CN101163479B - 固体药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物制剂，更具体的是包含HIV蛋白酶抑制剂的药物制剂。

Description

固体药物剂型
本发明的领域
本发明涉及一种药物制剂，更特别的是涉及一种含有HIV蛋白酶抑制剂的药物制剂。
本发明背景
世界上数百万人遭受HIV/AIDS的折磨，而且每年很可能有超过数百万人受到感染。目前有很多药物可用于HIV/AIDS的治疗，其中包括HIV蛋白酶抑制剂(PI)、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。目前大多数治疗方案需要至少三种药物合并用药，最常用的是两种NRTI和一种PI或一种NNRTI。
PI溶解性不好，很难做成制剂。最初，PI采用液体制剂，其中PI组分是溶解的。当前应用最广泛的PI剂型是明胶胶囊，其中含有溶解了活性成分的填充溶液。用于溶解PI的填充溶液通常含有引起胃肠道系统不适或刺激的赋形剂，另外，这些剂型中PI的溶解量有限，因此也限制了每个胶囊的PI装量。
为了获得单个PI的必需剂量，患者在每个服药时间必须服用数个胶囊，这在一天中要重复数次。如上所述，HIV患者的治疗是使用多种药物，其中通常包含PI。而且，这些患者经常需要使用其它药物例如抗生素和降脂药，以控制机会性感染和其它疾病或状况。这样，患者在一天中就要服用多种不同剂型的超量药物。
这种治疗方案由于以下情况会变得更为复杂：某些剂型(包括一些PI)需要冷藏条件，以防止活性成分的降解。对于那些居住在经济欠发达地区或发展中国家的患者来说，其家庭尚未普及冰箱，因此这样的储存条件造成了特别的困境。
还可观察到的是，在服用明胶胶囊剂型的PI后，患者血液中的活性成分含量在不同患者之间甚至在同一患者之内存在很大变异。也就是说某些患者服药后，其PI血液水平可以很高或者很低。这对于那些血液药物浓度很高的患者来说，可以导致不想要的副作用；而对于那些血中药物浓度很低的患者则会降低疗效或无效。
为了提高PI的生物利用度，一般建议患者在饭后服用明胶胶囊制剂，以提高活性成分的整体生物利用度。生物利用度可随每餐饮食中的脂肪含量而进一步变化。不幸的是，由于其治疗方案的复杂性或其它原因，许多患者并非总能坚持此种日常做法。通常患者会空腹服药，从而导致药物的生物利用度降低，可能导致治疗无效。
所以，有必要开发一种可降低或消除胃肠道不良反应的PI剂型；也有必要开发一种能够装载更多活性成分以降低患者服药负担的剂型；而且，有必要开发能够使患者或整个患者群的血液PI水平变异程度较小的剂型。另外还有必要开发一种不管是否在饭后服药都能提供相似的PI血液浓度的剂型，还有必要开发无需用冷藏来防止PI降解的剂型。
本发明概述
令人吃惊的是，已经发现若采用非溶解态的PI(特别是洛匹那韦和洛匹那韦/利托那韦组合)制成药物剂型，则可克服含溶解PI的剂型所遇到的上述所有缺点。特别是含有非溶解的PI的药物剂型可以在很大程度上减少HIV患者的服药负担，主要是因为这些制剂的药物装载量能够提高。另外，此类制剂可以在室温储存而无需冷藏。而且，对于采用此种治疗的患者来说，这些制剂提供较一致的PI血液水平，这样有助于确保有效的治疗获益和较小的不良反应。另外，无论患者是否进食或者食用何种类型的食物，此类制剂均可获得的一致的血液(药物)水平。据信这是首次将非溶解形式的洛匹那韦配制成固体剂型。就此种制剂所具有的优势来说，这代表着HIV治疗的新突破，将简化目前HIV患者复杂的给药方案。
附图说明
在附图中，
图1显示的是在不同饮食条件下洛匹那韦AUC的盒(Box)(下和上四分之一点)和线(Whiskers)(第5和第95百分点)图；而
图2显示的是在不同饮食条件下洛匹那韦Cmax的盒(下和上四分之一点)和线(第5和第95百分点)图。
本发明详述
定义
术语“AUC∞”是指外推至无穷大时的浓度时间曲线下面积(AUC)或到最后一次测定时间点的AUC+(最后测定浓度/消除速度常数)。
术语“Cmax”定义为所测得的活性成分的最大血浆浓度。
“药学可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
表述“禁食/禁食状态或条件”一般是指在给药前10小时和给药后4小时禁止进食，虽然本领域技术人员会认可各种符合禁食或禁食状态的其它时间段。
表述“中等脂肪餐条件”是指在给药前大约30分钟接受约500-600千卡的饮食，其中20-30％的卡路里来自脂肪。
表述“高脂肪餐条件”是指在给药前大约30分钟接受约1000千卡的饮食，其中50-55％的卡路里来自脂肪，该词组此处用来指“饱食状态”，虽然本领域技术人员会认可也符合饱食状态的各种饮食条件。
术语“固溶体(solid solution)”定义为一种固体状态的体系，其中药物以分子形式分散在基质中，以至于该体系呈现化学和物理均匀或同质状态。
术语“固体分散体(solid dispersion)”定义为一相分散于另一相(载体相)中的含有微小颗粒的体系，其颗粒大小通常小于400μm、较常见者为小于100μm、更常见者为小于10μm。
用于本发明中的适当PI包括但不限于(2S，3S，5S)-5-((N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸基(valinyl))氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378；洛匹那韦)；N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基(indanyl))-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N′-(t-丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韦)；N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(沙喹那韦，saquinavir)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)苯甲己酰基-(L)-缬氨酰-(L)-苯丙氨酰-吗啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙酰-β-甲硫基-丙氨酰-(2S，3S)3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺；5-异喹啉氧基乙酰-β-甲硫基-丙氨酰-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁酰胺；[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；安普那韦(amprenavir，VX-478)；DMP-323；DMP-450；AG1343(奈非那韦，Nelfinavir)；阿扎那韦(atazanavir，BMS 232，632)；替拉那韦(tipranavir)；帕利那韦(palinavir)；TMC-114；RO033-4649；夫沙那韦(fosamprenavir，GW433908)；P-1946；BMS 186，318；SC-55389a；BILA 1096 BS；和U-140690，或者它们的任何组合，无论是利用其PI活性或其它，例如象利托那韦那样有时也可用作细胞色素P450单氧化酶抑制剂(另外也称为PK促进剂)。优选的PI是单独的洛匹那韦或利托那韦，或者组合。
一般来说，本发明的剂型包含治疗有效量的至少一种PI。针对任何具体患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括病患的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物联合或同时使用的药物；以及普通医学专业人员所知道的其它因素。例如，业内普遍做法是：开始时所给的化合物剂量低于达到所需疗效的必要剂量，然后逐步增加剂量直至获得所需的效果。然而，典型情况下，本发明的药物剂型包含占总剂型大约5％到大约30％(以重量计)、优选地占总剂型大约10％到25％(以重量计)的HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合。优选地，此剂型含有的PI在大约10mg到大约1500mg之间，更优选地，此剂型含有比例大约为4∶1的洛匹那韦和利托那韦。洛匹那韦和利托那韦的优选剂量分别为400mg和100mg，这可以平均等分成多个剂量，优选为两个。应理解的是多次剂量(典型为两次)可以在给定的一天内给予。
此处提供的药物剂型一般包含“非溶解的”PI。与填充了溶解在溶剂中的PI的现有明胶胶囊不同，此处所用的非溶解PI是指PI在其最终剂型中呈固体状态，而非溶解在液态载体中。PI的固体状态可以包括例如晶体、微晶体、晶体纳米颗粒、无定形、微粉化无定形、无定形纳米颗粒、或者优选为无定形固态PI。
