光量が、下限ピークを過ぎ、上昇を開始するタイミングで候補物質添加した。試験物質の溶媒であるDMSOまたは水を同じタイミングで添加し、発光量の変化を比較した。候補物質は、DMSOまたは水に、10mM/Lまたは10mg/mlの濃度で溶解したものを、500倍に希釈になるように添加した。
(6)候補物質としてイソフラボンの1種であるゲニステインをDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図2の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。ゲニステインまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図8に示した。図8の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(counter per minutes:cpm)を示している。
(7)ゲニステイン溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に抑制され、その後再び発現を開始したが、一時的に抑制されていた影響で位相が後退した。
(1)候補物質としてモナコリンKを有効成分とする菌体抽出物の1種である紅麹をDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図2の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。紅麹または溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図9に示した。図9の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)紅麹溶液を500倍に希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に抑制され、その後再び発現を開始したが、一時的に抑制されていた影響で位相が後退した。
(1)候補物質としてシリマリンを有効成分とするMilk Thistleの抽出物をDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図3の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。Milk Thistle抽出物または溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図10に示した。図10の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)Milk Thistle抽出物を500倍に希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が飛躍的に促進され、その後も発現量が減少するのを抑制し続ける影響で、位相を後退させた。
(1)候補物質としてノビレチンおよびタンジエリンを有効成分とする柑橘系植物の1種であるChuan chenの抽出物をDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図3の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。Chuan chen抽出物または溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図11に示した。図11の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)Chuan chen抽出物を500倍に希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が飛躍的に促進され、その後も発現量が減少するのを抑制し続ける効果により、位相を後退させた。
(1)候補物質としてフラボノールの1種であるケンペロールをDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図5の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。ケンペロールまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図12に示した。図12の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)ケンペロール溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が飛躍的に促進させ、リズムの振幅を大きくさせた。
(1)培地に有効成分を添加した後、一定時間後に有効成分を添加していない培地と取り替えることにより図3の説明のような概日リズムの調整効果が確認される。
(1)候補物質としてフラバノンの1種であるヘスペレチンを10mM/Lの濃度でDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図5の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。 ヘスペレチンまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図13に示した。図13の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)へスペレチン溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に促進されるリズム調整効果を示した。
(1)候補物質としてEugenolを10mM/Lの濃度でDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図5の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。Eugenolまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図14に示した。図14の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)Eugenol溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に促進されるリズム調整効果を示した。
