EA006742B1 - КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ 5,6-ДИГИДРО-9H-ПИРАЗОЛО(3,4-c)-1,2,4-ТРИАЗОЛО (4,3-α) ПИРИДИНЫ - Google Patents
КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ 5,6-ДИГИДРО-9H-ПИРАЗОЛО(3,4-c)-1,2,4-ТРИАЗОЛО (4,3-α) ПИРИДИНЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA006742B1 EA006742B1 EA200400301A EA200400301A EA006742B1 EA 006742 B1 EA006742 B1 EA 006742B1 EA 200400301 A EA200400301 A EA 200400301A EA 200400301 A EA200400301 A EA 200400301A EA 006742 B1 EA006742 B1 EA 006742B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- triazolo
- dihydro
- pyrazolo
- microns
- diameter
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 abstract description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 5
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- -1 5,6-dihydro-7-ethyl-9- (4-fluorophenyl) -3- (1-methoxycyclohex-1-yl) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4 , 3-a] pyridine Chemical compound 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(2-iodophenyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)I)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FABWMAMCDJJROT-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,7,10-pentaene Chemical compound C1=CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 FABWMAMCDJJROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N chembl218053 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N chembl218696 Chemical compound C1CN2C(C=3OC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCVZXZNCSCEFF-UHFFFAOYSA-N chembl219192 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WXCVZXZNCSCEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N chembl219223 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N chembl376440 Chemical compound C1CN2C(C3=CSC=C3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N chembl386902 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C3(C)CCCCC3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N chembl387479 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3N=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M13/00—Insufflators for therapeutic or disinfectant purposes, i.e. devices for blowing a gas, powder or vapour into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к препаративной форме для ингаляции, содержащей соединение, выбранное из конкретного класса 5,6-дигидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-α]пиридинов, которая способна доставлять соединение в виде тонкоизмельченных твердых частиц в легкие, и применение указанной препаративной формы при лечении некоторых заболеваний, таких как респираторные заболевания. Применением указанной препаративной формы можно устранить нежелательную реакцию, вызывающую кашель, связанную с применением указанных соединений в ингаляторе с дозировочной шкалой, так как эта реакция может препятствовать введению терапевтически эффективной дозы и в определенном смысле длительно препятствовать соблюдению больным режима и схемы лечения.
Description
Данное изобретение относится к препаративной форме для ингаляции, содержащей соединение, выбранное из конкретного класса 5,6-дигидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридинов, которые способны доставлять соединения в виде тонкоизмелъченных твердых частиц в легкие, и к применению указанной препаративной формы при лечении некоторых заболеваний, таких как респираторные заболевания.
Соединениями, применяемыми в данном изобретении, являются соединения формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 означает водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси,(С2-С4)алкенил, фенил, диметиламино, (С3С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкил или (С1-С6)ацил, где алкильная, фенильная или алкенильная группы могут быть замещены вплоть до двух заместителей, выбранных из гидрокси, (С1-С3)алкила или трифторметила или вплоть до трех галогенов;
К2 и К3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, (С1-С7)алкокси(С1-С7)алкила, (С2-С14)алкенила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С2)алкила, насыщенной или ненасыщенной (С4-С7)гетероциклической (СН2)п-группы, где η означает 0, 1 или 2, содержащей в качестве гетероатома одну или две группы, состоящие из кислорода, серы, сульфонила, азота и ΝΚ4, где К4 означает водород или (С1-С4) алкил; или группу формулы
где а означает целое число от 1 до 5; Ь и с означают 0 или 1; К5 означает водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С5)алкенил, (С1-С5)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, галоген, трифторметил, СО2К6, СОИК6К7, ИК6К7, ΝΟ2 или §О2ИК6К7, где К6 и К7, каждый независимо, означают водород или (С1-С4)алкил; где Ζ означает кислород, серу, 8О2, СО или ΝΡ8, где К8 означает водород или (С1-С4)алкил; и Υ означает (С1-С5)алкилен или (С2-С6)алкенил, необязательно замещенные вплоть до двух заместителей, выбранными из (С1С7)алкильной или (С3-С7)циклоалкильной групп; причем каждая из алкильной, алкенильной, циклоалкильной, алкоксиалкильной или гетероциклической группы может быть замещена от одного до четырнадцати заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С2)алкила, трифторметила или галогена; и
К9 и К10 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арила и (С6-С10)арилокси.
Указанные соединения, которые являются селективными ингибиторами ΡΌΕ4, описаны в Международной публикации патентной заявки \УО-А-96/39408. Состояниями, которые поддаются лечению посредством введения ингаляцией трициклических 5,6-дигидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридинов, являются респираторные заболевания, такие как астма и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей (СОАЭ), известные также как хронические обструктивные легочные заболевания (СОРЭ).
Вышеуказанные применения относятся к оптимальной терапевтической дозе описанных соединений, обычно в интервале от 0,1 до 400 мг в день для взрослого пациента среднего возраста. Указано, что дозу для введения путем ингаляции обычно готовят в форме от 0,1 до 1%-ного (мас./об.) раствора. Несмотря на то, что не указано, обычной дозированной формой для введения указанного раствора может быть ингалятор с дозировочной шкалой (ΜΌΙ).
На основании изучения пациентов, использующих многократные дозы раствора ΜΌΙ (вводимого через «красег») для введения малых количеств указанных соединений с короткими интервалами в течение дня было подсчитано, что дневная вдыхаемая доза составляет до 3 мг активного соединения, эффективна при лечении как астмы, так и СОАЭ. Однако попытки введения такого количества посредством раствора ΜΌΙ путем использования более разумного числа доз, обычно не более четырех в день, неизменно приводит к реакции, вызывающей кашель у большинства субъектов. Интенсивность кашля варьировалась, но в течение хода лечения у указанных астматических пациентов развивалось ухудшение симптомов, которое было связано с более серьезными реакциями, вызывающими кашель. Реакции, вызывающие кашель, могут препятствовать введению лекарственного препарата в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта и, возможно наиболее важно, имеют серьезные последствия для соблюдения больным режима и схемы лечения.
Неожиданно было найдено, что, если активное соединение вводить в форме тонкоизмельченных твердых частиц, особенно используя порошковый ингалятор, субъекты проявляют слабую или не проявляют реакции, вызывающей кашель, при дозах, которые вызывают кашель при использовании раствора ΜΌΙ. Субъекты способны переносить полную терапевтическую дозу активного соединения или значительную ее часть в разумном, то есть удобном для пациента количестве доз (обычно не более четырех в
- 1 006742 день). Это неожиданно, поскольку реакцию, вызывающую кашель, обычно связывают с соединениями как таковыми (рег 8е) и препарат в виде порошка или суспензии является потенциальным раздражителем.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает вдыхаемую препаративную форму для ингаляции, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, отличающуюся тем, что указанная препаративная форма способна доставлять соединение в виде тонкоизмельченных твердых частиц в легкие.
Дополнительно данное изобретение предусматривает применение указанной препаративной формы для ингаляции для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием ΡΌΕ4, в частности респираторного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание.
Дополнительно данное изобретение предусматривает способ лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием ΡΌΕ4, в частности респираторного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание, включающий введение указанной препаративной формы для ингаляции млекопитающему.
Предпочтительные соединения для использования в данном изобретении характеризуются растворимостью в воде менее чем 0,15 мг/мл при физиологическом значении рН. Соединения, характеризующиеся растворимостью в воде менее чем 0,05 мг/мл, особенно предпочтительны. Для целей изобретения «физиологическое значение рН» означает рН от 6,0 до 8,0. Растворимость может быть измерена растворением отвешенного количества испытуемого соединения в буферном растворе с подходящим рН при перемешивании в течение 24 ч, отфильтровыванием смеси и измерением концентрации насыщения фильтрата, используя БС-М8 (жидкостную хроматографию - масс-спектрометрию).
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная и гетероциклическая группы могут быть замещены от 1 до 5 группами, выбранными из (С1-С2)алкила, трифторметила и водорода.
Предпочтительно Я1 означает метил, этил или изопропил.
Предпочтительно Я3 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил (С1-С2)алкил или фенил, необязательно замещенные 1 или 2 группами, выбранными из водорода, гидрокси, (С1-С5)алкила, (С2-С5)алкенила, (С1-С5)алкокси, галогена, трифторметила, СО2Я6, СОИЯ6Я7, ИЯ6Я7, ΝΟ2 или §О2ИЯ6Я7, где Я6 и Я7 независимо друг от друга означают водород или (С1-С4)алкил.
Предпочтительными индивидуальными соединениями формулы (I) являются
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-фенил-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-α] пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(фуран-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-пиридил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(4-пиридил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин; 3-бензил-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло [3,4-с]-1, 2,4-триазоло [4,3-α] пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-пропил~9Н-пиразоло[3,4-с]-1, 2,4-триазоло [4,3-а]пиридин; 3,9-дициклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2, 4-триазоло[4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-( 1 -метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
3-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло [3,4-с]- 1,2,4-триазоло [4,3-α] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метилфенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метоксифенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло |4.3-α| пиридин;
3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-6,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-иодфенил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-трифторметилфенил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин и
5,6-дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метоксициклогекс-1-ил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин и их фармацевтически приемлемые соли.
В частности, предпочтительными соединениями формулы (I) являются 3-(трет-бутил)-9циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6дигидро-7-этил-3 -(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
- 2 006742 и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными являются 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и его фармацевтически приемлемые соли, особенно свободное основание.
Для целей данного изобретения могут быть использованы такие «тонкоизмельченные» твердые частицы, которые имеют менее 20 мкм в диаметре. Предпочтительно применяемые порошкообразные лекарственные препараты имеют размер частиц в интервале, где 90% частиц имеют менее 10 мкм в диаметре и 50% частиц имеют менее 5 мкм в диаметре. Еще более предпочтительно применяемые порошкообразные лекарственные препараты должны иметь размер частиц в интервале, где 90% частиц имеют менее 6 мкм в диаметре и 50% частиц имеют менее 3 мкм в диаметре. Наиболее предпочтительно применяемые порошкообразные лекарственные препараты должны иметь размер частиц в интервале, где 95% частиц имеют менее 5 мкм в диаметре и 50% частиц имеют менее 2,5 мкм в диаметре.
Подходящий гранулометрический состав может быть получен микронизацией (размалыванием) массы лекарственного вещества или путем переработки частиц. Примерами переработки частиц являются кристаллизация надкритической жидкости и получение микросфер (например, сушкой распылением).
Устройствами, которые способны доставлять тонкоизмельченные твердые частицы, полученные описанными выше способами, в легкие пациента, являются порошковые ингаляторы, ингаляторы с дозировочной шкалой, распылители суспензии и пульверизаторы для суспензии. Порошковые ингаляторы предпочтительны. Подходящими порошковыми ингаляторами для использования в данном изобретении являются капсульные устройства, такие как ингаляторы 8р1пйа1ег (товарный знак), Во1айа1ег (товарный знак), Напб1йа1ег (товарный знак), Аегойа1ег (товарный знак), Есйрке (товарный знак), ТигЬокрш (товарный знак) и Р1о\гсар5 (товарный знак). Другими подходящими порошковыми ингаляторами для использования в данном изобретении являются многодозовые ингаляторы, такие как Ассийа1ег (товарный знак), ТигЬийа1ег (товарный знак), и11гайа1ег (товарный знак), ЭМЛийег (товарный знак), ЫоуоШег (товарный знак), Еа§уйа1ег (товарный знак), Тайип (товарный знак), С11скйа1ег (товарный знак), Т\\'15111а1ег (товарный знак) и Акрйаи (товарный знак).
Соединения формулы (I) могут быть введены отдельно, но обычно их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем, выбранными с учетом выбранных средств ингаляции и традиционной фармацевтической практики.
В случае распыления аэрозольной суспензии из находящегося под давлением контейнера, насоса, ингалятора, аэрозольного препарата (например, аэрозольного препарата с использованием электрогидродинамики для получения аэрозоля) или распылителя может быть использован подходящий пропеллент, такой как, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, гидрофторалкан, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134А [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НРА 227ЕА [товарный знак]), углекислый газ, другой перфторированный углеводород, такой как РегЛиЬгоп (товарный знак) или другой подходящий газ. В случае сжатого аэрозоля дозированная единица может быть определена применением клапана для подачи отмеренного количества. Лекарственный препарат может быть диспергирован в подходящем агенте, таком как вода или водный спирт. Может также быть включен смазывающий агент, такой как триолеат сорбита.
Капсулы, блистерные упаковки и картриджи, изготовленные, например, из желатины или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) для использования в ингаляторе, могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать порошкообразную смесь соединения формулы (I), подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор, такой как 1-лейцин, маннит, трегалоза или стеарат магния. Для целей данного изобретения предпочтительная порошковая препаративная форма состоит из сухой порошковой смеси соединения формулы (I) или его соли и лактозы (предпочтительно в виде моногидрата лактозы). Лактоза должна быть достаточно тонкоизмельченной, чтобы 90% частиц лактозы были менее 1000 мкм в диаметре и 50% частиц лактозы были менее 500 мкм в диаметре. Предпочтительно, 90% частиц лактозы менее 300 мкм в диаметре и 50% частиц лактозы менее 100 мкм в диаметре. Наиболее предпочтительно, 90% частиц лактозы менее чем от 100 до 200 мкм в диаметре, 50% частиц лактозы менее чем от 40 до 70 мкм в диаметре и 10% частиц лактозы менее 10 мкм в диаметре. Нагрузка лекарственным препаратом может варьироваться от 0,1 до 100% мас./мас. сухой порошковой смеси и предпочтительно от 5 до 100% мас./мас., наиболее предпочтительно от 5 до 40% мас./мас.
Аэрозольные или сухие препаративные формы предпочтительно готовят таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или «выброс» содержали от 1 до 10000 мкг соединения формулы (I) для доставки пациенту. Общая доза, вводимая аэрозолем, может составлять от 1 до 20 мкг, которая может быть введена в виде разовой дозы или, более обычно, в виде дробных доз в течение дня.
Кроме того, в способе доставки тонкоизмельченных твердых частиц лекарственного препарата в легкие применяют микросферы, содержащие сополимер Ό,Ε-молочной и гликолевой кислот, в котором такие микросферы получают ίη кйи после подачи из ингалятора отмеренной дозы раствора.
Тонкоизмельченные твердые частицы лекарственного препарата, которые должны быть доставлены согласно данному изобретению, могут быть, необязательно, поданы в форме липосом, чтобы модифицировать их характеристики высвобождения.
- 3 006742
Препараты данного изобретения могут содержать один или более дополнительных фармакологически активных агентов, включая:
(a) агонист А2а, такой как одно из соединений, в общем и конкретно раскрытых в патентах \УО-А00/23457, А'О-А-00/77018. №О-А-01/27131, №О-А-01/27130, №О-А-01/60835, ^О-А-02/00676 и \\'О-А01/94368, предпочтительно 9-[(2Я,3К.,4§,5Я)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-Ы-[2-(1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль или 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2Я,3Я,4§,5§)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-{2-[({[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]амино}карбонил)амино] этил}-9Н-пурин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
(b) антихолинергический агент, такой как соль тиотропия, ипратропия или окситропия или сольват;
(c) агонист адренергического рецептора β2, такой как сальметерол, или формотерол, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
(б) кортикостероид или (е) агонист допаминового рецептора Ό2.
Следует определить, что все ссылки на лечение включают терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение.
Примеры
В каждом из примеров с 1 по 3 гранулометрическое распределение частиц было 90% менее 190 мкм в диаметре, 50% менее 55 мкм в диаметре и 10% менее 6 мкм в диаметре и гранулометрическое распределение частиц лекарственного препарата было 90% менее 5,8 мкм в диаметре, 50% менее 2,9 мкм в диаметре и 10% менее 1,0 мкм в диаметре.
Пример 1. Капсула для порошкового ингалятора (0,5 мг).