与本发明相符的许多药物剂型都是可以接受的，其选择可根据此处提供的剂型性质而定，这对于本领域普通技术人员是很容易做到的。例如，口服固体剂型包括但不限于胶囊、糖衣丸、颗粒剂、丸剂、粉剂、和片剂。配制此类剂型的常用赋形剂包括成胶囊材料或配方添加剂例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、滑润剂、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、以及它们的混合物。固体剂型中用于口服化合物的赋形剂包括琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、乙醇、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、丙二醇、滑石粉、黄芪胶、水、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、磷酸钠盐、大豆油、蔗糖、四氢糠醇、以及它们的混合物。
优选的剂型一般包含至少一种治疗有效量的HIV蛋白酶抑制剂、至少一种药学可接受的水溶性聚合物和至少一种药学可接受的表面活性剂。
较优选地，固溶体或固体分散体可以制成上述药物剂型中的一种。此种溶体或分散体的制造可以采用合适的药学可接受的水溶性聚合物，包括但不限于Tg值至少约50℃、优选至少约60℃、更优选为大约80℃到大约180℃的水溶性聚合物。有机聚合物的Tg值测定方法见于L.H.Sperling所著“Introduction to Physical Polymer Science”第2版，由John Wiley & Sons公司于1992年出版。Tg值可以表示为每个独立单体(即由它构成聚合物)所生成的均聚物Tg值的权重和：Tg＝∑WiXi其中W是有机聚合物中单体i所占重量百分比，X是由单体i所生成的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以从J.Brandrup和E.H.Immergut编辑的《聚合物手册》(Polymer Handbook)第2版中查到，该书由JohnWiley & Sons公司于1975出版。
具有如上定义的Tg值的水溶性聚合物使得可以制备具有机械稳定性和在普通温度范围内具有充分温度稳定性的固溶体或固体分散体，使得固溶体或固体分散体不进一步处理便可用作制剂或者仅用少量压片助剂就可压制成片。
包含在优选剂型中的水溶性聚合物的表观粘度(当在20℃溶解成2％(w/v)水溶液时)优选为大约1到大约5000mPa.s.，较优选为大约1至大约700mPa.s，更优选为大约5到大约100mPa.s.。
适用于本发明优选剂型中的水溶性聚合物包括但不限于N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物、纤维素酯和纤维素醚(特别是甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(特别是羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)、纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)；高分子聚亚烷基环氧化物例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯聚合物例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)，聚乙烯醇，寡糖和多糖例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或者是其一种以上的混合物。
在这些物质中，优选的是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物是这样的一种共聚物，其中N-乙烯基吡咯烷酮占共聚物重量的大约60％以及醋酸乙烯酯占共聚物重量的大约40％。
根据本发明的优选剂型，此药物剂型所包含的水溶性聚合物或任何此类聚合物的组合按重量计为总剂型的大约50％到大约85％，优选是按重量计为总剂型的大约60到大约80％。
此处所用的术语“药学可接受的表面活性剂”是指药学可接受的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，本发明提供的剂型包含至少一种其亲水亲脂平衡(HLB)值为大约4到大约10、优选为大约7到大约9的表面活性剂。HLB系统(Fiedler，H.B.著：赋形剂大全(Encyclopedia ofExcipients)，第5版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))构成了表面活性剂的数值，亲脂性物质具有较低的HLB值，而亲水性物质具有较高的HLB值。
适用于本发明的HLB值在大约4到大约10的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200双月桂酸酯、PEG-300双月桂酸酯、PEG-400双月桂酸酯、PEG-300双硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol_)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖双硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖双月桂酸酯；或失水山梨醇脂肪酸单酯例如失水山梨醇单月桂酸酯(Span_ 20)、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span_ 40)、或失水山梨醇硬脂酸酯，或其一种或一种以上的混合物。
优选的是失水山梨醇单脂肪酸酯，特别优选的是失水山梨醇单月桂酸酯和失水山梨醇单棕榈酸酯。
本发明的优选剂型包含占总剂型重量大约2到大约20％、优选为占总剂型重量大约3到大约15％的表面活性剂或表面活性剂组合。
除了HLB值在大约4到大约10的表面活性剂之外，优选剂型可以包含其它药学可接受的表面活性剂，比如聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯醚35蓖麻油(Cremophor_ EL；BASF公司)或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯比如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor_ RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor_ RH60)；或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，又名聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，比如Poloxamer_ 124、Poloxamer_ 188、Poloxamer_ 237、Poloxamer_ 388、和Poloxamer_ 407(BASF Wyandotte公司)；或者聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween_ 80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween_ 60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween_40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween_ 20)。
当使用这样的其它表面活性剂时，具有大约4到大约10 HLB值的表面活性剂一般占所用表面活性剂总重量的至少约50％、优选至少约60％。
本发明的剂型可以包括其它赋形剂或添加剂，例如流动调整剂、滑润剂、填充剂(填料)和崩解剂。此类其它赋形剂可以占总剂型重量的大约0到大约15％。
本发明优选的基于固体分散体或固溶体的剂型可以如下制备：在水溶性聚合物和表面活性剂的基质中，制备HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合的固溶体或固体分散体，然后成为所需要的片剂形状；或者，固溶体或固体分散体产物可以再细分成颗粒，如通过碾磨或研磨，而颗粒可进而压制成片。
现有多种技术用于制备固溶体或固体分散体，包括熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发，优选熔融挤出法。
熔融挤出法包含以下步骤：制备HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合物、水溶性聚合物和表面活性剂的均匀熔融物，并冷却此熔融物直至其固化。“熔融”意指转变成液态或胶状，此时可以使一种组分被均匀地包含在其它组分中。典型情况是，一种组分呈熔融态，而其它组分则溶解在该熔融物中因而形成溶液。熔融一般涉及将水溶性聚合物加热至其软化点以上。熔融物的制备可以采用多种方式，组分的混合可以在熔融物形成之前、之中或之后进行，例如，组分可以先混合然后再熔融或者同时混合并熔融。通常，熔融物要进行均匀化以有效地分散活性成分。另外，方便的做法是首先将水溶性聚合物进行熔融，然后将活性成分混入并进行均匀化。
通常，熔融温度在大约70至大约250℃的范围内，优选为大约80至180℃、更优选为大约100到大约140℃。
活性成分可以直接使用或以在适当溶剂诸如醇、脂肪烃或酯中形成的溶液或分散体使用。可以使用的另一种溶剂是液体二氧化碳。熔融物制备完成后将溶剂除去，如蒸发。
多种添加剂可以用在熔融物中，例如流动调整剂诸如胶态二氧化硅；滑润剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、稳定剂诸如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、对抗微生物破坏的稳定剂。
熔融和/或混合过程采用此种操作惯用的设备进行。特别适合的是挤出机或捏合机。适用的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或其它多螺杆挤出机，优选为双螺杆挤出机，可以同向或反向旋转并且(任选地)装有捏和盘。人们懂得工作温度也由所用的挤出机或挤出机内构造的种类来决定。挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的部分能量可以由加热元件提供。然而，挤出机中物料的摩擦和剪切也可为混合物提供相当量的能量，并有助于形成组分的均匀熔融物。
熔融物可以从糊状到胶粘状。挤出物的成形可以采用具有两个反向旋转的滚柱且其表面带有相互匹配凹穴的砑光机(压延机)进行。采用带有不同形状凹穴的滚柱，可以获得多种多样的片剂形状。或者，将挤出物切割成碎片，既可在固化之前(热切)也可在固化之后(冷切)。
需要的话，所得到的固溶体或固体分散体产物可碾碎或研磨成颗粒。然后可将颗粒进行压制。压制是指这样的过程，即含有颗粒的粉末团在高压下被压实以形成带有低孔隙率的致密体，如药片。粉末团的压制通常在压片机中进行，更特别地是在两个移动冲头之间的钢模中进行。对于本发明的固体剂型中包含一种以上的HIV蛋白酶抑制剂组合(或HIV蛋白酶抑制剂与一种或多种其它活性成分的组合)的情况，当然可能分别制备单个活性成分固溶体或固体分散体产物，并在压制前将该碾碎或研磨的产物混合。
选自流动调整剂、崩解剂、填充剂(填料)和滑润剂的至少一种添加剂优选用于压制颗粒。崩解剂促进致密体在胃中的快速崩解，并使被释放出的颗粒相互分开。适用的崩解剂是交联聚合物比如交联聚乙烯基吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适用的填充剂(也称填料)选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(Avicell_)、硅酸盐，特别是二氧化硅、氧化镁、滑石粉、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇(isomalt)、聚乙烯醇。
适用的流动调整剂选自高度分散的硅石(Aerosil_)、和动物或植物脂肪或蜡。
滑润剂优选地用于颗粒的压制。适用的滑润剂选自聚乙二醇(如分子量从1000到6000)、硬脂酸镁和钙、硬脂基富马酸钠、和类似物。
各种其它添加剂也可使用，例如染料如偶氮染料、有机或无机色素诸如氧化铝或二氧化钛、或天然染料；稳定剂诸如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、抗微生物破坏的稳定剂。
根据本发明的剂型可以由数层组成，例如层压片或多层片，它们可以为开放或封闭形式。“封闭剂型”是指其中一层被其它至少一层完全包围的剂型。多层剂型的优点在于可以处理两种互不相容的活性成分，或者可以控制活性成分(一种或多种)的释放特征。例如，可以制成这样的剂型，即把放在一个外层中的活性成分作为初始剂量，而将放在内层(一个或多个)中的活性成分作为维持剂量。多层片剂可以通过压制两层或更多层的颗粒来制备。或者，采用所谓的“共挤出”方法也可以制备多层剂型。基本上，该方法包含制备至少两种不同的如上所述的熔融组合物，并使这些熔融组合物通过联合共挤出模。共挤出模的形状根据所需要的药物形式而定，例如，具有平缓模间隙的模(称为槽模)和带有环形缝隙的模是适用的。
为了使这样的剂型便于哺乳动物服用，最好将剂型制成适当的形状。对于较大的药片，将其拉长后要比圆形吞咽起来更舒服。
对素片进行膜包衣可使吞咽更加容易，膜包衣还可改善口味并提供好看的外观。如果需要，膜包衣可以是肠衣。膜包衣通常包括聚合性成膜材料例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣还可包含增塑剂如聚乙二醇、表面活性剂如吐温(Tween_)类、以及任选的色素如二氧化钛或氧化铁。包衣还可包含滑石作为抗粘着剂。膜包衣通常占剂型重量的大约5％以下。
本发明带来的益处目前据信是对剂型药物动力学(pK)性质的贡献。药物动力学性质一般可理解为药物被吸收的方式和程度。普通pK参数包括AUC(或曲线下面积)，它的典型意义是指某人服药物后一定时间内在血液或血液产物中可以检测的药物量。AUC也可指患者对药物的暴露量(接触量)。Cmax是另一个pK术语，它是指一种药物在特定给药方案过程中的最大血液(或血液产物)水平。测定pK参数的药物给药方案包括“临床研究”。某些临床研究在有限数量的健康志愿者患者中进行，并设计成用来测定药物的pK参数(诸如上述提到的那些)而不是用来治疗患者。这样每个患者就被称为研究人群中的成员。尽管此类临床研究受到严密的控制和监测，pK参数也可能在不同临床研究之间存在很大变异，因为不同的临床研究是在不同的患者群中进行的。虽然在临床研究之间存在变异，但本领域技术人员仍会容易地认识到：通常一旦已知某一组特定的pK参数，那么制成药物获得相似的pK参数就是一件常规工作而已。
如前所述，本发明提供的剂型可以在不管患者是否进食的情况下服用，有时称为“无关饮食”、“可与或不与食物同时服药”、“食物没有影响”或类似的说法。尤其是，该药的Cmax和AUC在已经进食(“饱食状态”)和没有进食(“禁食状态”)的患者之间是相似的。所以，这里提供的该剂型的优越性就在于它可在任何时间服用，无管患者最近是否进食。
尽管有如前所述的定义，但对于饱食和禁食状态并无完全标准的定义。一般来说，禁食状态是指患者在服药之前的一定时间内没有进食，而且在服用该制剂之后的一定时间内也没有进食。服药之前和之后的这些时间期间是可选择的，其范围可是例如从2小时到24小时。饱食状态一般是指患者在服用特定药物的一定时间段内进食食物，此时间段是可变化的，例如可以在恰要服药之前、服药之中或恰服药之后进食，典型情况是在服药的约一个小时内进食。达到饱食状态所吃的食物量也是不同的，但一般可以包含大约500至大约1500千卡的食物。
在此提供的剂型对于禁食状态及饱食状态的病人来说将具有基本相同的Cmax和AUC∞值，不考虑所给剂量的话。特别地，就Cmax或AUC∞而言，患者群中饱食状态与禁食状态的患者比例之均值在大约0.7到大约1.43的范围，较优选的是在大约0.75和大约1.35之间，更优选的是在大约0.8和1.25之间。所以，举例来说，在30例的研究群中，每个患者在饱食状态给予一定剂量的药物，经过适当的时间段后，在禁食状态给予一定剂量的药物。计算每个患者在两种饮食条件下的AUC∞和Cmax。每个患者饮食状态下的AUC∞值除以禁食状态下的AUC∞值，然后将单个患者的数值加在一起，再除以完成试验的患者数目，便得到所有完成该试验的患者的平均AUC∞值。平均Cmax值采用类似方法计算。例如，在一项试验中，如果所有患者的Cmax或AUC∞平均值在饱食与禁食条件下的比值在0.7到1.43，则可认为提供给患者的剂型可以在患者无论是否处于饱食状态或禁食状态下服用。
如前所述，在此提供的剂型与其它基于含溶解型药物(一种或多种)的配制物的明胶胶囊相比具有较小的变异性。这种变异性的减少可以在图1和图2中得到证实，其中比较了本发明的实施方案与已上市的含有溶解的PI的明胶胶囊的AUC∞和Cmax数据。如图所示，本发明实施方案的AUC∞和Cmax显示了较小的变异。特别是两种剂型的比较采用了“盒线图”(box and whisker plot)的图表，其中任何给定“线”的底部(在图1的第一个盒线图中标记为A)被称为“第5百分点”，意指该试验中5％的患者低于特定线所指示的AUC∞或Cmax值。线的顶端(在图1的第一个盒线图中标记为D)代表第95百分点”，意味着该试验中5％的患者的AUC∞或Cmax值高于特定线顶部所指示的数值。类似地，任何特定的盒底部(在图1的第一个盒线图中标记为B)代表第25百分点，而任何特定盒顶部(在图1的第一个盒线图中标记为C)代表第75百分点。穿过任何盒的直线是第50百分点或任何特定试验群的中位数。
