CN107496469A - 睡眠质量改善剂 - Google Patents
睡眠质量改善剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107496469A CN107496469A CN201710474042.2A CN201710474042A CN107496469A CN 107496469 A CN107496469 A CN 107496469A CN 201710474042 A CN201710474042 A CN 201710474042A CN 107496469 A CN107496469 A CN 107496469A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sleep
- sleep quality
- extract
- quality improver
- ash
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 title claims abstract description 138
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 117
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 151
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 claims description 20
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 18
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 claims description 9
- 241000218652 Larix Species 0.000 claims description 4
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000565359 Fraxinus chinensis Species 0.000 abstract description 62
- 241001529246 Platymiscium Species 0.000 abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 57
- 244000181980 Fraxinus excelsior Species 0.000 abstract description 50
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 abstract description 49
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 abstract description 48
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 43
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 abstract description 30
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 29
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 23
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 abstract description 22
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 abstract description 22
- 241000896100 Larix sibirica Species 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 244000193463 Picea excelsa Species 0.000 description 47
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 45
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 42
- 230000008859 change Effects 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 13
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 9
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 7
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 5
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000012174 chinese wax Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- -1 ny Species 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 4
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 3
- 241000207834 Oleaceae Species 0.000 description 3
- 241000410468 Pterostyrax Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001536358 Fraxinus Species 0.000 description 2
- 241001536352 Fraxinus americana Species 0.000 description 2
- 241000537370 Fraxinus bungeana Species 0.000 description 2
- 241000565391 Fraxinus mandshurica Species 0.000 description 2
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000830535 Ligustrum lucidum Species 0.000 description 2
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 2
- 241000218641 Pinaceae Species 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000044283 Toxicodendron succedaneum Species 0.000 description 2
- 230000002929 anti-fatigue Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000015168 fish fingers Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical class CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000175448 Citrus madurensis Species 0.000 description 1
- 244000276331 Citrus maxima Species 0.000 description 1
- 235000001759 Citrus maxima Nutrition 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 244000072347 Fraxinus griffithii Species 0.000 description 1
- 241000549533 Fraxinus lanuginosa Species 0.000 description 1
- 241000565357 Fraxinus nigra Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- 241000549534 Fraxinus paxiana Species 0.000 description 1
- 241000565356 Fraxinus pennsylvanica Species 0.000 description 1
- 241000549547 Fraxinus sieboldiana Species 0.000 description 1
- 241000549546 Fraxinus spaethiana Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 240000009206 Hemerocallis fulva Species 0.000 description 1
- 235000002941 Hemerocallis fulva Nutrition 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 241000576409 Ligustrum sinense Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000002789 Panax ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000208292 Solanaceae Species 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 240000001417 Vigna umbellata Species 0.000 description 1
- 235000011453 Vigna umbellata Nutrition 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003811 acetone extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000020167 acidified milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- ZROGCCBNZBKLEL-MPRHSVQHSA-N astilbin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O[C@@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZROGCCBNZBKLEL-MPRHSVQHSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 241001233957 eudicotyledons Species 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical group C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000020400 fruit nectar Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 1
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008256 whipped cream Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/13—Coniferophyta (gymnosperms)
- A61K36/15—Pinaceae (Pine family), e.g. pine or cedar
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
Abstract
本发明的目的在于提供一种能够充分发挥睡眠质量的改善效果,并且可以保证对身体的安全性的睡眠质量改善剂。本发明提供以欧洲白蜡树等白蜡树属植物或其提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇或柚皮素为有效成分的睡眠质量改善剂和含有所述睡眠质量改善剂的睡眠质量改善组合物。
Description
本申请是基于以下中国专利申请的分案申请:
原案申请日:2012年10月9日
原案申请号:201280048797.1(PCT/JP2012/076088)
原案申请名称:睡眠质量改善剂
技术领域
本发明涉及一种睡眠质量改善剂。
背景技术
睡眠大致分为两种:大脑活动几乎停止的非快速眼动睡眠(日语:ノンレム睡眠)和全身虽然处于无力状态但脑的一部分仍在积极活动、做梦的快速眼动睡眠(日语:レム睡眠)。此两种睡眠以一定的间隔反复,形成睡眠(图1)。高质量的睡眠中,从就寝开始到非快速眼动睡眠出现的时间(睡眠潜伏期)短,需要确保充分的非快速眼动睡眠时间和深度非快速眼动睡眠,特别是睡眠初期充分的深度非快速眼动睡眠。
然而,近年来,伴随着24小时社会化的进行,日本人的平均睡眠时间大为减少,与此同时,诉说对睡眠不满的患者数正在增加。根据平成8年(1996年)的关于创造健康的意识调查,报告显示21.4%人诉说对睡眠的一些不满。此外,报告显示,与年轻人相比,高龄人的非快速眼动睡眠时间大为减少,因年龄增长导致睡眠质量下降。
作为对睡眠的不满,例如可列举:入睡差、做恶梦、晨起时感到困倦、没有酣睡感、晨起时仍疲劳、白天感到困倦等。由于这些或使工作效率下降,或导致意想不到的事故。作为其原因,可举例不仅睡眠时间短,而且得不到高质量的睡眠。即,因为从就寝开始到非快速眼动睡眠出现的时间(睡眠潜伏期)长,或者非快速眼动睡眠的时间短,得不到深度的非快速眼动睡眠。对此可考虑利用医药品的安眠药。但是,利用安眠药时需要医生的诊断。安眠药有醒来后感觉不好、记忆障碍、依赖性等副作用。此类安眠药难于简便安全地利用的时候较多。此外,在医药品的安眠药中,也有类似苯二氮卓类安眠药、巴比妥酸类安眠药那样,使非快速眼动睡眠减少的医药品,如果不正确使用则有时反而导致睡眠质量下降。
除医药品以外,来自天然成分或饮料食品的睡眠改善剂的研究开发盛行,提出了各种睡眠改善剂。作为此类睡眠改善剂的有效成分,例如,提出了茄科睡茄属(日语:ナス科ウィザニア属)植物来源的成分(专利文献1)、萱草(日语:アキノワスレグサ)的发酵处理物(专利文献2)、茶叶来源的茶氨酸(专利文献3)、高丽参提取物(非专利文献1)等。然而,这些成分对睡眠潜伏期和非快速眼动睡眠的时间和深度效果尚不明确,改善睡眠质量的作用不充分。
白蜡树属植物(Fraxinus)是分布于北半球的木犀科双子叶植物。报告显示,白蜡树属植物中的欧洲白蜡树(日语:セイヨウトネリコ)种子提取的提取物中含有的裂环烯醚萜类,具有降低血压作用、减轻体重作用、减少体脂肪作用、调节胰岛素分泌作用等生理作用,对代谢综合征、2型糖尿病、高胰岛素血症的治疗有效果(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开2006-28051号公报
专利文献2:日本专利特开2006-62998号公报
专利文献3:国际公开第2005/097101号
专利文献4:日本专利特表2011-503009号公报
非专利文献
非专利文献1:Young Ho Rhee,et al.,Psychopharmacology(心理药理学),101,P.486-488(1990)
发明内容
发明要解决的课题
但是,尚不知晓白蜡树属植物或其提取的提取物对改善睡眠质量有效果。
本发明是鉴于上述情况而完成的发明,其目的在于提供一种能够充分发挥睡眠质量的改善效果,并且可以保证对身体的安全性的睡眠质量改善剂。
解决课题的方法
本发明人为达到上述目的进行了反复探讨。其结果,在白蜡树属植物和其提取的提取物中发现了睡眠质量的改善效果。在西伯利亚落叶松提取物及作为其成分的二氢槲皮素、二氢堪非醇(日语:ジヒドロケンフェロール)和柚皮素中发现了睡眠质量的改善效果。本发明是基于这些发现而完成的发明。
〔1〕一种睡眠质量改善剂,其以选自由白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上作为有效成分。
〔2〕如上述〔1〕所述的睡眠质量改善剂,其中,以白蜡树属植物或其提取的提取物作为有效成分。
〔3〕如上述〔1〕或〔2〕所述的睡眠质量改善剂,其中,白蜡树属植物为欧洲白蜡树。
〔4〕如上述〔1〕或〔2〕所述的睡眠质量改善剂,其中,白蜡树属植物提取的提取物为欧洲白蜡树提取物。
〔5〕如上述〔4〕所述的睡眠质量改善剂,其中,欧洲白蜡树提取物为欧洲白蜡树种子提取的提取物。
〔6〕如上述〔1〕所述的睡眠质量改善剂,其中,以西伯利亚落叶松提取物作为有效成分。
〔7〕如上述〔1〕所述的睡眠质量改善剂,其中,以选自由二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上的化合物作为有效成分。
〔8〕如上述〔1〕~〔7〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于缩短睡眠潜伏期。
〔9〕如上述〔1〕~〔8〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于加深睡眠初期的非快速眼动睡眠。
〔10〕如上述〔1〕~〔9〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于增加非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例。
〔11〕如上述〔1〕~〔10〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善起床时的无困倦程度。
〔12〕如上述〔1〕~〔11〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善入睡和熟睡感。
〔13〕如上述〔1〕~〔12〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善做梦情况。
〔14〕如上述〔1〕~〔13〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善疲劳感。
〔15〕如上述〔1〕~〔14〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善睡眠时间的满意感。
〔16〕一种睡眠质量改善组合物,其含有上述〔1〕~〔15〕任意一项所述的睡眠质量改善剂。
〔17〕一种使用白蜡树属植物或其提取的提取物以改善睡眠质量的方法。
〔18〕一种使用西伯利亚落叶松提取物以改善睡眠质量的方法。
〔19〕一种使用选自由二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上的化合物以改善睡眠质量的方法。
本发明优选的实施方式如下。
〔1-1〕一种以白蜡树属植物或其提取的提取物作为有效成分的睡眠质量改善剂。
〔1-2〕如上述〔1-1〕所述的睡眠质量改善剂,其中,白蜡树属植物为欧洲白蜡树。
〔1-3〕如上述〔1-1〕所述的睡眠质量改善剂,其中,白蜡树属植物提取的提取物为欧洲白蜡树提取物。
〔1-4〕如上述〔1-1〕~〔1-3〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于缩短睡眠潜伏期。
〔1-5〕如上述〔1-1〕~〔1-4〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于加深睡眠初期的非快速眼动睡眠。
〔1-6〕如上述〔1-1〕~〔1-5〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于增加非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例。
〔1-7〕如上述〔1-1〕~〔1-6〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善起床时的无困倦程度。
〔1-8〕如上述〔1-1〕~〔1-7〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善入睡和熟睡感。
〔1-9〕如上述〔1-1〕~〔1-8〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善做梦情况。
〔1-10〕如上述〔1-1〕~〔1-9〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善疲劳感。
〔1-11〕如上述〔1-1〕~〔1-10〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善睡眠时间的满意感。
〔1-12〕如上述〔1-1〕~〔1-11〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其中,欧洲白蜡树提取物为欧洲白蜡树种子提取的提取物。
〔1-13〕一种睡眠质量改善组合物,其含有如上述〔1-1〕~〔1-12〕任意一项所述的睡眠质量改善剂。
〔1-14〕一种使用白蜡树属植物或其提取的提取物以改善睡眠质量的方法。
本发明其他的优选实施方式如下。
〔2-1〕一种以西伯利亚落叶松提取物作为有效成分的睡眠质量改善剂。
〔2-2〕一种以选自由二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上的化合物作为有效成分的睡眠质量改善剂。
〔2-3〕如上述〔2-1〕或〔2-2〕所述的睡眠质量改善剂,其用于改善起床时的无困倦程度。
〔2-4〕如上述〔2-1〕~〔2-3〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善入睡和熟睡感。
〔2-5〕如上述〔2-1〕~〔2-4〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善做梦情况。
〔2-6〕如上述〔2-1〕~〔2-5〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善疲劳感。
〔2-7〕如上述〔2-1〕~〔2-6〕任意一项所述的睡眠质量改善剂,其用于改善睡眠时间的满意感。
〔2-8〕一种睡眠质量改善组合物,其含有如上述〔2-1〕~〔2-7〕任意一项所述的睡眠质量改善剂。
〔2-9〕一种使用西伯利亚落叶松提取物以改善睡眠质量的方法。
〔2-10〕一种使用选自由二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上的化合物以改善睡眠质量的方法。
根据本发明,可以提供一种能够充分发挥睡眠质量的改善效果,作为食品、医药品、医药部外品的有用的睡眠质量改善剂。本发明的睡眠质量改善剂,因为是以选自由白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、作为西伯利亚落叶松提取物成分的二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上的化合物作为有效成分,所以也可以保障对身体的安全性。
附图说明
图1是表示一般睡眠模式的图。
图2是表示在实施例1-1和比较例1-1中给予样品后8.5小时的小鼠累积活动量的图。
图3是表示实施例1-2和比较例1-2的各睡眠阶段比例(觉醒和非快速眼动睡眠)的图。
图4是表示实施例1-3相对于比较例1-3的睡眠潜伏期变化率的图。
图5是表示实施例1-3相对于比较例1-3的睡眠初期δ波功率值(日语:デルタ波パワー値)变化率的图。
图6是表示实施例1-3相对于比较例1-3的因素I的分数变化率的图。
图7是表示实施例1-3相对于比较例1-3的因素II的分数变化率的图。
图8是表示实施例1-3相对于比较例1-3的因素III的分数变化率的图。
图9是表示实施例1-3相对于比较例1-3的因素IV的分数变化率的图。
图10是表示实施例1-3相对于比较例1-3的因素V的分数变化率的图。
图11是表示实施例1-3相对于比较例1-3的疲劳感的分数变化率的图。
图12是表示在实施例2-1和比较例2-1中给予样品后6小时的小鼠累积活动量的图。
图13是表示在实施例2-2和比较例2-2中给予样品后6小时的小鼠累积活动量的图。
图14是表示实施例2-3相对于比较例2-3的因素I的分数变化率的图。
图15是表示实施例2-3相对于比较例2-3的因素II的分数变化率的图。
图16是表示实施例2-3相对于比较例2-3的因素III的分数变化率的图。
图17是表示实施例2-3相对于比较例2-3的因素IV的分数变化率的图。
图18是表示实施例2-3相对于比较例2-3的因素V的分数变化率的图。
具体实施方式
本发明的睡眠质量改善剂,以选自由白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上作为有效成分。
作为本发明的第一实施方式,可举例以白蜡树属植物或白蜡树属植物提取的提取物作为有效成分的睡眠质量改善剂。
作为本发明的第二实施方式,可举例以西伯利亚落叶松提取物作为有效成分的睡眠质量改善剂。作为本发明的第三实施方式,可举例以选自由二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上的化合物作为有效成分的睡眠质量改善剂。
白蜡树属植物是指白蜡树属植物体的一部分或全部,白蜡树属植物提取的提取物是指从白蜡树属植物提取的提取物。本发明中,作为有效成分,虽然可使用白蜡树属植物和白蜡树属植物提取的提取物中的任意一个,或者将这些组合使用,但从给予容易性和制剂化容易性的方面考虑,优选以白蜡树属植物提取的提取物作为有效成分。
白蜡树属(Fraxinus)植物是木犀科(Oleaceae)的双子叶植物。白蜡树属植物中,有落叶的和常绿的,也有乔木的和灌木的,在本发明中都可以使用。白蜡树属植物虽然例如分布于北半球(例如欧洲、东亚、西亚、北美和地中海地区),但也可以分布于这些以外的区域,此外,可以是天然生长的,也可以是人工栽培的。作为白蜡树属植物的例子,有美国白蜡树(アメリカトネリコ)(F.americana L.)、中国白蜡树(シナトネリコ)(F.chinensis Roxb.)、欧洲白蜡树(セイヨウトネリコ)(F.excelsior L.,惯用名Common Ash或European Ash)、台湾白蜡树(シマトネリコ)(F.griffithii C.B.Clarke)、日本白蜡树(トネリコ)(F.japonicaBl.)、小叶白蜡树(ヒメトネリコ)(F.bungeana DC.)、青白蜡树(ケアオダモ)(F.lanuginosaKoidz.)、日本水曲柳(ヤチダモ)(F.mandshurica Rupr.var.japonica Maxim.)、花白蜡树(マンナノキ)(F.ornus L.)、木正树(シオジ)(F.spaethiana Lingelsh.)、小蜡树(マルバアオダモ)(F.sieboldiana Bl.)、美国红梣(ニグラトネリコ)(F.nigra Marsh.)和秦岭梣(F.paxiana Lingelsh.)等。其中,优选为欧洲白蜡树(Fraxinus excelsior.L.)。欧洲白蜡树是花序侧生的落叶乔木植物。欧洲白蜡树虽然主要分布于欧洲到西亚,但也可以分布于这些以外的区域,此外,可以是天然生长的,也可以是人工栽培的。
作为本发明有效成分的白蜡树属植物,可以是白蜡树属植物的植物体的一部分和全部中的任意一个,优选为白蜡树属植物的种子。此外,可以直接使用植物体的一部分和全部,也可以是将它们施以浓缩、干燥、粉碎等加工的所得物。从给予的容易性和制剂化的容易性考虑,优选为干燥和粉碎后的粉末。白蜡树属植物的形式没有特别限定,粉末和糊状都可以。白蜡树属植物可以使用一种,也可以组合使用两种以上不同的植物种类或植物体部位。
白蜡树属植物提取的提取物可以使用提取溶剂从白蜡树属植物(植物体的全部或一部分)中提取。白蜡树属植物的提取部位虽然没有特别限制,可以是植物体的全部,也可以是一部分(例如叶、树皮、木质部、种子、花),但优选为种子。作为提取溶剂,例如,可以使用水、有机溶剂(例如,选自醇、丙酮等中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂)、水和有机溶剂的混合液。其中优选为水、水和醇的混合液、醇。作为醇,优选为乙醇、甲醇。提取时间和温度可根据白蜡树属植物的提取部位、溶剂的种类等而适当决定。提取时间优选为约2小时~约24小时。提取温度优选为20℃~100℃,更优选为50℃~70℃。白蜡树属植物提取的提取物,可以是从白蜡树属植物中提取的粗提取物,也可以是将粗提取物施以浓缩、干燥、粉碎等加工的所得物。进一步,也可以使用通过分配法进行的处理、精制处理(例如,利用离子交换树脂、柱色谱(日语:カラム)等进行吸附处理后,通过溶剂洗脱,之后根据需要进一步浓缩处理)除去杂质而得到的物质。白蜡树属植物提取的提取物形式没有特别限制,粉末和糊状都可以。白蜡树属植物提取的提取物可以使用一种,也可以组合使用提取条件等不同的两种以上的提取物。
作为本发明中有效成分的白蜡树属植物或其提取的提取物,优选为欧洲白蜡树种子或其提取的提取物,更优选为欧洲白蜡树种子提取的提取物。
白蜡树属植物提取的提取物在市场有出售,可以使用市售品。作为欧洲白蜡树提取的提取物的市售品,例如,可举出“Fraxipure(商品名)”(NATUREX公司)等。
西伯利亚落叶松(Larix sibirica)是松科(Pinaceae)的针叶植物。西伯利亚落叶松虽然分布于西伯利亚和远东,但也可以分布于这些以外的区域,此外,可以是天然生长的,也可以是人工栽培的。
西伯利亚落叶松提取物是指从西伯利亚落叶松植物体的全部或一部分中提取的提取物。可以使用提取溶剂从西伯利亚落叶松植物体的全部或一部分中提取。西伯利亚落叶松的提取部位虽然没有特别限制,可以是植物体的全部,也可以是一部分(例如叶、树皮、木质部、种子、花),但优选为树皮和木质部,更优选为木质部。作为提取溶剂,例如,可以使用水、有机溶剂(例如,选自醇、丙酮等中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂)、水和有机溶剂的混合液。其中优选为水、水和醇的混合液、醇。作为醇,优选为乙醇、甲醇。提取时间和温度可以根据西伯利亚落叶松的提取部位、溶剂的种类等而适当决定。西伯利亚落叶松提取物,可以是从西伯利亚落叶松中提取的粗提取物,也可以是将粗提取物施以浓缩、干燥、粉碎等加工的所得物。进一步,也可以使用通过分配法进行的处理、精制处理(例如,利用离子交换树脂、柱色谱等进行吸附处理后,通过溶剂洗脱,之后根据需要进一步浓缩处理)除去杂质而得到的物质。另一方面,也可以如俄罗斯专利第2091076号说明书中所述的那样,使用如下产物作为西伯利亚落叶松提取物,即将西伯利亚落叶松细细粉碎,再用水蒸气将得到的粉碎物弄湿后,用丙酮提取、精制而得到的产物。西伯利亚落叶松提取物的形式没有特别限制,粉末和糊状都可以。西伯利亚落叶松提取物可以使用一种,也可以组合使用提取条件等不同的两种以上的提取物。
西伯利亚落叶松提取物在市场有出售,可以使用市售品。作为西伯利亚落叶松提取物的市售品,例如,可列举“Jikuberuchin(日语:ジクベルチン)(商品名)”(Furabiiru公司(日语:フラビール社);伊尔库茨克(日语:イルクーツク市)市,俄罗斯)等。
二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素都是西伯利亚落叶松提取物的成分,都是具有黄烷骨架的多酚。西伯利亚落叶松中含二氢槲皮素最多,二氢堪非醇和柚皮素的含量很少。本发明中的有效成分可以是二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素中的任意一个,也可以是两种以上的组合。本发明的有效成分是选自二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素中的一种或两种以上的化合物时,优选二氢槲皮素单独、以及含有二氢槲皮素的组合,更优选二氢槲皮素单独。
二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素的制造方法没有限制。可以是通过化学合成等人工制造得到的,也可以从西伯利亚落叶松或西伯利亚落叶松提取物中提取、精制得到的。
本发明的睡眠质量改善剂的给予量,只要不损害本发明的效果就没有特别限制,此外可根据适用的被给予生物体的年龄、状态等因素而适当改变。为得到目标效果的优选给予量如下。
有效成分是欧洲白蜡树时,作为欧洲白蜡树的每日用量,通常是0.045g~18g,优选为0.2g~13.5g,更优选为0.45g~9g。有效成分是欧洲白蜡树提取物时,作为欧洲白蜡树提取物的每日用量,通常为10mg~4000mg,优选为50mg~3000mg,更优选为100mg~2000mg。
有效成分是西伯利亚落叶松提取物时,作为西伯利亚落叶松提取物的每日用量,通常是3mg~1000mg,优选为15mg~500mg,更优选为20mg~200mg,进一步优选为30mg~120mg。有效成分是二氢槲皮素时,作为二氢槲皮素的每日用量,通常是2.7mg~900mg,优选为13.5mg~450mg,更优选为18mg~180mg,进一步优选为27mg~108mg。有效成分是二氢堪非醇时,作为二氢堪非醇的每日用量,通常是2.7mg~900mg,优选为13.5mg~450mg,更优选为18mg~180mg,进一步优选为27mg~108mg。有效成分是柚皮素时,作为柚皮素的每日用量,通常是1日2.7mg~900mg,优选为13.5mg~450mg,更优选为18mg~180mg,进一步优选为27mg~108mg。
本发明的睡眠质量改善剂,可以以直接的形式制剂化,作为最终产品(例如,饮料食品、医药品、医药部外品等)使用。此外,可以作为饮食品用的添加剂、医药用的添加剂、医药部外品用的添加剂使用。由此,能给饮食品、医药品、医药部外品付与睡眠质量的改善效果。
本发明的睡眠质量改善剂,只要将选自由白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上作为有效成分加入即可,也可以具有这些以外的成分。作为其他成分的一个例子,可举出主要在储存和流通中确保稳定性的成分(例如保存稳定剂等)。此外,也可以预先含有选自由构成目标最终产品(例如,饮食品、医药品、医药部外品等)各成分中的一种或两种以上种类的成分(优选为1~3种左右,更优选为一种左右)。
本发明的睡眠质量改善剂也可以与白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素以外的成分组合作为睡眠质量改善组合物。
本发明的睡眠质量改善组合物中含有的白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素以外的成分,只要不损害本发明的目的就没有特别限制。例如,可列举赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、生色剂(日语:発色剤)、矫味剂、着香剂、抗氧化剂、防腐剂、呈味剂、酸味剂、甜味剂、增韧剂、维生素剂、膨胀剂、增粘剂、表面活性剂等在药学上可允许的添加剂。从这其中,可以选择一种或两种以上的不损害睡眠质量的改善效果和制剂必要的各特性(例如,制剂稳定性),且与最终产品的剂型相适应的添加剂。此外,上述成分也可以是具有睡眠质量的改善效果的成分。本发明的睡眠质量改善组合物中含有的白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素以外的成分,可以是一种也可以是两种以上的组合。
本发明的睡眠质量改善组合物的给予量,只要调节到在上述本发明的睡眠质量改善剂的给予量的说明中给出的白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇或柚皮素的量的范围内就可以。
本发明的睡眠质量改善组合物,可以以直接的形式,作为最终产品(例如,饮食品、医药品、医药部外品等)使用。此外,可以作为饮食品用的添加剂、医药用的添加剂、医药部外品用的添加剂使用。由此,能给饮料食品、医药品、医药部外品付与睡眠质量的改善效果。
本发明的睡眠质量改善剂和睡眠质量改善组合物的给予(日语:投与)形式没有特别限制。例如,可列举经口给予(例如,口腔内给予、舌下给予等)、非经口给予(静脉内给予、肌肉内给予、皮下给予、经皮给予、经鼻给予、经肺给予等)等。这其中优选为侵袭性少的给予形式,更优选为经口给予,进一步优选为作为饮食品经口给予。
本发明的睡眠质量改善剂和睡眠质量改善组合物的剂型没有特别限制。作为经口给予时的剂型的例子,可列举液状(液剂)、糖浆状(糖浆剂)、固体状(片剂)、胶囊状(胶囊剂)、粉末状(颗粒、细粒)、软胶囊状(软胶囊剂)、半液体状、膏状、糊状。作为非经口给予情形的剂型的例子,可列举液剂(注射剂、滴鼻剂)、雾状(喷雾剂、吸入剂)等。
本发明的睡眠质量改善剂和睡眠质量改善组合物的给予时期虽然没有特别限制,但通常在就寝前给予,优选为在从就寝3小时前开始到就寝为止的期间内给予,更优选为在从就寝2小时前开始到就寝的期间内给予,进一步优选为在从就寝1小时前开始到就寝的期间内给予,特别优选为在就寝1小时前给予。
本发明的睡眠质量改善剂的有效成分具有显著的睡眠质量的改善作用。
本发明中的“睡眠质量”是指可以通过睡眠使疲惫的身体和脑得到休息。即便睡眠时间长,如果睡眠质量不好,则不能充分消除疲劳。作为测量睡眠质量的指标,例如,可列举从就寝开始到非快速眼动睡眠出现的时间(以下称为睡眠潜伏期)、睡眠初期的非快速眼动睡眠的深度、非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例、起床时的无困倦程度、入睡及熟睡感、做梦、睡眠时间的满意感和疲劳感。其中,优选为睡眠潜伏期、睡眠初期的非快速眼动睡眠的深度、非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例、起床时的无困倦程度、入睡及熟睡感、做梦、睡眠时间的满意感和疲劳感。睡眠初期的非快速眼动睡眠是指从刚就寝之后开始到快速眼动睡眠出现前出现的非快速眼动睡眠。睡眠潜伏期可如实施例所示那样,通过测定就寝中的脑波得到的脑波记录进行确认。睡眠初期的非快速眼动睡眠的深度可如实施例所示那样,通过对睡眠中的脑波的δ波功率值进行确认。如果δ波功率值增大,睡眠的深度就加深。非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例也如实施例所示那样,可通过测定就寝中的脑波得到的脑波记录进行确认。起床时的无困倦程度、入睡及熟睡感、做梦、睡眠时间的满意感和疲劳感如实施例所示那样,可以使用OSA(阻塞性呼吸睡眠暂停)睡眠调查表MA版(山本由华吏、田中秀树、高濑美纪、山崎胜男、阿住一雄、白川修一郎:以中老年·高龄者为对象的OSA睡眠调查表(MA版)的开发和标准化.脑和精神的医学10:401-409,1999.)进行评价。疲劳感如实施例所示那样,可以使用日本疲劳学会在特定保健用食品的抗疲劳临床评价中的疲劳感的评价方法指南中给出的日本疲劳学会推荐的视觉模拟评分法(VisualAnalogue Scale(VAS))检查用纸进行评价。
本发明中的“改善睡眠质量”是指上述的睡眠质量得到改善或提高。睡眠质量得到改善是指,例如可以从选自由下列情形所组成的组中的一个以上进行判断:睡眠潜伏期缩短、睡眠初期的非快速眼动睡眠加深、非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例增加、起床时的无困倦程度改善、入睡和熟睡感改善、做梦改善(例如,不再频繁做梦或做恶梦)、睡眠时间的满意感改善和疲劳恢复感增加(疲劳感的减轻)。睡眠质量得到改善可通过实施例的条件进行确认。
根据本发明的睡眠质量改善剂,能够有效地改善睡眠质量。此外,白蜡树属植物(欧洲白蜡树等)一直以来用于强身、治疗慢性风湿、脚趾痛风,或者作为中药,在一部分区域(摩洛哥(日语:モロッコ)的东南区域等)也作为食品被利用。俄罗斯东部的原住民有食用西伯利亚落叶松提取物的历史。二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素也是西伯利亚落叶松中含有的成分,是植物二次代谢产物的一种。因此,以选自由白蜡树属植物、白蜡树属植物提取的提取物、西伯利亚落叶松提取物、二氢槲皮素、二氢堪非醇和柚皮素组成的组中的一种或两种以上作为有效成分的本发明的睡眠质量改善剂对于生物体是安全的,使用者可以放心使用。进一步,因为本发明的睡眠质量改善剂如下述的实施例所示那样,能减少睡眠中的中途觉醒时间使睡眠时间持续,所以可更加显著发挥对疲劳恢复的效果。因而,可以期待在对与睡眠质量下降关联的疾病,例如,糖尿病、心脏病、高血压、高脂血症、阿兹海默症(日语:アルツハイマー)等疾病的预防和治疗中的应用。从而,本发明的睡眠质量改善剂作为饮食品、医药品、医药部外品等最终产品是有用的。
本发明的睡眠质量改善剂或睡眠质量改善组合物的摄取对象者没有特别限制。例如,可列举感到睡眠浅的对象、起床时仍感到困倦的对象、感到入睡差的对象、感到熟睡感不足(无深度睡眠)的对象、感到做恶梦的对象、感到疲劳感的对象、感到睡眠后也不能消除疲劳的对象等。此外,即使是没有特别问题的对象者,也可以睡眠质量改善或保持为目的而日常摄取。
本发明的睡眠质量改善剂优选为作为各种饮食品利用。例如,可列举饮料(清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、粉末饮料、果实饮料、乳饮料、果冻饮料等)、点心类(曲奇饼干、糕点、口香糖、糖果、片糖果、软糖、馒头、羊羹、布丁、果冻、冰淇淋、冰冻果子露等)、水产加工品(鱼糕(日语:かまぼこ)、圆筒状鱼糕(日语:ちくわ)、鱼肉山芋饼(日语:はんぺん)等)、畜产加工品(汉堡牛肉、火腿、香肠、维也纳香肠(日语:ウィンナー)、奶酪、黄油、酸奶、生奶油、人造奶油、发酵乳等)、汤(粉末状汤料、液态汤等)、主食类(米饭类、面(干面、生面)、面包、谷类食品等)、调味品(蛋黄酱、起酥油、调味汁、沙司、佐料汁、酱油等)。
本发明的睡眠质量改善剂可以作为健康食品、功能性食品、营养辅助食品(补充食品)、特定保健用的食品、医疗用的食品、患者用的食品、幼儿用的食品、护理用的食品、高龄者用的食品等饮料食品使用。其中优选为作为健康食品、功能性食品。
实施例
下面通过实施例说明本发明。
1.睡眠诱导效果的评价(实施例1-1和比较例1-1:小鼠活动量测定)
为了确认白蜡树属植物提取的提取物的睡眠诱导效果,使用表1所示的各样品进行以下试验。
欧洲白蜡树提取物(实施例1-1的样品)使用NATUREX公司制造的“fraxipure(商品名)”。作为对照,使用0.5质量%甲基纤维素水溶液(比较例1-1的样品)。
当样品具有诱导睡眠的作用时,如果给予样品,则活动量必然下降。因此,通过给予小鼠样品溶液确认其活动量是否下降,就可评价样品的睡眠诱导效果。
从日本SLC株式会社购入8周龄或9周龄雄性C57BL/6小鼠,驯化3~6日。根据驯化中的活动量,实施给予分组。在暗期(日语:暗期)即将开始之前,按小鼠体重3g/kg经口给予欧洲白蜡树提取物(实施例1-1),按小鼠体重10mL/kg经口给予0.5质量%甲基纤维素水溶液(比较例1-1),测定给予后24小时的活动量。各给予组为8只(n=8)。
活动量按以下条件进行测定。在笼子中单独饲养小鼠,在其上方设置红外线照相机。将红外线照相机的摄影范围划分为64个区域,测定横穿此区域的次数。每30分钟总计此次数。
表1示出了实施例1-1和比较例1-1的样品的种类和给予后8.5小时的累积活动量(次/8.5小时)。图2示出了各实施例和比较例中给予样品后8.5小时的小鼠累积活动量。图2中“**”表示P<0.01中具有显著性差异。
表1
表1(样品的种类和给予后8.5小时的累积活动量)
从表1和图2可知如下结果。
作为样品使用欧洲白蜡树提取物的实施例1-1与给予对照溶液的比较例1-1相比,给予后8.5小时的累积活动量显著下降。
此结果表明欧洲白蜡树提取物发挥了睡眠诱导效果。
2.睡眠质量的改善效果的评价(实施例1-2和比较例1-2:小鼠的脑波测定)
为了确认欧洲白蜡树提取物对睡眠质量产生的效果,进行以下的试验测定脑波。即,在小鼠头部安装电极,在记录用隔离室中记录自由活动下的小鼠脑波,测定“觉醒”“快速眼动睡眠”“非快速眼动睡眠”的各时间。
给购自日本SLC的8周龄雄性C57BL/6小鼠安装脑波和肌电用的电极。安装电极后,在恢复隔离室恢复10日。之后,移入记录用隔离室,连接导线。用脑波分析软件SleepSign(注册商标)VER 3.0(KISSEI COMTEC株式会社(日语:キッセイコムテック株式会社))确认是否可判断脑波后,驯化3日。之后,测定脑波24小时,确认睡眠觉醒节律是否被保持,实施给予分组。各给予组为6只(n=6)。在暗期即将开始之前,将欧洲白蜡树提取物混悬于0.5质量%甲基纤维素水溶液中进行配制,作为欧洲白蜡树提取物按3g/kg或将对照溶液按10mL/kg经口给予,记录24小时脑波。对照溶液为0.5质量%甲基纤维素水溶液。记录后,通过SleepSign(注册商标)VER 3.0对脑波进行自动分析,评价实施者对该自动分析的结果进行确认,分类为觉醒、快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠的各睡眠阶段。以百分率计算出各睡眠阶段的时间相对于全部脑波测定时间(9小时)的比例,作为刚给予之后9小时的睡眠阶段的比例。计算出6只的平均值(表2和图3)。
表2
表2脑波测定的结果(6只的平均值)
从表2和图3可知如下结果。作为样品使用欧洲白蜡树提取物的实施例1-2与给予对照溶液的比较例1-2相比,觉醒时间减少,非快速眼动睡眠增加。
此结果表明,通过给予欧洲白蜡树提取物,因为非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例增加,所以睡眠质量得到改善。此外,还表明可减少中途觉醒,可以使睡眠时间持续。
3.睡眠质量的改善效果的评价(实施例1-3和比较例1-3:人的脑波测定和睡眠感调查)
为了确认欧洲白蜡树提取物对人的睡眠质量产生的效果,使用表3所示的各样品进行以下试验。
作为实施例1-3的样品,准备了混合了欧洲白蜡树提取物的胶囊(两胶囊中的欧洲白蜡树提取物含量:500mg)。此外,作为比较例1-3的样品,准备了不含欧洲白蜡树提取物的安慰剂的胶囊。详细的各组成如表3所示。
表3
表3(片剂的组成)
预先用匹兹堡(日语:ピッツバーグ)睡眠调查表进行调查,将睡眠状态较为不好的成年男女12名作为参加者。在就寝1小时前让这12名参加者经口摄取上述实施例1-3的样品,安装双电极形式的便携式脑波测定器,测定就寝中的脑波。此外,同样地,在就寝1小时前让同样的参加者12名经口摄取比较例1-3的样品,安装双电极形式的便携式脑波测定器,测定就寝中的脑波。次日早晨,参加者在睡眠感调查表和疲劳感VAS检查用纸上作答。各样品的给予和测定的实施次数为参加者每人各4次。再者,各参加者的平均睡眠时间为6.5小时,睡眠时间最短的参加者的睡眠时间与睡眠时间最长的参加者的睡眠时间的差为2小时,差异不大。
(脑波分析)
脑波委托SleepWell株式会社(日语:スリープウェル(株))分析。将从就寝(脑波测定开始)开始到非快速眼动睡眠出现为止的时间作为睡眠潜伏期。睡眠的深度可由睡眠中脑波的δ波功率值获知,δ波功率值越大,睡眠的深度越深。在刚就寝之后出现非快速眼动睡眠,之后出现快速眼动睡眠。将到出现快速眼动睡眠为止的刚就寝之后的非快速眼动睡眠中的δ波功率值作为睡眠初期的δ波功率值。
睡眠潜伏期时间值因人而异。因此,每名参加者测定4次睡眠潜伏期,计算出4次测定值的平均值,由下式(1-1)计算出每名参加者的睡眠潜伏期时间相对于摄取安慰剂的变化率(%)(表4和图4)。
〔式(1-1)〕
睡眠潜伏期时间的变化率(%)=
{(摄取欧洲白蜡树提取物后的睡眠潜伏期时间的平均值)/(摄取安慰剂后的睡眠潜伏期时间值的平均值)}×100-100
δ波功率值也同睡眠潜伏期时间一样因人而异。因此,每名参加者测定4次δ波功率值,计算出4次测定值的平均值,由下式(1-2)计算出每名参加者的δ波功率值相对于摄取安慰剂的变化率(%)(表4和图5)。
〔式(1-2)〕
δ波功率值的变化率(%)=
{(摄取欧洲白蜡树提取物后的δ波功率值的平均值)/(摄取安慰剂后的δ波功率值的平均值)}×100-100
(睡眠感调查)
在睡眠感的调查中,使用OSA睡眠调查表MA版(山本由华吏、田中秀树、高濑美纪、山崎胜男、阿住一雄、白川修一郎:以中老年·高龄者为对象的OSA睡眠调查表(MA版)的开发和标准化.脑和精神的医学10:401-409,1999.)。OSA睡眠调查表MA版由20项问题构成,是用于评价下列因素的评价法。即,因素I:起床时困倦(即起床时的无困倦程度)、因素II:入眠和睡眠保持(即容易入睡和熟睡感的良好程度)、因素III:做梦(即做梦的良好程度)、因素IV:疲劳恢复(即无疲劳感程度)、因素V:睡眠时间(即睡眠时间的满意感)。
计算各因素的分数,对各参加者,按摄取样品计算出4次的平均值。由下式(1-3)计算出每名参加者的各因素的分数相对于摄取安慰剂的变化率(%)。计算出参加者12名的变化率的平均值(表5、图6~10)。
〔式(1-3)〕
各因素的分数的变化率(%)=
{(摄取含有欧洲白蜡树提取物后值的平均值)/(摄取安慰剂后值的平均值)}×100-100
(疲劳感调查)
在疲劳感的调查中,使用日本疲劳学会在特定保健用食品的抗疲劳临床评价中的疲劳感的评价方法指南中给出的日本疲劳学会推荐的视觉模拟评分法(Visual AnalogueScale(VAS))检查用纸。即,将一定长度的水平直线的左端作为“完全没有感到疲劳的最好的感觉”、右端作为“如同什么也干不了的精疲力竭的最差的感觉”,以直线的左右两端显示的感觉为参考,参加者将晨起时的感觉在此直线上用×符号作答。
测量从直线的左端到×符号的距离,距离的数值小的判断为感觉不到疲劳。对各参加者每次摄取样品进行4次测定,计算出它们的平均值。由下式(1-4)计算出每名参加者的相对于摄取安慰剂的变化率(%)。关于每名参加者的变化率,计算出12名参加者的平均值(表6和图11)。
〔式(1-4)〕
疲劳感的变化率(%)={(摄取欧洲白蜡树后值的平均值)/(摄取安慰剂后值的平均值)}×100-100
(脑波分析的结果)
表4
表4睡眠潜伏期时间和睡眠初期的非快速眼动睡眠的结果(12名的变化率的平均值)
从表4、图4和图5可知如下结果。经口摄取欧洲白蜡树提取物的胶囊作为样品的实施例1-3与经口摄取安慰剂胶囊的比较例1-3相比,睡眠潜伏期时间缩短。此外,睡眠初期的δ波功率值变大,睡眠初期的非快速眼动睡眠充分变深。
此结果表明,通过给予欧洲白蜡树提取物,睡眠潜伏期时间缩短,睡眠初期的非快速眼动睡眠加深,睡眠质量得到有效改善。
(睡眠感调查的结果)
表5
表5根据OSA睡眠调查表MA版得到的睡眠调查结果(各因素的变化率(12名的平均值))
从表5、图6~10可知如下结果。经口摄取欧洲白蜡树提取物的胶囊作为样品的实施例1-3,相对于经口摄取安慰剂胶囊的比较1-3的因素I(起床时的无困倦程度)的变化率为高。此外,因素II(入眠和睡眠保持)分数的变化率、因素III(做梦的状态)分数的变化率和因素IV(疲劳恢复)分数的变化率和因素V(睡眠时间的长度)分数的变化率也同样。此结果表明,通过给予欧洲白蜡树提取物,睡眠质量的改善效果得到发挥,改善了起床时的困倦。此外,还表明睡眠质量的改善效果得到发挥,改善了入睡和熟睡感。此外,还表明睡眠质量的改善效果得到发挥,改善了做梦的状态。进一步,还表明睡眠质量的改善效果得到发挥,增加了疲劳恢复感。从而,可知伴随着睡眠质量的改善,也发挥了睡眠时间的长期化效果(可以得到睡眠时间的满意感)。
(疲劳感调查的结果)
表6
表6 VAS检查的结果(疲劳感的变化率(12名的平均值))
实施例1-3的样品 | 比较例1-3的样品 | |
疲劳感 | -7.2% | 0% |
从表6和图11可知如下结果。经口摄取欧洲白蜡树提取物的胶囊作为样品的实施例1-3相对于经口摄取安慰剂胶囊的比较例1-3,变化为负值。此结果表明,通过给予欧洲白蜡树提取,睡眠质量的改善效果得到发挥,感觉不到疲劳(疲劳感减轻)。
本发明的睡眠质量改善剂和睡眠质量改善组合物的配方例如下所示。
(配方例1-1:片剂(1-1))
按照常规方法,将欧洲白蜡树提取物10mg、乳糖60mg、结晶纤维素80mg、羧甲基纤维素钙5mg、蔗糖脂肪酸酯5mg进行压片,制造片剂。
(配方例1-2:片剂(2-2))
按照常规方法,将欧洲白蜡树提取物250mg、结晶纤维素40mg、羧甲基纤维素钙5mg、蔗糖脂肪酸酯5mg进行压片,制造片剂。
(配方例1-3:片剂(2-3))
使用以下的原料,通过常规方法制造片剂。
按照常规方法,将造粒物(108mg)、欧洲白蜡树提取物(20mg)、山梨醇(110mg)、部分α化淀粉(15mg)、磷酸镁(75mg)、硬脂酸钙(3mg)、薄荷醇粒子(40mg)、阿斯巴甜(5mg)进行压片,制造片剂。
上述造粒物通过在赤藓糖醇(1935g)和玉米淀粉(300g)中加入6质量%羟丙基纤维素水溶液(4000g)制造而成。造粒物的平均粒径为290μm。
(配方例1-4:软胶囊)
使用以下的原料,通过常规方法制造软胶囊。
首先,混合以下的原料制备内容物:欧洲白蜡树提取物(20mg)、植物油脂(110mg)、脂肪酸甘油酯(10mg)、蜂蜡(10mg)。
使用上述内容物和猪明胶制造软胶囊。
4.睡眠诱导效果的评价(实施例2-1、实施例2-2、比较例2-1和比较例2-2:小鼠活动量测定)
为了确认西伯利亚落叶松提取物和二氢槲皮素的睡眠诱导效果,使用表7和表8所示的各样品,进行以下试验。
西伯利亚落叶松提取物(实施例2-1的样品)使用Furabiiru公司制造的“Jikuberuchin(商品名)”。此外,二氢槲皮素(实施例2-2的样品)使用试剂(MP BIO公司(日语:バイオ社))。作为对照,使用0.5质量%甲基纤维素水溶液(比较例2-1和2-2的样品)。
当样品具有诱导睡眠的作用时,如果给予样品,则活动量必然下降。因此,通过给予小鼠样品溶液确认其活动量是否下降,就可评价样品的睡眠诱导效果。
从日本SLC株式会社购入8周龄或9周龄雄性C57BL/6小鼠,驯化3~6日。根据驯化中的活动量,实施给予分组。在暗期即将开始之前,按小鼠体重3g/kg经口给予西伯利亚落叶松提取物,按小鼠体重2.7g/kg经口给予二氢槲皮素,按小鼠体重10mL/kg经口给予0.5质量%甲基纤维素水溶液,测定给予后24小时的活动量。各给予组分别为:实施例2-1和比较例2-1为8只(n=8),实施例2-2和比较例2-2为4只(n=4)。
活动量按以下条件进行测定。在笼子中单独饲养小鼠,在其上方设置红外线照相机。将红外线照相机的摄影范围划分为64个区域,测定横穿此区域的次数。每30分钟总计此次数。
表7示出了实施例2-1和比较例2-1的样品的种类和给予后6小时的累积活动量(次/6小时)。图12示出了各实施例和比较例中给予样品后6小时的小鼠累积活动量。图12中“**”表示P<0.01中具有显著性差异。
表7
表7(样品的种类和给予后6小时的累积活动量)
表7和图12可知如下结果。
作为样品使用西伯利亚落叶松提取物的实施例2-1与给予对照溶液的比较例2-1相比,给予后6小时的累积活动量显著降低。
此结果表明西伯利亚落叶松提取物发挥了睡眠诱导效果。
表8示出了实施例2-2和比较例2-2的样品的种类和给予后6小时间的累积活动量(次/6小时)。图13示出了各实施例和比较例中给予样品后6小时的小鼠累积活动量。图13中“**”表示P<0.01中具有显著性差异
表8
表8(样品的种类和给予后6小时的累积活动量)
从表8和图13可知如下结果。
作为样品使用二氢槲皮素的实施例2-2与使用对照溶液的比较例2-1相比,给予后6小时间的累积活动量显著降低。
此结果表明二氢槲皮素发挥了睡眠诱导效果。
5.睡眠质量的改善效果的评价(实施例2-3和比较例2-3:睡眠感调查)
为了确认西伯利亚落叶松提取物对人的睡眠质量产生的效果,使用表9所示的各样品,进行以下试验。
作为实施例2-3的样品,准备了混合了西伯利亚落叶松提取物的片剂(6片中西伯利亚落叶松提取物含量:60mg)。此外,作为比较例2-3的样品,准备了不含西伯利亚落叶松提取物的安慰剂的胶囊。详细的各组成如表9所示。
表9(片剂的组成)
预先用匹兹堡睡眠调查表进行调查,将睡眠状态较为不好的成年男女12名作为参加者。在就寝1小时前让这12名参加者经口摄取上述实施例2-3的样品。此外,同样地,在就寝1小时前让同样的参加者12名经口摄取比较例2-3的样品。次日早晨,参加者在睡眠感调查表和疲劳感VAS检查用纸上作答。各样品的给予和测定的实施次数为参加者每人各4次。再者,各小组的平均睡眠时间为6.5小时,睡眠时间最短的参加者的睡眠时间与睡眠时间最长的参加者的睡眠时间的差为2小时,差异不大。
在睡眠感的调查中,使用OSA睡眠调查表MA版(山本由华吏、田中秀树、高濑美纪、山崎胜男、阿住一雄、白川修一郎:以中老年·高龄者为对象的OSA睡眠调查表(MA版)的开发和标准化.脑和精神的医学10:401-409,1999.)。OSA睡眠调查表MA版由20项问题构成,是用于评价下列因素的评价法。即,因素I:起床时困倦(即起床时的无困倦程度)、因素II:入眠和睡眠保持(即容易入睡和熟睡感的良好程度)、因素III:做梦(即做梦的良好程度)、因素IV:疲劳恢复(即无疲劳感程度)、因素V:睡眠时间(即睡眠时间的满意感)。
计算各因素的分数,对各参加者,按摄取样品计算出4次的平均值。由下式(2-1)计算出每名参加者的各因素的分数相对于摄取安慰剂的变化率(%)。计算出参加者12名的变化率的平均值(表10、图14~108)。
〔式(2-1)〕
各因素的分数的变化率(%)=
{(摄取含有西伯利亚落叶松提取物后的值的平均值)/(摄取安慰剂后值的平均值)}×100-100
表10
表10根据OSA睡眠调查表MA版得到的睡眠调查结果(各因素的变化率(12名的平均值))
从表10、图14~18可知如下结果。经口摄取西伯利亚落叶松提取物的胶囊作为样品的实施例2-3,相对于经口摄取安慰剂胶囊的比较例2-3的因素I(起床时的无困倦程度)的变化率为高。此外,因素II(入眠和睡眠保持)分数的变化率、因素III(做梦的状态)分数的变化率和因素IV(疲劳恢复)分数的变化率和因素V(睡眠时间的长度)分数的变化率也同样。此结果表明,通过给予西伯利亚落叶松提取物,睡眠质量的改善效果得到发挥,改善了起床时的困倦。此外,还表明睡眠质量的改善效果得到发挥,改善了入睡和熟睡感。此外,还表明睡眠质量的改善效果得到发挥,改善了做梦的状态。进一步,还表明睡眠质量的改善效果得到发挥,增加了疲劳恢复感。从而,可知伴随着睡眠质量的改善,也发挥了睡眠时间的长期化效果(可以得到睡眠时间的满意感)。
本发明的睡眠质量改善剂和睡眠质量改善组合物的配方例如下所示。
(配方例2-1:片剂(2-1))
按照常规方法,将西伯利亚落叶松提取物10mg、乳糖60mg、结晶纤维素80mg、羧甲基纤维素钙5mg、蔗糖脂肪酸酯5mg进行压片,制造片剂。
(配方例2-2:片剂(2-2))
使用以下的原料,通过常规方法制造片剂。
按照常规方法,将造粒物(108mg)、西伯利亚落叶松提取物(20mg)、山梨醇(110mg)、部分α化淀粉(15mg)、磷酸镁(75mg)、硬脂酸钙(3mg)、薄荷醇粒子(40mg)、阿斯巴甜(5mg)进行压片,制造片剂。
上述造粒物通过在赤藓糖醇(1935g)和玉米淀粉(300g)中加入6质量%羟丙基纤维素水溶液(4000g)制造而成。造粒物的平均粒径为290μm。
(配方例2-3:软胶囊)
使用以下的原料,通过常规方法制造软胶囊。
首先,混合以下的原料配制内容物:西伯利亚落叶松提取物(20mg)、植物油脂(110mg)、脂肪酸甘油酯(10mg)、蜂蜡(10mg)。
使用上述内容物和猪明胶制造软胶囊。
Claims (9)
1.睡眠质量改善剂,其以西伯利亚落叶松提取物为有效成分。
2.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其缩短睡眠潜伏期。
3.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其加深睡眠初期的非快速眼动睡眠。
4.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其增加非快速眼动睡眠时间占全部睡眠时间的比例。
5.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其改善起床时的无困倦程度。
6.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其改善入睡和熟睡感。
7.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其改善做梦情况。
8.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其改善疲劳感。
9.如权利要求1所述的睡眠质量改善剂,其改善睡眠时间的满意感。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011222256 | 2011-10-06 | ||
JP2011-222255 | 2011-10-06 | ||
JP2011222255 | 2011-10-06 | ||
JP2011-222256 | 2011-10-06 | ||
CN201280048797.1A CN103857404A (zh) | 2011-10-06 | 2012-10-09 | 睡眠质量改善剂 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280048797.1A Division CN103857404A (zh) | 2011-10-06 | 2012-10-09 | 睡眠质量改善剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107496469A true CN107496469A (zh) | 2017-12-22 |
Family
ID=48043880
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280048797.1A Pending CN103857404A (zh) | 2011-10-06 | 2012-10-09 | 睡眠质量改善剂 |
CN201710474042.2A Pending CN107496469A (zh) | 2011-10-06 | 2012-10-09 | 睡眠质量改善剂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280048797.1A Pending CN103857404A (zh) | 2011-10-06 | 2012-10-09 | 睡眠质量改善剂 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140248383A1 (zh) |
JP (1) | JP6100692B2 (zh) |
KR (2) | KR20140082666A (zh) |
CN (2) | CN103857404A (zh) |
WO (1) | WO2013051727A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105614604A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-06-01 | 内蒙古满洲里森诺生物科技有限公司 | 落叶松树皮提取物饮料及其制备方法 |
CN111989111B (zh) | 2018-03-28 | 2024-03-22 | 森永乳业株式会社 | 睡眠促进用组合物及使用该睡眠促进用组合物的药物组合物和饮食品组合物 |
WO2020003088A1 (en) | 2018-06-26 | 2020-01-02 | Landa Corporation Ltd. | An intermediate transfer member for a digital printing system |
SG11202101521VA (en) * | 2018-08-21 | 2021-03-30 | Japan Tobacco Inc | Core body temperature reducing agent, food product, and sleep improving agent |
KR102170418B1 (ko) * | 2018-10-17 | 2020-10-27 | 한국 한의학 연구원 | 프락시누스속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
US11166128B2 (en) | 2019-04-04 | 2021-11-02 | Motorola Mobility Llc | User state-based handling of calls and alerts |
US11507169B2 (en) * | 2019-04-04 | 2022-11-22 | Motorola Mobility Llc | User state-based device power conservation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101001670A (zh) * | 2004-05-18 | 2007-07-18 | 澳美制药厂有限公司 | 用于睡眠障碍的组合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4951162B2 (ja) | 2004-04-06 | 2012-06-13 | 太陽化学株式会社 | 睡眠改善用組成物 |
JP2006028051A (ja) | 2004-07-14 | 2006-02-02 | Lion Corp | 起床時疲労感改善剤、起床時疲労感改善用組成物、及びこれらを含む起床時疲労感改善用飲食物 |
JP4874532B2 (ja) | 2004-08-25 | 2012-02-15 | 株式会社琉球バイオリソース開発 | 睡眠改善剤 |
JP5414192B2 (ja) * | 2007-03-29 | 2014-02-12 | 江崎グリコ株式会社 | 概日リズム調整組成物 |
EP2168955B1 (en) * | 2007-05-29 | 2014-03-05 | Osaka Bioscience Institute | Sleep-improving agent |
US8142826B2 (en) * | 2007-11-05 | 2012-03-27 | Naturex, Inc. | Extract of Fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor |
JP2010064992A (ja) * | 2008-09-11 | 2010-03-25 | Hayashibara Biochem Lab Inc | ペルオキシソーム増殖剤応答性核内受容体α活性化剤 |
-
2012
- 2012-10-09 CN CN201280048797.1A patent/CN103857404A/zh active Pending
- 2012-10-09 US US14/349,214 patent/US20140248383A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-09 CN CN201710474042.2A patent/CN107496469A/zh active Pending
- 2012-10-09 KR KR1020147007817A patent/KR20140082666A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-10-09 KR KR1020197013477A patent/KR20190055258A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-10-09 WO PCT/JP2012/076088 patent/WO2013051727A1/ja active Application Filing
- 2012-10-09 JP JP2013537583A patent/JP6100692B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101001670A (zh) * | 2004-05-18 | 2007-07-18 | 澳美制药厂有限公司 | 用于睡眠障碍的组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
T.K.CHUMBALOV ET AL.,: "Flavonols of the bark of larix sibirica", 《KHIMIYA PRIRODNYKH SOEDINENII》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013051727A1 (ja) | 2013-04-11 |
KR20140082666A (ko) | 2014-07-02 |
CN103857404A (zh) | 2014-06-11 |
US20140248383A1 (en) | 2014-09-04 |
JPWO2013051727A1 (ja) | 2015-03-30 |
KR20190055258A (ko) | 2019-05-22 |
JP6100692B2 (ja) | 2017-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6932990B2 (en) | Carbohydrate absorption inhibitor and method for manufacturing the same | |
TWI329516B (en) | Composition for preventing or ameliorating multiple risk factor syndromes and visceral fat-type obesity | |
CN107496469A (zh) | 睡眠质量改善剂 | |
US20180104299A1 (en) | Use of saffron and/or safranal and/or crocin and/or picrocrocin and/or derivatives thereof as a satiation agent for the treatment of obesity | |
CN103520179B (zh) | 高血脂症改善剂、贫血改善组合物、尿酸值降低组合物以及饮料食品 | |
JP6335508B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進剤 | |
EP2764869A1 (en) | Agent for improving quality of sleep | |
US20190099465A1 (en) | Composition for preventing, ameliorating, or treating hyperuricemia or metabolic disorders related with hyperuricemia comprising extract of alpinia oxyphylla as effective ingredient | |
CN106456693A (zh) | 糖尿病预防或改善剂 | |
CN104321054A (zh) | 睡眠质量改善剂 | |
JP2008237117A (ja) | 抗疲労食品素材及び抗疲労食品 | |
JP2008266223A (ja) | 冷え性改善用組成物 | |
JP2006028051A (ja) | 起床時疲労感改善剤、起床時疲労感改善用組成物、及びこれらを含む起床時疲労感改善用飲食物 | |
WO2007121584A1 (en) | Food product containing policosanols | |
WO2018101231A1 (ja) | 交感神経活性化用組成物 | |
JP7499013B2 (ja) | メラトニン産生促進剤及び睡眠の質改善剤 | |
JP6096439B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進剤 | |
JP2011153125A (ja) | アスパラガス擬葉を有効成分とする自律神経調整剤 | |
WO2021112263A1 (ja) | アディポネクチン産生促進剤 | |
CN115023234A (zh) | 睡眠质量提升用组合物 | |
JP2003095941A (ja) | 糖質消化酵素阻害剤、血糖値上昇抑制剤、肥満治療予防剤、糖尿病治療予防剤、健康飲食物 | |
KR20230096583A (ko) | 질경이 추출물을 유효성분으로 함유하는 통증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20240022104A (ko) | 개모시풀 추출물을 유효성분으로 포함하는 근력강화, 근력증가 또는 근감소의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
KR20220028260A (ko) | 구멍갈파래 추출물을 포함하는 비만의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2023124847A (ja) | 睡眠改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20171222 |