CN101001670A - 用于睡眠障碍的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种组合物，它含有有效量的一种或多种化合物，用于治疗、预防或改善如失眠症或另一种睡眠障碍的疾病，以及该组合物的使用方法。

Description

用于睡眠障碍的组合物
发明领域
本发明一般涉及一种用于治疗、预防或改善失眠或其他睡眠障碍的组合物。
发明背景
大多数成年人在他们一生的某个时期都不同形式地遭受过失眠。这可从一个晚上的一段时间失眠到长期失眠之间变化。暂时性失眠是在一天到几天的时间里出现的失眠，不会超过一个星期。短期失眠是经历一周到三周的失眠。长期失眠通常是指超过三(3)周时间的失眠。失眠可进一步分为起始性失眠(入睡困难)和/或维持性失眠(难于保持不间断的睡眠)。大家都知道由这种失眠造成的睡眠不足会严重影响认知能力、安全和生活品质。已知的对失眠的治疗包括药物治疗，在上床前不久服用非巴比妥或巴比妥类药物。虽然这两类镇静剂可用来有效地治疗失眠，但他们都有副作用。巴比妥类镇静剂如速可巴比妥(由礼来公司以Seconal.RTM的商标销售)是全身性抑制药。这些药物虽然有效，但在几天之后就会失去效力。而且他们是高成瘾性的，并通常导致滥用。
目前最常用的几种治疗失眠的药物是咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类和苯并二氮杂类。现在可以得到的安眠药在咪唑并吡啶类中有一种，在吡唑并嘧啶类中有一种，在苯并二氮杂类中有五种。他们的半寿命期显著不同，但在其他方面非常相似而且效力相同。因为他们的成瘾性较小，并且除非和酒精一起服用，他们和巴比妥类相比，引起自杀的风险也比较低，因此他们已经取代了巴比妥类药物，用作治疗失眠的主要药物。然而，他们还是有成瘾性的，并且他们的广泛使用使得他们潜在的副作用越来越明显，因而引起了关切。这些副作用包括白天镇静、认知能力下降(如记忆力丧失)，以及最近在Halcion.RTM.(三唑仑)、可能在Ambien.RTM.(唑吡旦)和Sonata.RTM.(扎来普隆)的案例中，发现在药物的治疗效力过去以后会产生躁动的感觉。
其他的药物配方(如在美国专利5502047，5643897，6211229和6344487中所叙述的)可以用来治疗失眠，但效果有限。
因此，还需要有效治疗失眠和相关疾病的新的组合物。
本发明的组合物和实施方式解决了上述的问题和其他需求。
发明概述
本发明提供用于治疗，预防或改善失眠和相关疾病的组合物。本组合物可包括有效量的杨梅苷(一种相关化合物)或其药学上可接受的盐。本组合物还可包括生理学上可接受的载体，如药学上可接受的载体。本组合物可被配制成任何一种配方以便用于需要的给药模式。本组合物可用来治疗诸如失眠症、和抑郁症有关的疾病、和紧张有关的疾病、和抑郁症有关的睡眠障碍、神经退行性疾病、阿兹海默氏疾病、皮克氏疾病、脊髓小脑退化、帕金森氏疾病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘疾病、Lewy体痴呆症、多发性脑梗塞痴呆症、多发性硬化症或他们的组合。
附图说明
图1A显示杨梅苷的结构；图1B显示杨梅黄素(杨梅黄酮)的结构。
图2显示式I化合物的羟基化和甲基化的方法。
图3显示式I化合物互相转化为式I中定义的另一个化合物的方法。
图4显示式I化合物互相转化为式I中定义的另一个化合物的又一方法。
图5显示式I化合物互相转化为式III化合物的又一方法。
图6显示二氢杨梅黄素、杨梅黄素和杨梅苷的混合物对雄性C57/B6小鼠直反射丧失的作用。
图7A-7C显示本化合物混合物、唑吡旦和佐匹克隆和赋形剂治疗对睡眠潜伏期和品质的作用的比较。
发明详述
包括杨梅苷或相关化合物的组合物
本发明提供用于治疗、预防或改善失眠和相关疾病的组合物。本组合物可包括有效量的杨梅苷(图1A)(一种涉及的化合物)，或其药学上可接受的盐。本组合物还可包括生理学上可接受的载体，如药学上可接受的载体。本组合物可被配制成任何一种配方以便用于需要的给药模式。
杨梅苷和相关化合物
在一个实施方式中，组合物包括有效量的式I或II化合物：
Figure A20058001581500171
式I                                   式II
其中R1-R13，R20和Z1-Z3取代基定义如下：
R1，R2和R12各自可以是，例如，不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基(alkenyl alkyl)、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R20各自可以是，例如，氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是，例如，氧(O)、硫(S)、或NH；
Z1和R1在一起可以是，例如，式III的部分：
Figure A20058001581500181
式III
其中，R14、R15、R16、R17、R18和R19各自可以是，例如，氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z4可以是氧(O)、硫(S)或NH。
在一些实施方式中，式I或式II的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、Z1、Z2、Z3和Z4的任何一个可以排除在此提供的基团的任何一个。例如，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Z1、Z2、Z3和Z4在一起不形成杨梅黄素(图1B)或任何列在WO 0215901中的化合物。杨梅黄素也称为3，3′4′5，5′7-六OH-黄酮、大麻双酮、杨梅醇(myricetol)、杨梅亭(myricitin)或3，3′，4′，5，5′，7-六羟基黄酮。