如图所示，数据大体证明本发明实施方案相关的变异性要小于现有明胶胶囊制剂的变异性。例如，观察图1中禁食条件下服用制剂的情况可见，明胶胶囊的第95百分点和第5百分点之间的差距要大于本发明实施方案中的第95百分点和第5百分点之间的差距。这说明这样一个事实，即试验人群中的较多部分正在从PI中获得治疗益处，而没有产生因受药物的过多作用而带来的不良事件。例如，为了降低副作用并达到治疗水平，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群(无论该人群是饱食或禁食状态)之AUC∞的第95百分点和第5百分点之间的差距一般优选为小于大约180，较优选的情况是小于约175，再优选为小于大约165，更优选为小于大约160。在禁食条件下，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第95百分点和第5百分点之间的差距一般优选为小于大约170，较优选的情况是小于约160，更优选为小于大约150。在饱食条件下，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第95百分点和第5百分点之间的差距一般优选为小于大约130，较优选为小于约120，更优选为小于约110。
与上述第95百分点和第5百分点之间的差距类似，图1中AUC数据第75百分点和第25百分点之间的差距对于证明本发明剂型的变异性较小也是非常重要的。服用在此所提供剂型的任何特定试验人群(无论该人群是饱食或禁食状态)之AUC∞的第75百分点和第25百分点之间的差距一般优选为小于大约60，较优选的情况是小于约55，更优选为小于大约50。在禁食条件下，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第75百分点和第25百分点之间的差距一般优选为小于大约65，较优选为小于约60，更优选为小于大约55。在饱食条件下，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第75百分点和第25百分点之间的差距一般优选为小于大约60，较优选为小于约50，更优选为小于约40。
就AUC∞值的范围来说，在禁食条件下，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第5百分点到第95百分点的范围优选在大约33μg·h/mL和大约175μg·h/mL之间；而服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第25百分点到第75百分点的范围优选在大约54μg·h/mL和大约107μg·h/mL之间。在饱食条件下，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第5百分点到第95百分点的范围优选在大约57μg·h/mL和大约142μg·h/mL之间；而服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第25百分点到第75百分点的范围在大约75μg·h/mL和大约109μg·h/mL之间。另外的优选情况是，服用在此所提供剂型的任何特定试验人群之AUC∞的第5百分点在禁食条件下大于约30μg·h/mL，而在饱食条件下大于约50μg·h/mL。最后，有关AUC∞，对于服用在此所提供剂型的任何特定试验人群来说，在禁食条件下的平均AUC∞在大约60μg·h/mL和大约95μg·h/mL之间。
与图1中AUC参数相似，在图2中所示的Cmax参数也证明在此所提供剂型的变异性较小。例如，观察图2所示的患者在禁食条件下服用依据本发明制成的PI制剂后呈现的盒线图可见，第95百分点和第5百分点之间的差距优选为小于大约15，较优选为小于约13，更优选为小于大约11。在禁食条件下，服用依据本发明制成的活性成分制剂的任何特定试验人群之Cmax的第5百分点优选为大于约2.5μg/mL。至于图2中饱餐条件下服用本发明剂型后的盒线图，其第95百分点和第5百分点之间的差距优选为小于大约12，较优选为小于约11。
关于上述对附图的描述，应该指出的是当患者被指出服用本发明的剂型时，一般所接受的PI剂量为多剂形式。尤其是，如此的剂型含有被均匀分为两个剂型的400mg洛匹那韦和100mg利托那韦。洛匹那韦是这些试验中测定的唯一药物，因为利托那韦的使用并非是因为其具有PI的作用，而是作为药物动力学的增强剂或促进剂(利托那韦抑制洛匹那韦的代谢)。而且，应了解当使用利托那韦时，它可以分开给药，而不用作为复方制剂(a conbination dosage form)的一部分。再者，应了解由于诸如饮食时间和数量的变化、以及试验人群构成等因素，所给出的数值是可变的。众所周知，来自不同民族的试验人群具有不同的药物代谢速度。相应地，如果研究数据是取自这样的人群，则数据应进行归一化(标准化)是业内公认的做法。而且，举例来说，如果将某一试验人群的洛匹那韦剂量升高或降低的话，则从此种剂量所获得的数据可能需要采用业内所熟知的适当模型进行标准化。最后，就以上关于附图的讨论而言，图中描述的“高脂肪餐”被认为是饱食状态。
除了提供治疗人类HIV/AIDs患者的方法以外，本发明还提供了降低与HIV治疗相关的副作用的方法、提高PI生物利用度的方法、减小HIV/AIDs患者服药负担的方法、降低使用PI治疗的患者血液中PI水平变异性的方法、以及向使用PI治疗的患者提供PI的方法。所有这些方法均包含向患者提供含有治疗有效量的非溶解型PI的药物剂型的步骤。优选地，此PI是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378，洛匹那韦)；较优选地，该剂型将包含(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)。
实施例
以下实施例用于进一步理解和举例说明本发明，而不是限制如所附权利要求书所定义的本发明的精神实质和范围。
实施例1
组分     重量％     重量％     重量％
利托那韦     总计18-22.5     4.17     4.17
洛匹那韦     16.67     16.67
Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40) 65-75 71.16 70.12
Span 20(失水山梨醇单月桂酸酯) 4-10 7.0 5.02
Cremophor RH40(聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯) 0-10 - 3.02
胶态二氧化硅     0-3     1.0     1.0
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40)与利托那韦(4.17重量份)、洛匹那韦(16.67重量份)和胶态二氧化硅(1.0重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入速度2.0kg/h和熔融温度133℃的双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)。将清澈且完全透明的熔融物加入带有两个反向转动滚柱且其表面具有相互匹配凹穴的砑光机中，如此便获得1080mg的药片。DSC和WAXS分析没有发现此制剂中存在任何药物结晶的迹象。
此制剂的生物利用度采用比格(beagle)犬(混合性别，体重大约10kg)进行评价，它们接受含有27％脂肪的均衡食物，并允许自由饮水。每只犬在给药前大约30分钟皮下注射组胺100μg/kg。每只犬单次给药剂量分别相当于大约200mg洛匹那韦，大约50mg的利托那韦；或者大约200mg洛匹那韦和大约50mg的利托那韦。给药后给予大约10毫升水。每只动物在给药前以及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时采集血样，血浆通过离心分出红细胞，并冷冻保存(-30℃)直至分析。HIV蛋白酶抑制剂的浓度在对血浆样品进行液-液提取后采用反相HPLC低波长UV检测器进行测定。曲线下面积(AUC)的计算采用试验时间曲线的梯形法。每个剂型的评价采用8只犬组成的试验组，所报告的数值为每组犬的平均值。
犬中剂量校正的AUC是利托那韦0.52μg.h/ml/100mg，洛匹那韦4.54μg.h/ml/100mg。此实施例显示，没有添加表面活性剂的HIV蛋白酶抑制剂的固溶体或固体分散体具有非常差的生物利用度。
实施例2
组分      重量％     重量％
利托那韦      18-22.5     20.8
洛匹那韦      -     -
Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40) 60-75 63.15
Span 20(失水山梨醇单月桂酸酯) 总计5-15     -
Cremophor RH40(聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯) 10.00
PEG 6000      0-8     5.00
胶态二氧化硅      0-3     1.04
以上组合物采用熔融挤出法加工。所获得的挤出物可以直接用来或经研磨后压制成片，优选使用适当的压片助剂比如硬脂基富马酸钠、胶态二氧化硅、乳糖、异麦芽酮糖醇、硅酸钙、和硬脂酸镁、纤维素或磷酸氢钙。
实施例3
组分      重量％
利托那韦      4.16
洛匹那韦      16.67
Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40) 78.17
胶态二氧化硅      1.0
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；78.17重量份)与利托那韦(4.16重量份)、洛匹那韦(16.67重量份)和胶态二氧化硅(1.0重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入速度2.0kg/h和熔融温度133℃的双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)。将清澈且完全透明的熔融物加入带有两个反向转动滚柱且其表面具有相互匹配凹穴的砑光机中，如此便获得1080mg的药片。DSC和WAXS分析没有发现此制剂中存在任何药物结晶的迹象。
实施例4
组分     重量％
利托那韦     4.17
洛匹那韦     16.67
Copovidone     68.17
Cremophor RH40     10.00
胶态二氧化硅     1.0
单水乳糖     6.0
交联PVP     6.0
胶态二氧化硅     1.0
硬脂酸镁     0.51
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；68.17重量份)与Cremophor RH40(聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯；10.00重量份)在Diosna高剪切混合器中进行混合，所得颗粒与利托那韦(4.17重量份)、洛匹那韦(16.67重量份)和胶态二氧化硅(1.0重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入速度2.3kg/h和熔融温度126℃的Leistritz Micro 18型双螺杆挤出机。将挤出物切成碎片并使其固化。挤出的碎片使用高冲击通用磨进行粉碎，将研碎的物质(86.49重量份)在料斗混合机中与单水乳糖(6.00重量份)、交联PVP(6.00重量份)、胶态二氧化硅(1.00重量份)和硬脂酸镁(0.51重量份)进行混合。该粉末状混合物采用Fette E 1型单冲压片机压制成1378.0mg的药片。然后将此药片置于包衣锅中，于60℃温度下将薄膜包衣用水性分散液(Opadry，购于Colorcon)喷雾，从而对药片进行薄膜包衣。
该制剂的生物利用度如在例1中一样采用比格犬进行评价。犬中剂量校正的AUC对于利托那韦是0.60μg.h/ml/100mg，对于洛匹那韦是7.43μg.h/ml/100mg。此实施例显示，在HIV蛋白酶抑制剂的固溶体或固体分散体中加入表面活性剂可提高其生物利用度。
实施例5
组分     重量％
利托那韦     50
洛匹那韦     200
Copovidone     853.8
Span 20     83.9
胶态二氧化硅     12
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；853.8重量份)与Span 20(失水山梨醇单月桂酸酯；83.9重量份)在Diosna高剪切混合器中进行混合，所得颗粒与利托那韦(50重量份)、洛匹那韦(200重量份)和胶态二氧化硅(12重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入速度2.1kg/h和熔融温度119℃的双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)。将挤出物加入带有两个反向转动滚柱且其表面具有相互匹配凹穴的砑光机中，如此便获得1120mg的药片。
该制剂的生物利用度如在例1中那样采用比格犬进行评价。犬中剂量校正的AUC对于利托那韦是10.88μg.h/ml/100mg，对于洛匹那韦是51.2μg.h/ml/100mg。此实施例显示，在HIV蛋白酶抑制剂的固溶体或固体分散体中加入HLB值为4到10的表面活性剂，可明显提高其生物利用度。
实施例6
重复实施例5，但是挤出物被切成碎片并使其固化。使用高冲击通用磨将挤出的碎片研磨至粒度大约250μm，将研碎的物质在料斗混合机中与硬脂基富马酸钠(12.3重量份)和胶态二氧化硅(8.0重量份)混合20min。该粉末状混合物采用带有3个冲头的旋转压片机压片(6500片/h)。然后将此药片置于包衣锅中，于60℃温度下将薄膜包衣用水性分散液(Opadry，购自Colorcon)喷雾，从而对药片进行薄膜包衣。
该制剂的生物利用度如例1中那样采用比格犬进行评价。犬中剂量校正的AUC对于利托那韦是14.24μg.h/ml/100mg，对于洛匹那韦是52.2μg.h/ml/100mg。
实施例7
组分     重量％
利托那韦     50
洛匹那韦     200
Copovidone     841.3
Span 20     60.2
Cremophor RH40     36.2
胶态二氧化硅     12
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；841.3重量份)与Cremophor RH40(聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯；36.2重量份)、Span 20(失水山梨醇单月桂酸酯；60.2重量份)在Diosna高剪切混合器中进行混合，所得颗粒与利托那韦(50重量份)、洛匹那韦(200重量份)和胶态二氧化硅(12重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入速度2.1kg/h和熔融温度114℃的双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)。将挤出物加入带有两个反向转动滚柱且其表面具有相互匹配凹穴的砑光机中，如此便获得1120mg的药片。
该制剂的生物利用度如例1中那样采用比格犬进行评价。犬中剂量校正的AUC对于利托那韦是10.96μg.h/ml/100mg，对于洛匹那韦是46.5μg.h/ml/100mg。此实施例显示，可以成功地使用HLB值为4到10的表面活性剂与另一种表面活性剂的组合。
实施例8
重复例7，但是将挤出物切成碎片并使其固化。使用高冲击通用磨将挤出的碎片研磨至粒度大约250μm，将研碎的物质在料斗混合机中与硬脂基富马酸钠(13.9重量份)、胶态二氧化硅(7.0重量份)、异麦芽糖醇DC100(159.4重量份)和硅酸钙(7.0重量份)混合20min。将该混合物压片，然后置于包衣锅中，于60℃温度下将薄膜包衣用水性分散液(Opadry，购自Colorcon)喷雾，从而对药片进行薄膜包衣。
该制剂的生物利用度如例1中那样采用比格犬进行评价。犬中剂量校正的AUC对于利托那韦是10.38μg.h/ml/100mg，对于洛匹那韦是42.7μg.h/ml/100mg。
实施例9
组分     重量％
洛匹那韦     200
Copovidone     683.3
Span40     67.2
胶态二氧化硅     9.6
硬脂基富马酸钠     7.9
胶态二氧化硅     11.3
异麦芽糖醇DC100     129.1
十二烷基硫酸钠     15.6
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；683.3重量份)与Span 40(失水山梨醇单棕榈酸酯；67.2重量份)在Diosna高剪切混合器中进行混合，所得颗粒与洛匹那韦(200重量份)和胶态二氧化硅(9.6重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入速度2.1kg/h和熔融温度119℃的双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)。将挤出物切成碎片并使其固化。挤出的碎片使用高冲击通用磨进行粉碎，将研碎的物质在料斗混合机中与硬脂基富马酸钠(7.9重量份)、胶态二氧化硅(11.3重量份)、异麦芽糖醇DC100(129.1重量份)和十二烷基硫酸钠(15.6重量份)进行混合。将该混合物压片，然后置于包衣锅中，于60℃温度下将薄膜包衣用水性分散液(Opadry，购自Colorcon)喷雾，从而对药片进行薄膜包衣。
该制剂的生物利用度如例1中那样采用比格犬进行评价。对犬同时给予相当于200mg洛匹那韦的药片与50mg利托那韦，剂量校正的洛匹那韦AUC是38.8μg.h/ml/100mg。
实施例10
组分     重量％
利托那韦     50
Copovidone     151.5
Cremophor RH40     24
胶态二氧化硅     3.8
PEG 6000     12
异麦芽糖醇DC100     31.9
硅酸钙     4.2
将Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40；151.5重量份)与Cremophor RH40(24重量份)和PEG 6000(12重量份)在Diosna高剪切混合器中进行混合，所得颗粒与利托那韦(50重量份)和胶态二氧化硅(2.4重量份)混合，然后将该粉末状混合物装入双螺杆挤出机进行熔融挤出。将挤出物切成碎片并使其固化。挤出的碎片使用高冲击通用磨进行粉碎，将研碎的物质在料斗混合机中与胶态二氧化硅(1.4重量份)、异麦芽糖醇DC100(31.9重量份)和硅酸钙(4.2重量份)进行混合。将该混合物压片，然后置于包衣锅中，于60℃温度下将薄膜包衣用水性分散液(Opadry，购自Colorcon)喷雾，从而对药片进行薄膜包衣。
实施例11
组分     重量％
挤出
利托那韦     3.53
洛匹那韦     14.11
Copovidone     57.71
氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚(Cremophor RH 40) 8.47
胶态二氧化硅     1.28
后挤出
乳糖     5.88
交联聚维酮     5.88
硬脂酸镁     0.49
胶态二氧化硅     0.55
薄膜包衣材料     2.12
挤出物经研磨、与压片赋形剂一起压片及包衣。该制剂含有洛匹那韦(200mg/片)、利托那韦(50mg/片)、copovidone作为载体聚合物、以及氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚作为表面活性剂。在压片时，向研碎的挤出物中加入外相赋形剂。表面活性剂的加入是在挤出之前通过与部分聚合物一起制粒的过程而实现。
实施例12
组分     重量％
挤出
利托那韦     3.48
洛匹那韦     13.91
Copovidone     58.06
氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚(Cremophor RH 40) 1.67
失水山梨醇单棕榈酸酯(Span 40)     4.67
PEG 6000     0.83
胶态二氧化硅     0.84
后挤出
异麦芽糖醇     11.29
硅酸钙     1.47
硬脂基富马酸钠     0.59
十二烷基硫酸钠     0.88
胶态二氧化硅     0.49
薄膜包衣材料     1.81
片剂采用分别挤出的洛匹那韦和利托那韦粉末混合物进行压制而成。表面活性剂的加入是在挤出之前通过与部分聚合物一起制粒的过程而实现。
实施例13
组分     重量％
挤出
利托那韦     4.03
洛匹那韦     16.10
Copovidone     68.74
失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)     6.76
胶态二氧化硅     0.97
后挤出
硬脂基富马酸钠     0.99
胶态二氧化硅     0.64
薄膜包衣材料     1.77
该制剂的制作是将挤出物研磨、与压片赋形剂混合并压制成片剂。在压成的片子上使用以水性羟丙基甲基纤维素为基础的薄膜包衣材料进行包衣以改善制剂的外观。表面活性剂的加入是在挤出之前通过与部分聚合物一起制粒的过程而实现。
实施例14
组分     重量％
挤出
利托那韦     3.54
洛匹那韦     14.15
Copovidone     59.54
氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚(Cremophor RH 40) 2.56
失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)     4.26
胶态二氧化硅     0.85
后挤出
异麦芽糖醇     11.28
硅酸钙     0.50
硬脂基富马酸钠     0.98
胶态二氧化硅     0.50
薄膜包衣材料     1.84
该制剂的制作是将挤出物研磨、与压片赋形剂混合并压制成片剂。在压成的片子上使用以水性羟丙基甲基纤维素为基础的薄膜包衣材料进行包衣以改善制剂的外观。表面活性剂的加入是在挤出之前通过与部分聚合物一起制粒的过程而实现。
实施例15
组分     重量％
挤出
利托那韦     4.17
洛匹那韦     16.67
Copovidone     71.17
失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)     6.99
胶态二氧化硅     1.00
本制剂被挤出成为片剂形状，没有额外的研磨、压制和包衣加工步骤。制剂组成包括利托那韦、洛匹那韦、Copovidone、表面活性剂、和胶态二氧化硅，两种制剂的差别在于所用表面活性剂类型不同。挤出的片剂含有表面活性剂失水山梨醇单月桂酸酯，它在挤出之前通过与部分聚合物一起制粒而加入。
实施例16
组分     重量％
挤出
利托那韦     4.17
洛匹那韦     16.67
Copovidone     70.13
氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚(Cremophor RH 40) 3.02
失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)     5.02
胶态二氧化硅     1.00
本制剂被挤出成为片剂形状，没有额外的研磨、压制和包衣加工步骤。制剂组成包括利托那韦、洛匹那韦、Copovidone、表面活性剂、和胶态二氧化硅，两种制剂的差别在于所用表面活性剂类型不同。挤出的片剂含有氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚和失水山梨醇单月桂酸酯作为表面活性剂，该表面活性剂在挤出之前通过与部分聚合物一起制粒而加入。
此剂型的特点在于其优越的稳定性，尤其是对活性成分的重结晶或分解表现出高度抵抗性。所以，在40℃和75％湿度储存6周后(例如保存在没有干燥剂的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)，本发明的剂型没有表现出任何重结晶的迹象(由DSC或WAXS分析证实)，至少含有大约98％的初始活性成分含量(由HPLC分析证实)。
对上述实施例中公开的几种制剂进行了体外溶出度测定，测定方法和条件见下表：
设备： USP设备2(桨法)
搅拌： 75rpm
介质： 0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)
温度： 37℃
时间： 15、30、60、90、120和150分钟更换介质
拟定规范： Q＝80％，120分钟内
结果如下。表1是实施例9-10和12-16中公开的制剂中洛匹那韦不同时间的平均释放百分率。
表1.不同时间内洛匹那韦的平均溶出％
实施例号     洛匹那韦的平均溶出％(分钟)
    15     30     45     60     90     120     150
  9     30.4     56.0     75.1     88.7     100.6     101.1     100.9
  10     -     -     -     -     -     -     -
  12     21.6     47.3     67.1     82.0     96.0     100.8     101.1
  13     20.6     43.0     61.3     75.4     92.2     98.1     99.2
  13     23.1     47.3     -     80.0     93.9     98.1     98.8
  14     21.0     47.6     69.9     85.6     98.5     101.1     101.7
  15     36.9     63.0     81.7     93.2     102.0     103.0     103.1
  16     32.1     57.0     74.9     86.5     95.9     99.2     99.6
表2是实施例9-10和12-16中公开的制剂中利托那韦不同时间的平均溶出百分率。
表2.不同时间内利托那韦的平均溶出％
实施例号     利托那韦的平均溶出％(分钟)
    15   30   45   60   90   120   150
  9     -   -   -   -   -   -   -
  10     -   76.5   91.1   95.0   96.9   -   -
  12     21.8   46.4   65.6   79.8   93.3   98.1   98.3
  13     19.8   41.6   59.4   73.4   90.0   96.2   97.5
  13     23.1   46.0   -   78.0   92.0   96.3   96.9
  14     21.0   45.4   66.5   82.3   95.1   100.1   98.2
  15     34.4   59.1   76.9   88.0   96.6   67.6   97.7
  16     30.5   54.4   71.7   83.1   92.3   95.4   96.0
所以，在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)在75rpm用0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，有大约20％到大约30％的洛匹那韦在大约0到大约15分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，有大约20％到大约30％的洛匹那韦在大约0到大约15分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，有大约43％到大约63％的洛匹那韦在大约15到大约30分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，大约有61.3％到大约81.7％的洛匹那韦在大约30到大约45分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，大约有75.4％到大约93.2％的洛匹那韦在大约45到大约60分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量利托那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，大约有19.8％到大约34.4％的利托那韦在大约0到大约15分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量利托那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，大约有41.6％到大约76.5％的利托那韦在大约15到大约30分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量利托那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，大约有59.4％到大约91.1％的利托那韦在大约30到大约45分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量利托那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定，大约有73.4％到大约95％的利托那韦在大约45到大约60分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：当采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定时，其中：
大约20％到大约30％的洛匹那韦在大约0到大约15分钟释放；
大约43％到大约63％的洛匹那韦在大约15到大约30分钟释放；
大约61.3％到大约81.7％的洛匹那韦在大约30到大约45分钟释放；
大约75.4％到大约93.2％的洛匹那韦在大约45到大约60分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量利托那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：当采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定时，其中：
大约19.8％到大约34.4％的利托那韦在大约0到大约15分钟释放；
大约41.6％到大约76.5％的利托那韦在大约15到大约30分钟释放；
大约59.4％到大约91.1％的利托那韦在大约30到大约45分钟释放；
大约73.4％到大约95％的利托那韦在大约45到大约60分钟释放。
在一个实施方案中，本发明提供了例如包含治疗有效量利托那韦和洛匹那韦的药物剂型，所说剂型的体外溶出特征是：当采用USP设备2(桨法)于75rpm以0.06M POE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)为介质在37℃测定时，其中：
大约19.8％到大约34.4％的利托那韦和大约20％到大约30％的洛匹那韦在大约0到大约15分钟释放；
大约41.6％到大约76.5％的利托那韦和大约43％到大约63％的洛匹那韦在大约15到大约30分钟释放；
大约59.4％到大约91.1％的利托那韦和大约61.3％到大约81.7％的洛匹那韦在大约30到大约45分钟释放；
大约73.4％到大约95％的利托那韦和大约75.4％到大约93.2％的洛匹那韦在大约45到大约60分钟释放。
为了了解接受本发明的剂型和当前市售的Kaletra明胶胶囊剂型的人类使用者中洛匹那韦的暴露量，通过下述试验建立了概率分布。对于每种制剂，假设洛匹那韦Cmax和AUC∞的自然对数符合具有均值(μ)和方差(σ2)的正态分布。这些数据取自健康人类志愿者于控制饮食条件下(禁食、中度脂肪、或高脂肪)进行的单一剂量洛匹那韦/利托那韦400/100mg、4或5周期、随机、开放交叉试验。每个试验有48和63例受试者，周期之间设有至少7天的清洗期。在中等脂肪饮食条件下的洛匹那韦Cmax和AUC∞的平均值，如本领域普通技术人员所知的那样，获自生物等效性交叉试验的元分析(梅塔分析(meta-analysis))的中心值。此分布的方差值获自受试者间的变异性，这是采用如本领域普通技术人员所知晓的SAS混合程序(SAS Procedure Mixed)对本发明剂型和当前市售的Kaletra明胶胶囊估算出的。
禁食和高脂肪饮食条件下的洛匹那韦Cmax和AUC∞概率分布采用下述本发明剂型和当前市售的Kaletra明胶胶囊的试验C和A的点值估计进行调整。各种禁食和高脂肪饮食条件的变更是根据与中等脂肪饮食条件相关的变更幅度、并采用以下详细描述的试验A、B和C中的数据设计的。
与每种制剂AUC∞相关的概率密度采用下面公式基于平均值和方差进行计算：
1 2 π σ e - ( log x - μ ) 2 / ( 2 σ ) 2 AU C ∞
洛匹那韦Cmax的概率分布采用同样方法建立。
试验A是在63例健康志愿者中进行的单剂量(洛匹那韦/利托那韦400/100mg)、五周期、随机、开放、关键生物利用度试验。前四个周期按照完整交叉设计进行。受试者被随机平均分配到周期1到4的四个连续的给药方案A、B、C和D中。从每个连续组完成周期1到4的受试者中，随机选出五位受试者参加周期5并接受给药方案E。五个试验周期由至少7天的清洗期分隔开来。五个给药方案是：
给药方案A：在中等脂肪早餐后服用三个洛匹那韦/利托那韦133.3/33.3mg的当前市售Kaletra明胶胶囊；
给药方案B：在禁食条件下服用三个洛匹那韦/利托那韦133.3/33.3mg的当前市售Kaletra明胶胶囊；
给药方案C：在中等脂肪早餐后服用两个洛匹那韦/利托那韦200/50mg的本发明剂型；
给药方案D：在禁食条件下服用两个洛匹那韦/利托那韦200/50mg的本发明剂型；
给药方案E：在高脂肪早餐后服用两个洛匹那韦/利托那韦200/50mg的本发明剂型；
试验B是在48例健康志愿者中进行的单剂量(洛匹那韦/利托那韦400/100mg)、非禁食、中等脂肪、开放、四周期、随机、完全交叉、关键生物利用度试验。受试者被随机分为相等人数的组，接受下面四个连续给药方案之一：
给药方案A：两个洛匹那韦/利托那韦200/50mg的本发明剂型(批次1)；
给药方案B：两个洛匹那韦/利托那韦200/50mg的本发明剂型(批次2)；
给药方案C：两个洛匹那韦/利托那韦200/50mg的本发明剂型(批次3)；
给药方案D：三个洛匹那韦/利托那韦133.3/33.3mg的当前市售Kaletra明胶胶囊。
单次给药在每个周期的试验第1天早晨于进食中等脂肪早餐后进行，四个试验周期由至少7天的清洗期隔开。
试验C是在56例健康志愿者中进行的I期、单剂量、禁食和非禁食、开放、随机、五周期、部分交叉、单中心试验。当前市售的Kaletra液体和明胶胶囊制剂用来提供洛匹那韦/利托那韦400/100mg的单次剂量。两种制剂均在禁食和进食中等和高脂肪饮食后服用。
业已发现，本发明剂型无论是在受试者饱食或禁食条件下服用，其洛匹那韦的Cmax和AUC∞在第5到第95百分点的变化明显地低于该明胶胶囊制剂。也就是说，与Kaletra明胶胶囊相比，本发明剂型中洛匹那韦在第5到第95百分点的ΔCmax和ΔAUC∞较小。这分别显示在图1和2的图形和表3-5中的数字中。
再有，本发明剂型无论是在受试者饱食或禁食条件下服用，其洛匹那韦的Cmax和AUC∞在第25到第75百分点的变化也明显地低于该明胶胶囊制剂。也就是说，与Kaletra明胶胶囊相比，本发明剂型中洛匹那韦在第25到第75百分点的ΔCmax和ΔAUC∞较小。这分别显示在图1和2的图形和表3-5中的数字中。
表3.Kaletra_明胶胶囊与所要求保护的剂型在禁食条件下的洛匹那韦生物利用度
剂型 百分点    AUC∞(μg·h/mL)     Cmax(μg/mL)
明胶胶囊     5    10.6     1.31
    25    26.67     2.698
    50    52.22     4.946
    75    102.2     9.057
    95    268.5     21.52
固体剂型     5    33.15     3.051
    25    54.09     4.882
    50    76.02     6.809
    75    106.8     9.379
    95    174.3     15.03
表4.Kaletra_明胶胶囊与所要求保护的剂型在中等脂肪食物条件下的洛匹那韦生物利用度
剂型 百分点     AUC∞(μg·h/mL)     Cmax(μg/mL)
明胶胶囊     5     28.43     2.615
    25     52.9     4.433
    50     81.45     6.424
    75     125.41     9.314
    95     233.5     16.316
固体剂型     5     46.06     3.829
    25     71.27     5.91
    50     96.54     8.004
    75     130.8     10.89
    95     202.3     16.77
表5.Kaletra_明胶胶囊与所要求保护的剂型在高脂肪食物条件下的洛匹那韦生物利用度
剂型 百分点    AUC∞(μg·h/mL)     Cmax(μg/mL)
明胶胶囊     5    37.56     2.865
    25    68.05     4.882
    50    102.9     7.066
    75    155.5     10.28
    95    287.7     17.47
固体剂型     5    57.77     3.302
    25    75.26     5.011
    50    90.46     6.713
    75    108.7     8.993
    95    141.67     13.683
例如，表3中显示，Kaletra明胶胶囊制剂在第5到第95百分点的ΔAUC∞为257.9μg·h/mL、以及第5到第95百分点的ΔCmax为20.21μg/mL；相比之下，本发明的剂型在第5到第95百分点的ΔAUC∞为141.15μg·h/mL、以及第5到第95百分点的ΔCmax为11.98μg/mL。
换言之，表3中90％的受试者在服用Kaletra明胶胶囊制剂后将具有257.9μg·h/mL的ΔAUC∞和20.21μg/mL的ΔCmax，而90％的受试者在服用本发明的剂型后将具有141.15μg·h/mL的ΔAUC∞和11.98μg/mL的ΔCmax。
再者，从表3可见，这种差别在第25到第75百分点之间更为明显，其中50％服用Kaletra明胶胶囊制剂的受试者ΔAUC∞为75.53μg·h/mL及ΔCmax为6.36μg/mL。与此相对，50％服用本发明剂型的受试者ΔAUC∞为52.71μg·h/mL以及ΔCmax为4.5μg/mL。
本发明的剂型证明没有食物影响。洛匹那韦的饱食AUC∞对禁食AUC∞的比值“X”采用下式计算，
Figure S2006800136683D00331
对于给定试验受试人群中的单个成员均进行如此计算，每个受试者的“X”值相加后，将总和除以试验的受试者数目，即得平均值。如果“X”在大约0.7到大约1.43的范围内，即可确定该剂型没有食物影响。也就是说，该剂型无论是在饱食或空腹服用，均将具有基本相同的生物利用度。
洛匹那韦的饱食Cmax对禁食Cmax的比值“Y”采用下式计算，
Figure S2006800136683D00332
对于给定试验受试人群中的单个成员均进行如此计算，每个受试者的“Y”值相加后，将总和除以试验的受试者数目，即得平均值。如果“Y”在大约0.7到大约1.43的范围内，即可确定该剂型没有食物影响。也就是说，该剂型无论是在饱食或空腹服用，均将具有基本相同的生物利用度。
下面的表6更好地举例说明了“X”和“Y”值是如何从总数为20例的试验人群的单个成员进行计算的。
表6.单个受试者的Cmax和AUC饱食/禁食比值
 受试者    Cmax(饱食)/Cmax(禁食)     AUC∞(饱食)/AUC∞(禁食)
 1    1.10     0.93
 2    0.86     0.86
 3    0.74     1.25
 4    1.69     2.70
 5    0.89     1.07
 6    1.36     1.25
 7    0.97     1.25
 8    0.77     1.05
 9    1.30     1.77
 10    1.48     2.23
 11    1.12     1.45
 12    0.60     0.67
 13    0.94     0.75
 14    1.48     1.82
 15    1.19     1.32
 16    0.94     0.93
 17    0.41     0.62
 18    0.98     1.49
 19    0.95     1.01
 20    1.05     1.13
 受试者总数(N)    20     20
 总和    20.82     25.55
 均值    (20.82/20)＝1.04     (25.55/20)＝1.28
表6显示，平均Cmax值是1.04而平均AUC∞值是1.28。这些数值各自均在大约0.7到大约1.43范围内，表示本发明的剂型没有食物影响。
在进行本发明剂型与当前市售的Kaletra明胶胶囊制剂比较的几个试验时，还发现本发明剂型减少或消除了很多不良反应事件。尤其是发现本发明剂型减少或消除胃肠道不良反应。下面的表7比较了服用本发明剂型与当前市售的Kaletra明胶胶囊制剂后，以试验人群的百分率表示的不良事件数量和类型。
表7.试验人群中发生不良事件(按类型计)的百分率
不良事件类型 本发明的剂型(％受试者)    当前市售的Kaletra明胶胶囊制剂(％受试者)
腹痛     13    20
虚弱     0    23
头痛     13    23
腹泻     17    50
肠胃胀气     4    14
恶心     9    23
口味反常     4    11

Claims (16)

1.固体药物剂型在制备用于治疗HIV的药物中的应用，其中所述剂型可以不与食物一起被患者服用或者可以在禁食状态下被患者服用，其中所述剂型包含
配制成固溶体或固体分散体的洛匹那韦和利托那韦；
具有至少50℃的Tg的药学可接受的水溶性聚合物，和
具有4到10的HLB值的药学可接受的表面活性剂，
其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
2.根据权利要求1的应用，其中所述表面活性剂是失水山梨醇单脂肪酸酯。
3.根据权利要求1的应用，其中所述表面活性剂是失水山梨醇单月桂酸酯。
4.根据权利要求1的应用，其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
5.根据权利要求1的应用，其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，其中N-乙烯基吡咯烷酮占共聚物重量的60％，以及醋酸乙烯酯占共聚物重量的40％。
6.根据权利要求1的应用，其中所述剂型包含占总剂型重量50％-85％的所述水溶性聚合物和占总剂型重量2％-20％的所述表面活性剂。
7.根据权利要求1的应用，其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，并且所述表面活性剂是失水山梨醇脂肪酸酯。
8.根据权利要求1的应用，其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，其中N-乙烯基吡咯烷酮占共聚物重量的60％，以及醋酸乙烯酯占共聚物重量的40％，并且所述表面活性剂是失水山梨醇单月桂酸酯。
9.根据权利要求8的应用，其中所述剂型包含占总剂型重量50％-85％的所述水溶性聚合物和占总剂型重量2％-20％的所述表面活性剂。
10.根据权利要求1的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固体分散体。
11.根据权利要求1的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固溶体。
12.根据权利要求7的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固体分散体。
13.根据权利要求7的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固溶体。
14.根据权利要求8的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固体分散体。
15.根据权利要求8的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固溶体。
16.根据权利要求9的应用，其中所述利托那韦和洛匹那韦配制成固溶体。
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