WO2007017452A2 - Copolymere auf basis von n-vinylcaprolactam und deren verwendung als solubilisatoren - Google Patents

Copolymere auf basis von n-vinylcaprolactam und deren verwendung als solubilisatoren Download PDF

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WO2007017452A2
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Marianna Pierobon
Gerhard Rössler
Rainer Dobrawa
Kathrin MEYER-BÖHM
Ronald Frans Maria Lange
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Basf Se
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen

Definitions

  • the invention relates to the use of copolymers based on N-vinylcaprolactam as solubilizers of sparingly water-soluble substances. Furthermore, the invention relates to corresponding preparations for the preparation of preparations for the treatment of humans, animals and plants and for technical applications fertilize.
  • Solubilization is the solubilization of in a certain solvent, in particular water, difficultly or insoluble substances by surface-active compounds, the solubilizers to understand.
  • Such solublisers are able to convert poorly water-soluble or water-insoluble substances into clear, at most opalescent aqueous solutions, without the chemical structure of these substances undergoing any change (see Römpp Chemie Lexikon, 9th edition, Bd.5. P. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).
  • the solubilizates prepared are characterized in that the poorly water-soluble or water-insoluble substance is colloidally dissolved in the molecular associates of the surface-active compounds which form in aqueous solution - the so-called micelles.
  • the resulting solutions are stable single-phase systems that appear optically clear to opalescent and can be prepared without energy input.
  • solubilizers can improve the appearance of cosmetic formulations as well as food preparations by rendering the formulations transparent.
  • the bioavailability and thus the effect of drugs can be increased by the use of solubilizers.
  • solubilizers for pharmaceutical drugs and cosmetic agents mainly surfactants such as ethoxylated (hydrogenated) castor oil, ethoxylated sorbitan fatty acid esters or ethoxylated hydroxystearic acid are used.
  • solubilizers described above, used so far, show a number of application disadvantages.
  • EP-A 876 819 describes the use of copolymers of at least 60% by weight of N-vinylpyrrolidone and amides or esters with long-chain alkyl groups.
  • EP-A 948 957 is the use of copolymers of monoethylenically unsaturated carboxylic acids such as acrylic acid and hydrophobically modified comonomers such as N-alkyl or N, N-dialkyl amides of unsaturated carboxylic acids having C 8 -C 30 -alkyl radicals described.
  • solid solutions refers to a state in which a substance is dispersed in a solid matrix, for example a polymer matrix, in a molecular dispersion Example when used in solid pharmaceutical administration forms of a sparingly soluble active ingredient for improved release of the active ingredient
  • An important requirement of such solid solutions is that they are stable even after storage for a prolonged period of time, ie that the active ingredient should not crystallize out.
  • the hygroscopicity of the solubilizers also plays an important role. Solubilizers that absorb too much water from the ambient air, lead to a flow of the solid solution and the unwanted crystallization of the active ingredients. Even when processed into dosage forms too great hygroscopicity can cause problems.
  • polymeric solubilizers have the disadvantages that they either do not form stable solid solutions or are too hygroscopic. In addition, they leave room for improvement as far as solubilization in aqueous systems is concerned.
  • the invention relates to preparations for sparingly soluble in water substances.
  • the copolymers may contain 0 to 39% by weight of at least one further free-radically copolymerizable monomer c), the weight percentages of the individual components a) to c) adding up to 100% by weight.
  • the proportion of the monomer a) in the copolymer is preferably in the range of 70 to 95 wt .-%, particularly preferably in the range of 75 to 90 wt .-%.
  • Suitable monomers b) are:
  • acrylic acid, methacrylic acid, dimethacrylic acid, ethacrylic acid, maleic acid, citraconic acid, methylenemalonic acid, allyligetic acid, vinylacetic acid, crotonic acid, fumaric acid, mesaconic acid and itaconic acid are suitable, preferably acrylic acid, methacrylic acid , Maleic acid or mixtures of said carboxylic acids.
  • Preferred amidated comonomers are, for example, N-stearylacrylamide, N-stearylmethacrylamide, N- (1-methyl) undecylacrylamide, N- (1-methyl) undecylmethacrylamide, N-dodecylacrylamide, N-dodecylmethacrylamide, N-octylacrylamide, N-octylmethacrylamide, N, N -Dioctylacrylamid, N 1 N- Dioctylmethacrylamid, N-Cetylacrylamid, N-Cetylmethacrylamid, N-Myristylacrylamid, N-Myristylmethacrylamid, N- (2-ethyl) -hexylacrylamid, N- (2-ethyl) -hexylmethacrylamid.
  • this polymer can be reacted with N-alkylamines by ring opening to give the corresponding amides.
  • acrylic or methacrylic esters with fatty alcohols having a chain length of 8 to 18 carbon atoms the alkyl radicals being may or may not be unbranched.
  • octyl acrylate 2-ethylhexyl acrylate, nonyl acrylate, decyl acrylate, lauryl acrylate, myristyl acrylate, cetyl acrylate, stearyl acrylate, oleyl acrylate, behenyl acrylate, octyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, nonyl methacrylate, decyl methacrylate, lauryl methacrylate, myristyl methacrylate, cetyl methacrylate, stearyl methacrylate, oleyl methacrylate, behenyl methacrylate , tert-butylcyclohexyl acrylate.
  • b) can Vinylester long-chain aliphatic, saturated or unsaturated, unbranched C 8 -C 3 -carboxylic acids such as caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic and melissic acid are used.
  • C 8 -C 3 -carboxylic acids such as caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic and melissic acid are used.
  • Vinyl ethers are polymerized.
  • Preferred alkyl radicals of the vinyl ethers are branched or unbranched Ce-Cie alkyl chains, such as e.g. n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, and n-octadecyl.
  • the proportion of the monomers b) is preferably 1 to 25, very particularly preferably 5 to 15 wt .-%.
  • Suitable additional free-radically copolymerizable monomers c) are:
  • Monoethylenically unsaturated carboxylic acids having 3 to 8 C atoms or their salts such as e.g. Acrylic acid, methacrylic acid, dimethacrylic acid, ethacrylic acid, maleic acid, citraconic acid, methylenemalonic acid, allylacetic acid, crotonic acid, fumaric acid, meaconic acid and itaconic acid.
