JP2007538078A - 睡眠障害のためのミリシトリン化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図6
Description
本明細書で提供されるのは、不眠症及び関連する障害を治療する、予防する又は緩和する組成物である。組成物は、有効量のミリシトリン(図1A)、関連する化合物又は薬学上許容可能なその塩を包含することができる。組成物はまた、薬学上許容可能なキャリアのような生理学上許容可能なキャリアも包含してもよい。組成物は投与の所望の様態についていかなる剤形にも製剤化することができる。
Z1とR1は合わせて、たとえば、式IIIの部分であることができ、
ヘクスOH−フラボン、カンナビスセチン、ミリセトール、ミリシチン、又は3,3’,4’,5,5’,7−ヘキサヒドロキシフラボンとしても知られる。
Z1とR1は合わせて、たとえば、式IIIの部分であることができ、
本明細書に記載される組成物は、経口的に及び非経口的に(たとえば、静脈内に、皮下に又は髄内に)、鼻内に、座薬として、又は「フラッシュ」剤形、すなわち、水を必要とせずに口内で薬物を溶解することができる剤形を用いて、局所に、皮内に、皮下に及び/又は粘膜経路を介する投与を含む種々の投与経路によって液体又は固体の形態にて治療を必要とする対象に投与してもよい。組成物は、種々の投与形態、たとえば、抽出物、丸薬、錠剤、微粒子、カプセル又は経口液剤に製剤化することができる。
本明細書に記載される組成物は、ヒトを含む哺乳類における上述の症状を治療する、予防する又は緩和するのに使用することができる。組成物は、治療の利益を得るように設定された適当な投与量計画の一部として投与することができる。適当な投与量計画、投与される各用量の量及び用量間の間隔は、使用される本発明の式I、II又はIVの化合物、使用される医薬組成物、治療される対象の特徴及び症状の重症度に依存するであろう。
ミリシトリンは、たとえば、ハシバミ(Hamameliadaceae hamamelis Virginia)、西洋ヤマモモ(Myrica cerifera); Corylus avellana L.)及びMyrtaceaeのような多数の草本で見い出される植物フラビノイドであり、表2に列記されたもののような植物又は草本から容易に単離することができる。
無作為にC57/B6マウスを群に分け、経口投与した。ペントバルビタール・ナトリウム(12.5mg/kg、i.p.)の低用量注射の60分前のジヒドロミリセチン(化合物A)、ミリセチン(化合物B)及びミリシトリン(化合物C)の混合物である化合物混合物−1、−2、及び−3(表3)又はビヒクル。
ケタミン及びキシラシン(75/10mg/kg、i.p.)麻酔下でオスのウイスター系ラットの下部背部にて遠隔測定EEG、活動及び体温のモニターを皮下に埋め込んだ。頭骨上で皮膚を切開し、首から下部背部まで鈍端のハサミで皮下に送信機を通した。EEGのリードは、アズキモロコシと接触し、速乾性糊で固定し、歯科用セメントで補強するようにラムダの前2mm、且つ中央の左右1mmで定位固定的に開けた0.5mmの穴に入れた。次いで4−0の絹縫合糸で切開を閉じ、痛みを取るために術後鎮痛剤を塗布した。個々に収容し、通気したケージ(12時間/12時間の明暗サイクル、20〜25℃)での4週間の回復及び順化期間に続いて、その明サイクル(睡眠時間)の開始前45〜30分に、試験化合物、陽性対照又はビヒクルのいずれかでラットを経口処理した。ラテンスコア服用計画を用い、各ラットは、各服用間に4日間のクリアランス時間を置いて、無作為な順に各薬剤を服用させた。各5秒間のパワースペクトル解析を用いてEEGの波形を解析し、12時間にわたって各時間についてノンレム睡眠の%持続時間に手動でスコア化した。
Claims (24)
- 式I、II、又はIVで定義される化合物の有効量を含む組成物であって、
前記組成物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効であり、
式I又は式IIの前記化合物が、構造
R1、R2及びR12は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13及びR20は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
Z1、Z2及びZ3は独立して、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
Z1とR1は合わせて、式IIIで表される部分であることができ、
Z4は、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
式IIの前記化合物は、ミリセチンではない)を有し、
式IVの前記化合物は、構造
R1、R6及びR8は独立して、非存在であることができ、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
R2、R3、R4、R5、R7、R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
Z1、Z2及びZ3は独立して、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
Z1とR1は合わせて、式IIIで表される部分であることができる
- 式Iの前記化合物がミリシトリンである請求項1の組成物。
- 式IIの前記化合物が、ラセミ体、ジアステロ異性体の混合物又はエナンチオマーであることができる請求項1の組成物。
- 前記エナンチオマーが、式IIa、IIb、IIc及びIIdに示すような構造
R1、R2及びR12は独立して、非存在であることができ、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13及びR20は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
Z1、Z2及びZ3は独立して、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
Z1とR1は合わせて、式IIIで表される部分であることができ、
Z4は、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができる)を有する請求項1の組成物。 - 式IIの前記化合物が、式IIe:
- 式I、II、又はIVで定義される化合物の少なくとも2種を有効量含む組成物であって、
前記組成物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効であり、
式I又は式IIの化合物が、構造
R1、R2及びR12は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13及びR20は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
Z1、Z2及びZ3は独立して、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
Z1とR1は合わせて、式IIIで表される部分であることができ、
Z4は、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができる)を有し、
式IVの前記化合物は、構造
R1、R6及びR8は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ
R2、R3、R4、R5、R7、R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
Z1、Z2及びZ3は独立して、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
Z1とR1は合わせて、式IIIで表される部分であることができ、
- 式Iの前記化合物がミリシトリンであり、式IIの前記化合物がミリセチンである請求項6の組成物。
- 式IIの前記化合物が、ラセミ体、ジアステロ異性体の混合物又はエナンチオマーである請求項6の組成物。
- 前記エナンチオマーが、式IIa、IIb、IIc及びIIdに示すような構造
R1、R2及びR12は独立して、非存在、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13及びR20は独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、アルケニルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C1〜C20環状、置換C1〜C20環状、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリペプチド、タンパク質、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレン、生物活性剤又は薬剤分子であることができ;
Z1、Z2及びZ3は独立して、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができ;
Z1とR1は合わせて、式IIIで表される部分であることができ、
Z4は、酸素(O)、イオウ(S)又はNHであることができる)を有する請求項8の組成物。 - 式IIの前記化合物が、式IIe:
- 薬学上許容可能なキャリアをさらに含む請求項1の組成物。
- 薬学上許容可能なキャリアをさらに含む請求項6の組成物。
- 抗ウイルス剤、抗生剤、抗うつ剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗真菌剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される作用剤をさらに含む請求項1の組成物。
- 抗ウイルス剤、抗生剤、抗うつ剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗真菌剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される作用剤をさらに含む請求項6の組成物。
- 前記薬学上許容可能なキャリアが、経口送達、非経口送達、局所送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内注射、皮下注射、髄内注射、吸入による投与及び鼻内送達に好適なキャリアである請求項11の組成物。
- 前記薬学上許容可能なキャリアが、経口送達、非経口送達、局所送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内注射、皮下注射、髄内注射、吸入による投与及び鼻内送達に好適なキャリアである請求項12の組成物。
- 投与形態が、溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプセル、微粒子、軟膏、クリーム及びトローチ剤から成る群から選択される請求項15の組成物。
- 投与形態が、溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプセル、微粒子、軟膏、クリーム及びトローチ剤から成る群から選択される請求項16の組成物。
- 医薬組成物である請求項1の組成物。
- 医薬組成物である請求項6の組成物。
- 栄養補給組成物又は栄養補助食品組成物である請求項1の組成物。
- 栄養補給組成物又は栄養補助食品組成物である請求項6の組成物。
- ヒト対象において不眠症又は別の睡眠障害を治療する、予防する、又は緩和する方法であって、
請求項1で定義される組成物を対象に投与することを含み、
前記化合物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効である方法。 - ヒト対象において不眠症又は別の睡眠障害を治療する、予防する、又は緩和する方法であって、
請求項6で定義される組成物を対象に投与することを含み、
前記化合物が、不眠症、うつ病関連疾患、ストレス関連疾患、うつ病関連睡眠障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、脊髄小脳変性症、パーキンソン病、舞踏病、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、老人性黄斑変性症、肝性脳症、脱髄疾患、レービー小体痴呆、多発性梗塞痴呆、多発性硬化症及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療するのに有効である方法。
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