MXPA04002354A - Composiciones para inhalacion que comprenden 5,6-dihidro-9h-pirazolo (3,4-c)-1,2,4,triazolo-(4,3-alfa)piridinas triciclicas. - Google Patents

Composiciones para inhalacion que comprenden 5,6-dihidro-9h-pirazolo (3,4-c)-1,2,4,triazolo-(4,3-alfa)piridinas triciclicas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion de inhalacion que comprende un compuesto seleccionado entre una clase particular de 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinas, que es capaz de liberar el compuesto en forma de particulas solidas finas en el pulmon, y al uso de tal formulacion en el tratamiento de ciertas enfermedades tales como las enfermedades respiratorias. Por medio del uso de tales formulaciones es posible eliminar la respuesta de tos indeseada asociada con el uso de estos compuestos de inhaladores de dosis medida de solucion, pudiendo afectar negativamente tal respuesta a la administracion de una dosis terapeuticamente eficaz y, a largo plazo, impedir el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

Description

COMPOSICIONES PARA INHALACION QUE COMPRENDEN 5.6-DlHIDRQ- 9H-PÍRAZOLO (3.4-Q-1 ,2,4,TRIAZOLO-(4.3-ALFA)PIRIPlNAS TRICÍCLICAS La presente invención se refiere a una formulación de inhalación, que comprende un compuesto seleccionado entre una clase particular de 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridinas, que es capaz de liberar el compuesto en forma de partículas sólidas finas en el pulmón, y al uso de tal formulación en el tratamiento de ciertas enfermedades tales como las enfermedades respiratorias. Los compuestos que son útiles en la invención son compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R es hidrógeno, alquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C6), alquenilo (C2-C4), fenilo, dimetilamino, cicloalquilo (C3-C-6), cicloalquilo (C3-C-6), alquilo (C1-C3) o acilo (C-i-C6), pudiendo estar los grupos alquilo, fenilo o alquenilo sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C1-C3) o trifluorometilo, o hasta tres halógenos; cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C2-C- ), cicloalquilo (C3-C7), cicíoaíquilo (C3-C7)-alquilo (C1-C2), un grupo heterocicliio (C4-C7)-(CH2)n saturado o insaturado, siendo n 0, 1 ó 2, que contiene como heteroátomo uno o dos miembros del grupo compuesto por oxígeno, azufre, sulfonilo, nitrógeno y NR4, siendo R4 hidrógeno o alquilo (C C4); o un grupo de fórmula en la que a es un número entero 1 a 5; b y c son 0 ó 1 ; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo (CrC5), alquenilo (C2-C5), alcoxi (CrC5), cicloalcoxi (C3-C6), halógeno, trifluorometilo, C02R6, CONR6R7 NR6R7, N02 o S02NR6R7, siendo cada uno de R6 y R7 independientemente hidrógeno o alquilo (C C4); en la que Z es oxígeno, azufre, S02, CO o NR8, siendo R8 hidrógeno o alquilo (C C4); y siendo Y alquileno (C1-C5) o alquenilo (C2-C6), sustituido opcionalmente con hasta dos grupos alquilo (CrC7) o cicloalquilo (C3-C7); pudiendo estar cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o heterocicliio sustituido con uno a catorce miembros del grupo compuesto por alquilo (CrC2), trifluorometilo o halógeno; y cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), arilo (C6-C 0) y ariloxi (C6-Cio).
Estos compuestos, que son inhibidores selectivos de PDE4, se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO-A-96/39408. Las afecciones que pueden tratarse por inhalación de las 5,6-dihidro-9H-p¡razolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirid¡nas tricíclicas descritas en este documento incluyen enfermedades respiratorias tales como asma y enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias (COAD, también conocidas como enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD)). La solicitud mencionada anteriormente se refiere a la dosis terapéutica óptima para los compuestos descritos en este documento como una dosis generalmente en el intervalo de 0.1 a 400 mg al día para un paciente adulto medio. Se indica que una dosis para la administración en un inhalador se formula generalmente como una solución del 0.1 al 1 % (p/v). Aunque no se indica, una forma de dosificación típica para la administración de tal solución sería un Inhalador de dosis medida (MDI). Basándose en estudios de pacientes sometidos a múltiples dosis usando un MDI de una solución (administrada por medio de una "pieza de separación") para administrar pequeñas cantidades de dichos compuestos a intervalos frecuentes a lo largo del día, se ha calculado que para el tratamiento tanto del asma como de la COAD sería eficaz una dosis inhalada diaria de hasta 3 mg de compuesto activo. Sin embargo, los intentos de administrar tal cantidad por medio de un MDI de solución usando un número más razonable de dosis, típicamente no más de cuatro al día, invariablemente produjeron una respuesta inmediata de tos en la mayoría de los sujetos. La gravedad de la tos fue variable, pero durante el transcurso del tratamiento, algunos pacientes con asma sufrieron un agravamiento de los síntomas el cual fue asociado con las respuestas de tos más severas. Las respuestas de tos pueden impedir que el fármaco se tome en una cantidad suficiente para 5 conseguir el efecto terapéutico deseado y, quizás, lo que es más importante, tener consecuencias graves en el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Sorprendentemente, se ha descubierto que cuando el compuesto activo se administra en forma de partículas sólidas finas, específicamente 10 usando un inhalador de polvo seco, los sujetos manifiestan una respuesta de tos pequeña o nula a dosis que producían tos con el MDI de solución. Los sujetos son capaces de aceptar la dosis terapéutica completa de compuesto activo o una proporción significativa del mismo en un número de dosis razonable, es decir, aceptable por el paciente (típicamente no mayor de cuatro -1-5 — al -día-).— Esto -es-inesperado--ya-que-la-respuesta -de-tos-normalmente -está asociada con los compuestos per se y una formulación en polvo o en suspensión es potencialmente irritante. De esta manera, la presente invención proporciona una formulación de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una 20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, caracterizada porque la formulación es capaz de liberar el compuesto en forma de partículas sólidas finas en el pulmón.
Además, la presente invención proporciona el uso de tal formulación de inhalación en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tratable por la inhibición de PDE4, particularmente una enfermedad respiratoria tal como asma o enfermedad 5 pulmonar crónica obstructiva. Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad tratable por la inhibición de PDE4, particularmente una enfermedad respiratoria tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende la administración de una 10 formulación de inhalación a un mamífero. Los compuestos preferidos para uso en la invención tienen una solubilidad en agua a pH fisiológico menos de 0.15 mg/ml. Se prefieren especialmente los compuestos que tienen una solubilidad en agua menor de 0.05 mg/ml. Para los fines de la invención, "pH fisiológico" se define como un -1-5 — pH-de-6-.O-a-8rO-L-a-s0lubilidad-puede-medir-se diluyendo-una eantidad-pesada — de un compuesto de ensayo con un tampón de pH adecuado, agitando la mezcla durante 24 horas, filtrando la mezcla y midiendo la solubilidad saturada del filtrado usando CL-EM (cromatografía liquida-espectrometría de masas). 20 Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen aquellos en los que cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxialquilo y heterociclilo puede estar sustituido con 1 a 5 del grupo compuesto por alquilo (C-I-C2), trifluorometilo e hidrógeno.
Preferiblemente, R1 es metilo, etiio o isopropilo. Preferiblemente, R3 es alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alqu¡lo (CrC2) o fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 miembros del grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, 5 alquilo (CrC5), alquenilo (C2-C5), alcoxi (C1-C5), halógeno, trifluorometilo, C02R6, CONR6R7, NR6R7, N02 o S02NR6R7, siendo cada uno de R6 y R7 independientemente hidrógeno o alquilo (C C ). Son compuestos individuales preferidos de fórmula (I): 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-10 triazolo[4,3-a]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(furan-2-il)-9Ay-pirazolo[3,4-c]- 1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridina; 9-ciclopentil-5,6-d¡h¡dro-7-etil-3-(2-piridil)-9H-pirazolo[3,4-c]- 1 ,2,4-triazoIo[4,3- ]pirid¡na; T5" 9^iclop^fil-576-dim"drc^7¾il-3-( -^i 1 ,2,4-triazolo[4,3-a]p¡ridina; 9-cicIopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tienil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3- ]piridina; 3-bencil-9-ciclopentil-5,6-d¡hidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-20 triazolo[4,3-a]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-propil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]piridina; 3,9-(? ?????????-5,6-(1?G??(-?G?-7-???-3-9?-??G3????[3,4-?]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridina; 9-c¡clopentiI-5,6-di ¡dro-7-et¡i-3-(1-metilcic¡ohex-1-il)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 3-(terc-butil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metilfenil)-9 -/-p¡razolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazoIo[4,3-a]piridina; 9-c¡clopeníil-5,6-dihidro-7-et¡l-3-(2-metoxifenil)-9 -/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]p¡ridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazoio[4,3-a]pirid¡na; 3-(2-clorofenil)-9-c¡clopentil-5,6-dihidro-7-etiI-9H-pirazolo[3,4-c]-i ,_-,i+-ii ici¿.Oiu[i+, - jpiiiui(ia, 9-ciclopenti!-5I6-d!hidro-7-et¡i-3-(2-yodofeni!)-9H-pirazo!o[314-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-c¡clopent¡l-5,6-dih¡dro-7-et¡l-3-(2-trifluorometiIfeni!)-9H-pirazoIo[3,4-c]-1 ^^-triazolo^.S-ajpiridina; y 5,6-dihidro-7-et¡l-9-(4-fluorofenil)-3-(1 -metilciclohex-1-ii)-9H-p¡razolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piY¡d¡na; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son 3-(terc-butil)-9-ciclopentil-516-dihidro-7-etil-9 7,-pirazolo[3,4-c]-triazolo[4,3- a]piridina y 9-ciclopeníil-5,6-d¡h¡dro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazoIo[4,3- ]p¡ridina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto más preferido es 9-ciclopentil-5,6-d¡hldro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]p¡ridina y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, especialmente la base libre. Para los fines de la presente invención, las partículas "finas" sólidas de fármaco pueden considerarse aquellas que tienen un diámetro menor de 20 micrómetros. Preferiblemente, el fármaco en polvo usado tendrá un intervalo de tamaños de partículas en el que el 90% de las partículas tiene un diámetro menor de 10 micrómetros y el 50% de las partículas tiene un diámetro menor de 5 micrómetros. Incluso más preferiblemente, el fármaco en polvo usado tendrá un tamaño medio de partículas en el que el 90% de las partículas tiene un diámetro menor de 6 micrómetros y el 50% de las partículas tiene un diámetro menor de 3 micrómetros. Lo más preferible es que el fármaco en polvo usado tenga un tamaño medio de partículas en el que el 95% de las partículas tiene un diámetro menor de 5 micrómetros y un 50% de las partículas tiene un diámetro menor de 2.5 micrómetros. Se puede obtener una distribución adecuada del tamaño de las partículas por micronización (trituración) de la sustancia fármaco a granel o por procesos industriales de particulación. Son ejemplos de procesos Industriales de particulación la cristalización supercrítica de fluidos y la preparación de microesferas (por ejemplo, por secado por pulverización).
Los dispositivos que son capaces de liberar en el pulmón de un paciente partículas sólidas finas producidas por las técnicas indicadas anteriormente incluyen inhaladores de polvo seco, inhaladores de dosis medidas de suspensión, nebulizadores de suspensión y atomizadores de suspensión. Se prefieren los inhaladores de polvo seco. Los inhaladores de polvo seco adecuados para uso en la invención incluyen dispositivos de cápsula tales como inhaladores Spinhaler (marca comercial), Rotahales (marca comercial), Handihaler (marca comercial), Aerohales (marca comercial), Eclipse (marca comercial), Turbospin (marca comercial) y Flowcaps (marca comercial). Otros inhaladores de polvo seco adecuados para uso en la invención incluyen inhaladores de dosis múltiples tales como Accuhaler (marca comercial), Turbuhaler (marca comercial), Ultrahaler (marca comercial), Diskhaler (marca comercial), Novoliser (marca comercial), Easyhaler (marca comercial), Taifun (marca comercial), Clickhaler (marca comercial), Twisthaler (marca comercial) y Aspirair (marca comercial). Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto al medio de inhalación elegido y la práctica farmacéutica convencional. En el caso de una presentación de pulverización de suspensión en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (por ejemplo, un atomizador que usa electrodinámica para producir una nebulización fina) o nebulizador, puede usarse un propelente adecuado tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, trlclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]] o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, un hidrocarburo perfluorado adicional tal como Perflubron (marca comercial) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El fármaco se dispersará en un agente adecuado tal como agua o etanol acuoso. También puede incluirse un lubricante tal como trioleato de sorbitán. Pueden formularse cápsulas, blísteres y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina o HP C) para uso en un inhalador de forma que contenga una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I), una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como L-ieucina, manitol, trehalosa o estearato de magnesio. Para los fines de la presente invención, una formación en polvo seco preferida consiste en una mezcla en polvo seco del compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, y lactosa (preferiblemente en forma de lactosa monohidrato). La lactosa debe ser de una calidad suficientemente fina de forma que el 90% de las partículas de lactosa tenga un diámetro menor de 1 ,000 micrometros y el 50% de las partículas de lactosa tenga un diámetro menor de 500 micrometros. Preferiblemente, el 90% de las partículas de lactosa tiene un diámetro menor de 300 micrometros y el 50% de las partículas de lactosa tiene un diámetro menor de 100 micrometros. Más preferiblemente, el 90% de las partículas de lactosa tiene un diámetro menor de 100 a 200 micrómetros, el 50% de las partículas de lactosa tiene un diámetro menor de 40 a 70 micrómetros y el 10% de las partículas de lactosa tiene un diámetro menor de 10 micrómetros. La carga de fármaco puede variar del 0.1 al 100% p/p de la mezcla de polvo seco y preferiblemente es del 5 al 100% p/p, lo más preferiblemente del 5 al 40% p/p. Las formulaciones de aerosol o de polvo seco preferiblemente están dispuestas de forma que cada dosis medida o "pulverización" contenga de 1 a 10.000 ^ig de un compuesto de fórmula (I) para suministrar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 ig a 20 mg, que pueden administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Un procedimiento adicional para liberar partículas sólidas finas de fármaco en el pulmón es el uso de microesferas que comprenden poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico), generándose tales microresferas in situ después del suministro desde un inhalador de dosis medidas de solución. Las partículas sólidas finas del fármaco a suministrar de acuerdo con la invención, opcionalmente, pueden liberarse en forma de liposomas para modificar sus características de liberación. Las formulaciones de la presente invención pueden comprender uno o más agentes farmacológicamente activos adicionales, que incluyen: (a) un agonista A2a tal como uno de los compuestos descritos general y específicamente en los documentos WO-A-00/23457, WO-A- 00/77018, WO-A-01/27131 , WO-A-01/27 30, WO-A-01/60835, WO-A-02/00676 y WO-A-01/94368, preferiblemente 9-[(2 3R, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-A/-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R, 3R, 4S, 5S)-5-[(etilam¡no)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-A -{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonii)amino]etil}-9H-purina-2-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente anticolinérgico, tal como una sal de tiotropio, ipratropio u oxitropio o un solvato de cualquiera de ellos, (c) un agonista del receptor adrenérgico ß2 tal como salmeterol o formoterol, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (d) un costicosteroide; o (e) un agonista del receptor D2 de dopamina. Se apreciará que todas las referencias en este documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
EJEMPLOS En cada uno de los ejemplos 1 a 3, la distribución de tamaños de las partículas de lactosa monohidrato fue un 90% de las partículas con un diámetro menor de 190 micrómetros, un 50% con un diámetro menor de 55 micrómetros y un 10% con un diámetro menor de 6 micrómetros, y la distribución dei tamaño de las partículas de fármaco fue un 90% de las partículas con un diámetro menor de 5.8 micrómetros, un 50% con un diámetro menor de 2.9 micrómetros y un 10% con un diámetro menor de 1.0 micrómetros.
EJEMPLO 1 Cápsula de inhalador de polvo seco (0.5 mg) Se mezclaron manualmente 9-ciclopenti!-5,6-dihidro-7-et¡!-3~ (tien-2-il)-9 -pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]plridina (0.5 mg, micronizada por trituración de chorro de aire en espiral) y lactosa monohidrato (9.5 mg, Pharmatose 150 M (DMV) Ph. Eur) y la mezcla se introdujo en una cubierta de cápsula blanca opaca de tamaño 3 (suministrada por Capsugel, código de producto 1505).
EJEMPLO 2 Cápsula de inhalador de polvo seco (1 mg) Se mezclaron manualmente 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9W-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (1.0 mg, micronizada por trituración de chorro de aire en espiral) y lactosa monohidrato (19 mg, Pharmatose 50 (DMV) Ph. Eur) y la mezcla se introdujo en una cubierta de cápsula blanca opaca de tamaño 3 (suministrada por Capsugel, código de producto 1505).
EJEMPLO 3 Cápsula de inhalador de polvo seco 12 mg) Se mezclaron manualmente 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9f -pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2.0 mg, micronizada por trituración de chorro de aire en espiral) y lactosa monohidrato (38 mg, Pharmatose 150 M (DMV) Ph. Eur) y la mezcla se introdujo en una cubierta de cápsula blanca opaca de tamaño 3 (suministrada por Capsugel, código de producto 1505).
EJEMPLO 4 Inhalador de polvo seco Las cápsulas fabricadas de acuerdo con los ejemplos 1 a 3 se introdujeron en un inhalador de una sola dosis (suministrado por Plastiape SpA) para la administración a seres humanos.
EJEMPLO 5 Datos clínicos Se ensayó la tolerancia y seguridad de las formulaciones de los ejemplos 1 a 3 en un ensayo clínico usando voluntarios sanos. A los voluntarios se les administraron las dosis usando un inhalador de polvo seco, como se describe en el ejemplo 4, con cápsulas que contenían las dosis de 0.5 mg, 1 mg y 2 mg de los ejemplos 1 , 2 y 3, respectivamente, o con cápsulas de placebo que contenían sólo lactosa. Se usó una escala de dosis y todas las respuestas de tos se evaluaron en cuanto a su número, gravedad, duración y calidad. Algunos de los resultados se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 Tolerancia de tos Cuando se administra una dosis equivalente a la dosis de polvo seco de 1 x 0.5 mg mediante una solución de MDI, aproximadamente el 80- 100% de los sujetos experimenta tos en los primeros 5 minutos después de la dosificación. Mediante el uso del inhalador de polvo seco no sólo se reduce en gran medida el porcentaje de tos en comparación con el inhalador de dosis media de solución, sino que también se reduce de forma importante la gravedad de estas respuestas de tos. Además, con el inhalador de polvo seco, la incidencia de tos sigue siendo aceptable a dosis en el intervalo terapéutico.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación de la inhalación caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es hidrógeno, alquilo alcoxi (CrC6), alquenilo (C2-C4), fenilo, dimetilamino, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C3) o acilo (C C6), pudiendo estar los grupos alquilo, fenilo o alquenilo sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C1-C3) o trifluoro metilo, o hasta tres halógenos; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C14), alcoxi (CrC7)-alquilo (C C7), alquenilo (C2-C-|4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (CrC2), un grupo heterociclilo (C4-C7)-(CH2)n saturado o insaturado, siendo n 0, 1 ó 2, que contiene como heteroátomo uno o dos miembros del grupo compuesto por oxígeno, azufre, sulfonilo, nitrógeno y NR4, siendo R4 hidrógeno o alquilo (Cr C4); o un grupo de fórmula en la que a es un número entero de 1 a 5; b y c son 0 ó 1 ; R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo (C-pCs), alquenilo (C2-C5), alquenilo (C2-C5), alcoxi (CrC5), cicloalcoxi (C3-C6), halógeno, trifluorometilo, C02R6, CONR6R7, NR6R7, N02 o S02NR6R7, siendo cada uno de R6 y r7 independientemente hidrógeno o alquilo (CrC4); en la que Z es oxígeno, azufre, S02 CO o NR8, siendo R8 hidrógeno o alquilo (CrC4); y siendo Y alquileno (CrC5) o alquenilo (C2-C6) sustituido opcionalmente con hasta dos grupos alquilo (C C7) o cicloalquilo (C3-C7); pudiendo estar cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o heterociclilo sustituido con uno a catorce miembros del grupo compuesto por alquilo (CrC2), trifluorometilo o halógeno; y seleccionándose cada uno de R9 y R10 independientemente entere el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C C6), alcoxi (C-i-C-6), arilo (?ß-?-??) y ariloxi (C6-Cio); en donde la formulación es capaz de liberar el compuesto en forma de partículas sólidas finas en el pulmón. 2.- La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, cicloaiquenilo, alcoxialquilo y heterociclilo puede estar sustituido con 1 a 5 miembros del grupo compuesto por alquilo (CrC2), trifluorometilo e hidrógeno. 3. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque R1 es metilo, etilo o isopropilo. 4. - La formulación de inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque R3 es alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloaiquil (C3-C7)-alquilo (C1-C-2) o fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 miembros del grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C5), alquenilo (C2-C5), alcoxi (C C5), halógeno, trifluorometilo, C02R6, CONR6R7, NR6R7, N02 o S02NR6R7, siendo cada uno de R6 y R7 independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C4). 5. - Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre: 9-ciclopenti!-5,6-dihidro-7-eti!-3-fenil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-c¡clopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(furan-2-il)-9 - -pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirid¡na; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-p¡ridil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-pir¡d¡l)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pihdina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pir¡dina; 3-bencil-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9 -/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-propil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 3,9-diciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-9H-pirazolo[3,4-c]- ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(1-metilciclohex-1-i!)-9H- pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; S-^erc-butil^-ciclopentil-S^-???!?G?-7-????-9 ?-??G3????[3,4-?]-1 ,2,4 p3????[4,3-a]??p???3; 9-ciclopeníil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metilfenil)-9/V-pirazolo[3l4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metoxifenil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazoIo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(2-clorofenil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-eiil-9W-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-yodofenil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazoIo[4)3-a]piridina; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-trifluorometilfenil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2 triazolo[4,3-a]piridina; y 5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorofenil)-3-(1-metilciclohex-1-ii)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) es 3-(terc-butil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-ajpiridina. 7. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) es 9-c¡clopentil-5,6-dih¡dro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 !2,4-triazolo[4,3- ]piridina. 8. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) tiene una solubilidad en agua a pH fisiológico menos de 0.15 mg/ml. 9. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) tiene una solubilidad en agua a pH fisiológico menos de 0.05 mg/ml. 0. - La formulación de inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las partículas de fármaco sólidas finas tienen una distribución de tamaños tal que el 90% de las partículas tiene un diámetro menor de 10 micrómetros y el 50% de las partículas tiene un diámetro menor de 5 micrómetros. 1 1. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque las partículas de fármaco sólidas finas tienen una distribución de tamaños tal que el 90% de las partículas tiene un diámetro menor de 6 micrómetros y el 50% de las partículas tiene un diámetro menor de 3 micrómetros. 12. - La formulación de inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque las partículas sólidas finas se liberan en el pulmón por medio de un inhalador de polvo seco. 13. - La formulación de inhalación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la mezcla de polvo seco comprende lactosa, preferiblemente en su forma monohidratada. 14. - La formulación de inhalación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque las partículas sólidas finas pueden ser suministradas por medio de un inhalador de dosis medida de una suspensión, un atomizador de suspensión o un nebulizador de suspensión. 15. - La formulación de inhalación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada además porque las partículas sólidas finas consisten en microesferas, comprendiendo dichas microesferas poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico). 16. - Una formulación de inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso como un medicamento. 17.- El uso de una formulación de inhalación de conformidad con con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tratable por inhibición de PDE4. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde la enfermedad es una enfermedad respiratoria. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde la enfermedad es asma o enfermedad pulmonar crónica obstructiva. 20. - El uso de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1 , que tiene una solubilidad en agua a pH fisiológico menor de 0.15 mg/ml, en la fabricación de un medicamento en forma de un inhalador de polvo seco u otro dispositivo capaz de liberar partículas de baja solubilidad. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho medicamento está en forma de un dispositivo distinto de un inhalador de polvo seco que es capaz de liberar partículas de baja solubilidad, siendo el dispositivo un inhalador de dosis medida de suspencion o un dispositivo capaz de liberar liposomas, partículas micronizadas/obtenidas por técnicas industriales o microesferas. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho dispositivo es un dispositivo capaz de liberar microesferas, comprendiendo las microesferas poli(ácido D,L-láctivo-co-glicólico). 23. - Un inhalador de polvo seco que contiene un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 20. 24. - Un dispositivo distinto de un inhalador de polvo seco que es capaz de liberar partículas de baja solubilidad, conteniendo el dispositivo un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 23.
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