  • Acrylic acid, methacrylic acid or mixtures of said carboxylic acids are preferably used from this group of monomers.
  • the monoethylenically unsaturated carboxylic acids can be used as free acid, as anhydrides and in partially or completely neutralized form in the copolymerization.
  • alkali metal or alkaline earth metal bases ammonia or amines, preferably sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, soda, potash, sodium bicarbonate, magnesium oxide, calcium hydroxide, calcium oxide, gaseous or aqueous ammonia, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine , Triethanolamine, morpholine, diethylenetriamine or tetraethylenepentamine.
  • suitable comonomers c) are, for example, esters of monoethylenically unsaturated C 3 -C 8 -carboxylic acids with C 1 -C 4 -mono- or di-alcohols or nitriles of the acids mentioned.
  • Examples include: methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, hydroxybutyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate, hydroxyisobutyl acrylate, hydroxyisobutyl methacrylate, monomethyl maleate, dimethyl maleate, maleic acid monoethyl ester, diethyl maleate, acrylonitrile, methacrylonitrile.
  • Suitable comonomers c) are the N-alkyl- Ci -C 4 -alkyl or N, N-CrC 4 dialkyl amides of acrylic acid or methacrylic acid, for example, N-dimethyl acrylamide or N-tert-butylacrylamide.
  • N, N-C 1 -C 4 -dialkylamino-C 1 -C 4 -alkyl acrylates for example dimethylaminoethyl acrylate, diethylaminoethyl acrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate and the salts of the last-mentioned monomers with carboxylic acids or mineral acids and the quaternized products ,
  • Acrylamidoglycolic acid monoethylenically unsaturated sulfonic acids such as vinylsulfonic acid, allylsulfonic acid, methallylsulfonic acid, styrenesulfonic acid, acryloyl (3-sulfopropyl) esters, 3-sulfopropyl methacrylates and acrylamidomethylpropanesulfonic acid;
  • Monoethylenically unsaturated monomers containing phosphonic acid groups such as vinylphosphonic acid, allylphosphonic acid, acrylamidomethanepropanephosphonic acid.
  • copolymers may contain as monomers c) also vinyl acetate, N-vinylpyrrolidone, N-vinylimidazole, methylated N-vinylimidazole or N-vinylformamide.
  • Particularly preferred monomers c) are acrylic acid, methacrylic acid or itaconic acid and their alkali salts, very particularly preferably sodium acrylate.
  • the proportion of monomer building blocks c) in the copolymer is preferably in the range from 0 to 15% by weight, more preferably from 2 to 10% by weight.
  • the copolymers used according to the invention may have Fikentscher K values, measured at 1% strength by weight in 0.1 mol of NaCl solution, of from 5 to 50, preferably from 10 to 35, particularly preferably from 12 to 30.
  • the copolymers are prepared by free-radically polymerizing the corresponding monomers.
  • the preparation is carried out by known methods, e.g. solution, precipitation, or by reverse suspension polymerization using compounds which form radicals under the polymerization conditions.
  • the polymerization temperatures are usually in the range of 30 to 200, preferably 40 to 110 0 C.
  • Suitable initiators are, for example, azo and peroxy xyharmen and the customary redox initiator systems, such as combinations of hydrogen peroxide and reducing compounds, eg. Sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxilate and hydrazine.
  • the reaction medium used are all customary solvents in which the monomers are soluble.
  • water or alcoholic solvents e.g. Methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or mixtures of such alcohols with water used.
  • the polymerization can also be carried out in the presence of conventional regulators, if relatively lower molecular weights are to be set.
  • the solids content of the resulting organic solution is usually 20 to 60 wt .-%, in particular 20 to 35 wt .-%.
  • a nonaqueous solvent used for the polymerization may then be removed by steam distillation and exchanged for water.
  • aqueous solutions of the copolymers can be prepared by various drying methods, e.g. Spray drying, fluidized spray drying, drum drying or freeze-drying can be converted into powder form, from which can be prepared by redispersing in water again an aqueous dispersion or solution.
  • copolymers to be used according to the invention can in principle be used in all fields in which only sparingly soluble or insoluble substances are to be used in water either in aqueous preparations or should have their effect in an aqueous medium.
  • the copolymers find accordingly Use as solubilizers of sparingly water-soluble substances, in particular biologically active substances.
  • the term "sparingly soluble in water” also encompasses practically insoluble substances and means that a solution of the substance in water requires at least 30 to 100 g of water per g of substance at 20 ° C. In the case of practically insoluble substances, at least 10,000 g of water per g substance needed.
  • water-sparingly soluble biologically active substances are pharmaceutical active substances for humans and animals, cosmetic or agrochemical active substances or dietary supplements or dietary active substances.
  • Also suitable as the sparingly soluble substances to be solubilized are also dyes such as inorganic or organic pigments.
  • amphiphilic compounds for use as solubilizers for pharmaceutical and cosmetic preparations as well as food preparations are made available. They possess the property of solubilizing sparingly soluble active ingredients in the field of pharmacy and cosmetics, sparingly soluble food supplements, for example vitamins and carotenoids, but also sparingly soluble active substances for use in crop protection agents and veterinary active ingredients.
  • the copolymers can be used as solubilizers in cosmetic formulations.
  • they are suitable as solubilizers for cosmetic oils.
  • They have a good Solubilisiersort for fats and oils, such as peanut oil, jojoba oil, coconut oil, almond oil, olive oil, palm oil, castor oil, soybean oil or wheat germ oil or for essential oils such as pine pine oil, lavender oil, rosemary oil, pine needle oil, pine needle oil, eucalyptus oil, peppermint oil, sage oil , Bergamot oil, turpentine oil, lemon balm oil, juniper oil, lemon oil, aniseed oil, cardamom oil; Peppermint oil, camphor oil etc. or for mixtures of these oils.
  • inventive polymers can be used as solubilizers for sparingly soluble in water or insoluble UV absorbers such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (Uvinul ® M 40, Fa. BASF), 2,2 ', 4,4'-tetrahydroxybenzophenone (Uvinul ® D 50), 2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone (Uvinul ® D49) 2,4-dihydroxybenzophenone (Uvinul ® 400), 2-cyano-3,3-diphenylacrylate 2'-ethyl hexyl ester (Uvinul ® N 539), 2,4,6-trianilino-p- (carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi) -1, 3,5-triazine (Uvinul ® T 150), 3- (4-methoxybenzylidene) -camphor (Eusolex ® 6300, Fa.
  • 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone
  • the present invention therefore also cosmetic preparations containing at least one of the copolymers of the invention mentioned above as solubilizers. Preference is given to those preparations which, in addition to the solubilizer, contain one or more sparingly soluble cosmetic active ingredients, for example the abovementioned oils or UV absorbers.
  • solubilisates based on water or water / alcohol.
  • the solubilizers according to the invention are used in a ratio of 0.2: 1 to 20: 1, preferably 1: 1 to 15: 1, more preferably 2: 1 to 12: 1 to the sparingly soluble cosmetic active ingredient.
  • the content of solubilizer according to the invention in the cosmetic preparation is, depending on the active ingredient, in the range of 1 to 50 wt .-%, preferably 3 to 40 wt .-%, particularly preferably 5 to 30 wt .-%.
  • auxiliaries may be added to this formulation, for example nonionic, cationic or anionic surfactants such as alkylpolyglycosides, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, alkanesulfonates, fatty alcohol ethoxylates, fatty alcohol phosphates, alkylbetaines, sorbitan esters, POE sorbitan esters, sugar fatty acid esters, fatty acid polyglycerol esters, fatty acid partial glycerides, fatty acid carboxylates, fatty alcohol sulfosuccinates, Fatty acid sarcosinates, fatty acid isethionates, fatty acid taurinates, citric acid esters, silicone copolymers, fatty acid polyglycol esters, fatty acid amides, fatty acid alkanolamides, quaternary ammonium compounds, alkylphenol oxethylates, fatty amine
  • natural or synthetic compounds e.g. Lanolin derivatives, cholesterol derivatives, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, electrolytes, dyes, preservatives, acids (e.g., lactic acid, citric acid).
  • formulations are used, for example, in bath-supplement preparations such as bath oils, shaving waters, face lotions, hair lotions, colognes, toilet water and in sunscreens.
  • bath-supplement preparations such as bath oils, shaving waters, face lotions, hair lotions, colognes, toilet water and in sunscreens.
  • Another field of application is the field of oral care, for example in mouthwashes, toothpastes, denture detersive creams and the like.
  • copolymers are also suitable for industrial applications, for example for preparations of sparingly soluble colorants, in toners, preparations of magnetic pigments and the like.
  • copolymers of the invention are used as a 100% substance or preferably as an aqueous solution.
  • the solubilizer is usually dissolved in water and intensively mixed with the sparingly soluble cosmetic active ingredient to be used in each case.
  • solubilizer it is also possible for the solubilizer to be intensively mixed with the sparingly soluble cosmetic active ingredient to be used in each case and then mixed with demineralized water with constant stirring.
  • the claimed copolymers are also suitable for use as solubilizers in pharmaceutical preparations of any kind, which are characterized in that they may contain one or more sparingly soluble or water-insoluble drugs and vitamins and / or carotenoids. In particular, they are solid solutions or solubilisates for oral administration.
  • the claimed copolymers are suitable for use in oral dosage forms such as tablets, capsules, powders, solutions.
  • oral dosage forms such as tablets, capsules, powders, solutions.
  • emulsions for example fat emulsions
  • the claimed copolymers are suitable for processing a sparingly soluble drug.
  • compositions of the above kind can be obtained by processing the claimed copolymers with pharmaceutically active substances by conventional methods and using known and new active substances.
  • the application according to the invention may additionally contain pharmaceutical excipients and / or diluents.
  • adjuvants cosolvents, stabilizers, preservatives are particularly listed.
  • the pharmaceutical active ingredients used are water-insoluble or sparingly soluble substances. According to DAB 9 (Deutsches Arzneistoffbuch), the classification of the solubility of active pharmaceutical ingredients is as follows: sparingly soluble (soluble in 30 to 100 parts of solvent); poorly soluble (soluble in 100 to 1000 parts of solvent); practically insoluble (soluble in more than 10,000 parts solvent).
  • the active ingredients can come from any indication.
  • Examples are benzodiazepines, antihypertensives, vitamins, cytostatic drugs - especially taxol, anesthetics, neuroleptics, antidepressants, antibiotics, antifungals, fungicides, chemotherapeutics, urologics, platelet aggregation inhibitors, sulfonamides, spasmolytics, hormones, immunoglobulins, sera, thyroid medicines, Psychotropic drugs, antiparkinson agents and other antihyperkinetics, ophthalmics, neuropathy preparations, calcium metabolism regulators, muscle relaxants, anesthetics, lipid lowering agents, liver therapeutics, coronary agents, cardiacs, immunotherapeutics, regulatory peptides and their inhibitors, hypnotics, sedatives, gynecologics, gout, fibrinolytics, enzyme preparations and transport proteins, enzyme inhibitors, emetics , Circulation-promoting agents, diuretics, diagnostics, corticoids, cholinergics, pathway
  • a possible preparation variant is the dissolution of the solubilizer in the aqueous phase, optionally with gentle heating and the subsequent dissolution of the active ingredient in the aqueous solubilizer solution.
  • the simultaneous dissolution of solubilizer and active ingredient in the aqueous phase is also possible.
  • copolymers according to the invention as a solubilizer can also be carried out, for example, by dispersing the active ingredient in the solubilizer, if appropriate with heating, and mixing it with water while stirring.
  • solubilizers can also be processed in the melt with the active ingredients.
  • solid solutions can be obtained in this way.
  • the method of melt extrusion is suitable for this purpose.
  • Another possibility for the preparation of solid solutions is also to prepare solutions of solubilizer and active ingredient in suitable organic solvents and then to remove the solvent by conventional methods.
  • the invention therefore also relates generally to pharmaceutical preparations which contain at least one of the copolymers according to the invention as a solubilizer. Preference is given to those preparations which, in addition to the solubilizer, contain a sparingly soluble or water-insoluble pharmaceutical active substance, for example from the above-mentioned indications.
  • Particularly preferred of the abovementioned pharmaceutical preparations are those which are orally administrable formulations.
  • inventive solubilizer in the pharmaceutical preparation depending on the active ingredient, in the range of 1 to 75 wt .-%, preferably 5 to 50 wt .-%, particularly preferably 10 to 30 wt .-%.
  • Another particularly preferred embodiment relates to pharmaceutical preparations in which the active ingredients and the solubilizer are present as a solid solution.
  • the weight ratio of solubilizer to active substance is preferably from 1: 1 to 4: 1.
  • copolymers according to the invention are also suitable as solubilizers in the food industry for nutrients, auxiliaries or additives which are sparingly soluble in water or insoluble in water, such as, for example, fat-soluble vitamins or carotenoids. Examples include clear, colored with carotenoids drinks.
  • compositions include pesticides, herbicides, fungicides or insecticides, especially those preparations of pesticides used as spray or pouring broths.
  • copolymers of the invention are distinguished by a particularly good solubilizing effect.
  • the following apparatus was used: 2 l apparatus with process-controlled water bath, anchor stirrer and thermometer.
  • the apparatus had connections for 3 feeds, a reflux condenser and an inlet tube for the introduction of nitrogen or water vapor.
  • Fikentscher K values 1% strength by weight solutions of the polymer in 0.1 mol aqueous
  • VCap N-vinylcaprolactam
  • VP N-Vinypyrrolidone
  • LA Lauryl acrylate
  • VL Vinyl laurate
  • NaA Sodium acrylate
  • the initial charge of isopropanol and the portion of feed 1 was charged with nitrogen and heated at a stirring power of 75 rpm to an internal reactor temperature of 75 ° C. Upon reaching 73 ° C internal temperature, the portion of feed 2 was added and for 10 min. polymerized. The remaining amounts of feed 1 were then fed in within 4 hours and feed 2 within 5 hours. Thereafter, a further 2 hours at 75 0 C, polymerization was continued. Subsequently, isopropanol was distilled off and the reaction mixture was diluted with water and subjected to steam distillation, so that a solution having a solids content of 31, 2 wt .-% was obtained. The K value was 13.5, measured 1 wt .-% strength in water.
  • Tertiary butyl perpivalate 75% by weight active in aliphatic mixture, TBPPI-75-AL from Degussa, 82049 Pullach / Germany
  • Comparative Example A Copolymer of N-vinylpyrrolidone / lauryl acrylate / sodium acrylate (weight ratio 80/10/10), K value 13.5
  • Comparative Example B Copolymer of N-vinylpyrrolidone / lauryl acrylate / sodium acrylate (weight ratio 85/5/10), K value 14.4
  • the active ingredient and the polymer were weighed into a suitable glass vessel in a weight ratio of 1: 1 (in each case 2 g) and then 16 ml of dimethylformamide were added as solvent.
  • the reaction was stirred at 20 0 C for 24 hours on a magnetic stirrer.
  • the solution was then pulled out on a glass plate with the aid of a 120 ⁇ m doctor blade.
  • Each batch of drug is given as follows to obtain a supersaturated solution. (If the weighed mass dissolved in the medium, the weight was increased until the formation of a sediment).
  • phosphate buffer pH 7.0 was added until solubilizer and phosphate buffer in the weight ratio of 1:10 were present. With the aid of a magnetic stirrer, this mixture was stirred at 2O 0 C for 72 hours. Then at least a 1 hour rest period. After filtration of the batch, this was measured photometrically and determines the content of active ingredient.
  • solubilizers according to the invention were clearly superior.
  • the weight gain of a sample of the copolymer was determined after storage for 24 hours at a constant humidity (76%) and rechecked after 14 days. After 14 days the values were unchanged.
  • the copolymers of the invention showed a significantly lower hygroscopicity.

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Abstract

Verwendung von Copolymeren, enthaltend a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam; b) 1 bis 40 Gew. -% mindestens eines Monomeren b) ausgewählt aus der Gruppe der: b1) C8-C30-Alkylester von monoethylensich ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren; b2) N-Alkyl- oder N,N-Dialkylsubstituierten Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit C8 bis C30-Alkylresten; b3) der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C8-C30-Carbonsäuren; b4) der C8-C30-Alkyl-Vinylether, als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen.

Description

Copolymere auf Basis von N-Vinylcaprolactam und deren Verwendung als Solubilisato- ren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Copolymerisaten auf Basis von N- Vinylcaprolactam als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Zubereitungen für die Herstellung von Präparaten zur Behandlung von Mensch, Tier und Pflanzen sowie für technische Anwen- düngen .
Bei der Herstellung homogener Zubereitungen insbesondere von biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.
Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, den Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solublisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opales- zierende wäßrige Lösungen zu überführen, ohne daß hierbei die chemische Struktur dieser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).
Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, daß der schlecht wasser- lösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wäßriger Lösung bilden - den sogenannten Mizellen - kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen und ohne Energieeintrag hergestellt werden können.
Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwen- düng von Solubilisatoren gesteigert werden.
Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxiliertes (hydriertes) Ricinusöl, ethoxilierte Sorbitanfettsäureester oder ethoxilierte Hydroxystearinsäure eingesetzt,. Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile.
Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung. In der EP-A 876 819 ist die Verwendung von Copolymeren aus mindestens 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und Amiden oder Estern mit langkettigen Alkylgruppen beschrieben.
In der EP-A 948 957 ist die Verwendung von Copolymerisaten aus monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren wie beispielsweise Acrylsäure und hydrophob modifizierten Comonomeren wie beispielsweise N-Alkyl- oder N, N-Dialkyl- Amiden ungesättigter Carbonsäuren mit C8-C30-Al ky I resten beschrieben.
Eine weitere wünschenswerte Anforderung an Solubilisatoren ist die Fähigkeit, mit schwerlöslichen Substanzen sogenannte „feste Lösungen" auszubilden. Der Begriff feste Lösungen bezeichnet einen Zustand, in dem eine Substanz molekulardispers in einer festen Matrix, beispielsweise einer Polymermatrix, verteilt ist. Solche festen Lösungen führen zum Beispiel bei Verwendung in festen pharmazeutischen Darreichungsformen eines schwerlöslichen Wirkstoffs zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs. Eine wichtige Anforderung an solche feste Lösungen ist, dass sie auch bei Lagerung über längere Zeit stabil sind, d.h., dass der Wirkstoff nicht auskristallisieren soll.
Bei der Ausbildung von festen Lösungen spielt neben der grundsätzlichen Fähigkeit der Solublisatoren zur Bildung von festen Lösungen auch die Hygroskopizität der Solubilisatoren eine bedeutende Rolle. Solubilisatoren, die aus der Umgebungsluft zuviel Wasser aufnehmen, führen zu einem Zerfliessen der festen Lösung und der unerwünschten Kristallisation der Wirkstoffe. Auch bei der Verarbeitung zu Darreichungsformen kann eine zu große Hygroskopizität Probleme bereiten.
Die bisher bekannten polymeren Solubilisatoren weisen die Nachteile auf, dass sie entweder keine stabilen festen Lösungen ausbilden oder zu hygroskopisch sind. Aus- serdem lassen sie noch Raum für Verbesserungen, was die Solubiliserung in wässrigen Systemen betrifft.
Es bestand daher die Aufgabe, neue und verbesserte Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bereitzustellen, die die geschilderten Nachteile nicht aufweisen.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch Verwendung von Copolymeren, enthaltend
a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam,
b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren ausgewählt aus der Gruppe der
b1)C8-C30-Alkylester von monoethylensich ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren,
b2) N-Alkyl- oder N,N-Dialkylsubstituierten Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit C8 bis C30-Al kyl resten, b3)der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C8-C3o-Carbonsäuren,
b4) der C8-C3o-Alkyl-Vinylether,
wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten zu 100 Gew.-% addieren.
Weiterhin betrifft die Erfindung Zubereitungen für in Wasser schwerlösliche Substanzen.
Gegebenenfalls können die Copolymere 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c) enthalten, wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis c) zu 100 Gew.-% addieren.
Der Anteil des Monomeren a) im Copolymerisat liegt bevorzugt im Bereich von 70 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 75 bis 90 Gew.-%.
Als Monomere b) kommen in Betracht:
N-C8-C30-Al kyl- oder N,N-C8-C30-Dialkyl-substituierte Amide von monoethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren, wobei es sich bei den Alkylresten um geradkettige oder verzweigte aliphatische oder cycloaliphatische Alkylreste mit 8 bis 30, bevorzugt 8 bis 18 Kohlenstoffatomen handelt. Unter den monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen kommen hierbei Acrylsäure, Methacrylsäure, Dimethac- rylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Methylenmalonsäure, Allylessig- säure, Vinylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Mesaconsäure und Itaconsäure in Betracht, bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren.
Bevorzugte amidierte Comonomere sind beispielsweise N-Stearylacrylamid, N- Stearylmethacrylamid, N-(1-Methyl)undecylacrylamid, N-(1- Methyl)undecylmethacrylamid, N-Dodecylacrylamid, N-Dodecylmethacrylamid, N- Octylacrylamid, N-Octylmethacrylamid, N,N-Dioctylacrylamid, N1N- Dioctylmethacrylamid, N-Cetylacrylamid, N-Cetylmethacrylamid, N-Myristylacrylamid, N-Myristylmethacrylamid, N-(2-Ethyl)-hexylacrylamid, N-(2-Ethyl)-hexylmethacrylamid.
Im Falle von Maleinsäureanhydrid als Comonomer kann diese polymeranalog mit N- Alkylaminen durch Ringöffnung zu den entsprechenden Amiden umgesetzt werden.
Als weitere Comonomere b) können monoethylenisch ungesättigte C3-C8-
Carbonsäureester mit einem C8-C30-Alkohol, bevorzugt einem C8-Ci8-AIkOhOl, eingesetzt werden.
Besondere Bedeutung kommt hierbei den Acryl- bzw. Methacrylsäureestem mit Fettal- koholen einer Kettenlänge von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste ver- zeigt oder unverzweigt sein können, zu.
Insbesondere seien hier genannt: Octylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Nonylacrylat, Decy- lacrylat, Laurylacrylat, Myristylacrylat, Cetylacrylat, Stearylacrylat, Oleylacrylat, Behenylacrylat, Octylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Nonylmethacrylat, Decylmethacrylat, Laurylmethacrylat, Myristylmethacrylat, Cetylmethacrylat, Stearylmethacrylat, Oleylmethacrylat, Behenylmethacrylat, tert.-Butylcyclohexylacrylat.
Als weitere zusätzliche Komponente b) können Vinylester langkettiger aliphatischer, gesättigter oder ungesättigter, unverzweigter C8-C3o-Carbonsäuren, wie z.B. Capryl- säure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachin- säure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure sowie Melissensäure eingesetzt werden.
Ferner können als Monomere b) C8-C3o-Alkyl-Vinylether, bevorzugt C8-Ci8-Alkyl-
Vinylether einpolymerisiert werden. Als bevorzugte Alkylreste der Vinylether seien verzweigte oder unverzweigte Ce-Cie-Alkylketten wie z.B. n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl sowie n-Octadecyl genannt.
Besonders bevorzugte Monomere b) Laurylacrylat und Vinyllaurat.
Der Anteil der Monomeren b) beträgt bevorzugt 1 bis 25, ganz besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%.
Als zusätzliche radikalisch copolymerisierbare Monomere c) kommen in Betracht:
Monoethylenisch ungesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen oder deren Salze, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Dimethacrylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Methylenmalonsäure, Allylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Me- saconsäure und Itaconsäure.
Aus dieser Gruppe von Monomeren werden bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren verwendet.
Die monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren können als freie Säure, als Anhydride sowie in partiell oder vollständig neutralisierter Form bei der Copolymerisation eingesetzt werden.
Für die Neutralisation der oben genannten Carbonsäuren verwendet man vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, Ammoniak oder Amine, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge, Soda, Pottasche, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumoxid, Calci- umhydroxid, Calciumoxid, gasförmiges oder wäßriges Ammoniak, Triethylamin, Etha- nolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Morpholin, Diethylentriamin oder Tetra- ethylenpentamin. Weitere geeignete Comonomere c) sind beispielsweise Ester von monoethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäuren mit CrC4-Mono- oder Di-Alkoholen oder Nitrile der genannten Säuren. Beispielhaft seien genannt: Acrylsäuremethylester, Acrγlsäure- ethylester, Methacrylsäuremethylester, Methacrylsäureethylester, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropyl- methacrylat, Hydroxyisobutylacrylat, Hydroxyisobutylmethacrylat, Maleinsäuremonomethylester, Maleinsäuredimethylester, Maleinsäuremonoethylester, Maleinsäure- diethylester, Acrylnitril, Methacrylnitril. Weitere geeignete Comonomere c) sind die N-Ci -C4-Al kyl- oder N,N-CrC4-Dialkyl- Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, beispielsweise N-Dimethylacrylamid oder N-tert.-butylacrylamid.
Weiterhin eignen sich N,N-Ci-C4-Dialkyl-amino-Ci-C4-alkyl-acrylate wie beispielsweise Dimethylaminoethylacrylat, Diethyl-aminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, Diethylaminoethylmethacrylat sowie die Salze der zuletzt genannten Monomeren mit Carbonsäuren oder Mineralsäuren sowie die quatemierten Produkte.
Weitere geeignete Monomere c) sind beispielsweise:
Acrylamidoglycolsäure, monoethylenisch ungesättigte Sulfonsäuren wie Vinylsulfon säure, Allylsulfonsäure, Methallylsulfonsäure, Styrolsulfonsäure, Acrγlsäure-(3-sulfo- propyl)ester, Methacrylsäure(3-sulfopropyl)ester und Acrylamidomethylpropansulfon säure;
Phosphonsäuregruppen enthaltende monoethylenisch ungesättigteMonomere, wie Vinylphosphonsäure, Allylphosphonsäure.Acrylamidomethanpropanphosphonsäure.
Weiterhin können die Copolymere als Monomere c) auch Vinylacetat, N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, methyliertes N-Vinylimidazol oder N-Vinylformamid enthalten.
Es ist selbstverständlich auch möglich, Mischungen der genannten Monomeren einzusetzen.
Besonders bevorzugte Monomere c) sind Acrylsäure, Methacrylsäure oder Itaconsäure und deren Alkalisalze, ganz besonders bevorzugt Natriumacrγlat.
Der Anteil der Monomerbausteine c) im Copolymerisat liegt bevorzugt im Bereich von 0 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt beträgt er 2 bis 10 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymere können K-Werte nach Fikentscher, gemessen 1 gew.-%ig in 0,1 mol NaCI-Lösung, von 5 bisθO, bevorzugt 10 bis35, be- sonders bevorzugt 12 bis 30, aufweisen. Die Copolymerisate werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden Monomeren radikalisch polymerisiert.
Die Herstellung erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. der Lösungs-, Fällungs-, oder durch umgekehrte Suspensions- Polymerisation unter Verwendung von Verbindungen, die unter den Polymerisationsbedingungen Radikale bilden.
Die Polymerisationstemperaturen liegen üblicherweise in dem Bereich von 30 bis 200, vorzugsweise 40 bis 1100C. Geeignete Initiatoren sind beispielsweise Azo- und Pero- xyverbindungen sowie die üblichen Redoxinitiatorsysteme, wie Kombinationen aus Wasserstoffperoxid und reduzierend wirkenden Verbindungen, z. B. Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxilat und Hydrazin.
Als Reaktionsmedium finden alle üblichen Lösungsmittel Verwendung, in denen die Monomere löslich sind. Vorzugsweise werden Wasser oder alkoholische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder Gemische solcher Alkohole mit Wasser, eingesetzt.
Um zu gewährleisten, daß die Reaktion zu homogenen Produkten führt, ist es vorteilhaft, die Monomere und den Starter separat der Reaktionslösung zuzuführen. Dies kann beispielsweise in Form von getrennten Zuläufen für die einzelnen Reaktionspartner erfolgen.
Die Polymerisation kann auch in Gegenwart üblicher Regler durchgeführt werden, falls relativ niedrigere Molekulargewichte eingestellt werden sollen.
Der Feststoffgehalt der erhaltenen organischen Lösung beträgt üblicherweise 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 20 bis 35 Gew.-%.
Ein für die Polymerisation verwendetes nicht-wässriges Lösungsmittel kann anschließend mittels Wasserdampfdestillation entfernt und gegen Wasser ausgetauscht werden.
Die wäßrigen Lösungen der Copolymere können durch verschiedene Trocknungsverfahren wie z.B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform überführt werden, aus der sich durch Redispergieren in Wasser erneut eine wäßrige Dispersion bzw. Lösung herstellen läßt.
Anwendungen:
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Sub- stanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.
Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanzen pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.
Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.
Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zuberei- tungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren.
Solubilisatoren für Kosmetik:
Erfindungsgemäß können die Copolymere als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisiervermögen für Fette und öle, wie Erdnußöl, Jojobaöl, Kokosnußöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für etherische öle wie Latschen kiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefern nadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Pfefferminzöl, Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen ölen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul® D49), 2,4- Dihydroxybenzophenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2'- ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1 ,3,5- triazin (Uvinul® T 150), 3-(4-Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4-aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure- 3,3,5-trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p- Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäure-2-isoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch kosmetische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere der eingangs genannten Zusammensetzung als Solubilisatoren enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen oder mehrere schwerlösliche kosmetische Wirkstoffe, beispielsweise die oben genannten öle oder UV-Absorber enthalten.
Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Was- ser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.
Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettal koholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE-Sorbitanester, Zuckerfettsäureester, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettal- koholsulfosuccinate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fet- taminoxethylate, Cosolventien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..
Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farb- Stoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.
Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette so- wie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.
Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, bei- spielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.
Beschreibung der Solubilisierungsmethode:
Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wäßrige Lösung eingesetzt werden.
Üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwen- denden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.
Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.
Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:
Die beanspruchten Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich um feste Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation.
So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungs- formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlöslichen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Besonders bevorzugt finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.
Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, bei- spielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.
Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmli- chen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Anwendung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.
Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittel buch) erfolgt die Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungs- mittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.
Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, GaI- lenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.
Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wäßrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wäßrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubili- sator und Wirkstoff in der wäßrigen Phase ist ebenfalls möglich.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispiels- weise auch in der Weise erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.
Weiterhin können die Solubilisatoren auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Hierfür eignet sich unter anderem auch das Verfahren der Schmelzextrusion. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischen Lösungsmitteln herzustellen und das lösungsmittel anschliessend durch übliche Verfahren zu entfernen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens einen der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.
Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.
Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, bei denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vor- zugsweise von 1 :1 bis 4:1.
Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:
Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittel bereich für schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien klare, mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.
Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insectizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.
Die erfindungsgemäßen Copolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubili- sierende Wirkung aus.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere näher erläutert.
Beispiele
Zur Herstellung der Polymere wurde die folgende Apparatur verwendet: 2 I-Apparatur mit prozessgesteuertem Wasserbad, Ankerrührer und Thermometer. Die Apparatur verfügte über Anschlüsse für 3 Zuläufe, einen Rückflußkühler sowie über ein Einleitungsrohr, für die Einleitung von Stickstoff oder Wasserdampf.
K-Werte nach Fikentscher: 1 gew.-%ige Lösungen des Polymers in 0,1 mol wässriger
Lösung von NaCI.
Verwendete Abkürzungen: VCap: N-Vinylcaprolactam VP: N-Vinypyrrolidon LA: Laurylacrylat VL: Vinyllaurat NaA: Natriumacrylat
Beispiel 1
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylcaprolactam / Laurylacrylat/ Natriumacrylat (Gewichtsverhältnis 85 / 5 /10) Die Vorlage wurde mit Stickstoff begast und auf eine Reaktorinnentemperatur von 75 °C aufgeheizt. Zulauf 1 und Zulauf 2 wurden bei einer Rührleistung von 150 U/min anschließend innerhalb von 4 Stunden zugefahren, Zulauf 3 innerhalb von 4,5 Stunden. Danach wurde noch 2 Stunden bei 75 °C nachpolymerisiert. Anschliessend wurden 300 ml Ethanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Dazu wurden bei einer Innentemperatur von 102 0C 11 Wasser als Wasserdampf während eines Zeitraums von 1 ,5 Stunden eingeleitet. Nach der Destillation wurde die Polymerlösung mit 500 ml Wasser verdünnt.
Menge Stoff g
Vorlage 350,0 Ethanol
10,0 VCap
Zulauf 1 400,0 Ethanol
330,0 VCap
20,0 LA
Zulauf 2 107,2 g 37,3 gew.-%ige Lösung von NaA in Wasser Zulauf 3 89,3 Ethanol
10,7 tertiär-Butylperpivalat *
Man erhielt eine klare, viskose Lösung. Der K-Wert betrug 17.1.
Beispiel 2
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylcaprolactam / Laurylacrylat/ Natriumacrylat
(Gewichtsverhältnis 80 / 10 /10)
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1.
Menge Stoff g Vorlage 350,0 Ethanol 10,0 VCap Zulauf 1 400,0 Ethanol
310,0 VCap
40,0 LA
Zulauf 2
107,2 37,3 gew.-%ige Lösung von NaA in Wasser
42,8 Wasser
Zulauf 3 89,3 Ethanol
10,7 tertiär-Butylperpivalat
Man erhielt eine klare, viskose Lösung. Der K-Wert betrug 14.9.
Beispiel 3
Herstellung von Copolymeren aus N-Vinylcaprolactam / N-Vinylpyrrolidon/ Vinyllaurat (Gewichtsverhältnis 60 / 30 /10)
Die Vorlage aus Isopropanol und der Teilmenge von Zulauf 1 wurde mit Stickstoff be- gast und bei einer Rührleistung von 75 U/min auf eine Reaktorinnentemperatur von 75 °C aufgeheizt. Bei Erreichen von 73 °C Innentemperatur wurde die Teilmenge von Zulauf 2 zugegeben und für 10 min. anpolymerisiert. Dann wurden die Restmengen von Zulauf 1 innerhalb von 4 Stunden und von Zulauf 2 innerhalb von 5 Stunden zugefahren. Danach wurde noch 2 Stunden bei 75 0C nachpolymerisiert. Anschliessend wurde Isopropanol abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen, sodass eine Lösung mit einem Feststoffgehalt von 31 ,2 Gew.-% erhalten wurde. Der K-Wert betrug 13,5, gemessen 1 gew.-%ig in Wasser.
Menge Stoff g
Vorlage 100,0 Isopropanol
10,0 VCap
75,0 Zulauf 1
5,33 Zulauf 2 Zulauf 1 250,0 lsopropanol
300,0 VCap
150,0 VP
50,0 VL
Zulauf 2 100,0 lsopropanol
6,66 tertiär-Butylperpivalat
Man erhielt eine klare, viskose Lösung. Der K-Wert betrug 14.9.
• tertiär-Butylperpivalat : 75 gew.%-ig aktiv in Aliphatengemisch, TBPPI-75-AL von Fa. Degussa, 82049 Pullach / Deutschland
Zum Vergleich wurden folgende Copolymere hergestellt:
Vergleichsbeispiel A: Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon/ Laurylacrylat/ Natriumacrylat (Gewichtsverhältnis 80 / 10 /10), K-Wert 13.5
Vergleichsbeispiel B: Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon/ Laurylacrylat/ Natriumacrylat (Gewichtsverhältnis 85 / 5 /10), K-Wert 14.4
Herstellung von festen Lösungen: Allgemeine Vorschrift
Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs wurden der Wirkstoff und das Polymer im Gewichtsverhältnis 1 :1 in ein geeignetes Glasgefäß eingewogen (jeweils 2g) und anschließend 16ml Dimethylformamid als Lösungsmittel hinzugefügt. Der Ansatz wurde bei 200C 24 Stunden auf einem Magnetrührer gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Hilfe eines 120μm-Rakels auf einer Glasplatte ausgezogen. Diese wur- de 0,5 Stunden bei RT im Abzug getrocknet und anschließend im Trockenschrank bei 500C und 10mbar für weitere 0,5 Stunden getrocknet, um das Lösungsmittel quantitativ zu entfernen. Die Proben wurden anschließend visuell begutachtet. Wenn die Filme klar waren und der Wirkstoff nach 7 Tagen nicht auskristallisierte, wurde der Wirkstoff als stabil im Polymer gelöst beurteilt (Angabe in Tabelle 1 : 50 % gelöst). Wenn mit ei- nem Wirkstoffanteil von 50 Gew.-% keine feste Lösung zu erzielen war, wurde der Versuch mit einer Wirkstoffbeladung von 33 Gew.-% wiederholt (Angabe in Tabelle 1 : 33 % gelöst). Die erfindungsgemäßen Copolymere zeigten insgesamt eine höhere Kapazität zur Ausbildung einer festen Lösung. Tabelle 1 : Stabilität einer festen Lösung
Figure imgf000016_0001
Herstellung von Solubilisaten
In ein Becherglas wurden 2g des Copolymers eingewogen. Anschließend wurde dem
Ansatz jeweils ein Arzneistoff wie folgt zugewogen, um eine übersättigte Lösung zu erhalten. (Falls sich die eingewogene Masse im Medium auflöste, wurde die Einwaage bis zur Ausbildung eines Bodensatzes erhöht).
Zugewogene Menge an Wirkstoff: 17-ß-Estradiol 0,2 g; Piroxicam 0,2 g; Clotrimazol
0,2 g; Carbamazepin 0,3 g
Anschließend wurde Phosphatpuffer pH 7,0 hinzugegeben, bis Solubilisator und Phosphatpuffer im Gewichtsverhältnis von 1 :10 vorlagen. Mit Hilfe eines Magnetrührers wurde dieser Ansatz bei 2O0C 72 Stunden gerührt. Danach erfolgte mindestens eine 1 stündige Ruhezeit. Nach der Filtration des Ansatzes wurde dieser photometrisch vermessen und der Gehalt an Wirkstoff bestimmt.
Vor allem bei der physiologisch bedeutsamen Solubilisierung bei 37 °C waren die erfindungsgemäßen Solubilisatoren deutlich überlegen.
Tabelle 2: Solubilisierung bei 20 0C in g/100 ml
Figure imgf000016_0002
Tabelle 3: Solubilisierung bei 37 0C in g/100ml
Figure imgf000016_0003
Vgl.bsp. A 0,16 0,12 0,31
Bestimmung der Hygroskopizität
Zur Bestimmung der Hygroskopizität wurde die Gewichtszunahme einer Probe des Copolymers nach Lagerung von 24 Stunden bei konstanter Luftfeuchtigkeit (76 %) bestimmt und nach 14 Tagen erneut überprüft. Nach 14 Tagen waren die Werte unverändert. Die erfindungsgemäßen Copolymere zeigten eine deutlich geringere Hygroskopizität.
Tabelle 4
Figure imgf000017_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Copolymeren, enthaltend
a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam
b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren b) ausgewählt aus der Gruppe der
b1) C8-C30-Al kylester von monoethylensich ungesättigten C3-C8-
Carbonsäuren,
b2) N-Alkyl- oder N.N-Dialkylsubstituierten Amide der Acrylsäure oder der
Methacrylsäure mit C8 bis C30-Al kylresten,
b3) der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C8-C30-Carbonsäuren,
b4) der C8-C30-Alkyl-Vinylether,
als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Substanzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Copolymere 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monoethylenisch ungesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen und deren Salzen, Estern von monoethylenisch ungesättigte
C3-C8-Carbonsäuren mit CrC4-Mono- oder Di-Alkoholen und Nitrilen der genannten Säuren, N-Ci -C4-Al kyl- oder N,N-CrC4-Dialkyl-Amiden der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, N,N-Ci-C4-Dialkyl-amino-Ci-C4-alkyl- acrylaten und deren Salzen, Acrylamidoglycolsäure, monoethylenisch ungesättigten Sulfonsäuren, Phosphonsäuregruppen enthaltenden monoethylenisch ungesättigten Monomeren, Vinylacetat, N-Vinylpyrrolidon, N- Vinylimidazol und N-Vinylformamid, enthalten, wobei sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis c) zu 100% addieren.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Copolymeren
a) 70 bis 95 Gew.-% N-Vinylcaprolactam,
b) 5 bis 30 Gew.-% mindestens eines Monomeren b),
c) 0 bis 25 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c),
enthalten.
4. Verwendung nach einem der Ansprüchen 1 bis 3, wobei die Copolymere 2 bis 10 Gew.-% an Monomer c) enthalten.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Copolymeren als Mo- nomere b) C8-C30-Alkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure enthalten.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Copolymeren als Monomer b) Laurylacrylat enthalten.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche I bis 6, wobei die Copolymeren als Monomer b) Vinyllaurat enthalten.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Copolymeren als Monomer c) Natriumacrylat enthalten.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 wobei die Copolymeren einen K- Wert von 12 bis 30 aufweisen.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Copolymere durch radikalische Polymerisation der Monomeren a) bis c) erhalten werden.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei es sich bei den in Wasser schwerlöslichen Substanzen um biologisch aktive Substanzen handelt.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von Krankheiten
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für kosmetische Zubereitungen.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für agrochemische Zubereitungen.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für Nahrungsergänzungsmittel oder dietätische Mittel.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für Lebensmittel.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für Zubereitungen von Farbstoffen.
18. Zubereitungen von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, enthaltend als Solubilisatoren Copolymere, enthaltend
a) 60 bis 99 Gew.-% N-Vinylcaprolactam b) 1 bis 40 Gew.-% mindestens eines Monomeren b) ausgewählt aus der Gruppe der
b1) C8-C30-Al kylester von monoethylenisch ungesättigten C3-C8- Carbonsäuren,
b2) N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl-substituierten Amide der Acrylsäure oder der Methacrylsäure mit C8 bis C30-Al kylresten,
b3) der Vinylester von aliphatischen unverzweigten C8-C30-Carbonsäuren,
b4) der C8-C30-Alkyl-Vinylether.
19. Zubereitungen nach Anspruch 18, wobei die Copolymeren 0 bis 39 Gew.-% mindestens eines weiteren radikalisch copolymerisierbaren Monomeren c) enthalten und sich die Gew.-% Angaben der Einzelkomponenten a) bis c) zu 100% addieren.
20. Zubereitungen nach Anspruch 18 oder 19, in denen die in Wasser schwerlösliche Substanz in den Copolymeren in Form einer festen Lösung vorliegen.
21. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 20, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz eine biologisch aktive Substanz.
22. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff.
23. Zubereitungen nach Anspruch 22, in Form oral applizierbarer Darreichungsformen.
24. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen kosmetischen Wirkstoff.
25. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz einen agrochemischen Wirkstoff.
26. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , enthaltend als in Wasser schwerlösliche biologisch aktive Substanz ein Nahrungsergänzungsmittel oder einen dietätischen Wirkstoff.
27. Zubereitungen nach Anspruch 18 oder 20, enthaltend als in Wasser schwerlösliche Substanz einen Farbstoff.
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