在一个实施方式中，式I化合物可以是杨梅苷(图1A)。杨梅苷也称为杨梅醇3-鼠李糖苷、myricitrine、myricitroside、myricetrin或5，7-二羟基-3-〔(2S，3R，4R，5R，6S)-3，4，5-三羟基-6-甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-2-(3，4，5-三羟基-苯基)-1-苯并吡喃-4-酮〕，其结构和杨梅黄素的结构相似。(图1B)。
式II化合物可以是外消旋的形式、非对映异构体的混合物、或对映异构体。式II化合物的各种对映异构体如式IIa、IIb、IIc和IId所示：
Figure A20058001581500191
式IIa                                 式IIb
Figure A20058001581500192
式IIc                                 式IId
其中，R1-R13、Z1-Z3取代基如上定义。
在一个实施方式中，式II化合物可以是式IIe化合物：
Figure A20058001581500193
式IIe
其中，R1可以是，例如，氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
在另一个实施方式中，本发明组合物可以是式IV的杨梅苷衍生物：
Figure A20058001581500201
式IV
其中R1-R13和Z1-Z3取代基定义如下：
R1，R6和R8各自可以是，例如，不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R2、R3、R4、R5、R7、R9、R10、R11、R12和R13各自可以是，例如，氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是，例如，氧(O)、硫(S)、或NH；及
Z1和R1在一起可以是，例如，式III的部分：
Figure A20058001581500211
式III
其中，R13、R14、R15、R16、R17、和R18各自可以是，例如，氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
在一些实施方式中，式IV的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Z1、Z2、Z3和Z4的任何一个可以排除在此提供的基团的任何一个。  例如，式IV的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、Z1、Z2、Z3和Z4在一起不形成图1B中所示的杨梅黄素衍生物。
一些其他代表性的杨梅苷衍生物列于表1。
表1.杨梅苷衍生物的一些示例性结构
Figure A20058001581500221
Figure A20058001581500231
Figure A20058001581500241
Figure A20058001581500251
Figure A20058001581500261
Figure A20058001581500271
Figure A20058001581500291
Figure A20058001581500321
Figure A20058001581500331
Figure A20058001581500341
在一些实施方式中，本发明组合物特别排除杨梅黄素(图1B)或其衍生物。在另一些实施方式中，本发明组合物可特别包括杨梅黄素和/或其衍生物。
在还有一些实施方式中，本发明组合物可包括至少两种上述各种化合物的混合物。例如，组合物可包括杨梅黄素(图1B)和杨梅苷(图1A)和/或上述式I，II，和IV的任何其他化合物。式II化合物包括式IIa，IIb，IIc，IId，和IIe化合物以及表1中叙述的化合物。
配方载体
本发明组合物可通过各种给药途径给予需要治疗的对象，包括口服和胃肠外给药(如静脉内、皮下或脊髓内)，鼻内给药，作为栓剂或使用一种“闪速”配方，即，无需用水就可将药物溶解在口中，局部给药，跨皮给药(intradermally)，皮下给药和/或以液体或固体形式通过黏膜给药。该组合物可被配制成各种剂型，如萃取物、药丸、药片、微粒、胶囊、口服液体。
还可以包括作为组合物一部分的药学上或生理学上可接受的相容性的黏合剂，和/或辅助材料。本发明活性材料也可与其他活性材料(包括抗生素、抗真菌剂、其他抗病毒剂和免疫刺激剂)混合，这些活性材料不损害所需的效用和/或补充该所需的效用。
在一个实施方式中，本发明组合物的给药模式是口服。口服的组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。他们可包封在明胶胶囊中或压成药片。为了口服治疗给药的目的，上述的化合物可被掺入赋形剂并以药片、药锭、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、药饼、口香糖等形式使用。一般，杨梅苷或其衍生物(如上述式I或III的化合物)的有效剂量在0.01mg/kg/天到100mg/kg/天的范围内，优选0.01mg/kg/天到50mg/kg/天，一次给予或分次用药。但是，根据所治疗的对象的状况，剂量也会发生变化。这些制剂应产生约0.01nM到1000000nM，即约0.2到40μM的活性成分的血清浓度。优选的浓度范围是0.2-20μM，最优选约1-10μM。但是，药物组合物中活性成分的浓度本身取决于药物的生物可利用度以及本领域技术人员已知的其他因素。
在另一个实施方式中，本发明组合物的给药模式是局部给药或黏膜给药。黏膜给药的一个特别优选的模式是经过女性生殖道给药。黏膜给药的另一个优选的模式是直肠给药。
