CZ2004310A3 - Inhalační kompozice - Google Patents

Inhalační kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ2004310A3
CZ2004310A3 CZ2004310A CZ2004310A CZ2004310A3 CZ 2004310 A3 CZ2004310 A3 CZ 2004310A3 CZ 2004310 A CZ2004310 A CZ 2004310A CZ 2004310 A CZ2004310 A CZ 2004310A CZ 2004310 A3 CZ2004310 A3 CZ 2004310A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
triazolo
dihydro
alkyl
pyridine
Prior art date
Application number
CZ2004310A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Humphrey
Paul Robert Miller
Michael Trevor Shepherd
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ2004310A3 publication Critical patent/CZ2004310A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M13/00—Insufflators for therapeutic or disinfectant purposes, i.e. devices for blowing a gas, powder or vapour into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhalačního přípravku, který obsahuje sloučeninu zvolenou z konkrétní třídy 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinů a který je schopen dopravovat sloučeninu ve formě jemných pevných částic do plic a použití takového přípravku při léčbě určitých chorob, jakými jsou například respirační choroby.
Sloučeninami, které jsou použitelné v rámci vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, (Ci-C6) alkylovou skupinu, (Ci-C6)alkoxyskupinu, (C2-C4)alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, (C3-C6)cykloalkýlovou skupinu, (C3-C6) cykloalkyl (Ci-C3) alkylovou skupinu nebo (Ci-C6) acylovou skupinu, kde mohou být alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina substituovány až dvěma hydroxyskupinami, (Ci-C3)alkylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu;
• ·
R2 a R3 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, (C1-C14) alkylové skupiny, (C1-C7) alkoxy(C1-C7) alkylové skupiny, (C2-Ci4) alkenylové skupiny, (C3-C7) cykloalkylové skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C2) alkylové skupiny, nasycené nebo nenasycené (C4-C7) heterocyklické (CH2)n skupiny, kde n znamená 0,1 nebo 2, která obsahuje jako heteroatom jednu nebo dvě skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, sulfonylové skupiny, atomu dusíku a NR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo (C1-C4)alkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce
-(Y)b-(Z)é (RS)a kde a znamená celé číslo od 1 do 5; bac jsou 0 nebo 1; R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, (C1-C5)alkylovou skupinu, (C2-C5) alkenylovou skupinu, (Ci~C5)alkoxyskupinu, (C3-C6) cykloalkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, CO2R6, CONR6R7 NR6R7, NO2 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; Z znamená atom kyslíku, atom síry, SO2, CO nebo NR8, kde R8 znamená atom vodíku nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; a Y znamená (C1-C5)alkylenovou skupinu nebo (C2-C6)alkenylovou skupinu případně substituovanou až dvěma (C1-C7) alkylovými skupinami nebo (C3-C7) cykloalkylovými skupinami; přičemž každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkýlová skupina nebo heterocyklická skupina může být substituována jednou až čtrnácti skupinami sestávajícími z (Ci-C2)alkylové skupiny, trifluormethylové skupiny nebo atomu halogenu; a
R9 a R10 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, (Ci-C6) alkylová skupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, (C6-Ci0) arylové skupiny a (C6-Ci0) aryloxyskupiny;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny, které jsou selektivními PDE4 inhibitory, jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO-A-96/39408. Stavy, které lze léčit inhalací zde popsaných tricyklických 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a]pyridiny, zahrnují respirační choroby, jakými jsou například astma a chronická obstrukční choroba dýchacích cest (COAD), rovněž známá jako chronická obstrukční plicní choroba (COPD)).
Již zmíněné použití se týká optimální terapeutické dávky pro zde popsané sloučeniny, která se obecně pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 400 mg denně v případě průměrného dospělého pacienta. Uvádí se, že dávka pro podání prostřednictvím inhalačního nástavce je zpravidla formulována jako 0,1% až 1% (hmotn./obj .) roztok. Není to sice přímo řečeno, ale typickou dávkovou formou pro podání takového roztoku by měl být dávkovači aerosolový inhalátor (MDI (a metered dose inhaler)).