Смесь 9-циклопентил-5,6-дигидро-7 -этил-3 -(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3а]пиридина (0,5 мг, микронизированного размельчением спиральной воздушной струей) и моногидрата лактозы (9,5 мг, Рйагта1о§е 150М (ΌΜν) Рй. Еиг) перемешивали вручную и вводили в непрозрачную белую оболочку капсулы размером 3 (поставляемую Сарыщек код продукта 1505).
Пример 2. Капсула для порошкового ингалятора (1 мг).
Смесь 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3 -(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3α|пиридина (1/0 мг, микронизированного размельчением спиральной воздушной струей) и моногидрата лактозы (19 мг, Рйагта1обе 150М (ΌΜν) Рй. Еиг) перемешивали вручную и вводили в непрозрачную белую оболочку капсулы размером 3 (поставляемую Сарыщек код продукта 1505).
Пример 3. Капсула для порошкового ингалятора (2 мг).
Смесь 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина (2 мг, микронизированного размельчением спиральной воздушной струей) и моногидрата лактозы (38 мг, Рйагта1о§е 150М (ΌΜν) Рй.Еиг) перемешивали вручную и вводили в непрозрачную белую оболочку капсулы размером 3 (поставляемую Сарыщек код продукта 1505).
Пример 4. Порошковый ингалятор.
Капсулы, изготовленные в соответствии с примерами с 1 по 3, загружали в однодозовый ингалятор (поставляемый Р1а8Йаре 8рА) для введения человеку.
Пример 5. Клинические данные.
Препаративные формы, полученные согласно примерам с 1 по 3 были тестированы на переносимость и безопасность от кашля в клинических испытаниях на здоровых волонтерах. Волонтерам вводили, используя порошковый ингалятор, как описано в примере 4, капсулы, содержащие 0,5, 1 и 2 мг дозы препаративных форм, описанных в примерах 1, 2 и 3 соответственно, или капсулы плацебо, содержащие только лактозу. Было использовано увеличение доз и кашель оценивали по числу, тяжести, продолжительности и качеству. Некоторые результаты приведены в таблице.
| Толерантность кашля | ||
| Доаа | Процент субъектов, кашппгщих в первые 5 минут, посла введения следупцих доз | |
| Плацебо (сухой порошок) | Активное вещество (сухой порошок) | |
| 1х 01 5 мг | - ' | 0 (0/9) |
| 2*0,5 мг | - | 11 (1/9) |
| 1x1 мг | 0 (0/6) | 22 (2/9) |
| 2x1 мг | 0 (0/6) | 22 (2/9) |
| 1x2 мг | 0 (0/3) | 33 (3/9) |
| 2x2 мг | 0 (0/3) | И (1/9) |
| 3*2 мг | 0 (0/3) | 29 (2/7) |
- 4 006742
Если вводили дозированный эквивалент 1x0,5 мг сухой порошковой дозы с помощью раствора ΜΌΙ, приблизительно 80-100% испытывали кашель в первые 5 мин после дозирования. При применении сухого порошкового ингалятора не только значительно уменьшается процент кашля, но и серьезность кашля также значительно снижается по сравнению с введением ингалятором отмеренной дозы раствора. Более того, в случае использования порошкового ингалятора частота кашля остается приемлемой при терапевтических дозах.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Препаративная форма для ингаляции, включающая твердые частицы 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного соединения, при этом указанные частицы имеют диаметр менее 20 мкм.
- 2. Препаративная форма для ингаляции по п.1, в которой указанные твердые частицы имеют следующее распределение по размерам: 90% менее чем 10 мкм в диаметре и 50% менее чем 5 мкм в диаметре.
- 3. Препаративная форма для ингаляции по п.2, в которой указанные твердые частицы имеют следующее распределение по размерам: 90% менее чем 6 мкм в диаметре и 50% менее чем 3 мкм в диаметре.
- 4. Препаративная форма для ингаляции по п.1, в которой указанное соединение смешано с лактозой предпочтительно в форме моногидрата.
- 5. Препаративная форма для ингаляции по любому из пп.1-4 для использования в качестве лекарственного средства.
- 6. Применение препаративной формы для ингаляции по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, поддающихся лечению ингибированием ΡΌΕ4.
- 7. Применение по п.6, где заболевание является респираторным заболеванием.
- 8. Применение по п.7, где респираторное заболевание является астмой или хроническим обструктивным легочным заболеванием.
- 9. Порошковый ингалятор, содержащий 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0122031.8A GB0122031D0 (en) | 2001-09-12 | 2001-09-12 | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| PCT/IB2002/003599 WO2003022275A1 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-02 | Inhalation compositions comprising tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400301A1 EA200400301A1 (ru) | 2004-06-24 |
| EA006742B1 true EA006742B1 (ru) | 2006-04-28 |
Family
ID=9921954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400301A EA006742B1 (ru) | 2001-09-12 | 2002-09-02 | КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ 5,6-ДИГИДРО-9H-ПИРАЗОЛО(3,4-c)-1,2,4-ТРИАЗОЛО (4,3-α) ПИРИДИНЫ |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030064034A1 (ru) |
| EP (1) | EP1427414A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005505560A (ru) |
| KR (1) | KR20040036940A (ru) |
| CN (1) | CN1553801A (ru) |
| AP (2) | AP2002002623A0 (ru) |
| AR (2) | AR036474A1 (ru) |
| BG (1) | BG108569A (ru) |
| BR (1) | BR0212449A (ru) |
| CA (1) | CA2457717A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2004310A3 (ru) |
| EA (1) | EA006742B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045018A (ru) |
| EE (1) | EE200400078A (ru) |
| GB (1) | GB0122031D0 (ru) |
| HN (2) | HN2002000253A (ru) |
| HR (1) | HRP20040162A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0401890A3 (ru) |
| IL (1) | IL160380A0 (ru) |
| IS (1) | IS7151A (ru) |
| MA (1) | MA27062A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04002354A (ru) |
| NO (1) | NO20041011L (ru) |
| NZ (1) | NZ530929A (ru) |
| OA (1) | OA12660A (ru) |
| PA (2) | PA8554601A1 (ru) |
| PE (2) | PE20030509A1 (ru) |
| PL (1) | PL368736A1 (ru) |
| SK (1) | SK1272004A3 (ru) |
| SV (2) | SV2004001227A (ru) |
| TN (1) | TNSN04040A1 (ru) |
| TW (1) | TW200602054A (ru) |
| WO (2) | WO2003022279A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200401002B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7931022B2 (en) | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
| TW200503781A (en) * | 2002-12-31 | 2005-02-01 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy |
| GB0315889D0 (en) * | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Aventis Pharma Ltd | Stable pharmaceutical products |
| US20060009435A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-12 | Joseph Kaspi | Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate |
| CA2623882A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Merck Frosst Canada Ltd. | Aerosol powder formulation comprising sieved lactose |
| GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| TR200909788A2 (tr) * | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu |
| MX2015010714A (es) | 2013-02-19 | 2016-06-14 | Pfizer | Compuestos de azabencimidazol. |
| KR20150076005A (ko) | 2013-12-26 | 2015-07-06 | 삼성디스플레이 주식회사 | 액정 표시 장치 |
| EP3172210B1 (en) | 2014-07-24 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Pyrazolopyrimidine compounds |
| KR102061952B1 (ko) | 2014-08-06 | 2020-01-02 | 화이자 인코포레이티드 | 이미다조피리다진 화합물 |
| KR102379309B1 (ko) * | 2014-09-15 | 2022-03-28 | 베로나 파마 피엘씨 | Ｒｐｌ５５４를 포함하는 액상 흡입제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3107827B2 (ja) * | 1995-06-06 | 2000-11-13 | ファイザー・インコーポレーテッド | トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類 |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
-
2001
- 2001-09-12 GB GBGB0122031.8A patent/GB0122031D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-02 NZ NZ530929A patent/NZ530929A/en unknown
- 2002-09-02 IL IL16038002A patent/IL160380A0/xx unknown
- 2002-09-02 SK SK127-2004A patent/SK1272004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 PL PL02368736A patent/PL368736A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 OA OA1200400071A patent/OA12660A/en unknown
- 2002-09-02 EA EA200400301A patent/EA006742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-02 HU HU0401890A patent/HUP0401890A3/hu unknown
- 2002-09-02 WO PCT/IB2002/003598 patent/WO2003022279A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 MX MXPA04002354A patent/MXPA04002354A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 BR BR0212449-1A patent/BR0212449A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-02 EE EEP200400078A patent/EE200400078A/xx unknown
- 2002-09-02 WO PCT/IB2002/003599 patent/WO2003022275A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 JP JP2003526404A patent/JP2005505560A/ja not_active Withdrawn
- 2002-09-02 CZ CZ2004310A patent/CZ2004310A3/cs unknown
- 2002-09-02 EP EP02767763A patent/EP1427414A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-02 CA CA002457717A patent/CA2457717A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-02 CN CNA028178874A patent/CN1553801A/zh active Pending
- 2002-09-02 KR KR10-2004-7003619A patent/KR20040036940A/ko active IP Right Grant
- 2002-09-05 US US10/236,228 patent/US20030064034A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-05 US US10/236,551 patent/US20030064031A1/en active Pending
- 2002-09-10 AR ARP020103427A patent/AR036474A1/es unknown
- 2002-09-10 PE PE2002000893A patent/PE20030509A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-10 AR ARP020103426A patent/AR036473A1/es unknown
- 2002-09-10 PE PE2002000894A patent/PE20030443A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 HN HN2002000253A patent/HN2002000253A/es unknown
- 2002-09-11 TW TW094130352A patent/TW200602054A/zh unknown
- 2002-09-12 AP APAP/P/2002/002623A patent/AP2002002623A0/en unknown
- 2002-09-12 SV SV2002001227A patent/SV2004001227A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 SV SV2002001226A patent/SV2004001226A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 AP APAP/P/2002/002624A patent/AP2002002624A0/en unknown
- 2002-09-12 PA PA20028554601A patent/PA8554601A1/es unknown
- 2002-09-12 PA PA20028554701A patent/PA8554701A1/es unknown
- 2002-10-11 HN HN2002000254A patent/HN2002000254A/es unknown
-
2004
- 2004-02-06 ZA ZA200401002A patent/ZA200401002B/en unknown
- 2004-02-09 BG BG108569A patent/BG108569A/bg unknown
- 2004-02-13 IS IS7151A patent/IS7151A/is unknown
- 2004-02-19 HR HR20040162A patent/HRP20040162A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-02-26 MA MA27550A patent/MA27062A1/fr unknown
- 2004-03-10 TN TNP2004000040A patent/TNSN04040A1/fr unknown
- 2004-03-10 NO NO20041011A patent/NO20041011L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-03-12 EC EC2004005018A patent/ECSP045018A/es unknown
-
2005
- 2005-06-13 US US11/152,741 patent/US20050232871A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU775588B2 (en) | Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| US20050232871A1 (en) | Use of compounds in a dry powder inhaler | |
| EA006685B1 (ru) | Синергетическая композиция | |
| JP2007518755A (ja) | モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤及びｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストを含む医薬組成物 | |
| EA023839B1 (ru) | Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов | |
| JP6919093B2 (ja) | 配合物の安定性を高めるために噴霧乾燥によって得られる少なくとも１種の乾燥粉末を含む組成物 | |
| RU2007147594A (ru) | Комбинации производных индакатерола и других агентов для лечения заболеваний дыхательных путей | |
| JP2023550407A (ja) | 肺高血圧向けの吸入式イマチニブ | |
| AU2013100007A4 (en) | System for treating chronic obstructive pulmonary disease | |
| AU2002330687A1 (en) | Inhalation compositions comprising tricyclis 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines | |
| AU2013100008A4 (en) | Inhalable formulations of glycopyrronium bromide | |
| AU2022232311A1 (en) | Use of nadolol to treat chronic obstructive pulmonary disease by blockage of the arrestin-2 pathway | |
| AU2013100009A4 (en) | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| JP2004300064A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2005102344A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| NZ618166A (en) | Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid | |
| JPWO2004087150A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2009504602A (ja) | チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法 | |
| WO2004087151A1 (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |