CN102125575A - 芍药内酯苷的抗帕金森症用途 - Google Patents

芍药内酯苷的抗帕金森症用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芍药内酯苷在制备预防、治疗帕金森症药物中的新应用。试验证明，芍药内酯苷抗震颤的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗帕金森症药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗帕金森症提供了一种新的药物来源。

Description

芍药内酯苷的抗帕金森症用途
技术领域
本发明涉及一种预防、缓解和/或治疗神经系统退行性疾病的药物或保健食品，特别涉及一种抗帕金森症的药物或保健食品。
背景技术
帕金森症(Parkinson’s Disease，PD)是神经系统退行性疾病的主要类型，是一种与年龄相关的神经系统退行性疾病，以运动减少、肌张力增强和震颤为主要症状。
帕金森症基本上属于中、老年人的疾患；其发病率随着年龄而上升；60岁以上人群的患病率为1％。帕金森症起病十分缓慢，常先有运动症状，如震颤，两侧可不对称。其后，部分病人会出现精神症状，如情绪抑郁、痴呆、人格改变等。未经治疗者存活时间为1～30年，多为8～10年。帕金森症的主要病变以选择性脑黑质多巴胺能神经元丧失，纹状体多巴胺含量减少以及黑质和蓝斑存在Lewy小体为其显著特点。其病因迄今尚不完全清楚，目前，大多数学者认为帕金森发病中，环境与遗传因素都发挥重要的作用。
帕金森病的药物治疗至今仍以左旋多巴类型药物替代疗法为主，但这类制剂具有较大的副作用，虽然它们能在短期内明显改善患者的临床症状，但却不能减慢疾病的进程，并且随着应用时间的延长疗效逐渐减弱，副作用日趋严重，加速了残存多巴胺能神经元的死亡。因此，探寻和研发新的治疗帕金森病的药物十分必要。
芍药内酯苷(Albiflorin)为单萜类化合物，其分子式为C23H28O11，分子量为480.46，分子结构如式(I)所示，是一种天然活性物质，来源于毛莨科植物白芍Paeonia lactiflora Pall或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的根、牡丹P.suffrsticosa Andrz的根。
Figure G2010100008344D00021
芍药内酯苷具有内酯环结构，但是没有半缩醛结构，其在厌氧条件下转化成两种产物，分别为芍药内酯A、芍药内酯B。芍药内酯A、B的结构示意图如下：
Figure G2010100008344D00022
现代药理研究表明芍药内酯苷具有镇痛、镇静、抗惊厥作用，对免疫系统的作用，对平滑肌的作用，抗炎作用，抗病原微生物，护肝作用，临床上主要用于抗癫痫，镇痛、戒毒，止眩晕，治疗类风湿性关节炎，治疗细菌性痢疾及肠炎，治疗病毒性肝炎，老年性疾病，抗硫酸钡絮凝和溶解粘液的作用。有关芍药内酯苷用于制备预防、缓解和治疗帕金森症药物中的应用还未见报道。
本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从芍药药材中提取其治疗帕金森病的有效成分芍药内酯苷，使其含量达到50％以上，并对芍药内酯苷及其相应的药物制剂进行了缓解和治疗帕金森症的药效学、药理学研究，结果表明芍药内酯苷单体药理作用清楚，治疗帕金森症的功效显著，毒副作用低，安全性高，可以为帕金森症患者提供一种高效低毒的药物。
发明内容
本发明的首要目的，是提供芍药内酯苷、芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物具有预防、缓解和治疗神经系统退行性疾病的功效，其中特别是抗帕金森症的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供芍药内酯苷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或是含有效量芍药内酯苷的芍药提取物新的药用用途，即在预防、调理和治疗帕金森症的药物或保健食品中的新应用。
为实现上述目的，本发明一方面提供一种芍药内酯苷在制备预防、缓解和/或治疗神经系统退行性疾病药物或保健品中的应用。
其中所述的神经系统退行性疾病为帕金森症。
在筛选具有治疗帕金森症的天然活性成分的过程中，发明人发现芍药的化学成分中芍药内酯苷具有强烈的药效作用，同时发现芍药内酯苷的人体内的两个代谢产物芍药内酯A(paeonilactoneA)和芍药内酯B(paeonilactoneB)也具有一定程度的治疗作用。
其中，所述的“芍药内酯苷”是指芍药内酯苷的外消旋体、立体异构体，或以任意比例混合的立体异构体混合物。
特别是，所述的“芍药内酯苷”还包括芍药内酯苷的两个代谢产物芍药内酯A(paeonilactoneA)和芍药内酯B(paeonilactoneB)。
其中，所述药物由芍药内酯苷和药学上可接受的载体组成。
特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；American Pharmaceutical Association出版，Washington and The PharmaceuticalPress，London，1994)等工具书中找到。
尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
其中，所述药物是通过经胃肠道给药和非经胃肠道给药途径给药。
特别是，所述的非经胃肠道给药途径选择注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等形式存在。
其中，非经胃肠道给药药剂选择注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等。
特别是，所述的经胃肠道给药制剂选择片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂或糖浆剂等。
其中，所述的芍药内酯苷的纯度≥50％，优选为≥80％，进一步优选为≥90％。
其中，所述的芍药内酯苷的含量≥50％，优选为≥80％，进一步优选为≥90％。
本发明另一方面提供一种芍药内酯苷组合物在制备预防、缓解和/或治疗神经系统退行性疾病药物或保健品中的应用。
其中所述的神经系统退行性疾病为帕金森症。
其中，所述的芍药内酯苷组合物选择芍药内酯苷药学上可接受的盐、芍药内酯苷的溶剂化物。
特别是，所述的芍药内酯苷药学上可接受的盐为具有生理学上----尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐。
其中，所述的盐包括芍药内酯苷与酸加成反应得到的盐；所述的芍药内酯苷的溶剂化物为芍药内酯苷的水合物。
特别是，所述的酸选择盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸中的一种或多种，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
本发明又一方面提供一种含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物在制备预防、缓解和/或治疗神经系统退行性疾病药物或保健品中的应用。
其中所述的神经系统退行性为帕金森症。
其中，所述的含有芍药内酯苷的药材选择药材芍药或牡丹皮，优选为白芍；所述的含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度≥10％。
本发明另一方面提供一种芍药内酯苷代谢物在制备预防、缓解和/或治疗神经系统退行性疾病疾病药物或保健品中的应用。
其中，所述的芍药内酯苷代谢物为芍药内酯A、芍药内酯B；所述的神经系统退行性疾病为帕金森症。
本发明再一方面提供一种用于预防、缓解和/或治疗帕金森症的药物，包含芍药内酯苷。
其中，所述药物中芍药内酯苷的纯度≥50％，优选为≥80％，进一步优选为≥90％。
其中，所述的药物还含有药学上可接受的载体；
本发明再一方面提供一种预防、缓解和/或治疗帕金森症的药物，含有以下物质中的至少一种：芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物。
其中，所述药物由芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物中的一种与药学上可接受的载体组成。
特别是，所述的含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度≥10％。
尤其是，所述含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度为10％～50％，优选为20％～45％，进一步优选为30％～40％。
其中，所述的芍药内酯苷代谢物为芍药内酯A、芍药内酯B。
其中，芍药内酯苷组合物选择芍药内酯苷药学上可接受的盐、芍药内酯苷的溶剂化物。
特别是，所述的芍药内酯苷药学上可接受的盐为具有生理学上----尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐。
其中，所述的盐包括芍药内酯苷与酸加成反应得到的盐。
特别是，所述的酸选择盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸中的一种或多种，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
其中，所述的芍药内酯苷的溶剂化物为芍药内酯苷的水合物
其中，所述的含有芍药内酯苷的药材选择芍药或牡丹皮，优选为白芍。
特别是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等；
本发明再一方面提供一种预防、缓解和/或治疗帕金森症疾病的保健食品，含有以下物质中的一种：芍药内酯苷、芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物。
其中，所述的芍药内酯苷的纯度≥10％。
特别是，所述含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度为10％～50％，优选为20％～45％，进一步优选为30％～40％。
本发明还提供了一种治疗抑郁症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的芍药内酯苷的药物组合物，其治疗有效量为0.6～4mg/kg·d，优选为1～3.5mg/kg·d，进一步优选为1.5～3mg/kg·d。
除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
1、本发明对已知化合物芍药内酯苷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物发掘了新的药用价值，将其用于抗帕金森症(芍药内酯苷对提高黑质纹状体的DA含量、减少6-OHDA模型大鼠的旋转次数、缩短MPTP模型小鼠爬杆时间均具有显著性)，并可制备成预防、调理和/或治疗抑郁症的药物或保健食品，从而为芍药等药材的应用开拓了一个新的领域。
2、本发明的系列实验研究证明芍药内酯苷具有显著的预防和治疗帕金森症的作用，系芍药以及芍药提取物治疗帕金森症的主要有效成分，与芍药苷相比具有更强的功效。
3、本发明的芍药内酯苷抗帕金森症的作用机理明确，疗效显著，毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有较高的成药性和良好的药用前景。
4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
5、本发明既可采用单一成分的芍药内酯苷活性成分制备预防和治疗帕金森症的药物，又可采用芍药内酯苷与其它活性成分(例如芍药苷、五味子酚或是其它抗氧化剂等化合物)共同组方，制备多靶点抗帕金森症的复方药物。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括了本发明药物的药效学实验。
实验例1芍药内酯苷对大鼠纹状体DA、DOPAC的影响
1.1实验材料
Wistar大鼠，雄性，体重210±20g，由维通利华动物实验中心提供。
芍药内酯苷(纯度＞96.77％)，购自上海永恒生物科技有限公司；
多巴胺(Dapamine，DA)、3，4二羟基苯乙酸(3，4 dihydroxyphenylaceticacid，DOPAC)等对照品购自Sigma公司；
乙腈、甲醇(均为色谱纯，Fisher Scientific)。
Waters510泵，M464电化学检测器DL-822色谱工作站(大连化物所色谱中心)，MSE150型超声粉碎器。
1.2实验方法
1.2.1分组给药
将大鼠随机分为8组，每组5只，即生理盐水空白对照两组、芍药内酯苷高剂量(12mg/kg)三组(15min组、30min组、60min组)、芍药内酯苷低剂量(6mg/kg)三组(15min组、30min组、60min组)。
1.2.2测试方法
将大鼠用10％乌拉坦腹腔麻醉(1mL/100g)。各组动物于麻醉后按0.5mL/100g体重股静脉快速注射生理盐水或芍药内酯苷(浓度分别为2.4mg/mL和1.20mg/mL)，于给药后15min、30min、60min每个时间点取5只大鼠，取脑，去除小脑和脑干，用滤纸吸去血污，置冰上仔细分离双侧纹状体，称重，立即放入液氮中冻存。
取液氮冻存的样品，按每100mg加1mg预冷至0～4℃含DHBA1μg/mL的0.2moI/LHCIO4溶液，匀浆，匀浆液于0～4℃低温12000r/min离心10min，取上清液20μL进样测定。用内标法计算样品中DA、DOPAC的含量。
1.3结果
给予芍药内酯苷后，大、小两个剂量15min、30min、60min各组纹状体中DA、DOPAC的含量均明显升高，见下表：
芍药内酯苷注射给药后，高、低剂量组大鼠纹状体DA及DOPAC含量的测定
Figure G2010100008344D00081
与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
1.4讨论
纹状体是大脑中DA含量最高的脑区，给予芍药内酯苷后纹状体中DA及其代谢产物DOPAC明显升高，提示芍药内酯苷具有激活纹状体DA的功效，且呈一定程度的剂量依赖性。DA的升高，可能是给药后芍药内酯苷促进了纹状体中DA的生物合成；DOPAC的升高，则可能是给药后芍药内酯苷抑制了纹状体中DOPAC的降解。帕金森病患者由于黑质多巴胺能神经元(DA)变性丢失，纹状体多巴胺(DA)含量显著降低，导致锥体外系功能失调，通过补充和提升纹状体多巴胺(DA)可起到替代治疗的效果，由此提示芍药内酯苷可能用于治疗帕金森症。
实验例2芍药内酯苷对纹状体6-OHDA定向损毁模型大鼠旋转行为的影响
黑质的细胞色素消失、变性是帕金森病(PD)的主要病理改变，6-羟多巴胺(6-OHDA)对多巴胺能神经元具有选择性损伤作用。大鼠大脑黑质纹状体单侧注射6-羟多巴胺造成的损害，可使动物两侧半球出现不对称性，多巴胺受体(DA-R)超敏。阿朴吗啡是突触后膜D2受体激动剂，，当黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元缺失超过90％以上，将出现突触后膜的超敏，阿朴吗啡可诱导模型鼠出现向健侧的旋转行为，其旋转次数与SNpc部酪氨酸羟化酶阳性神经元数目成反比关系。芍药内酯苷可以提高黑质纹状体的DA含量，具有抗自由激酶活性的作用。在本实验中芍药内酯苷能明显减少模型动物的旋转次数。
2.1实验材料
动物：SD大鼠
器材：注射器
药物及试剂：芍药内酯苷(96.77％)、水溶性美多巴、阿朴吗啡。
2.2方法
2.2.1偏侧PD模型的制备
SD大鼠经10％555水合氯醛(450mg/kg)腹腔注射后水平置于定位仪上，齿杆高于耳杆2mm，注射位点位右侧黑质和中脑腹侧被盖部(VTA)。坐标分别为前囟前4.3，4.8mm，中线向右旁开1.5，1.8mm，自颅骨表面深度8.5mm，各点注射5μl 6-OHDA(2μg/μl，溶于消毒生理盐水，含0.2％维生素C)，以1μg/min的速度注射，拔针前留针2分钟，然后以1mm/min的速度退针，用补牙胶封颅骨缝，缝合头皮；肌注青霉素10万单位。术后两周即用阿朴吗啡(0.5mg/kg)腹腔注射诱导动物的旋转行为，≥7圈/分的动物为合格模型。
2.2.2分组及处理
将造模成功的大鼠随机分为芍药内酯苷组、美多巴组和模型组，每组6只，观察治疗后1、2、3、4周动物的行为变化。常规笼养2周后芍药内酯苷组开始于每天8点和20点灌胃给药(12mg/kg)，对照组以生理盐水灌胃，美多巴组以10mg/kg生理盐水溶液灌胃。连续两周，两周后剂量增至10倍，连续2周。
2.2.3旋转实验
PD大鼠经药物灌胃治疗4周后进行旋转实验。阿朴吗啡腹腔注射剂量为0.5mg/kg，测定时间为40分钟。结果见下表：
Figure G2010100008344D00091
与模型组比较，*P＜0.05
2.3结果
治疗4周时，美多巴组和芍药内酯苷组的旋转圈数显著低于模型组。
实验例3芍药内酯苷对MPTP致帕金森病模型小鼠爬杆时间的影响
MPTP是线粒体呼吸链复合体I抑制剂，注入体内后，可由中脑单胺氧化酶B催化生成MPP+，后者是一种选择性的神经毒素，可以特异性损害黑质中多巴胺能神经元。C57BL小鼠在应用较大剂量MPTP后，可以产生与临床PD病人十分相似的病理、神经生理变化，是一种较好的动物模型。爬竿时间反映了动物的协调运动能力。动物的运动协调性好则其爬杆所需要的时间短，协调性差则爬杆时间长。
3.1材料
动物：C57BL小鼠。
器材：自制不锈钢测定杆。
药物及试剂：芍药内酯苷(96.77％)，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，美多巴。
3.2方法
3.2.1MPTP致帕金森病小鼠模型的建立：MPTP直接溶于0.9％无菌生理盐水中，调节其中浓度为2mg/ml。C57BL小鼠连续腹腔注射MPTP 20mg/kg 8天造模。
3.2.2分组及给药
小鼠随机分组。正常对照组：蒸馏水灌胃3周后，腹腔注射与模型组等剂量的生理盐水8天。模型组：蒸馏水灌胃3周后，MPTP20mg/kg连续腹腔注射8天造模。芍药内酯苷组灌胃给药12mg/kg，3周后，腹腔注射MPTP20mg/kg造模，共8天。美多巴组(阳性对照药组)为造模当天开始给予美多巴65mg/kg。
3.2.3小鼠爬杆时间测定
参照Nobutaka Arai的实验方法略加修改测定小鼠爬杆时间：实验用具为自制不锈钢杆长0.5m，直径1cm(其上用胶布缠绕)顶端为一直径2.5cm的木制圆球。动物给予MPTP前一天，先进行爬杆训练，引导动物10秒钟内由杆顶爬至杆底，每只训练4次。正式测定时，首先测定应用MPTP前小鼠的爬杆时间，在给予MPTP后1～2小时内，对动物进行第二次爬杆时间的测定。具体测定方法如下：持小鼠尾部，将其头向下置于杆顶部(以小鼠双后肢置于球上为准)，让其自然爬下，记录小鼠自站于杆顶至双前肢接触杆底平台所需时间。测定时限120秒钟，小鼠不能持杆，完全自然滑下者，记录其爬杆时间为120秒钟。计算各组小鼠给予MPTP前后爬杆时间的差值(给予MPTP后爬杆时间短于未处理时，其爬杆时间记录为0)。结果见下表：
芍药内酯苷对MPTP模型小鼠爬杆时间的影响(x±s，n＝15)
Figure G2010100008344D00111
与模型组比较：*P＜0.05；**P＜0.01
3.3结果
模型组小鼠爬杆时间与正常对照组相比显著延长，芍药内酯苷组小鼠爬杆时间与模型组相比明显缩短。
实验例4芍药内酯苷对MPTP致帕金森病模型小鼠自发活动的影响
MPTP是线粒体呼吸链复合体I抑制剂，注入体内后，可由中脑单胺氧化酶B催化生成MPP+，后者是一种选择性的神经毒素，可以特异性损害黑质中多巴胺能神经元。C57BL小鼠在应用较大剂量MPTP后，可以产生与临床PD病人十分相似的病理、神经生理变化，是一种较好的动物模型。自主活动数反映了动物的随意运动能力。帕金森病小鼠由于肌肉僵直、震颤而使得自主活动数减少。
4.1材料
动物：C57BL小鼠。
器材：CS-2型小鼠自主活动程序仪。
药物及试剂：芍药内酯苷(96.77％)，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，美多巴。
4.2方法
4.2.1MPTP致帕金森病小鼠模型的建立：MPTP直接溶于0.9％无菌生理盐水中，调节其中浓度为2mg/ml。C57BL小鼠连续腹腔注射MPTP 20mg/kg 8天造模。
4.2.2分组及给药
小鼠随机分组。正常对照组：蒸馏水灌胃3周后，腹腔注射与模型组等剂量的生理盐水8天。模型组：蒸馏水灌胃3周后，MPTP20mg/kg连续腹腔注射8天造模。芍药内酯苷组灌胃给药12mg/kg，3周后，腹腔注射MPTP20mg/kg造模，共8天。美多巴组(阳性对照药组)为造模当天开始给予美多巴65mg/kg。
4.2.3小鼠自发活动数测定
当计算机进入测定程序后，将小鼠放入自主活动测定箱中，每次同时测定4只小鼠，每个活动箱中一只，由计算机自动记录小鼠活动情况，测定每只小鼠5分钟内的活动次数，进行统计学处理。结果见下表：
芍药内酯苷对MPTP模型小鼠自主活动的影响(x±s，n＝15)
Figure G2010100008344D00121
与模型组比较：*P＜0.05；**P＜0.01
4.3结果
模型组小鼠与正常对照组相比，自主活动明显减少。芍药内酯苷组和美多巴组小鼠自主活动较模型组显著增加。
实验例5含芍药内酯苷的芍药提取物对MPTP致帕金森病模型小鼠爬杆时间的影响
5.1材料
动物：C57BL小鼠。
器材：自制不锈钢测定杆。
药物及试剂：含芍药内酯苷的芍药提取物(纯度为55％)，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，美多巴。
5.2方法
3.2.1MPTP致帕金森病小鼠模型的建立及分组：MPTP直接溶于0.9％无菌生理盐水中，调节其中浓度为2mg/ml。C57BL小鼠连续腹腔注射MPTP 20mg/kg 8天造模。
5.2.2分组及给药
小鼠随机分组。正常对照组：蒸馏水灌胃3周后，腹腔注射与模型组等剂量的生理盐水8天。模型组：蒸馏水灌胃3周后，MPTP20mg/kg连续腹腔注射8天造模。含芍药内酯苷的白芍提取物组(纯度为55％)灌胃给药24mg/kg，3周后，腹腔注射MPTP20mg/kg造模，共8天。美多巴组(阳性对照药组)为造模当天开始给予美多巴65mg/kg。
5.2.3小鼠爬杆时间测定
参照Nobutaka Arai的实验方法略加修改测定小鼠爬杆时间：实验用具为自制不锈钢杆长0.5m，直径1cm(其上用胶布缠绕)顶端为一直径2.5cm的木制圆球。动物给予MPTP前一天，先进行爬杆训练，引导动物10秒钟内由杆顶爬至杆底，每只训练4次。正式测定时，首先测定应用MPTP前小鼠的爬杆时间，在给予MPTP后1～2小时内，对动物进行第二次爬杆时间的测定。具体测定方法如下：持小鼠尾部，将其头向下置于杆顶部(以小鼠双后肢置于球上为准)，让其自然爬下，记录小鼠自站于杆顶至双前肢接触杆底平台所需时间。测定时限120秒钟，小鼠不能持杆，完全自然滑下者，记录其爬杆时间为120秒钟。计算各组小鼠给予MPTP前后爬杆时间的差值(给予MPTP后爬杆时间短于未处理时，其爬杆时间记录为0)。结果见下表：
含芍药内酯苷的提取物对MPTP模型小鼠爬杆时间的影响(x±s，n＝15)
Figure G2010100008344D00131
与模型组比较：*P＜0.05；**P＜0.01
5.3结果
模型组小鼠爬杆时间与正常对照组相比显著延长，含55％芍药内酯苷提取物组及美多巴组小鼠爬杆时间与模型组相比明显缩短。
实验例6芍药内酯苷的急性毒性实验
对SFP级ICR小鼠灌胃给芍药内酯苷，给药剂量为8.4g/kg，给药观察时间为14天。
观察小鼠的呼吸性质和速率、行为(特别包括是否有致呕吐现象)、动作、皮毛颜色张力、腹型、粪便硬度、体重等。
经过14天给药观察，均未发现动物有任何异常症状，也未出现死亡；分别于第7天和第14天称量给药组小鼠体重，与对照组相比无显著性差异(P＞0.05)。
急性毒性实验的结果表明，小鼠灌胃给予芍药内酯苷，在给药剂量高达8.4g/kg体重时(约为临床拟用量的近600倍)，服用本发明的药物仍然是安全的。
实施例1制备芍药内酯苷的提取物
将白芍粉碎后，用70％的乙醇水溶液加热回流3次，3次的溶剂70％的乙醇水溶液的重量分别为白芍重量的5倍、4倍、3倍(例如1公斤白芍，添加5公斤的70％乙醇水溶液，但在实际生产中，由于70％乙醇水溶液的比重与水接近，1升水的重量为1公斤，为了操作方便，添加5倍重量的70％乙醇水溶液，可以按5升70％乙醇水溶液来添加)，回收乙醇，稀释浸膏至4倍体积，过滤得澄清液A，待用。
将D-101型大孔树脂用95％的乙醇浸泡过夜，湿法装柱，蒸馏水洗至近无醇后，将澄清液A上D-101型大孔树脂吸附柱，1床体积/小时(BV/H)流速吸附，先用4倍床体积的水冲洗，然后用10％的乙醇冲洗，再用30％的乙醇洗脱，收集第2、3、4、5个床体积的洗脱液，浓缩干燥(温度≤70℃，真空度≤-0.06Mpa)，粉碎后过80目筛，得含量为30～35％的芍药内酯苷提取物，出膏率约为3～3.5％。
实施例2水渗漉法制备芍药内酯苷提取物
1)将白芍破碎成粗颗粒(≤10mm)，用4倍量的水为溶剂，浸渍2小时，装入渗漉器内，浸泡1小时，进行渗漉，流速0.03ml/g.min，收集10倍药材量的渗漉液，取渗漉液常压浓缩至浓缩液与药材的重量之比为2∶1(70℃测量)，得渗漉液A。
2)将D-101型大孔树脂用95％的乙醇浸泡过夜，湿法装柱，蒸馏水洗至近无醇后，备用。
3)将渗漉液A上D-101型大孔树脂吸附柱，比吸附量为芍药药材量比树脂量为1.5∶1，流速0.033ml/g.min，弃去流出液。用3倍树脂量的水冲洗树脂柱，流速0.033ml/g.min，弃去流出液。用4倍树脂量50％乙醇冲洗树脂柱，流速0.033ml/g.min，收集4倍树脂量的流出液，备用。以水冲洗至流出液乙醇含量为0％，取上柱液重复上样。对流出液进行减压浓缩(温度≤70℃，真空度≤-0.06Mpa)，至相对密度为1.30～1.35(60℃测)的稠膏，减压浓缩(温度≤70℃，真空度≤-0.06Mpa)，粉碎过80目筛，即得含量为30～55％的芍药内酯苷提取物，出膏率约为4～5％。
将上述以芍药内酯苷为抗抑郁主要活性有效成分的芍药(白芍或赤芍)提取物，按需要添加辅料后灌胶囊或是制片，即得本发明优选的以口服形式给药的药物制剂；或是将上述含有较高纯度芍药内酯苷的芍药(白芍或赤芍)提取物与其它的抗帕金森症活性有效成分(例如芍药苷、五味子酚等)，一起组方制备治疗帕金森症的复方药物。
实施例3芍药内酯苷胶囊剂的制备
将100g纯度为96.77％的芍药内酯苷加入到80g淀粉和20g淀粉硅胶中，混匀后直接灌入明胶硬胶囊中，制成每粒含10mg芍药内酯苷的胶囊剂。
实施例4芍药内酯苷片剂的制备
将100g纯度为96.77％的芍药内酯苷，粉碎过100目筛后与过100目筛的700g淀粉混匀后，加入适量的淀粉浆搅拌均匀，经16目铁筛丝网制粒，60℃以下干燥，整粒，加入适量的硬脂酸镁混匀，送入压片机内进行压片，制成每片含10mg芍药内酯苷的片剂。
实施例5芍药内酯苷氯化钠输液的制备
取纯度为98.5％芍药内酯苷10g，加入氯化钠90g，加入注射用水，搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装灌封，灭菌即可。
实施例6药内酯苷混悬剂的制备
将实施例2制备的芍药内酯苷含量为50％的芍药提取物200g粉碎至200目，加入到100g已经溶胀的羧甲基纤维素钠(CMC)中，搅拌均匀，加入蒸馏水至10L，搅拌制成混悬液，每毫升混悬液含芍药内酯苷10mg。

Claims (10)

1.芍药内酯苷在制备用于预防、缓解和/或治疗神经退行性疾病或症状的药物或保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述的神经退行性疾病为帕金森症。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物由芍药内酯苷和药学上可接受的载体组成。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂形式存在。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的芍药内酯苷的纯度为≥50％。
6.一种预防、缓解和/或治疗抑郁症疾病的药物或保健品，其特征是至少含有以下物质中的一种：芍药内酯苷、芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物。
7.根据权利要求6所述的含芍药内酯苷的药材提取物，其特征是所述含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度≥10％。
8.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述的芍药内酯苷组合物选择芍药内酯苷药学上可接受的盐、芍药内酯苷的溶剂化物。
9.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述的含有芍药内酯苷的药材选择芍药或牡丹皮。
10.根据权利要求6所述的药物，其特征是所述的芍药内酯苷代谢物选择芍药内酯A、芍药内酯B。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068958A1 (zh) * 2010-11-25 2012-05-31 Zhang Zuoguang 芍药内酯苷或其代谢物的抗焦虑及改善睡眠障碍的用途
CN102643316A (zh) * 2011-11-28 2012-08-22 宁波立华制药有限公司 一种酰化苷类化合物及其制法和应用
CN106565802A (zh) * 2016-09-26 2017-04-19 赵庆春 白芍醇提物、4‑o‑没食子酰基白芍苷及其制备和应用
CN107184591A (zh) * 2017-06-07 2017-09-22 南京晶云化工有限公司 一种促进术后伤口愈合软膏剂
CN107496434A (zh) * 2017-01-06 2017-12-22 张作光 芍药内酯苷作为吲哚胺2,3‑双加氧酶（ido）抑制剂的用途
WO2020168760A1 (zh) * 2019-02-21 2020-08-27 张作光 芍药内酯苷在制备快速治疗抑郁症的药物中的用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018068565A1 (zh) * 2016-10-11 2018-04-19 张作光 芍药内酯苷在制备改善褪黑素系统功能的产品中的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007038610A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 President & Fellows Of Harvard College Use of natural products for treatment of neurological disorders
CN100571708C (zh) * 2005-12-06 2009-12-23 深圳市生物谷科技有限公司 一种具有协同作用的药物组合物

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012068958A1 (zh) * 2010-11-25 2012-05-31 Zhang Zuoguang 芍药内酯苷或其代谢物的抗焦虑及改善睡眠障碍的用途
CN103179973A (zh) * 2010-11-25 2013-06-26 张作光 芍药内酯苷或其代谢物的抗焦虑及改善睡眠障碍的用途
US9555055B2 (en) 2010-11-25 2017-01-31 Zuoguang Zhang Use of albiflorin and metabolites thereof
CN102643316A (zh) * 2011-11-28 2012-08-22 宁波立华制药有限公司 一种酰化苷类化合物及其制法和应用
CN106565802A (zh) * 2016-09-26 2017-04-19 赵庆春 白芍醇提物、4‑o‑没食子酰基白芍苷及其制备和应用
CN106565802B (zh) * 2016-09-26 2020-05-15 中国人民解放军北部战区总医院 白芍醇提物、4-o-没食子酰基白芍苷及其制备和应用
CN107496434A (zh) * 2017-01-06 2017-12-22 张作光 芍药内酯苷作为吲哚胺2,3‑双加氧酶（ido）抑制剂的用途
WO2018126673A1 (zh) * 2017-01-06 2018-07-12 张作光 芍药内酯苷作为吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的用途
CN107184591A (zh) * 2017-06-07 2017-09-22 南京晶云化工有限公司 一种促进术后伤口愈合软膏剂
WO2020168760A1 (zh) * 2019-02-21 2020-08-27 张作光 芍药内酯苷在制备快速治疗抑郁症的药物中的用途

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