各种聚合的和/或非聚合的材料可用作辅助剂，用来增强本发明组合物的黏膜粘合性。适合作为辅助剂的聚合材料可以是天然的或合成的聚合物。代表性的天然聚合物包括，例如，淀粉、几丁质、胶原、糖、明胶、果胶、海藻酸盐、刺梧桐树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基乙基纤维素、和羟丙基纤维素。代表性的合成聚合物包括，例如，聚(丙烯酸)、黄蓍胶、聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)、聚(环氧乙烷)、聚羧乙烯、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯)、和聚卡波非。还可使用在药物配方领域可以得到的其他生物黏合剂材料(参见，例如，Bioadhesion---Possibilities and Future Trends，Gurny和Junginger合编，1990)。
需要注意的是，剂量值还随着需要缓解的疾病状况的具体严重程度而改变。还要理解的是，对于任何具体的对象，具体的剂量应该根据个体需要和给予或监督给予上述组合物的人员的专业判断来加以调整。还要理解的是，在此给出的浓度范围只是示例性的，他们不限制本发明的规模范围或实践。活性成分可一次给予，或可分成多个较小的剂在变化的时间间隔给予。
本配方可含有下列成分：黏合剂如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、羧甲淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或氢化植物油；滑动剂如胶体二氧化硅；以及甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯，或可添加橘味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述材料外，可含液体载体如脂肪油。其他剂量单位形式可含有其他各种能改变该剂量单位物理形式的材料，例如，包衣剂。因此，药片或药丸可用糖、紫胶、或其他肠溶包衣剂进行包衣。用于制备这些各种组合物的材料应该是药学上或生理学上纯的并且所用的量是无毒的。
溶液或悬浮液还可包含以下成分：灭菌稀释剂如注射水、生理盐水溶液、不挥发油(fixedoil)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用来调节渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。Parenteral preparation可包封在安瓿、玻璃或塑料制的一次性注射器或多剂小药瓶中。
本发明组合物用药学上或生理学上可接受的载体制备成配方。优选的载体是那些可保护活性化合物避免从身体内快速排出的载体，如控释配方，包括植入物和微包囊输送系统。可使用可生物降解的生物相容性的聚合物，如聚酐、聚乙醇酸、胶原、和聚乳酸。制备这种配方的方法是本领域人员容易掌握的。
脂质体悬浮液(包括带有针对病毒抗原的单克隆抗体的靶向感染细胞的脂质体)作为药学上或生理学上可接受的载体也是优选的。将化合物包封入或结合入脂质体的方法由Cozzani，I；Jori，G；Bertoloni，G；Milanesi，C；Sicuro，T.在Biol.Interact.53，131-143(1985)和Jori，G；Tomio，L；Reddi，E；Rossi，E.在Br.J.Cancer 48，307-309(1983)中叙述。也可按本领域人员已知的方法，如美国专利4522811(全文结合在此引为参考)制备。例如，脂质体配方可通过将合适的脂质(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酸酰磷脂酰胆碱、和胆固醇)溶解在无机溶剂中然后蒸发，在容器表面留下干脂质的一层薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器。然后用手旋动容器，将脂质从容器壁释放出来并分散成脂质聚集体，因此形成脂质体悬浮液。
将化合物包囊在脂质体中并靶向身体区域的其他方法见Sicuro，T；Scarcelli，V；Vigna，M.F.；Cozzani，I.Med.Biol.Environ.15(1)，67-70(1987)和Jori，G；Reddi，E；Cozzani，I；Tomio，L.Br．J.Cancer，53(3)，615-21(1986)。
本发明组合物可一次(如每日一次)或多剂或通过恒定灌注给药。本发明化合物也可单独给药或与药学上或生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂联合给药，单剂或多剂给药。合适的药学上或生理学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、灭菌水溶液和各种有机溶剂。本发明组合物容易以各种剂型(如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、可注射溶液等)给药。如果需要，这些组合物根据具体的剂型可含有其他成分如调味剂、黏合剂、赋形剂等。
因此，例如，为了口服的目的，含各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和/或磷酸钙)的片剂可同时使用各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和/或某些复杂硅酸盐)以及黏合剂(如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和/或阿拉伯树胶)。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)常用于制造片剂。相似类型的固体组合物也可用作在软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。为此目的的优选的材料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。如果希望以水性悬浮液或酏剂进行口服，其中的药物/生理活性剂可与各种甜味剂或调味剂、色料或染料混合，如果需要，可混合使用乳化剂或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙醇、甘油和/或其组合。
