SK1272004A3 - Inhalačné prípravky obsahujúce tricyklické 5,6-dihydro-9H- pyrazolo(3,4-c)-1,2,4-triazolo(4,3-alfa)pyridíny - Google Patents

Inhalačné prípravky obsahujúce tricyklické 5,6-dihydro-9H- pyrazolo(3,4-c)-1,2,4-triazolo(4,3-alfa)pyridíny Download PDF

Info

Publication number
SK1272004A3
SK1272004A3 SK127-2004A SK1272004A SK1272004A3 SK 1272004 A3 SK1272004 A3 SK 1272004A3 SK 1272004 A SK1272004 A SK 1272004A SK 1272004 A3 SK1272004 A3 SK 1272004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
triazolo
dihydro
pyrazolo
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK127-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Humphrey
Paul Robert Miller
Michal Trevor Shepherd
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK1272004A3 publication Critical patent/SK1272004A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M13/00—Insufflators for therapeutic or disinfectant purposes, i.e. devices for blowing a gas, powder or vapour into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález sa týka inhalačného prípravku, ktorý obsahuje zlúčeninu zvolenú z konkrétnej triedy 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinov a ktorý je schopný dopravovať zlúčeninu vo forme jemných pevných častíc do pľúc a použitie takého prípravku pri liečbe určitých chorôb, akými sú napríklad respiračné choroby.
Zlúčeninami, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca I použiteľné v rámci vynálezu sú
(I) kde
R1 znamená atóm vodíka, (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu, (Ci-C6)~ alkoxyskupinu, (C2-C4)alkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, dimetylaminoskupinu, (C3-C6) cykloalkylovú skupinu, (C3-C6)cykloalkyl (C1-C3) alkylovú skupinu alebo (Ci~C6) acylovú skupinu, kde môžu byť alkylová skupina, fenylová skupina alebo alkenylová skupina substituované až dvoma hydroxyskupinami, (C1-C3) alkylovými skupinami alebo trifluórmetylovými skupinami alebo až tromi atómami halogénu;
R2 a R3 sa každý nezávisle zvolí z.množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, (C1-C14) alkylovej skupiny, (C1-C7) alkoxy (C1-C7) alkylovej skupiny, (C2-Ci4) alkenylovej skupiny, (C3-C7)cykloalkylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (Ci~C2) alkylovej skupiny, nasýtenej alebo nenasýtenej (C4-C7) heterocyklickej (CH2)n skupiny, kde n znamená 0, 1 alebo 2, ktorá obsahuje ako heteroatóm jednu alebo dve skupiny skladajúce sa z atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny, atómu dusíka a NR4, kde R4 znamená atóm vodíka alebo (C1-C4) alkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca
kde a znamená celé číslo od 1 do 5; b a c sú 0 alebo 1; R5 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, (Ci~C5)alkylovú skupinu, (C2-C5) alkenylovú skupinu, (C1-C5) alkoxyskupinu, (C3-C6) cykloalkoxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, CO2R6, CONR5R7, NR6R7, NO2 alebo SO2NR6R7, kde R5 a R7 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka alebo (C1-C4) alkylovú skupinu; Z znamená atóm kyslíka, atóm síry, SO2, CO alebo NR8, kde R8 znamená atóm vodíka alebo (C1-C4) alkylovú skupinu; a Y znamená (C1-C5) alkylenovú skupinu alebo (C2-C6) alkenylovú skupinu prípadne substituovanú až dvoma (C1-C7) alkylovými skupinami alebo (C3-C7)cykloalkylovými skupinami; pričom každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môže byť substituovaná jednou až štrnástimi skupinami skladajúcimi sa z (CL-C2) alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny alebo atómu halogénu; a
R9 a R10 sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, (Ci~C6) alkylovej skupiny, (Ci~C6) alkoxyskupiny, (C6-Cio) arylovej skupiny a (C6-Cio) aryloxyskupiny;
a ich farmaceutický prijatelné soli.
Tieto zlúčeniny, ktoré sú selektívnymi PDE4 inhibítormi, sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO-A-96/39408. Stavy, ktoré je možné liečiť inhaláciou tu opísaných tricyklických 5, 6-dihydro-9íf-pyrazolo [3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4, 3-a] pyridínov, zahŕňajú respiračné choroby, akými sú napríklad astma a chronická obštrukčná choroba dýchacích ciest (COAD), rovnako známa ako chronická obštrukčná plúcna choroba (COPD).
Už uvedené použitie sa týka optimálnej terapeutickej dávky pre tu opísané zlúčeniny, ktorá sa všeobecne pohybuje v rozmedzí od 0,1 mg do 400 mg denne v prípade priemerného dospelého pacienta. Uvádza sa, že dávka na podanie prostredníctvom inhalačného nástavca je spravidla formulovaná ako 0,1% až 1% (hmotn./obj.) roztok. Nie je to síce priamo povedané, ale typickou dávkovou formou na podanie takého roztoku by mal byť dávkovací aerosólový inhalátor (MDI [a metered dose inhaler]).
Zo štúdií skupiny pacientov, ktorí si počas dňa v častých intervaloch aplikovali v viacerých dávkach metódou roztoku MDI (podávané cez inhalačný nástavec spacer) malé množstvá uvedených zlúčenín, sa vyrátalo, že denne inhalovaná dávka až 3 mg účinnej zlúčeniny by bola účinná pri liečbe astmy aj GOAD. Avšak pokusy podávať také množstvo roztokom MDI v rozumnejšom počte dávok, spravidla nie častejšie ako štyrikrát denne, vyvolávali pri väčšine subjektov okamžité odozvy kašľa. Závažnosť kašľa bola rôzna, ale v priebehu liečby pri niektorých pacientoch trpiacich astmou došlo k zhoršeniu príznakov, ktoré boli spojované sa závažnejšími odozvami kašľa. Odozvám kašľa je možné zabrániť prijímaním liečiva v množstve dostatočnom na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku spoločne so stravou. Najdôležitejšie je však to, že pravdepodobne závažne ovplyvňujú komplianciu pacientov.
Prekvapivo sa zistilo, že pokiaľ sa účinná zlúčenina podáva vo forme jemných, pevných častíc, konkrétne pri použití inhalačného nástavca na inhaláciu suchého prášku v dávkach, ktoré spôsobili kašeľ pri použití roztoku MDI, potom subjekty vykazujú malú alebo žiadnu odozvu kašľa. Subjekty sú schopné prijať celú terapeutickú dávku účinnej zlúčeniny alebo jej významnejšie časti v rozumnom, tzn. pre pacienta prijateľnom, počte dávok (spravidla nie viac ako štyrikrát za deň) . To je neočakávané, pretože odozva kašla býva spravidla spojená so zlúčeninami ako takými a práškový alebo suspenzný prípravok je potenciálne dráždivý.
Podstata vynálezu
Vynález teda poskytuje inhalačný prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, ako je opísaná hore, ktorý je charakteristický tým, že je schopný dopravovať zlúčeninu vo forme jemných pevných častíc do pľúc.
Vynález ďalej poskytuje použitie takého inhalačného prípravku pri výrobe liečiva na liečbu choroby liečiteľnej inhaláciou PDE4, predovšetkým respiračnej choroby, akou je napríklad astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby choroby liečiteľnej inhaláciou PDE4, predovšetkým respiračnej choroby, akou je napríklad astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba, pričom tento spôsob zahŕňa podanie takého inhalačného prípravku cicavcovi.
Výhodné zlúčeniny na použitie v rámci vynálezu majú rozpustnosť vo vode pri fyziologickej hodnote pH nižšiu ako 0,15 mg/ml. Osobitne výhodné sú zlúčeniny majúce vodnú rozpustnosť nižšiu ako 0,05 mg/ml. Na účely vynálezu je fyziologická hodnota definovaná ako pH 6,0 až 8,0. Rozpustnosť je možné merať tak, že sa odvážené množstvo testovanej zlúčeniny nariedi vhodným pH tlmivým roztokom, zmes sa 24 hodín protrepáva, prefiltruje a nasýtená rozpustnosť filtrátu sa mieri pri použití LC-MS (kvapalinová chromatografia-hmotnostná spektrometria).
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde môže byť každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina a heterocykliclíá skupina substituovaná 1 až 5 skupinami skladajúcimi sa z (Ci-C2) alkylové j skupiny, trifluórmetylovej skupiny a atómu vodíka.
Výhodne R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu.
Výhodne R3 znamená (Cý-Cg) alkylovú skupinu, (C2-Cg) alkenylovú skupinu, (C3-C?) cykloalkylovú skupinu, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C2) alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu prípadne substituované 1 alebo 2 skupinami skladajúcimi sa z hydroxyskupiny, (Ci-C5) alkylovej skupiny, (C2-C5) alkenylovej skupiny, (C1-C5) alkoxyskupiny, atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, CO2R5, CONR6R7, NR6R7, N02 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka alebo (Cx—C4)alkylovú skupinu.
Výhodnými jednotlivými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú:
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3-fenyl-9íí-pyrazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopenyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(furan-2-yl)-RH-pyrazolo[3, 4-c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(4-pyridyl)-Rtf-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (3-tienyl) -9/í-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
3-benzyl-9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-9íf-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-propyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
Ί
3, 9-dicyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-9fŕ-pyrazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4, 3-α]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(1-metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
3-(terc-butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (2-metylfenyl) -9íí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metoxyfenyl)-9tf-pyrazolo [3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridín;
3- (2-chlórfenyl) -9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-9Jí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (2-jódfenyl) -9íf-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-trifluórmetylfenyl)-9Hpyrazolo[3, 4-c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridín;
5,6-dihydro-7-etyl-9-(4-fluórfenyl)-3-(1-metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú
3- (terc-butyl) -9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-9fí'-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín a 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3- (tien-2-yl) -AŕZ-pyrazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín a ich farmaceutický prijatelné soli.
Najvýhodnejší je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-Pff-pyrazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín a jeho farmaceutický prijatelné soli, predovšetkým volné bázy.
V rámci vynálezu je možné za jemné, pevné častice liečiva považovať častice, ktorých priemer je menší ako 20 mikrometrov. Výhodne bude mať použité práškové liečivo takú distribúciu veľkostí častíc, kde má 90 % častíc priemer menší ako 10 mikrometrov a 50 % častíc priemer menší ako 5 mikrometrov. Ešte výhodnejšie bude mať použité práškové liečivo takú distribúciu veľkostí častíc, kde má 90 % častíc priemer menší ako 6 mikrometrov a 50 % častíc má priemer menší ako 3 mikrometre. Najvýhodnejšie bude mať použité práškové liečivo takú distribúciu veľkostí častíc, kde má 95 % častíc priemer menší ako 5 mikrometrov a 50 % častíc má priemer menší ako 2,5 mikrometrov.
Vhodnú distribúciu veľkosti častíc je možné získať mikronizáciou (mletím) nerozplneného liečiva alebo rôznymi inými technikami prípravy častíc. Príkladmi týchto techník sú kryštalizácia nadkritickej tekutiny a príprava mikroguľôčok (napr. sušením rozprašovaním).
Zariadenia, ktoré sú schopné dopravy jemných pevných častíc, pripravených hore naznačenými technikami, do plúc pacienta, zahŕňajú práškové inhalátory, suspenzné aerosólové dávkovacie inhalátory, suspenzné nebulizéry a suspenzné atomizéry. Výhodné sú práškové inhalátory. Vhodné práškové inhalátory na použitie v rámci vynálezu zahŕňajú zariadenia, pri ktorých je liek v práškovej forme obsiahnutý v kapsulách. Také zariadenia predstavujú napríklad inhalátory Spinhaler, Rotahaler, Handihaler, Aerohaler, Eclipse, Turbospin a Flowcaps.
Ďalšími vhodnými práškovými inhalátormi na použitie v rámci inhalátory, akými sú napríklad Ultrahaler, Diskhaler, NovoClickhaler, Twistaler a vynálezu sú viacdávkové Accuhaler, Turbuhaler, User, Easyhaler, Taifun, Aspirair.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať samotné, ale spravidla sa budú podávať v zmesi s vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s prihliadnutím k zvolenému inhalačnému prostriedku a štandardnej farmaceutickej praxi.
V prípade podávania aerosolového suspenzného spreja z natlakovaného zásobníka, čerpadla, spreja, atomizéra (napr. atómizér využívajúci elektrohydrodynamiku na prípravu jemnej hmly) alebo nebulizéra, je možné použiť vhodnú hnaciu látku, akou je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, hydrofluóralkán, napríklad 1,1,1,2-tetrafluóretán (obchodné označenie HFA 134A) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (obchodné označenie HFA 227EA), oxid uhličitý, ďalší perfluórovaný uhľovodík, akým je napríklad Perflubron, alebo ďalší vhodný plyn. V prípade nalinkovaného aerosólu, by mala byť dávková jednotka uvoľňovaná ventilom, ktorý uvoľní iba odmerané množstvo. Liečivo bude dispergované vo vhodnom činidle, akým je napríklad voda alebo vodný roztok etanolu. Súčasťou môže byť aj mazivo, akým je napríklad sorbitan trioleát.
Kapsuly, blistre a zásobníky (vyrobené napríklad z želatíny alebo HPMC) na použitie v inhalátore je možné formulovať tak, aby obsahovali práškovú zmes zlúčeniny všeobecného vzorca I, vhodnú práškovú bázu, akou je napríklad laktóza alebo škrob a pomocný spracovateľský prostriedok, akým je napríklad izoleucín, manitol, trehalóza alebo stearát horečnatý. Na účely vynálezu sa výhodná suchá prášková formulácia skladá zo suchej práškovej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli a laktózy (výhodne vo forme monohydrátu laktózy). Laktóza by mala byť dostatočne jemná, takže aspoň 90 % častíc laktózy by malo mať priemer menší ako 1000 mikrometrov a 50 % častíc laktózy menší ako 500 mikrometrov. Výhodne má 90 % častíc laktózy priemer menší ako 300 mikrometrov a 50 % častíc laktózy má priemer menší ako 100 mikrometrov. Najvýhodnejšie má 90 % častíc laktózy priemer menší ako 100 až 200 mikrometrov, 50 % častíc laktózy má priemer menší ako 40 až 70 mikrometrov a 10 % častíc laktózy má priemer menší ako 10 mikrometrov. Koncentrácia liečiva sa môže pohybovať od 0,1 % hmotn./hmotn. do 100 % hmotn./hmotn. suchej práškovej zmesi, výhodne sa môže pohybovať od 5 % hmotn./hmotn. do 100 % hmotn./hmotn. a najvýhodnejšie od 5 % hmotn./hmotn. do 4 0 % hmotn./hmotn.
Aerosólové alebo suché práškové formulácie sú výhodne usporiadané tak, že každá odmeraná dávka čiže vdych obsahuje 1 až 10 000 pg zlúčeniny všeobecného vzorca I na dopravu do tela pacienta. Celková denná dávka s aerosolom sa bude pohybovať od 1 pg do 20 mg a je možné ju podávať v jednej dávke alebo, zvyčajnejšie, v rozdelených dávkach aplikovaných počas celého dňa.
Ďalším spôsobom dopravy jemných pevných častíc liečiva do pľúc je použitie mikrogulôčok obsahujúcich kyselinu poly(D,Lmliečnu-ko-glykolovú), ktoré sa generujú in situ z roztoku po doprave z dávkovacieho inhalátora.
Jemné pevné častice liečiva, ktoré majú byť dopravené podľa vynálezu je možné pripadne dopravovať vo forme lipozómov, a tým modifikovať ich charakteristiky uvoľňovania.
Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať jednu alebo viaceré ďalšie farmakologicky účinné látky zahŕňajúce:
(a) A2a agonistu, akým je napríklad jedna zo zlúčenín všeobecne a konkrétne opísaných v patentových dokumentoch WO-A-OO/23457, WO-A-00/77018, WO-A-Ol/27131, WO-A-01/27130,
WO-A-01/60835, WO-A-02/00676 a WO-A-Ol/94368, výhodne
9- [ (21?, 3R, 4S, 51?) -3, 4-dihydroxy-5- (hydroxymetyl) tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2, 2-difenyletyl)amino]-W- [2-(1-piperidinyl)etyl]-9ií-purín-2-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2Rr3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N- {2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl)amino]etyl}-9H-purín-2-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát;
(b) anticholínergické činidlo, akým je napríklad sol tiotropia, ipratropia alebo oxitropia alebo ich solvát;
(c) agonistu ap2 adrenergického receptoru, akým je napríklad salmeterol alebo formoterol alebo ich farmaceutický prijatelná sol alebo solvát;
(d) kortikosteroid; alebo (e) agonistu receptoru dopamínu D2.
Je zrejmé, že všetky tu uvedené odkazy na liečbu zahŕňajú kuratívne, paliativne a profylaktické ošetrenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vo všetkých príkladoch 1 až 3, bola distribúcia veľkosti častíc monohydrátu laktózy taká, že 90 % malo priemer menší ako 190 mikrometrov, 50 % malo priemer menší ako 55 mikrometrov a 10 % malo priemer menší ako 6 mikrometrov, a distribúcia veľkosti častíc liečiva bola taká, že 90 % malo priemer menší ako 5,8 mikrometrov, 50 % malo priemer menší ako 2,9 mikrometrov a 10 % malo priemer menší ako 1,0 mikrometer.
Príklad 1 - Kapsuly pre práškový inhalátor (0,5 mg)
Zmes 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu (0,5 mg, mikronizované špirálovým pneumatickým dýzovým mletím) a monohydrátu laktózy (9,5 mg, Pharmatose 150M (DMV) Ph.Eur) sa ručne premiešala a plnila do nepriehľadných bielych kapsulových obalov velkosti 3 (dodal Capsugel, kód produktu 1505).
Príklad 2 - Kapsuly pre práškový inhalátor (1 mg)
Zmes 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu (1,0 mg, mikronizované špirálovým pneumatickým dýzovým mletím) a monohydrátu laktózy (19 mg, Pharmatose 150M (DMV) Ph.Eur) sa ručne premiešala a plnila do nepriehľadných bielych kapsulových obalov velkosti 3 (dodal Capsugel, kód produktu 1505).
Príklad 3 - Kapsuly pre práškový inhalátor (2 mg)
Zmes 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu (2,0 mg, mikronizované špirálovým pneumatickým dýzovým mletím) a monohydrátu laktózy (38 mg, Pharmatose 150M (DMV) Ph.Eur) sa ručne premiešala a plnila do nepriehľadných bielych kapsulových obalov velkosti 3 (dodal Capsugel, kód produktu 1505).
Príklad 4 - Práškový inhalátor
Kapsuly vyrobené podľa príkladov 1 až 3 sa zaviedli do jednodávkového inhalátoru (dodal Plastiape SpA) za účelom podania ľudskému subjektu.
Príklad 5 - Klinické údaje
Pri prípravkoch z príkladov 1 až 3 sa testovala tolerancia a bezpečnosť pri klinickej štúdii, na ktorú sa použili zdraví dobrovoľníci. Dobrovoľníci si aplikovali pri použití práškového inhalátoru opísaného v príklade 4 kapsuly obsahujúce 0,5mg, lmg a 2mg dávky podľa príkladov 1, 2, resp. 3 alebo placebové kapsuly obsahujúce iba laktózu. Použilo sa zvyšovanie dávky a všetky prejavy kašľa sa hodnotili z pohľadu početnosti, závažnosti, dĺžky trvania a kvality. Niektoré výsledky sú uvedené v tabuľke
1.
Tabuľka 1 - Tolerancia kašľa
Dávka Percento subjektov kašlúcich počas prvých piatich minút po aplikácii dávky
Placebo (suchý prášok) Účinná látka (suchý prášok)
1 x 0,5 mg — 0 (0/9)
2x0,5 mg - 11 (1/9)
1 x 1 mg 0 (0/6) 22 (2/9)
2 x 1 mg 0 (0/6) 22 (2/9)
1x2 mg 0 (0/3) 33 (3/9)
2 x 2 mg 0 (0/3) 11 (1/9)
3 x 2 mg 0 (0/3) 29 (2/7)
Pri podaní dávky zodpovedajúcej 1 x 0,5 mg suchej práškovej dávky prostredníctvom roztoku MDI, sa pri približne 80 % až 100 % subjektov objavil počas prvých 5 minút po podaní kašeľ. Pri použití práškového inhalátoru sa v porovnaní s roztokovým aerosólovým dávkovacím inhalátorom významne obmedzilo nie len percento výskytu kašľa, ale výrazne sa obmedzila aj závažnosť kašľa. Navyše v prípade práškového inhalátora zostáva výskyt kašla pri dávkach ležiacich v terapeutickom rozmedzí prijateľný.

Claims (27)

1. Inhalačný prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ;
kde
R1 znamená atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-C6)alkoxyskupinu, (C2-C4) alkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, dimetylaminoskupinu, (C3-C6)cykloalkylovú skupinu, (C3-C6) cykloalkyl (C1-C3) alkylovú skupinu alebo (Ci-C6) acylovú skupinu, kde alkylová skupina, fenylová skupina alebo alkenylová skupina môže byť substituovaná až dvoma hydroxyskupinami, (C1-C3) alkylovými skupinami alebo trifluórmetylovými skupinami alebo až tromi atómami halogénu;
R2 a R3 sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, (C1-C14) alkylovej skupiny, (Cx-C7) alkoxy(C1-C7) alkylovej skupiny, (C2-C14) alkenylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkylovej skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C2)alkylovej skupiny, nasýtenej alebo nenasýtenej (C4-C7)~ heterocyklickej (CH2)n skupiny, kde n je 0, 1 alebo 2, ktorá obsahuje ako heteroatóm jednu alebo dve skupiny skladajúce sa z atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny, atómu dusíka a NR4, kde R4 znamená atóm vodíka alebo (C1-C4) alkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca kde a znamená celé číslo od 1 do 5; b a c znamenajú 0 alebo 1; R5 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, (C1-C5) alkylovú skupinu, (C2-C5) alkenylovú skupinu, (C1-C5) alkoxyskupinu, (C3-C6) cykloalkoxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka alebo (C1-C4)alkylovú skupinu; kde Z znamená atóm kyslíka, atóm síry, SO2, CO alebo NR8, kde R8 znamená atóm vodíka alebo (C1-C4) alkylovú skupinu; a Y znamená (C1-C5) alkylénovú skupinu alebo (C2-C6)alkenylovú skupinu prípadne substituovanú až dvoma (Ci-C7) alkylovými skupinami alebo (C3-O7)cykloalkýlovými skupinami; kde každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môžu byť substituované jednou až štrnástimi skupinami skladajúcimi sa z (Ci~C2) alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny alebo atómu halogénu; a
R9 a Ri0 sa každý nezávisle zvolí z množiny skladajúcej sa z atómu vodíka, (Ci-C6) alkylovej skupiny, (Ci~C6) alkoxyskupiny, (C6-Cio) arylovej skupiny a (C6-Ci0) aryloxyskupiny ;
vyznačujúci sa tým, že je schopný dopravovať zlúčeninu vo forme jemných pevných častíc do pľúc.
2. Inhalačný prípravok podľa nároku 1, vyznačuj ú c i sa t ý m, že každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, a heterocyklická skupina môže byť substituovaná 1 až 5 skupinami skladajúcimi sa z (C1-C2) alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny a atómu vodíka.
3. Inhalačný prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu.
4. Inhalačný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že R3 znamená (Ci~C6) alkylovú skupinu, (C2-C6) alkenylovú skupinu, (C3-C7) cykloalkylovú skupinu, (C3-C7) cykloalkyl (C1-C2) alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami skladajúcimi sa z hydroxyskupiny, (C1-C5) alkylovej skupiny, (C2-C5) alkenylovej skupiny, (C1-C5) alkoxyskupiny, atómu halogénu, trif luórmetylove j skupiny, CO2R4 * 6, CONReR7, NR6R7, N02 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 znamenajú každý nezávisle atóm vodíka alebo (C1-C4) alkylovú skupinu.
5. Inhalačný prípravok podía nároku 1, kde sa zlúčenín všeobecného vzorca I zvolí z:
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3-fenyl-9ŕŕ-pyrazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopenyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (furan-2-yl) -9ŕf-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(4-pyridyl)-DH-pyrazolo[3, 4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (3-tienyl) -9íf-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
3-benzyl-9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3íT-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-propyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
3, 9-dicyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-9/í-pyrazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(1-metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
3-(terc-butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3, 4-c]-1,2, 4-triazolo[4, 3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metoxyfenyl)-Äff-pyrazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (tien-2-yl) -9í/-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
3- (2-chlórfenyl) -9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-9íf-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5, 6-dihydro-7-etyl-3- (2-jódfenyl) -9íí-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-trifluórmetylfenyl)-9Hpyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu;
5,6-dihydro-7-etyl-9-(4-fluórfenyl)-3-(1-metylcyklohex-l-yl)-9ŕf-pyrazolo [3, 4-c] -1, 2,4-triazolo [4,3-a]pyridínu; a jej farmaceutický prijateľných solí.
6. Inhalačný prípravok podľa nároku 1, vyznačujú c i sa t ý m, že zlúčeninou všeobecného vzorca I je 3-(terc-butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-ÚĽ'pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín.
7. Inhalačný prípravok podlá nároku 1, vyznačuj ú c i sa t ý m, že zlúčeninou všeobecného vzorca I je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-Äíŕ-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín.
8. Inhalačný prípravok podlá nároku 1, vyznačuj ú c i sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca I má vodnú rozpustnosť pri fyziologickej hodnote pH nižšiu ako 0,15 mg/ml.
9. Inhalačný prípravok podlá nároku 8, vyznačuj ú c i sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca I má vodnú rozpustnosť pri fyziologickej hodnote pH nižšiu ako 0,05 mg/ml.
10. Inhalačný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde 90 % jemných pevných častíc liečiva má priemer menší ako 10 mikrometrov a 50 % jemných pevných častíc liečiva má priemer menší ako 5 mikrometrov.
11. Inhalačný prípravok podľa nároku 10, vyznačuj ú c i sa t ý m, že 90 % jemných pevných častíc liečiva má priemer menší ako 6 mikrometrov a 50 % jemných pevných častíc liečiva má priemer menší ako 3 mikrometre.
12. Inhalačný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa jemné pevné častice dopravujú do pľúc pomocou inhalačného aplikátora suchého prášku.
13. Inhalačný prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m, že suchá prášková zmes obsahuje laktózu, výhodne vo forme monohydrátu.
14. Inhalačný prípravok podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa jemné, pevné častice dopravujú pomocou suspenzného dávkovacieho inhalátora, suspenzného atómizéra alebo suspenzného nebulizéra.
15. Inhalačný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že jemné, pevné častice sa skladajú z mikrogulôčok, pričom uvedené mikrogulôčky obsahujú kyselinu poly(D,L-mliečnu-ko-glykolovú).
16. Inhalačný prípravok podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivo.
17. Použitie inhalačného prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pri výrobe liečiva na liečbu choroby liečiteľnej inhibíciou PDE4.
18. Použitie podlá nároku 17, kde je chorobou respiračná choroba.
19. Použitie podľa nároku 18, kde je respiračnou chorobou astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba.
20. Spôsob liečby choroby liečiteľnej inhaláciou PDE4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie inhalačného prípravku podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 cicavcovi.
21. Spôsob liečby podía nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že chorobou je respiračná choroba.
22. Spôsob liečby podía nároku 21, vyznačuj ú c i sa t ý m, že respiračnou chorobou je astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba.
23. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 majúcej vodnú rozpustnosť pri fyziologickej hodnote pH nižšiu ako 0,15 mg/ml pri výrobe liečiva na aplikáciou inhaláciou, kde má liečivo formu práškového inhalátoru alebo iného zariadenia schopného dopravovať nízkorozpustné častice.
24. Použitie podía nároku 23, kde má uvedené liečivo formu zariadenia iného, ako ktorým je práškový inhalátor, ktoré je schopné dopravovať nízkorozpustné častice, pričom týmto zariadením je suspenzný aerosólový dávkovací inhalátor alebo zariadenie schopné dopravovať lipozómy, mikronizované/aplikovanou technikou pripravené častice alebo mikročastice.
25. Použitie podía nároku 24, kde je uvedeným zariadením zariadenie schopné dopravovať mikrogulôčky, ktoré obsahujú kyselinu poly(D,L-mliečnu-ko-glykolovú).
26. Práškový inhalátor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 23.
27. Zariadenie iné ako práškový inhalátor, ktoré je schopné dopravovať nízkorozpustné častice, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku
SK127-2004A 2001-09-12 2002-09-02 Inhalačné prípravky obsahujúce tricyklické 5,6-dihydro-9H- pyrazolo(3,4-c)-1,2,4-triazolo(4,3-alfa)pyridíny SK1272004A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0122031.8A GB0122031D0 (en) 2001-09-12 2001-09-12 Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler
PCT/IB2002/003599 WO2003022275A1 (en) 2001-09-12 2002-09-02 Inhalation compositions comprising tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1272004A3 true SK1272004A3 (sk) 2005-03-04

Family

ID=9921954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK127-2004A SK1272004A3 (sk) 2001-09-12 2002-09-02 Inhalačné prípravky obsahujúce tricyklické 5,6-dihydro-9H- pyrazolo(3,4-c)-1,2,4-triazolo(4,3-alfa)pyridíny

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20030064031A1 (sk)
EP (1) EP1427414A1 (sk)
JP (1) JP2005505560A (sk)
KR (1) KR20040036940A (sk)
CN (1) CN1553801A (sk)
AP (2) AP2002002623A0 (sk)
AR (2) AR036473A1 (sk)
BG (1) BG108569A (sk)
BR (1) BR0212449A (sk)
CA (1) CA2457717A1 (sk)
CZ (1) CZ2004310A3 (sk)
EA (1) EA006742B1 (sk)
EC (1) ECSP045018A (sk)
EE (1) EE200400078A (sk)
GB (1) GB0122031D0 (sk)
HN (2) HN2002000253A (sk)
HR (1) HRP20040162A2 (sk)
HU (1) HUP0401890A3 (sk)
IL (1) IL160380A0 (sk)
IS (1) IS7151A (sk)
MA (1) MA27062A1 (sk)
MX (1) MXPA04002354A (sk)
NO (1) NO20041011L (sk)
NZ (1) NZ530929A (sk)
OA (1) OA12660A (sk)
PA (2) PA8554601A1 (sk)
PE (2) PE20030443A1 (sk)
PL (1) PL368736A1 (sk)
SK (1) SK1272004A3 (sk)
SV (2) SV2004001227A (sk)
TN (1) TNSN04040A1 (sk)
TW (1) TW200602054A (sk)
WO (2) WO2003022275A1 (sk)
ZA (1) ZA200401002B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7931022B2 (en) 2001-10-19 2011-04-26 Respirks, Inc. Method and apparatus for dispensing inhalator medicament
JP2006513235A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ネクター セラピューティクス 真菌感染症療法のためのエアゾール化可能な医薬製剤
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
US20060009435A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-12 Joseph Kaspi Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate
CA2623882A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Merck Frosst Canada Ltd. Aerosol powder formulation comprising sieved lactose
GB0801876D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR200909788A2 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
CN105121439A (zh) 2013-02-19 2015-12-02 辉瑞公司 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物
KR20150076005A (ko) 2013-12-26 2015-07-06 삼성디스플레이 주식회사 액정 표시 장치
EP3172210B1 (en) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidine compounds
KR102061952B1 (ko) 2014-08-06 2020-01-02 화이자 인코포레이티드 이미다조피리다진 화합물
RS58897B1 (sr) * 2014-09-15 2019-08-30 Verona Pharma Plc Tečna inhalaciona formulacija koja sadrži rpl554

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282167B6 (sk) * 1995-06-06 2001-11-06 Pfizer Inc. Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren

Also Published As

Publication number Publication date
PA8554701A1 (es) 2003-09-17
TNSN04040A1 (fr) 2006-06-01
MA27062A1 (fr) 2004-12-20
SV2004001227A (es) 2004-02-24
CA2457717A1 (en) 2003-03-20
PA8554601A1 (es) 2003-09-17
CN1553801A (zh) 2004-12-08
ZA200401002B (en) 2005-02-07
HUP0401890A3 (en) 2008-03-28
WO2003022275A1 (en) 2003-03-20
NZ530929A (en) 2006-08-31
MXPA04002354A (es) 2004-06-29
BG108569A (bg) 2005-02-28
EE200400078A (et) 2004-06-15
PE20030509A1 (es) 2003-06-23
IL160380A0 (en) 2004-07-25
JP2005505560A (ja) 2005-02-24
AP2002002623A0 (en) 2002-09-30
HN2002000254A (es) 2003-04-07
EA200400301A1 (ru) 2004-06-24
HUP0401890A2 (hu) 2004-12-28
TW200602054A (en) 2006-01-16
AR036473A1 (es) 2004-09-08
SV2004001226A (es) 2004-02-24
HRP20040162A2 (en) 2004-08-31
HN2002000253A (es) 2003-04-07
BR0212449A (pt) 2004-08-17
US20050232871A1 (en) 2005-10-20
OA12660A (en) 2006-06-19
KR20040036940A (ko) 2004-05-03
EA006742B1 (ru) 2006-04-28
US20030064031A1 (en) 2003-04-03
CZ2004310A3 (cs) 2005-02-16
ECSP045018A (es) 2004-04-28
IS7151A (is) 2004-02-13
AP2002002624A0 (en) 2002-09-30
GB0122031D0 (en) 2001-10-31
WO2003022279A1 (en) 2003-03-20
PL368736A1 (en) 2005-04-04
NO20041011L (no) 2004-03-10
EP1427414A1 (en) 2004-06-16
AR036474A1 (es) 2004-09-08
PE20030443A1 (es) 2003-05-17
US20030064034A1 (en) 2003-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050232871A1 (en) Use of compounds in a dry powder inhaler
IL146119A (en) Medicinal preparations based on compounds that are effective in anti-choline and as beta-erasers
AU2012266541A1 (en) Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid
AU2021200503B2 (en) Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation
US20070041912A1 (en) Trospium containing compositions
US9795561B2 (en) Combination of umeclidinium, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate for use in the treatment of inflammatory or respiratory tract diseases
CN105338967B (zh) 包含布地奈德和福莫特罗的药物组合物
AU2021200396B2 (en) Pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol
AU2002330687A1 (en) Inhalation compositions comprising tricyclis 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines
NZ618166B2 (en) Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application