Ze studií skupiny pacientů, kteří si během dne v častých intervalech aplikovali ve více dávkách metodou roztoku MDI (podáváno přes inhalační nástavec „spacer) malá množství uvedených sloučenin, se vypočetlo, že denně inhalovaná dávka až 3 mg účinné sloučeniny by byla účinná při léčbě astmatu i GOAD. Nicméně pokusy podávat takové množství roztokem MDI v rozumnějším počtu dávek, zpravidla ne častěji než čtyřikrát denně, vyvolávaly u většiny • · « · • * · · ♦ · · · * · · · · * · · · · · · · • · · · • · 9 · · · subjektů okamžité kašlové odezvy. Závažnost kašle byla různá, ale v průběhu léčby se u některých pacientů trpících astmatem došlo ke zhoršení příznaků, které bylo spojováno se závažnějšími kašlovými odezvami. Kašlovým odezvám lze zabránit přijímáním léčiva v množství dostatečném pro dosažení požadovaného terapeutického účinku společně se stravou. Nej důležitější však je to, že pravděpodobně závažné ovlivňují komplianci pacientů.
Překvapivě se zjistilo, že pokud se účinná sloučenina podává ve formě jemných, pevných částic, konkrétně za použití inhalačního nástavce pro inhalaci suchého prášku v dávkách, které způsobily kašel při použití roztoku MDI, potom subjekty vykazují malou nebo žádnou kašlovou odezvu. Subjekty jsou schopné přijmout celou terapeutickou dávku účinné sloučeniny nebo její významnější části v rozumném, tj. pro pacienta přijatelném, počtu dávek (zpravidla ne více než čtyřikrát za den) . To je neočekávané, protože kašlová odezva bývá zpravidla spojena se sloučeninami jako takovými a práškový nebo suspenzní přípravek je potenciálně dráždivý.
Podstata vynálezu
Vynález tedy poskytuje inhalační přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je popsána výše, který je charakteristický tím, že je schopen dopravovat sloučeninu ve formě jemných pevných částic do plic.
Vynález dále poskytuje použití takového inhalačního přípravku při výrobě léčiva pro léčbu choroby léčitelné • · φ • φφφφ • · φ φ • Φ *φ • · · φφφφφ • · · φ φ φφφφ φφ * inhalací PDE4 , zejména respirační choroby, jakou je například astma nebo chronická obstrukční plicní choroba.
Vynález dále poskytuje způsob léčby choroby léčitelné inhalací PDE4, zejména respirační choroby, jakou je například astma nebo chronická obstrukční plicní choroba, přičemž tento způsob zahrnuje podání takového inhalačního přípravku savci.
Výhodné sloučeniny pro použití v rámci vynálezu mají rozpustnost ve vodě při fyziologické hodnotě pH nižší než 0,15 mg/ml. Zvláště výhodné jsou sloučeniny mající vodnou rozpustnost nižší než 0,05 mg/ml. Pro účely vynálezu je „fyziologická hodnota definována jako pH 6,0 až 8,0. Rozpustnost lze měřit tak, že se odvážené množství testované sloučeniny naředí vhodným pH pufrem, směs se 24 hodin protřepává, přefiltruje a nasycená rozpustnost filtrátu se měří za použití LC-MS (kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, kde může být každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkýlová skupina a heterocyklická skupina substituována 1 až 5 skupinami sestávajícími z (Ci-C2)alkylové skupiny, trifluormethylové skupiny a atomu vodíku.
Výhodně R1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu.
Výhodně R3 znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu, (C2-C6)alkenylovou skupinu, (C3-C7) cykloalkylovou skupinu, (C3-C7)cykloalkyl (Ci-C2) alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituované 1 nebo 2 skupinami sestávajícími z hydroxyskupiny, (Ci-C5) alkylové skupiny, (C2-C5) alkenylové • 9 • · · · · • · · · · • · · · • · · · skupiny, (C1-C5)alkoxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, N02 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo (Ci-C4) alkylovou skupinu.