为了胃肠外给药，可使用本发明化合物在芝麻油或花生油、水性丙二醇、或在灭菌水溶液中的溶液。如果需要，该水溶液应适当地缓冲，用足够的生理盐水或葡萄糖使它达到等渗。这些具体的溶液特别适合用于静脉内、肌肉内、皮下和腹腔内给药。在这种情况下，所用的灭菌水性介质都可通过本领域技术人员熟知的技术得到。
为了鼻内给药或吸入给药，本发明化合物可通过泵喷雾容器以溶液或悬浮液的形式输送，容器可由病人挤压或泵压，或作为压力容器或喷雾器内的气溶胶喷雾剂，同时使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在压力其溶胶的情况下，剂量单位可通过提供一个阀来输送计量量来确定。压力容器或喷雾器可含有本发明化合物的溶液或悬浮液。吸入器或吹粉器中使用的胶囊或药筒(例如用明胶制造的)可配制为含有本发明一种或几种化合物和合适的粉基如乳糖或淀粉的粉剂混合物。
本发明组合物还可与另一种对某一种疾病(如神经失调、心血管疾病、肿瘤、艾滋病、抑郁症和/或I型和II型糖尿病)有效的药学上或生理学上活性的药剂联合使用。这种附加的药剂可例如是抗病毒剂、抗生素、抗抑郁剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗真菌剂，以及他们的组合。
本发明组合物可单独或与其他药剂一起配制成单一剂量形式或分开的剂量形式。用一定量的活性成分制备各种配方的方法是本领域人员熟知的，或通过本发明的内容变得显而易见。制备药物配方的方法的例子参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack publishingCompany，Easton，Pa.，第19版(1995)。
使用方法
本发明组合物可在动物(包括人)中用于治疗、预防或改善上述症状。该组合物可作为设计好以获得治疗益处的合适的剂量方案的一部分给药。合适的剂量方案、给药的每剂的量和各剂化合物之间的时间间隔将取决于所用的本发明式I、II或IV化合物，所用的药物组合物的类型，受治疗的对象的特质和病症的严重程度。
本发明式I、II或IV化合物可用于治疗失眠症、与抑郁症相关的疾病、与紧张有关的疾病、与抑郁症相关的睡眠紊乱、和神经退行性疾病(如阿兹海默氏病、皮克氏病、脊髓小脑退化、帕金森氏病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘疾病、Lewy体痴呆症、多发性梗塞痴呆症、多发性硬化症。
术语“与抑郁症相关的疾病“指由突触中不正常低的5-羟色胺水平引起的疾病。这种疾病的例子包括季节性情感失调、经前综合症、单极抑郁症、双极抑郁症、狂躁抑郁精神病和非典型抑郁症和与抑郁症相关的睡眠障碍。
“与紧张相关的疾病”也由不正常低的5-羟色胺水平引起，其例子包括抑郁症、外伤后应激反应障碍、与紧张相关的身体不适如自发性疼痛综合症和慢性疲劳综合症。
术语“与抑郁症相关的睡眠紊乱”指由5-羟色胺和褪黑激素系统的功能失调引起的睡眠紊乱。这种疾病的例子包括失眠症、嗜睡症深眠状态、纤维肌痛、jetleg、倒班工作睡眠紊乱、延迟性睡眠期综合症和进行性睡眠期综合症。
术语“神经退行性疾病”指涉及神经退化的疾病。这种疾病的例子包括阿兹海默氏病、皮克氏病、脑脊椎退化、帕金森氏病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘病、Lewy体痴呆症、多发性梗塞性痴呆症、多发性硬化症。
制备杨梅苷和相关化合物的方法
杨梅苷是一种植物类黄素，在许多草本植物中含有，如金缕梅(Hamameliadaceaehamamelis Virginia)；月桂果(Myrica cerifera)；榛(Corylus avellanaL.)和桃金娘科，并容易从表2所列的植物或草中分离。
表2.含有杨梅苷的植物
种名                                                              部位
大叶南洋杉(Araucaria bidwillii HOOK.)[南洋杉科(Araucariaceae)]      全株紫金牛(ArdisiajaponicaL.)[紫金牛科(Myrsinaceae)]                    叶金凤花(Caesalpinia pulcherrima(L.)SW.)[豆科(Fabaceae)]             全株驴蹄草(Catha eduli VAHL.)[漆科(Celastraceae)]                      全株欧洲榛(Corylus avellanaL.)[桦科(Betulaceae)]                       叶欧洲榛(Corylus avellanaL.)[桦科(Betulaceae)]                       树皮美国黑核桃(Juglans nigraL.)[胡桃科(Juglandaceae)]                   果北美枫香(Liquidambar styracifluaL.)[金缕梅科(Hamamelidaceae)]       叶杨梅(Myrica ceriferaL.)[杨梅科(Myricaceae)]                        全株香桃木(Myrtus communisL).[桃金娘科(Myrtaceae)]                     全株刺芒柄花(Ononis spinosaL).[豆科(Fabaceae)]                         芽马桑(Rhus coriariaL.)[漆树科(Anacardiaceae)]                       叶合欢(Desmanthus illinoensis)[科：豆科(豆科Fabaceae)]亚科：含羞草亚科[Mimosoideae(mimosa)]熊果(Arctostaphylos uva ursi)(也称为Uvae ursi folium，Arctostaphylos，熊莓，和熊果(beargrape))扁蓄(Polygonum aviculare)矮地茶(Herba Ardisiae JaPonicae)黄栌(Cotinus coggygria Scop.Var.cinerea Enl.)[漆树科(Anacardiaceae)]金缕梅(Hanamelis virginiana)[金缕梅科(Hamameliadaceae)]
杨梅苷衍生物可通过药物化学和/或有机化学领域的已知方法合成(参见，例如，RolfCarlson，Design and Optimization in Organic Synthesis，Elsevier；W.A.Smit，et al.，The Sciencebehind The Art，1998)。
一些代表性的制备式I，II或IV化合物的方法见图2-5的流程〔也参见Journal of NaturalProducts，64(4)，462-465(2001)；Khimiya Prirodnykh Soedinenii，(2)，274-6(1 990)；ZhiwuXuebao，31(3)，205-8(1989)；Chemical&Pharmaceutical Bulletin，50(6)，788-795(2002)；和Perkin 2(9)，1946-1952(2000)〕。
以下非限制性的例子说明本发明的几个实施方式。
实施例
实施例1.二氢杨梅黄素，杨梅黄素和杨梅苷的混合物对雄性C57/B6小鼠直反射丧失的作用
C57/B6小鼠无序分组并经口给药。在低剂量注射戊巴比妥(12.5mg/kg，i.p.)60分钟前给予化合物混合物-1，-2，-3(表3)，他们是二氢杨梅黄素(化合物A)，杨梅黄素(化合物B)和杨梅苷(化合物C)，或赋形剂。
表3.化合物混合物组成
化合物混合物-1：化合物混合物-2：化合物混合物-3：   90.38％A95.14％A75.46％A     7.77％B3.69％B23.26％B     1.84％C1.23％C1.27％C
然后将动物放在加热的垫子(37℃)上，根据直反射的丧失测定他们的睡眠时间。图6显示在口服治疗化合物混合物-1，-2，-3(50mg/kg，p.o.)对比赋形剂(10ml/kg，H2O，p.o.)，在注射戊巴比妥(12.5mg/kg，i.p.)前1小时雄性C57/B6小鼠的直反射的丧失。通过不配对t-试验对比赋形剂治疗组分析数据(**p＜0.01，***p＜0.001，n＞11)。
这些试验数据表明，含不同比例的A、B和C的所有萃取物能显著延长戊巴比妥诱导的睡眠时间，其中化合物混合物-3的效果最大(图6)。这些结果看来反映了与每个混合物中活性化合物的比例有关，其中含几乎相等平衡(balance)的A和B(混合物-3)为最有效。
实施例2.自由活动的雄性Wistar大鼠的遥测术研究---化合物混合物，唑吡旦和佐匹克隆对比赋形剂治疗对睡眠潜伏期和品质的作用的比较
在氯胺酮和赛拉嗪(75/10mg/kg，i.p.)麻醉下，把遥测仪EEG，活动性和温度监测器皮下植入在雄性Wistar大鼠的下背部。在尾部上划一个皮肤切口，用钝剪刀把发射机在皮下从颈部到下背部挖隧道安装。将EEG导线放入两个0.5mm的孔中(这些孔定位地钻在人字点(Lambda)前面2mm，距离中心左和右1mm处)使得与durra接触，并用快干胶水固定，用牙科橡皮泥加固。然后用4-0丝线缝合切口并施用术后叔丁啡以便缓解疼痛。在单个安置的通风笼子(12小时照明/12小时黑暗周期20-25℃)恢复并驯化4周后，在开始其照明周期前45-30分钟(睡眠期)大鼠用试验化合物、正对照或赋形剂处理。使用拉丁方(Latinsquare)给药方案，其中每个大鼠以无序方式接受每种试验药物，每次给药之间有4天的排除时间。用每5秒钟回波的功率谱分析法分析EEG波形，并在12小时内每小时手工记分为％NREM睡眠时间。
图7A-7C显示由唑吡旦(5mg/kg，p.o.，图7A)，佐匹克隆(5mg.kg，p.o.，图7B)或化合物混合物[二氢杨梅黄素(化合物A)，杨梅黄素(化合物B)和杨梅苷(化合物C)(A/B/C＝1∶0.1∶0.08)的混合物](50mg/kg，p.o.，图7C)诱导的雄性Wistar大鼠在12小时照明周期内是NREM睡眠时间。用双通道ANOVA对比赋形剂治疗分析数据(*p＜0.05，n＝7)。
如图7A-7C所示，唑吡旦(5mg/kg，p.o.，图7A)，佐匹克隆(5mg/kg，p.o.，图7B)和化合物混合物(图7C)在治疗后的第一个小时都显著增加了NREM睡眠，表明与赋形剂治疗比较，他们都能显著减少睡眠潜伏期。在治疗后的第二个小时，化合物混合物(图7C)继续保持长时间的NREM睡眠，而唑吡旦和佐匹克隆(图7A和7B)则与赋形剂治疗无显著差异。在余下的睡眠时间内，唑吡旦(图7A)与赋形剂比较，不能显著改善NREM睡眠，而佐匹克隆(图7B)只在第8小时显著改善NREM睡眠，但是在睡眠的第6小时对睡眠品质有负面作用。相反，化合物混合物(图7C)睡眠的第7和第8小时也能显著改善NREM睡眠，并且在整个睡眠期间对NREM持续时间没有不良作用。
进一步的试验显示，A∶B∶C为1-2∶0.1-0.12∶0.05-0.08范围的化合物混合物在遥测的大鼠中都显示类似的结果。
这些数据表明，本发明化合物混合物能够显著减少大鼠的睡眠潜伏期，和现有的镇静剂唑吡旦和佐匹克隆有类似的作用。而且，和唑吡旦和佐匹克隆比较，本化合物混合物在睡眠期间还能保持更长的NREM睡眠延续时间，因此达到更深的睡眠，表明本发明化合物混合物对改善睡眠品质有益处。
虽然显示并叙述了本发明的具体实施方式，但对于本领域技术人员显然的是，在其更广的方面可以作出改变和修改而不偏离本发明。因此，所附的权利要求书将所有的改变和修改纳入其范围，就如纳入本发明真正的精神和范围一样。

Claims (24)

1.一种组合物，包含有效量的由式I、II、或IV所定义的化合物，
其中，该组合物对于治疗选自以下的疾病有效：失眠症、与抑郁症相关的疾病、与紧张有关的疾病、与抑郁症相关的睡眠紊乱、和神经退行性疾病(如阿兹海默氏病、皮克氏病、脊髓小脑退化、帕金森氏病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘疾病、Lewy体痴呆症、多发性梗塞痴呆症、多发性硬化症和他们的组合，
其中，式I或II化合物的结构式如下
Figure A2005800158150002C1
Figure A2005800158150002C2
式I                              式II
其中，
R1，R2和R12各自可以是不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R20各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是氧(O)、硫(S)、或NH；
Z1和R1在一起可以是式III的部分：
Figure A2005800158150003C1
式III
其中，
R14、R15、R16、R17、R18和R19各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z4可以是氧(O)、硫(S)或NH，
其中式II化合物不是杨梅黄素，
其中式IV化合物的结构式为
Figure A2005800158150003C2
式IV
其中，
R1，R6和R8各自可以是不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R2、R3、R4、R5、R7、R9、R10、R11、R12和R13各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是氧(O)、硫(S)、或NH；及
Z1和R1在一起可以是式III的部分：
Figure A2005800158150004C1
式III
其中，
R13、R14、R15、R16、R17、和R18各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子。
2.如权利要求1所述的组合物，其中式I化合物是杨梅苷。
3.如权利要求1所述的组合物，其中式II化合物可以是外消旋形式、非对映异构体的混合物、或一种对映体。
4.如权利要求3所述的组合物，其中该对映体的结构为式IIa、IIb、IIc和IId：
Figure A2005800158150005C1
Figure A2005800158150005C2
式IIa                             式IIb
式IIc                            式IId
其中，
R1，R2和R12各自可以是不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R20各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是氧(O)、硫(S)、或NH；
Z1和R1在一起可以是式III的部分：
Figure A2005800158150006C1
式III
其中，
R14、R15、R16、R17、R18和R19各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；及
Z4可以是氧(O)、硫(S)或NH。
5.如权利要求1所述的组合物，其中式II化合物可以是式IIe化合物：
Figure A2005800158150007C1
式IIe
其中，R1可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子。
6.一种组合物，包含有效量的至少两种由式I、II、或IV所定义的化合物，
其中，该组合物对于治疗选自以下的疾病有效：失眠症、与抑郁症相关的疾病、与紧张有关的疾病、与抑郁症相关的睡眠紊乱、和神经退行性疾病(如阿兹海默氏病、皮克氏病、脊髓小脑退化、帕金森氏病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘疾病、Lewy体痴呆症、多发性梗塞痴呆症、多发性硬化症和他们的组合，
其中，式I或II化合物的结构式如下
Figure A2005800158150007C2
Figure A2005800158150007C3
式I                                   式II
其中，
R1，R2和R12各自可以是不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R20各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是氧(O)、硫(S)、或NH；
Z1和R1在一起可以是式III的部分：
式III
其中，
R14、R15、R16、R17、R18和R19各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z4可以是氧(O)、硫(S)或NH，
其中式IV化合物的结构式为
Figure A2005800158150009C1
式IV
其中，
R1，R6和R8各自可以是不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R2、R3、R4、R5、R7、R9、R10、R11、R12和R13各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是氧(O)、硫(S)、或NH；
Z1和R1在一起可以是式III的部分：
Figure A2005800158150010C1
式III
其中，
R13、R14、R15、R16、R17、和R18各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子。
7.如权利要求6所述的组合物，其中式I化合物是杨梅苷，其中式II化合物是杨梅黄素。
8.如权利要求6所述的组合物，其中式II化合物可以是外消旋形式、非对映体的混合物、或一种对映体。
9.如权利要求8所述的组合物，其中该对映体的结构为式IIa、IIb、IIc和IId：
Figure A2005800158150010C2
式IIa    式IIb
Figure A2005800158150011C1
Figure A2005800158150011C2
式IIc    式IId
其中，
R1，R2和R12各自可以是不存在、氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13和R20各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；
Z1、Z2和Z3各自可以是氧(O)、硫(S)、或NH；
Z1和R1在一起可以是式III的部分：
Figure A2005800158150012C1
式III
其中，
R14、R15、R16、R17、R18和R19各自可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子；及
Z4可以是氧(O)、硫(S)或NH。
10.如权利要求6所述的组合物，其中式II化合物可以是式IIe化合物：
式IIe
其中，
R1可以是氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烯基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、多芳基、取代的多芳基、C1-C20环烷基、取代的C1-C20环烷基、杂环基、取代的杂环基、氨基酸、肽、聚醚、聚酯、多肽、蛋白质、聚磷腈、聚烯化氧、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚亚烷基、生物活性剂、或药物分子。
11.如权利要求1所述的组合物，还包含药学上可接受的载体。
12.如权利要求6所述的组合物，还包含药学上可接受的载体。
13.如权利要求1所述的组合物，还包含选自以下的药剂：抗病毒剂、抗生素、抗抑郁剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗真菌剂，和他们的组合。
14.如权利要求6所述的组合物，还包含选自以下的药剂：抗病毒剂、抗生素、抗抑郁剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗真菌剂，和他们的组合。
15.如权利要求11所述的组合物，其中所述的药学上可接受的载体是一种适合用于口服输送、胃肠外输送、局部输送、黏膜输送、跨皮输送、静脉内注射、皮下注射、髓内注射、吸入给药、以及鼻内输送的载体。
16.如权利要求12所述的组合物，其中所述的药学上可接受的载体是一种适合用于口服输送、胃肠外输送、局部输送、黏膜输送、跨皮输送、静脉内注射、皮下注射、髓内注射、吸入给药、以及鼻内输送的载体。
17.如权利要求15所述的组合物，为选白以下的剂型：溶液、悬浮液、糖浆、药片、胶囊、微颗粒、油膏、霜膏、药锭。
18.如权利要求16所述的组合物，为选自以下的剂型：溶液、悬浮液、糖浆、药片、胶囊、微颗粒、油膏、霜膏、药锭。
19.如权利要求1所述的组合物，它是一种药物组合物。
20.如权利要求6所述的组合物，它是一种药物组合物。
21.如权利要求1所述的组合物，它是一种营养药组合物或膳食补充组合物。
21.如权利要求6所述的组合物，它是一种营养药组合物或膳食补充组合物。
22.治疗、预防、或改善人对象失眠症或另一种睡眠障碍的一种方法，包含：
给予该对象如权利要求1所定义的组合物，
其中所述化合物对于治疗选自以下的疾病是有效的：失眠症、与抑郁症相关的疾病、与紧张有关的疾病、与抑郁症相关的睡眠紊乱、和神经退行性疾病(如阿兹海默氏病、皮克氏病、脊髓小脑退化、帕金森氏病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘疾病、Lewy体痴呆症、多发性梗塞痴呆症、多发性硬化症和他们的组合。
23.治疗、预防、或改善人对象失眠症或另一种睡眠障碍的一种方法，包含：
给予该对象如权利要求6所定义的组合物，
其中所述化合物对于治疗选自以下的疾病是有效的：失眠症、与抑郁症相关的疾病、与紧张有关的疾病、与抑郁症相关的睡眠紊乱、和神经退行性疾病(如阿兹海默氏病、皮克氏病、脊髓小脑退化、帕金森氏病、舞蹈病、青光眼、肌萎缩外侧硬化症、老年性黄斑退化、肝性脑病、脱髓鞘疾病、Lewy体痴呆症、多发性梗塞痴呆症、多发性硬化症和他们的组合。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105712966A (zh) * 2016-01-22 2016-06-29 梁京 一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用
CN107137391A (zh) * 2017-05-23 2017-09-08 苏州大学 二氢杨梅素在制备治疗抑郁症的药物方面的用途
CN107496469A (zh) * 2011-10-06 2017-12-22 狮王株式会社 睡眠质量改善剂
CN110063952A (zh) * 2018-01-22 2019-07-30 山东冠秀生物科技有限公司 二氢杨梅素衍生物在治疗改善睡眠中的用途
CN117582449A (zh) * 2024-01-18 2024-02-23 北京佳福瑞生物科技有限公司 一种基于smarto-one技术的具有神经系统调节作用的复合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ560633A (en) * 2005-03-11 2011-08-26 Neuprotect Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
GB0618168D0 (en) * 2006-09-15 2006-10-25 Babraham Inst Compounds
TWI366565B (en) * 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
JP5247667B2 (ja) * 2008-12-05 2013-07-24 大塚製薬株式会社 医薬
CN103381152A (zh) * 2013-02-05 2013-11-06 吉林省金梓源生物科技有限公司 杨梅素作为组织蛋白酶k抑制剂的用途
EP4356967A2 (en) * 2014-11-14 2024-04-24 United Arab Emirates University Compounds for use as imaging agents
CN106674216B (zh) * 2016-12-21 2019-06-11 贵州大学 一种含噻二唑硫醚结构的杨梅素衍生物及其制备方法
EP3643183A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-29 Analyticon Discovery GmbH Preparations with c-methyl flavonoids
JP7392219B2 (ja) * 2020-01-20 2023-12-06 株式会社萌芽プランツ フラボノイド組成物
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5502047A (en) 1993-03-22 1996-03-26 Kavey; Neil B. Treatment for insomnia
JPH0725761A (ja) * 1993-07-09 1995-01-27 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤
JPH0987619A (ja) * 1995-09-28 1997-03-31 Sanei Gen F F I Inc 酸化防止剤の製造法
US6224872B1 (en) * 1997-07-31 2001-05-01 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Composition
US20030206895A1 (en) * 1998-11-13 2003-11-06 Sigma-Tau Healthscience S.P.A. Antioxidant composition comprising propionyl L-carnitine and a flavonoid against throm-bosis and atherosclerosis
IT1306722B1 (it) 1999-10-08 2001-10-02 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disfunzionicircolatorie, comprendente derivati della l-carnitina ed estratti di
US6211229B1 (en) 2000-02-17 2001-04-03 Neil B. Kavey Treatment of transient and short term insomnia
EP1127572A3 (en) * 2000-02-25 2003-05-02 Basf Aktiengesellschaft Use of flavones for treating cycloxygenase-2 mediated diseases
US6344487B1 (en) 2000-06-05 2002-02-05 Neil B. Kavey Treatment of insomnia
KR100407399B1 (ko) * 2000-08-22 2003-11-28 주식회사 뉴로넥스 세로토닌 ｎ-아세틸트란스퍼라제의 활성 억제제
EP1377286A1 (en) * 2001-02-20 2004-01-07 Randy H. Ziegler Treatment of schizophrenia
US20050272812A1 (en) * 2002-02-07 2005-12-08 Pettegrew Jay W Methor for use of acetyl-L-carnitine (ALCAR) for treatment of depressive disorders in humans

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107496469A (zh) * 2011-10-06 2017-12-22 狮王株式会社 睡眠质量改善剂
CN105712966A (zh) * 2016-01-22 2016-06-29 梁京 一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用
CN105712966B (zh) * 2016-01-22 2018-06-12 梁京 一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用
CN107137391A (zh) * 2017-05-23 2017-09-08 苏州大学 二氢杨梅素在制备治疗抑郁症的药物方面的用途
CN110063952A (zh) * 2018-01-22 2019-07-30 山东冠秀生物科技有限公司 二氢杨梅素衍生物在治疗改善睡眠中的用途
CN117582449A (zh) * 2024-01-18 2024-02-23 北京佳福瑞生物科技有限公司 一种基于smarto-one技术的具有神经系统调节作用的复合物

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