(1)候補物質として有効成分がリスベラトロールであるブドウ果皮抽出物をDMSOに10mg/mlとなるように溶解した溶液を用いたところ、図5の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。 リスベラトロール含有ブドウ果皮抽出物または溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図15に示した。図15の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)リスベラトロール含有ブドウ果皮抽出物溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に促進されるリズム調整効果を示した。
(1)候補物質としてスコポレチンをDIMSOに10mM/Lの濃度で溶解した溶液を用いたところ、図5の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。スコポレチンまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図16に示した。図16の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)スコポレチン溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に促進されるリズム調整効果を示した。
(1)候補物質の効果を見るために、前記のスクリーニング試験開始後、ルシフェラーゼ発光量が、上限ピークを過ぎ、下昇する途中のタイミングで候補物質添加した。試験物質の溶媒であるDMSOを同じタイミングで添加し、発光量の変化を比較した。候補物質は、DMSOに、10mM/Lまたは10mg/mlの濃度で溶解したものを、500倍に希釈になるように添加した。
(2)候補物質としてステロイド系サポニンの1種であるユッカゲニン(ユッカサポニン)を有効成分とするユッカエキスをDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図4の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。ユッカエキスまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図17に示した。図17の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(3)ユッカエキス溶液を500倍に希釈となるように添加すると、Bmal1の発現が一時的に抑制されるため発現の減少速度が一時的に加速され、その影響で発現リズムの位相が前進した。
(1)候補物質としてフォルスコリンを有効成分とするコレウスフォルスコリ抽出物をDMSOに10mg/mlの濃度で溶解した溶液を用いたところ、図4の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。フォルスコリン含有コレウスフォルスコリ抽出物または溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図18に示した。図18の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(3)コレウスフォルスコリ抽出物溶液を500倍に希釈となるように添加すると、Bmal1の発現が一時的に抑制されるため発現の減少速度が一時的に加速され、その影響で発現リズムの位相が前進した。
(1)候補物質としてフラバノ−ルの1種であるエピガロカテキンガレート10mM/Lの濃度でDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図4の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。エピガロカテキンガレートまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化の比較を図19に示した。図19の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)エピガロカテキンガレート溶液を500倍希釈となるように添加することで、Bmal1の発現が一時的に抑制されるため発現の減少速度が一時的に加速され、その影響で発現リズムの位相が前進した。
(1)候補物質としてセスキテルペノイドの1種を有効成分とするニトベギクエキスを10mg/mlの濃度でDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図4の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。ニトベギクエキスまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図20に示した。図20の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)ニトベギクエキスを500倍に希釈となるように添加すると、Bmal1の発現が一時的に抑制されるため発現の減少速度が一時的に加速され、その影響で発現リズムの位相が前進した。
(1)候補物質としてフラボンの1種であるChrysinを10mM/Lの濃度でDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図4の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。Chrysinまたは溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図21に示した。図21の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)Chrysinを500倍に希釈となるように添加すると、Bmal1の発現が一時的に抑制されるため発現の減少速度が一時的に加速され、その影響で発現リズムの位相が前進した。
(1)候補物質としてセロリ種子からエタノールを溶媒として抽出した生成物を10mg/mlの濃度でDMSOに溶解した溶液を用いたところ、図4の説明のような概日リズムの調整に顕著な効果が見られた。セロリ種子抽出物または溶媒のDMSOのみを添加した際の培養細胞の発光量の変化を図22に示した。図22の横軸は、時間(分)、縦軸は発光量(cpm)を示している。
(2)セロリ種子抽出物を500倍に希釈となるように添加すると、Bmal1の発現が一時的に抑制されるため発現の減少速度が一時的に加速され、その影響で発現リズムの位相が前進した。
(1)赤外線センサーによるマウスにおける行動量の変化測定モデルを用いて、投与物質の概日リズムの調整効果が確認される。また、同一物質の投与量による効果の変化も確認される。
(2)24時間周期の明暗サイクル下で飼育したマウスは、夜行性である事から明期に低く暗期に高い行動量を示す。この明暗サイクルの位相を進めるか遅らせて位相シフトを起し、これを新規明暗サイクルとする。新規明暗サイクルにした直後は、概日リズムが新規明暗サイクルと同調できておらず、特に位相前進の際は2週間程度たってようやく新規明暗サイクルに再同調することもある。
(3)例えば、明暗サイクルを8時間前進させた直後では、以前の明暗サイクルに非常に近い位相で行動リズムを示しており、その結果新規暗期の総行動量は、以前の暗期の総行動量の約半分程度となる。その後、行動リズムの位相が同調するに従って暗期の行動量は増加し、約2週間で以前の暗期の総行動量とほぼ同じになり、再同調が完了する。
(4)この新暗期の開始直後に、毎日概日リズム調整効果のある有効成分を投与し続けることで、再同調するまでの期間をどれだけ短縮できるかにより概日リズム調整効果を判定できる。
(5)同一物質を同じタイミングで摂取しても、ある投与量では位相を前進させ、ある投与量では後退させるなど作用効果が変わる可能性があるが、投与量を変化させて行動量を測定することにより、その物質に求める概日リズム調整効果を得るための最適量を判定する事が出来る。
(1)時計遺伝子Bmal1の発現に関与する物質のin vivo におけるリズム調整効果を測定するために、候補物質としてフラバノンの1種であるヘスペレチンをマウスに摂取させて、行動リズムに与える影響を確かめた。
(2)C57 Black6 Jマウス 8週齢、♂を日本エスエルシー株式会社から購入し、CONTエサ(オリエンタル酵母工業株式会社製、実験動物飼育用飼料 MF)を食べさせながら、明期12h、暗期12hの明暗サイクルに十分に順応させて、行動量のサーカディアンリズムを形成させた。
(3)その後、明暗サイクルを消失させ、恒暗条件で飼育を続け、その間にA群(8匹)には、CONTエサを引き続き食べさせ、B群(8匹)には、 実験用飼料にヘスペレチンをやや高濃度に混合したエサを、C群(8匹)には実験用飼料にヘスペレチンをやや低濃度に混合したエサを、それぞれ自由摂食させた。
(4)赤外線センサーを用いた自発行動量測定装置(バイオテックス社製)を用いて、1分間毎の行動量をカウントし、記録した。
(5)CONT食のA群は、恒暗条件にした後も、どの個体もほとんど行動リズムに変化が見られなかった。やや高濃度にヘスペレチンを混合した餌のB群およびやや低濃度にヘスペレチンを混合した餌のC群では、行動リズムが大きく変化する個体が多く見られた。行動リズムが変化した個体は、いずれも、行動開始の時刻が徐々に早くなっていた。これは時計遺伝子が形成する体内時計の位相をヘスペレチンの時計遺伝子発現促進効果により前進させたためと考えられた。
(1)時計遺伝子Bmal1の発現に関与する物質のin vivo におけるリズム調整効果を測定するために、候補物質としてフラバノンの1種であるヘスペレチンをヒトに摂取させて、健常者の体温リズムに与える影響を確かめた。体温の変化には日内リズムがあり、午前中から上昇を続け、昼過ぎにピークを迎え、夕方から夜にかけて下降するリズムが一般的であることが良く知られている。
(2)ヘスペレチンのリズム調整効果を見るために、健常人男性(45歳、男性)に通常の就寝時刻(0:30)よりも2時間遅くまで夜更かしをさせ、2:30に就寝させた。翌朝通常の起床時刻よりも2時間遅い9:30に起床、10:00 に朝食摂取をさせ、睡眠時間量は同じだが、通常の行動リズムより2時間後退させる「夜更かし」負荷を与え、サーカデイアンリズムの位相をわざと後退させた。なお、夜更かしを実施する日の入浴時間および夕食の時間は、通常通りとした。
(3)この負荷試験の間、市販の鼓膜温測定器(オムロン けんおんくんMC-510)を用いて、30分毎に鼓膜温を3回測定し、平均値をその時刻の鼓膜温とした。
(4)「夜更かし」負荷をかけた翌日に鼓膜温を測定しながら、起床2時間後にあたる朝11:30にカプセルに入れたヘスペレチンを摂取した日と、同じ負荷をかけただけの日の鼓膜温の変化を比較した。なお、夜更かしの翌日は日光や運動による影響を避けるため外出せず、なるべく室内の同じ場所で過ごすようにさせた。また、昼食は通常より2時間遅い14:00に、夕食は通常通りの時刻の19:30に摂取させた。昼食および夕食の内容は、試験日間で量および内容になるべく差がないように配慮した。
(6)夜更かし負荷をかけた日を「平日」、その翌日に何も摂取しなかった日を「夜更かし翌日」、夜更かし負荷の翌日にヘスペレチンを摂取した日を「翌日朝ヘスペレチン摂取」とした。
(1)時計遺伝子Bmal1の発現に関与する物質のin vivo におけるリズム調整効果を測定するために、候補物質としてフラバノンの1種であるヘスペレチンをヒトに摂取させて、高齢者の体温リズムに与える影響を確かめた。高齢者では、健常者に見られような「午前中から上昇、昼過ぎにピーク、夕方から夜にかけて下降」の体温変化の明確なリズムがなく、変化の振幅の小さなメリハリのない体温変化のリズムになることが良く知られている。
(2)ヘスペレチンのリズム調整効果を見るために、高齢者男性( 75歳、男性)に通常の生活リズムで過ごさせ、起床2時間後の9:00にヘスペレチン入りのカプセルまたはプラセボ入りカプセルを摂取させた。この間に、市販の鼓膜温測定器(オムロン けんおんくんMC-510)を用いて、30分毎に鼓膜温を3回測定し、平均値をその時刻の鼓膜温とした。
(3)ヘスペレチンを摂取した日を「ヘスペレチン」、プラセボを摂取した日を「プラセボ」とした。
(4)プラセボを摂取した日の「プラセボ」では、高齢者に多く見られる朝、昼、夜で変化が小さく、ピークがはっきりしないメリハリの小さな(振幅の小さな)鼓膜温の変化リズムであったが、ヘスペレチンを摂取した日の「ヘスペレチン」では、午前中から鼓膜温の上昇が始まり、昼過ぎにピークがあり、夕方から夜にかけて下降する健常者とほとんど変わらない明確なメリハリのある鼓膜温の変化リズムを示した。
Claims (2)
- 以下の(i)の1種又は2種以上を有効成分とし、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤及び注射剤から選ばれるいずれかの製剤形態である、概日リズム調整用医薬組成物:
(i) ヘスペレチン及びナリンゲニンからなる群から選ばれるフラボノイドまたはこれらをアグリコンとする配糖体。 - 概日リズムの調整が時差ぼけ、交替勤務による変調、生活リズムの変調、高齢者の昼夜リズムの消失または睡眠相遅延症候群の改善である請求項1に記載の概日リズム調整用医薬組成物。
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