Výhodnými jednotlivými sloučeninami obecného vzorce I j sou:
- cyklopentyl -5,6- dihydro- 7 - ethyl - 3 - f enyl - 9Jí-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3 -a] pyridin;
9-cyklopenyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3 -(furan-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazo10 [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (3-thienyl) -9Jí-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a]pyridin;
-benzyl - 9 - cyklopentyl - 5,6 -dihydro- 7 - ethyl - 9íí-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin;
9-cyklopentyl - 5,6 - dihydro -7- ethyl -3 -propyl -9-Fí-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin;
3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9íí-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(1-methylcyklohex-1-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
3-(terc.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo [3,4 - c] -1,2,4-triazolo [4,3 -a] pyridin;
• · » • » i
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl~5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methoxyfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (thien-2-yl) -9Jí-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin;
3- (2-chlorfenyl) - 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9íí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-jodfenyl) -9íí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-trifluormethylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin; a
5,6-dihydro-7-ethyl-9-(4-fluorfenyl)-3-(1-methylcyklohex-1-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 3-(terc.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin a 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Nejvýhodnější jsou 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl3-(thien-2-yl)-9H-pyrazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména volné báze.
V rámci vynálezu lze za „jemné, pevné částice léčiva považovat částice, jejichž průměr je menší než 20 « « • · · · · mikrometrů. Výhodně bude mít použité práškové léčivo takovou distribuci velikostí částic, kde má 90 % částic průměr menší než 10 mikrometrů a 50 % částic průměr menší než 5 mikrometrů. Ještě výhodněji, bude mít použité práškové léčivo takovou distribuci velikostí částic, kde má 90 % částic průměr menší než 6 mikrometrů a 50 % částic má průměr menší než 3 mikrometrů. Nejvýhodněji, bude mít použité práškové léčivo takovou distribuci velikostí částic, kde má 95 % částic průměr menší než 5 mikrometrů a 50% částic má průměr menší než 2,5 mikrometrů.
Vhodnou distribuci velikosti částic lze získat mikronizací (mletím) nerozplněného léčiva nebo různými jinými technikami přípravy částic. Příklady těchto technik jsou krystalizace nadkritické tekutiny a příprava mikrokuliček (např. sušením rozprašováním).
Zařízení, která jsou schopna dopravy jemných pevných částic, připravených výše naznačenými technikami, do plic pacienta, zahrnují práškové inhalátory, suspenzní aerosolové dávkovači inhalátory, suspenzní nebulizéry a suspenzní atomizéry. Výhodné jsou práškové inhalátory. Vhodné práškové inhalátory pro použití v rámci vynálezu zahrnují zařízení, u kterých je lék v práškové formě obsažen v kapslích. Taková zařízení představují například inhalátory „Spinhaler, „Rotahaler, „Handihaler, „Aerohaler, „Eclipse, „Turbospin a „Flowcaps.
Dalšími vhodnými práškovými inhalátory pro použití v rámci vynálezu jsou vícedávkové inhalátory, jakými jsou například „Accuhaler, „Turbuhaler, „Ultrahaler, „Diskhaler, „Novoliser, „Easyhaler, „Taifun, „Clickhaler, „Twisthaler a „Aspirair.
·· · · • · · • «» ·· · ·· ♦ · · · o
• · · · © • · · * ♦ ♦
• · · · © * * · * ·©···
• · · · © « · · «
• · · » <····©· · © *
9
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat samotné, ale
zpravidla se budou podávat ve směsi s vhodným
farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s přihlédnutím ke zvolenému inhalačnímu prostředku a standardní farmaceutické praxi.
V případě podávání aerosolového suspenzního spreje z natlakovaného zásobníku, čerpadla, spreje, atomizéru (např. atomizér využívající elektrohydrodynamiku k přípravě jemné mlhy) nebo nebulizéru, lze použít vhodnou hnací látku, jakou je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan, například 1,1,1,2-tetrafluorethan (obchodní označení HFA 134A) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (obchodní označení
HFA 227EA), oxid uhličitý, další perfluorovaný uhlovodík, jakým je například Perflubron, nebo další vhodný plyn. V případě natlakovaného aerosolu, by měla být dávková jednotka uvolňována ventilem, který uvolní pouze odměřené množství. Léčivo bude dispergováno ve vhodném činidle, jakým je například voda nebo vodný roztok ethanolu. Součástí může být i mazivo, jakým je například sorbitan trioleát.
Kapsle, blistry a zásobníky (vyrobené například ze želatiny nebo HPMC) pro použití v inhalátoru lze formulovat tak, aby obsahovaly práškovou směs sloučeniny obecného vzorce I, vhodnou práškovou bázi, jakou je například laktóza nebo škrob a pomocný zpracovatelský prostředek, jakým je například isoleucin, mannitol, trehalóza nebo stearát hořečnatý. Pro účely vynálezu výhodná suchá prášková formulace sestává z suché práškové směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a laktózy (výhodně ve formě monohydrátu laktózy). Laktóza by měla být dostatečně jemná, takže alespoň 90 % částic laktózy by mělo mít průměr menší než 1000 mikrometrů a 50 % částic laktózy menší než 500 mikrometrů. Výhodně má 90 % částic laktózy průměr menší než 300 mikrometrů a 50 % částic laktózy má průměr menší než 100 mikrometrů. Nejvýhodněji má 90 % částic laktózy průměr menší než 100 až 200 mikrometrů, 50 % částic laktózy má průměr menší než 40 až 70 mikrometrů a 10 % částic laktózy má průměr menší než 10 mikrometrů. Koncentrace léčiva se může pohybovat od 0,1 % hmotn./hmotn. do 100 % hmotn./hmotn. suché práškové směsi,výhodně se může pohybovat od 5 % hmotn./hmotn. do 100 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji od 5 % hmotn./hmotn. do 40 % hmotn./hmotn.
Aerosolové nebo suché práškové formulace jsou výhodně uspořádány tak, že každá odměřená dávka neboli „vdech obsahuje 1 až 10 000 pg sloučeniny obecného vzorce I pro dopravu do těla pacienta. Celková denní dávka s aerosolem se bude pohybovat od 1 pg do 20 mg a lze ji podávat v jedné dávce nebo, obvykleji, v rozdělených dávkách aplikovaných během celého dne.
Dalším způsobem dopravy jemných pevných částic léčiva do plic je použití mikrokuliček obsahujících kyselinu póly(D,L-mléčnou-ko-glykolovou) , které se generují in šitu z roztoku po dopravě z dávkovacího inhalátoru.
Jemné pevné částice léčiva, které mají být dopraveny podle vynálezu lze případně dopravovat ve formě lipozomů, a tím modifikovat jejich charakteristiky uvolňování.
Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo více dalších farmakologicky účinných látek zahrnujících:
(a) A2a agonistu, jakým je například jedna ze sloučenin obecně a konkrétně popsaných v patentových dokumentech WO-A-00/23457, WO-A-00/77018, WO-A-Ol/27131, WO-A-Ol/ • · · · · « · • · · · · · •· ·· φ·· ···
27130, WO-A-Ol/60835, WO-A-02/00676 a WO-A-Ol/94368, výhodně 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino] -N- [2- (1-piperidinyl) ethyl] - 92í-purin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát nebo 6-[ (2,2-difenylethyl) amino]-9-{ (22?, 32?,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N- {2-[({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl] amino}karbonyl) amino] ethyl} -927-purin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;
(b) anticholinergické činidlo, jakým je například sůl tiotropia, ipratropia nebo oxitropia nebo jejich solvát;
(c) agonista ap2 adrenergického receptoru, jakým je například salmeterol nebo formoterol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;
(d) kortikosteroid; nebo (e) agonista receptoru dopaminu D2.
Je zřejmé, že všechny zde uvedené odkazy na léčbu zahrnují kurativní, paliativní a profylaktické ošetření.
Příklady provedení vynálezu
Ve všech příkladech 1 až 3, byla distribuce velikosti částic monohydrátu laktózy taková, že 90 % mělo průměr menší než 190 mikrometrů, 50 % mělo průměr menší než 55 mikrometrů a 10 % mělo průměr menší než 6 mikrometrů, a distribuci velikosti částic léčiva byla taková, že 90 % mělo průměr menší než 5,8 mikrometrů, 50 % mělo průměr
menší než 2,9 mikrometrů a 1,0 mikrometrů.
% mělo průměr menší než
Příklad 1 - kapsle pro práškový inhalátor (0,5 mg)
Směs 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9íí-pyrazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridinu (0,5 mg, mikronizováno spirálovým pneumatickým tryskovým mletím) a monohydrátu laktózy (9,5 mg, Pharmatose 150M (DMV) Ph.Eur) se ručně promísila a plnila do neprůhledných bílých kapslových obalů velikosti 3 (dodal Capsugel, kód produktu 1505).
Příklad 2 - kapsle pro práškový inhalátor (1 mg)
Směs 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H~pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu (1,0 mg, mikronizováno spirálovým pneumatickým tryskovým mletím) a monohydrátu laktózy (19 mg, Pharmatose 150M (DMV) Ph. Eur) se ručně promísila a plnila do neprůhledných bílých kapslových obalů velikosti 3 (dodal Capsugel, kód produktu 1505) .
Příklad 3 - kapsle pro práškový inhalátor (2 mg)
Směs 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H-pyrazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu (2,0 mg, mikronizováno spirálovým pneumatickým tryskovým mletím) a monohydrátu laktózy (38 mg, Pharmatose 150M (DMV) Ph.Eur) se ručně promísila a plnila do neprůhledných bílých kapslových obalů velikosti (dodal Capsugel, kód produktu 1505).
Příklad 4 - Práškový inhalátor
Kapsle vyrobené podle příkladů 1 až 3 se zavedly do jednodávkového inhalátoru (dodal Plastiape SpA) za účelem podání lidskému subjektu.
Příklad 5 - Klinická data
U přípravků z příkladů 1 až 3 se testovala tolerance a bezpečnost při klinické studii, ke které se použili zdraví dobrovolníci. Dobrovolníci si aplikovali za použití práškového inhalátoru popsaného v příkladu 4 kapsle obsahující 0,5mg, lmg a 2mg dávky podle příkladů 1, 2, resp. 3 nebo placebové kapsle obsahující pouze laktózu. Použilo se zvyšování dávky a veškeré projevy kašlu se hodnotily z pohledu četnosti, závažnosti, délky trvání a kvality. Některé výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Table 1-Tolerance kašle
Dávka Procento subjektů kašlajících během prvních pěti minut po aplikaci dávky
Placebo (suchý prášek) Účinná látka (suchý prášek)
1 x 0,5 mg - 0 (0/9)
2x0,5 mg - 11 (1/9)
1 x 1 mg 0 (0/6) 22 (2/9)
2 x 1 mg 0 (0/6) 22 (2/9)
1 x 2 mg 0 (0/3) 33 (3/9)
2 x 2 mg 0 (0/3) 11 (1/9)
3 x 2 mg 0 (0/3) 29 (2/7)
• · · * · · · «
Při podání dávky odpovídající 1 x 0,5 mg suché práškové dávky prostřednictvím roztoku MDI, se u přibližně 80 % až 100 % subjektů objevil během prvních 5 minut po podání kašel. Při použití práškového inhalátoru se ve srovnání s roztokovym aerosolovým dávkovacím inhalátorem významně omezilo nejen procento výskytu kašle, ale výrazně se omezila i závažnost kašle. Navíc v případě práškového inhalátoru zůstává výskyt kašle při dávkách ležících v terapeutickém rozmezí přijatelný.
• · • · · 4 «
·* <· • 9 9 • 9 9 · 9
2M- 2Λ0 ···· ·«

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhalační přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (l) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;
    kde
    R1 znamená atom vodíku, (Ci-C6)alkylovou skupinu, (Cx-Cg) alkoxyskupinu, (C2-C4) alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, (C3-C6) cykloalkylovou skupinu, (C3-C6) cykloalkyl (Ci-C3) alkylovou skupinu nebo (Ci-C6)acylovou skupinu, kde alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituována až dvěma hydroxyskupinami, (Ci-C3) alkylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu;
    R2 a R3 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, (Ci-C14) alkylové skupiny, (Cx-C7)alkoxy (Ci-C7) alkylové skupiny, (C2-Ci4) alkenylové skupiny, (C3-C7) cykloalkylové skupiny, (C3-C7)cykloalkyl(Ci-C2)alkylové skupiny, nasycené nebo nenasycené (C4-C7) heterocyklické (CH2)n skupiny, kde n je 0, 1 nebo 2, která obsahuje jako ·* ·<
    · · • · · · · * 9 9
    9 · • · ♦ · heteroatom jednu nebo dvě skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, sulfonylové skupiny, atomu dusíku a NR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo (Ci-C4) alkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce
    -(Y)b(z)ó // '(RS)a kde a znamená celé číslo od 1 do 5; bac znamenají 0 nebo 1; R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, (C1-C5) alkylovou skupinu, (C2-C5) alkenylovou skupinu, (Ci-C5)alkoxyskupinu, (C3-C6) cykloalkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, C02R6, CONR6R7, NRSR7, N02 nebo S02NR6R7, kde R6 a R7 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; kde Z znamená atom kyslíku, atom síry, S02, CO nebo NR8 kde R8 znamená atom vodíku nebo (C1-C4) alkylovou skupinu; a Y znamená (Ci-C5) alkylenovou skupinu nebo (Ο2-Ο6) alkenylovou skupinu případně substituovanou až dvěma (C1-C7) alkylovými skupinami nebo (C3-C7) cykloalkylovými skupinami; kde každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkýlová skupina nebo heterocyklická skupina mohou být jednou až čtrnácti skupinami z (Ci-C2) alkylové skupiny, sub s t i t uovány sestávaj ícími trifluormethylové skupiny nebo atomu halogenu; a
    R9 a R10 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-C6) ·· ···· alkoxy skupiny, (Ce-Ci0) arylové skupiny a (C6-Ci0) aryloxyskupiny;
    vyznačující se tím, že je schopen dopravovat sloučeninu ve formě jemných pevných částic do plic.
  2. 2. Inhalační přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že každá alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina a heterocyklická skupina může být substituována 1 až 5 skupinami sestávajícími z (Ci-C2)alkylové skupiny, trifluormethylové skupiny a atomu vodíku.
  3. 3. Inhalační přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R1 znamená methylovu skupinu, ethylovu skupinu nebo isopropylovu skupinu.
  4. 4. Inhalační přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R3 znamená (Ci-Cs) alkylovou skupinu, (C2-Cs) alkenylovu skupinu, (C3-C7) cykloalkylovu skupinu, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-C2) alkylovu skupinu nebo fenylovu skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami sestávajícími z hydroxyskupiny, (Ci-Cs)alkylové skupiny, (C2-C5) alkenylové skupiny, (Ci-C5) alkoxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, CO2R4 * 6, CONR6R7, NR6R7, N02 nebo S02NR6R7, kde R6 a R7 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo (Ci-C4)alkylovou skupinu.
    ·
    99
    9 9
    9 999
    9 · · · • 9 9 9
    9 9 • ♦ ·· · · · · · * · 9 9 9
    99 99 99 9 9 ·
  5. 5. Inhalační přípravek podle nároku 1, kde se sloučenina obecného vzorce I zvolí z:
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3 -fenyl-9H-pyrazolo[3,4 - c] -1,2,4-triazolo [4,3 - a] pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(furan-2-yl)-9H-pyrazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-pyridyl)-9#-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (4-pyridyl) -9JFí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(3-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    3-benzyl-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9fí-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridinu;
    9- cyklopentyl - 5,6 -dihydro- 7 - ethyl -3 -propyl - 9íí-pyrazolo -[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9íí-pyrazolo [3,4-c] 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3 -(1-methylcyklohex-1yl)-9H-pyrazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    3- {terc.butyl) -9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9íí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methoxyfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridinu;
    • · · * · «φ φφφ
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (thien-2-yl) -9Jí-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridinu;
    3- (2-chlorfenyl) -9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9íí-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-jodfenyl) -9íí-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridinu;
    9-cyklopenty1-5,6-dihydro-7-ethyl-3 -(2 -1 ri fluormethylfenyl)-9H-pyrazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-]pyridinu; a
    5,6-dihydro-7-ethyl-9-(4-fluorfenyl)-3-(1-methylcyklohex-1-yl)-9H-pyrazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinu; a jejích farmaceuticky přijatelných solí.
  6. 6. Inhalační přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je 3-(terč.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin.
  7. 7. Inhalační přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (thien-2-yl) -9JÍ-pyrazol [3,4-c] -1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridin.
  8. 8. Inhalační přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I má vodnou rozpustnost při fyziologické hodnotě pH nižší než 0,15 mg/ml.
    ·· · · v
    *· ·· » • · · ·
  9. 9. Inhalační přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I má vodnou rozpustnost při fyziologické hodnotě pH nižší než 0,05 mg/ml.
  10. 10. Inhalační přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde 90 % jemných pevných částic léčiva má průměr menší než 10 mikrometrů a 50 % jemných pevných částic léčiva má průměr menší než 5 mikrometrů.
  11. 11. Inhalační přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že 90 % jemných pevných částic léčiva má průměr menší než 6 mikrometrů a 50% jemných pevných částic léčiva má průměr menší než 3 mikrometry.
  12. 12. Inhalační přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jemné pevné částice dopravují do plic pomocí inhalačního aplikátoru suchého prášku.
  13. 13. Inhalační přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že suchá prášková směs obsahuje laktózu, výhodně ve formě monohydrátu.
  14. 14. Inhalační přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se jemné, pevné částice dopravují pomocí suspenzního dávkovacího inhalátoru, suspenzního atomizéru nebo suspenzního nebulizéru.
    • · ·· ·· • · · « · ··· • 9 9 9 • 9 9 9
    9 9
  15. 15. Inhalační přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že jemné, pevné částice sestávají z mikrokuliček, přičemž uvedené mikrokuličky obsahují kyselinu póly(D,L-mléčnou-ko-glykolovou).
  16. 16. Inhalační přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků pro použití jako léčivo.
  17. 17. Použití inhalačního přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 při výrobě léčiva pro léčbu choroby léčitelné inhibicí PDE4.
  18. 18. Použití podle nároku 17, kde je chorobou respirační choroba.
  19. 19. Použití podle nároku 18, kde je respirační chorobou astma nebo chronická obstrukční plicní choroba.
  20. 20. Způsob léčby choroby léčitelné inhalací PDE4, vyznačující se tím, že zahrnuje podání inhalačního přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 savci.
  21. 21. Způsob léčby podle nároku 20, vyznačující se tím, že chorobou je respirační choroba.
    ·· ·· « ·· ·· « • * · ··>· « · « * · ··· · · · « » « • · · · · · · · « « «· « · ···· ·· ··« ·· *· »·« »·«· 99 ·
  22. 22. Způsob léčby podle nároku 21, vyznačující se tím, že respirační chorobou je astma nebo chronická obstrukční plicní choroba.
  23. 23. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 mající vodnou rozpustnost při fyziologické hodnotě pH nižší než 0,15 mg/ml při výrobě léčiva pro aplikací inhalací, kdy má léčivo formu práškového inhalátoru nebo jiného zařízení schopného dopravovat nízkorozpustné částice.
  24. 24. Použití podle nároku 23, kde má uvedené léčivo formu zařízení jiného, než jakým je práškový inhalátor, které je schopno dopravovat nízkorozpustné částice, přičemž tímto zařízením je suspenzní aerosolový dávkovači inhalátor nebo zařízení schopné dopravovat lipozomy, mikronizované/ aplikovanou technikou připravené částice nebo mikročástice.
  25. 25. Použití podle nároku 24 kde je uvedeným zařízením zařízení schopné dopravovat mikrokuličky, které obsahují kyselinu póly(D,L-mléčnou-ko-glykolovou).
  26. 26. Práškový inhalátor, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 23.
  27. 27. Zařízení jiné než práškový inhalátor, které je schopno dopravovat nízkorozpustné částice, vyznačující se ·· ·»
    B · ·
    B · ···
    B · · ·
    B · ' * • · ···« tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 23 .
CZ2004310A 2001-09-12 2002-09-02 Inhalační kompozice CZ2004310A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0122031.8A GB0122031D0 (en) 2001-09-12 2001-09-12 Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004310A3 true CZ2004310A3 (cs) 2005-02-16

Family

ID=9921954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004310A CZ2004310A3 (cs) 2001-09-12 2002-09-02 Inhalační kompozice

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20030064031A1 (cs)
EP (1) EP1427414A1 (cs)
JP (1) JP2005505560A (cs)
KR (1) KR20040036940A (cs)
CN (1) CN1553801A (cs)
AP (2) AP2002002623A0 (cs)
AR (2) AR036474A1 (cs)
BG (1) BG108569A (cs)
BR (1) BR0212449A (cs)
CA (1) CA2457717A1 (cs)
CZ (1) CZ2004310A3 (cs)
EA (1) EA006742B1 (cs)
EC (1) ECSP045018A (cs)
EE (1) EE200400078A (cs)
GB (1) GB0122031D0 (cs)
HN (2) HN2002000253A (cs)
HR (1) HRP20040162A2 (cs)
HU (1) HUP0401890A3 (cs)
IL (1) IL160380A0 (cs)
IS (1) IS7151A (cs)
MA (1) MA27062A1 (cs)
MX (1) MXPA04002354A (cs)
NO (1) NO20041011L (cs)
NZ (1) NZ530929A (cs)
OA (1) OA12660A (cs)
PA (2) PA8554601A1 (cs)
PE (2) PE20030509A1 (cs)
PL (1) PL368736A1 (cs)
SK (1) SK1272004A3 (cs)
SV (2) SV2004001227A (cs)
TN (1) TNSN04040A1 (cs)
TW (1) TW200602054A (cs)
WO (2) WO2003022275A1 (cs)
ZA (1) ZA200401002B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040176391A1 (en) * 2002-12-31 2004-09-09 Nektar Therapeutics Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy
US7931022B2 (en) 2001-10-19 2011-04-26 Respirks, Inc. Method and apparatus for dispensing inhalator medicament
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
US20060009435A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-12 Joseph Kaspi Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate
WO2007036029A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Merck Frosst Canada Ltd. Aerosol powder formulation comprising sieved lactose
GB0801876D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR200909788A2 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
AP2015008663A0 (en) 2013-02-19 2015-08-31 Pfizer Azabenzimidazole compounds as inhibitors of PDE4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
KR20150076005A (ko) 2013-12-26 2015-07-06 삼성디스플레이 주식회사 액정 표시 장치
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
CU20170007A7 (es) 2014-08-06 2017-06-05 Pfizer Compuestos de imidazopiridazina
CN111249260B (zh) * 2014-09-15 2023-01-10 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004974A (en) * 1995-06-06 1999-12-21 Pfizer Inc Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]pyridines
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400301A1 (ru) 2004-06-24
HN2002000254A (es) 2003-04-07
SV2004001227A (es) 2004-02-24
CA2457717A1 (en) 2003-03-20
PA8554601A1 (es) 2003-09-17
TW200602054A (en) 2006-01-16
NO20041011L (no) 2004-03-10
IL160380A0 (en) 2004-07-25
BR0212449A (pt) 2004-08-17
WO2003022275A1 (en) 2003-03-20
CN1553801A (zh) 2004-12-08
KR20040036940A (ko) 2004-05-03
BG108569A (bg) 2005-02-28
US20050232871A1 (en) 2005-10-20
IS7151A (is) 2004-02-13
AP2002002624A0 (en) 2002-09-30
SV2004001226A (es) 2004-02-24
PL368736A1 (en) 2005-04-04
NZ530929A (en) 2006-08-31
HUP0401890A2 (hu) 2004-12-28
AR036473A1 (es) 2004-09-08
EA006742B1 (ru) 2006-04-28
AP2002002623A0 (en) 2002-09-30
OA12660A (en) 2006-06-19
ZA200401002B (en) 2005-02-07
WO2003022279A1 (en) 2003-03-20
MA27062A1 (fr) 2004-12-20
PA8554701A1 (es) 2003-09-17
HRP20040162A2 (en) 2004-08-31
TNSN04040A1 (fr) 2006-06-01
SK1272004A3 (sk) 2005-03-04
HN2002000253A (es) 2003-04-07
GB0122031D0 (en) 2001-10-31
AR036474A1 (es) 2004-09-08
US20030064031A1 (en) 2003-04-03
JP2005505560A (ja) 2005-02-24
MXPA04002354A (es) 2004-06-29
HUP0401890A3 (en) 2008-03-28
EP1427414A1 (en) 2004-06-16
EE200400078A (et) 2004-06-15
PE20030443A1 (es) 2003-05-17
US20030064034A1 (en) 2003-04-03
PE20030509A1 (es) 2003-06-23
ECSP045018A (es) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050232871A1 (en) Use of compounds in a dry powder inhaler
JP2004538241A (ja) チオトロピウムとプロピオン酸フルチカゾンを含む組合せ医薬
KR20100063116A (ko) 치료제들의 복합제
KR20140041699A (ko) 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
US20070041912A1 (en) Trospium containing compositions
WO2011136754A1 (en) A medicament developed for the treatment of respiratory diseases
JP6919093B2 (ja) 配合物の安定性を高めるために噴霧乾燥によって得られる少なくとも１種の乾燥粉末を含む組成物
WO2011136753A1 (en) Combination of carmoterol and fluticasone for use in the treatment respiratory diseases
CN105338967B (zh) 包含布地奈德和福莫特罗的药物组合物
AU2021200396B2 (en) Pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol
AU2002330687A1 (en) Inhalation compositions comprising tricyclis 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines
NZ618166B2 (en) Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid