SK283236B6

SK283236B6 - Niekoľkovrstvová tableta na okamžité a predĺžené uvoľňovanie jednej alebo niekoľkých účinných látok a spôsob jej prípravy

Info

Publication number: SK283236B6
Application number: SK932-2000A
Authority: SK
Inventors: Olivier Saslawski; Laurence Orlando
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2003-04-01
Also published as: DE69807747D1; AU743195B2; NO20003289D0; ATE223207T1; UA55503C2; BR9814345A; WO1999033448A1; CN1283110A; CZ291884B6; FR2772615B1; ES2182397T3; KR100574207B1; CN1163220C; HU226069B1; DK1041972T3; ID26313A; EP1041972A1; PT1041972E; US6372255B1; CZ20002332A3

Abstract

Niekoľkovrstvová tableta na okamžité a predĺžené uvoľňovanie jednej alebo niekoľkých účinných látok obsahuje aspoň dve prekrývajúce sa vrstvy, pričom prvá vonkajšia vrstva obsahuje zmes excipientov a prvé účinné látky okamžite sa uvoľňujúce a druhá vrstva, v styku s prvou vrstvou, obsahuje biologicky neodbúrateľnú inertnú poréznu polymérnu matricu s dispergovanou druhou účinnou látkou.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka niekoľkovrstvových tabliet ako pevných galenických foriem s riadeným uvoľňovaním na okamžité a potom predĺžené uvoľňovanie jednej alebo niekoľkých látok.

Doterajší stav techniky

Význam galenických foriem s riadeným uvoľňovaním na okamžité a potom predĺžené uvoľňovanie jednej alebo niekoľkých látok je nesporný. Okamžité uvoľňovanie účinnej látky zaručí prakticky okamžitú biologickú dostupnosť, ktorá je zvlášť žiaduca v prípade pacientov trpiacich akútnymi stavmi.

Ale v prípade účinných látok s krátkym polčasom životnosti je terapeutická aktivita len dočasná. Na účinnú terapiu je často nutné kontinuálne a pravidelné dodávanie účinnej látky. S týmto cieľom boli vyvinuté viaceré systémy s okamžitým a s predĺženým uvoľňovaním (patentové spisy a zverejnené prihlášky vynálezu číslo WO 96/03111, US 4 990335, EP 352190, BE 905282, EP 106443, EP 36350, EP 615444 a EP 220670).

Pri systémoch známych zo stavu techniky závisí ale kinetika uvoľňovania účinnej látky od mnohých činiteľov, ako sú enzymatická aktivita a podmienky pH, ktoré sú podstatne odlišné nielen pri rôznych jedincoch, ale kolíšu aj pri tom istom jedincovi v závislosti od zaplnenia žalúdka. Okrem toho kolíšu podmienky pH v celom zažívacom trakte. Je teda ťažké presne predpovedať in vivo profil uvoľňovania danej látky po podaní systémov s okamžitým a s predĺženým uvoľňovaním známym zo stavu techniky.

Úlohou vynálezu je preto vývoj tabliet, ktoré uvoľňujú účinné látky nezávisle od podmienok podania in vivo.

Podstata vynálezu

Viacvrstvová tableta na okamžité a predĺžené uvoľňovanie jednej alebo niekoľkých účinných látok obsahujúca aspoň dve prekrývajúce sa vrstvy sa podľa vynálezu vyznačuje tým, že:

- prvá vonkajšia vrstva obsahuje zmes excipientov a prvé okamžite sa uvoľňujúce účinné látky;

- druhá vrstva, v styku s prvou vrstvou, obsahuje biologicky neodbúrateľnú inertnú poréznu polymému matricu s dispergovanou druhou účinnou látkou.

Tablety podľa vynálezu poskytujú výbornú reprodukovateľnosť výsledkov a umožňujú zvýšené riadenie rýchlosti uvoľňovania počas fázy predĺženého uvoľňovania účinnej zložky. Použitie tabliet podľa vynálezu umožňuje optimalizovať dodávku účinných látok telu pri rešpektovaní tak schopnosti jedinca znášať účinnú látku, ako aj farmakokinetických a metabolických profilov účinnej látky.

Tablety podľa vynálezu sú výhodné z hľadiska formulovania účinných zložiek, keďže vhodná voľba excipientov vedie k tabletám s vysokou koncentráciou účinných látok.

Je teda možné vyrábať tablety s veľmi vysokými dávkami majúce prijateľné rozmery na orálne podanie.

Druhá vrstva tabliet, upravená v styku s prvou vrstvou, je alebo úplne, alebo len čiastočne obklopená prvou vrstvou.

V prvom prípade sú obe vrstvy sústredné.

V druhom prípade je v styku s prvou vrstvou len jeden z povrchov druhej vrstvy a v nasledujúcom texte je tento typ tablety nazývaný „obsahujúci paralelné vrstvy“, pričom tvar tablety nie je dôležitý a je predovšetkým oválny. Je zrejmé, že v tomto druhom prípade majú obidve vrstvy jeden vonkajší povrch, ich druhý povrch je vo vzájomnom styku.

Výhodne sú tablety podľa vynálezu dvojvrstvové. Vynález však zahŕňa taktiež viacvrstvové tablety, pokiaľ majú definovanú kombináciu prvej a druhej vrstvy.

Pri niektorých účinných látkach sa môže vyskytnúť problém stálosti účinnej zložky začlenenej do matrice s predĺženým uvoľňovaním. V tomto prípade sa dáva prednosť príprave tabliet so sústrednými vrstvami.

Kinetika uvoľňovania účinnej látky závisí v každom prípade od presného zloženia uvažovanej vrstvy. Kinetika uvoľňovania účinnej látky sa môže riadiť voľbou povahy a množstva excipientov pre obidve vrstvy.

Pre prvú vrstvu je charakteristické, že sa v mieste podania rýchlo rozpadne. Na rozdiel od toho, druhá vrstva nie je biologicky odbúrateľná. Jej matrica je inertná v tom zmysle, že nereaguje s okolitým prostredím. Matrica druhej vrstvy si ponecháva svoju fyzikálnu a chemickú integritu počas predĺženého uvoľňovania účinnej látky, nezávisle od kolísania hodnoty pH.

Okamžitý rozpad prvej vrstvy po styku s vodným prostredím, ako je fyziologické prostredie, vysvetľuje okamžité uvoľnenie prvej účinnej látky.

V prípade druhej vrstvy dochádza k uvoľňovaniu druhej účinnej látky vylúhovaním a difúziou, keďže matrica, ktorá ju tvorí, je inertná (neeroduje sa a vo vodnom prostredí - nenapučí). Obklopujúce vodné prostredie postupne preniká do inertnej poréznej matrice a potom progresívne toto vodné prostredie rozpúšťa účinnú látku dispergovanú v inertnej matrici. Vo svojej podstate pomalý difúzny pochod vysvetľuje predĺžené uvoľňovanie druhej účinnej látky.

Zatiaľ, čo mechanizmus rozpadania prvej vrstvy nezávisí od povahy účinnej látky alebo od nej nezávisí v prevažnej miere, je zrejmé, že viac alebo menej hydrofilný charakter účinnej látky druhej vrstvy môže ovplyvniť kinetiku vylúhovania alebo difúzie.

Vynález však nie je obmedzený povahou účinnej látky. Každá vrstva môže obsahovať rôzne aktívne zložky.

Ale podľa špecifického vyhotovenia vynálezu obsahujú prvá aj druhá vrstva rovnakú účinnú latku.

Aktívne látky je možné zvoliť predovšetkým z nasledujúcich skupín (na označenie účinných látok boli prijaté medzinárodné neobchodné názvy):

- liečivá pôsobiace na astmu ako 2-etoxymetyl-4-(3H)-pteridinón a rozširovače priedušiek ako teofylín a/alebo niektoré protizápalové činidlá a antihistaminiká typu ketotifénu;

- liečivá účinné pri liečbe cukrovky a jej aktívnych komplikácií neurologického, nefrologického, okulámeho alebo vaskulárneho typu; uvádza sa napríklad metformín, hypolipidemické činidlá ako fenofibrát alebo pravastatín a vo všeobecnosti anti-ateromatózne činidlá;

- liečivá aktívne pri liečbe alkoholizmu ako acamprosát;

- priferálne analgetiká, napríklad deriváty paraaminofenolu ako paracetamol, salicylované deriváty ako aspirín, diflunisal, deriváty kyseliny propiónovej ako ibuprofén, fenoprofén, ketoprofén, deriváty aminochinolínu ako floctafenín, deriváty pyrazolónu ako noramidopyrín;

- centrálne analgetika ako dextropoxyfén, kodeín, morím, petidín, dextromoramid, buprenorfín, nalbufín, pentazocín;

- antispazmodiká ako tiemónium, difemerín, floroglucinol, trimebutín, pinaverium, prifinium;

- nesteroidné protizápalové činidlá a napríklad:

- deriváty arylpropiónovej kyseliny ako ketoprofén, ibuprofén, naproxén, flurbiprofén, alminoprofén, tiaprofénová kyselina;

- aryloctové deriváty ako je dicklofenac, fentiazac;

- arylkarboxylové deriváty ako fenbufén, etodolac;

- antranilové deriváty alebo fenamáty ako kyselina niflumová a mefenamová;

- deriváty indolu ako indometacín a oxametacín;

- oxicámy ako pyroxicám, tenoxicám;

- deriváty obsahujúce pyrazol ako fenylbutazón;

- deriváty indénu ako sulindac;

- steroidné protizápalové činidlá ako kortikoidy prednizónu, typu prednizolónu a metylprednizoIónu;

- antibiotiká typu beta-laktámu ako penicilíny, typu cefalosporínu ako cefuroxím axetil, typu beta-laktanázového inhibítora ako je clavulánová kyselina amidoglykozidového typu ako neomycin, makrolidového typu ako spiramycin, erytromycín, tetracyklínového typu ako minocyklin a doxycyklín, sulfamidového typu ako sulfadiazín, chinolónového typu ako pefloxacín;

- protituberkulózne činidlá ako izoniazid, rifampicín, etambutol, pyrazínamid;

- polyénové protihubové činidlá ako ampotericín B, nystatín;

- protihubové činidlá obsahujúce imidazol ako mykonazol, ketoconazol, fluconazol, flucytosín, griseofulvín;

- protivírusové činidlá typu obsahujúceho zidovudín, aciclovír, adamantan ako rimantadin, amantadín a moroxidín;

- betablokátory ako acebutolol, celiprolol, atenolol, betaxolol, metoprolol, bisoprolol, nadolol, timolol, tetratolol, sotalol, pindolol, penbutolol, carteolol, oxyprenolol, labetalol;

- nitrátové deriváty ako izosorbid dinitrát, izosorbid mononitrát, pentaerytrityltetranitrát, erytrityl tetranitrát;

- antianginály typ sydnonimínu typu ako molsidomín a linsidomín;

- kardiotoniká ako orciprenalín alebo alternatívne typu digitalis ako je digoxín, digitoxín;

- diuretiká ako furosemid, bumetanid, clopamid, tiazidového typu ako hydrochlorotiazid, xipamid, typu tienylovej kyseliny, indapamid, cicletanín, spironolacton, canrenón, amilorid, triamterén;

- konverzné enzýmové inhibítory ako captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinalapril, ramipril, benazepril;

- inhibítory vápnika ako nifedipín, nicardipín, nitrendipín, diltiazém, verapamil, bepridil;

- antihypersenzitíva ako rilmenidín, clonidín, metyldopa, dihydralazín, prasozín, uradipil, minoxidil;

- antiarytmiká ako quinidín, disopyramid, cibenzolín, propafenón, flecainid, aprindín, nadoxolol, mexiletín, bretylium, amiodarón;

- antiischemické činidlá ako naftidrofuryl, trimetazidin, pentoxyfílín, nicergolín, buflomedil, dihydroergotoxín, dihydroergocristín, dihydroergocriptín, moxisylyt, raubasin, vincamín, papaverín, kyselina nikotínová;

- venotoniká ako vitamín P;

- činidlá upravujúce hypotenziu ako heptaminol;

- hormóny ako tyroidné hormóny typu levotyroxínu sodného;

- liečivá stimulujúce motorickú gastroduodentálnu funkciu ako cisaprid, domperidón;

- antiemetiká ako metoclopramid, metopimazín, aliprazid, odansetrón, scopolamín;

- protivredové činidlá ako ranitidín, famotidin, nizatidín, cimetidín, omeprazol, protivredového prostaglandinového typu ako misoprostol, sucralfát, hydroxid hlinitý;

- protipreháňadlové činidlá ako loperamid, difenoxylát, liečivá podporujúce bakteriálnu flóru a liečivá podporujúce kvasinkovú flóru;

- intestinálne antiseptiká ako nitrofurán;

- kontraceptiva ako estroprogestogény;

- antianemické činidlá ako železo;

- antihistamíny ako fenotiazín;

- vitamíny ako tiamín, nikotínamid, pyridoxin, biotin, kyselina askorbová, kyanocobalamín, retinol, kolekalciferol;

- antiepileptiká ako kyselina valprová, fenytoín, karbamazepín, etosuximid, progabid, vigabatrín;

- antimigrénové činidlá ako oxetorón, indoramín, ergotamín, ergotové ražné deriváty ako dihydroergotamín, metysergid, tricyklické deriváty ako pizotifén;

- antikoagulanty ako činidlá antivitamínu K;

- antiparkinsoniká ako levodopa, selegilín, lisurid; bromocriptín, biperidén, orfenadrín, procyklidín, tropatepin, scopolamín;

- anxiolytiká odvodené od benzodiazepínov ako clotiazepám, tofisopán, oxazepám, alprazolám, lorazepám, bromazepám, prazepám, buspirón, alpidém, hydroxyzín, meprobamát, febarbamát;

- antidepresiva ako quinupramín, desipramín, imipramín, klomipramín, amitriptylín, viloxazín, amineptín, fluvoxamín, fluoxepín, tianeptin, oxaflozán, maprotilín, mianserín, trazodón, medifoxamín, toloxatón, IMAOs;

- hypnotiká ako zopiclón, zolpidém a deriváty benzodiazepínu ako flunitrazepám, nitrazepám, triazolám, deriváty fenotiazínu ako niaprazin, doxylamín, deriváty barbiturátu ako butobarbital, amobarbital, fenobarbital;

- normotymiká ako lítium, valpromid;

- neuroleptiká ako tioxantén, pimozid, loxapín, carpipramín, deriváty fenotiazínu ako chlórpromazín, tioridazín, flufenazín, deriváty butyrofenónu ako haloperidol, penfluridol, pipamperón, benperidol, deriváty bezamidu ako sulpirid, amisulpirid, tiaprid, sultoprid;

- antimetaboliká ako metotrexát, merkaptopurín, fluórouracil, cytarabin, hydroxo-močovina, asparagináza;

- alkylačné činidlá ako busulfán, pipobromán, procarbazín, deriváty nitrogénhorčičné ako chlórambucil, cyklofosfamid, etramustín, melfalán, lomustín, fotemustín;

- protirakovinové steroidy ako metoxyprogesterón, gestonorón, noretisterón, dietylstilbestrol, dienestrol;

- a všeobecnejšie peptidy s terapeutickými účinkami.

Farmaceutický prijateľné soli, ktorékoľvek soľ vytvárajúce uvedené aktívne zložky môžu byť použité ako aktívna zložka.

Obsah aktívnej zložky v prvej vrstve sa určí podľa liečenej patológie.

Tento obsah môže byť vysoký, pretože je možné, aby účinná látka predstavovala až 99,0 % celkovej hmotnosti prvej vrstvy a napríklad hmotnostné 1 až 99,0 %, výhodne 85 až 95 % celkovej hmotnosti prvej vrstvy.

Druhá vrstva môže obsahovať hmotnostné až 98,5 % účinnej zložky, napríklad hmotnostné 1 až 95 %, lepšie 60 až 80 %.

Pracovníkom v odbore sú známe prostriedky s rýchlym uvoľňovaním a môžu sa týmito svojimi poznatkami riadiť.

Zloženie prvej vrstvy riadia pracovníci v odbore predovšetkým tak, aby bolo zaručené rýchle rozpadnutie v styku s vodou alebo s fyziologickými tekutinami.

Je predovšetkým známe začleňovanie činidla do prvej vrstvy tohto typu, ktorého úlohou je spôsobiť rozpad tablety v prítomnosti vody alebo fyziologických kvapalín.

Tieto rozkladajúce činidla sú normálne začlenené do vrstvy v hmotnostnom množstve 0 až 15 %, výhodne 2 až 5

%. Ako príklady takýchto rozkladajúcich činidiel sa uvádzajú kyselina algová, kalciumkarboxymetylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza, bezvodý koloidný oxid kremičitý, kroskarmelóza sodná, krospovidón, guarová živica, kremičitan horečnatý a hlinitý, metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, polakrilín draselný, celulóza, predželatínovaný škrob, alginát sodný, natriumglykolát škrobu, škrob a šumivé zmesi, o ktorých je v odbore známe ich rozkladajúce pôsobenie.

Šumivé zmesi sú súčasťou látok schopných spôsobiť rýchly rozpad prvej vrstvy, predovšetkým v momente styku so žalúdočnými kyselinami. Tieto zmesi obsahujú väčšinou uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, alebo glycinkarbonát sodný.

Do vrstvy s okamžitým uvoľňovaním sa môžu začleňovať ďalšie prísady ako riedidlá, spojivá, mazadlá, antioxidanty, farbivá, sladidlá, ochucovadlá a okysľujúce činidlá, namáčadlá, hydrofilizačné činidlá ako sorbitol a cyklodextríny, osmotické činidlá ako manitol, činidlá upravujúce a stabilizujúce hodnotu pH ako trehalóza a manitol, adsorbanty, chelatačné a sekvestračné činidlá a gastrorezistantné excipienty vytvárajúce film typu zahŕňajúceho celulózu, acetylftalát a polymetakryláty.

Používať sa môžu napríklad nasledujúce riedidlá alebo ich zmesi: uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát dikalciumfosfátu, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, celulóza, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, škroby, predželatínovaný škrob, mastenec, trikalciumfosfát a laktóza.

Ako spojivá sa príkladne uvádzajú arabská živica, tragantová živica, guarová živica, kyselina algínová, alginát sodný, karboxymetylcelulóza sodná, dextrín, želatína, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tekutá glukóza, kremičitan horčíka a hliníka, maltodextrín, povidón, predželatínovaný škrob, škrob a zeín.

Mazadlami sú klzné činidlá (ako bezvodý koloidný oxid kremičitý, trisilikát horečnatý, kremičitan horečnatý, celulóza, škrob, mastenec alebo trikalciumfosfát) alebo alternatívne protitrecie adhézne činidlá (ako stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát. hydrogenované rastlinné oleje, parafín, stearát horečnatý, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát, kyselina fumarová, kyselina stearová alebo stearát zinočnatý a mastenec).

Ako antioxidanty sa uvádzajú napríklad kyselina askorbová, askorbylpalmitát, kyselina fumarová, propylgallát, askorbát sodný a metahydrogensíričitan sodný, alfatokoferol, kyselina jablčná, BHA a BTH.

Ako výhodné namáčadlá sa uvádzajú napríklad:

- dokusát sodný a laurylsulfát sodný, čo sú aniónové povrchovo aktívne činidlá;

- benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid a cetrimid, čo sú katiónové povrchovo aktívne činidlá;

- glycerylmonooleát, estery mastných kyselín, polyoxyetylénsorbitan, poly(vinylalkohol) a sorbitanty, čo sú neiónové povrchovo aktívne činidlá.

Ako regulátory hodnoty pH sa uvádzajú napríklad okysľujúce činidlá typu zahrnujúceho kyselinu citrónovú, chlorovodíkovú, mliečnu, vínnu, rovnako ako alkalizátory typu zahrnujúceho monoetanolamín, dietanolamín a trietanolamín, citrát draselný, hydrogenuhličitan sodný a dihydrát citrátu sodného.

Ako adsorbenty sa uvádzajú napríklad bentonit, bezvodý koloidný oxid kremičitý, kaolín, silikáty horčíka a hliníka, mikrokryštalická celulóza a celulóza.

Ako chelatačné a sequestračné činidlá sa uvádzajú napríklad monohydrát kyseliny citrónovej, kyselina edetová, disodný a monosodný fosfát, citrát draselný, kyselina vínna a dihydrát citrátu sodného.

Prísady sa používajú v množstve bežne používanom v odbore. Vo všeobecnosti môže na spojivo pripadať hmotnostne 0,5 až 25 %, ešte lepšie 2 až 5 % z uvedenej prvej vrstvy ako celku.

Mazadlá sa výhodne začleňujú do tejto prvej vrstvy v hmotnostnom množstve 0,01 až 10 %.

Gastrorezistantné filmotvomé excipienty sa používajú v hmotnostnom množstve 0,5 až 9 %.

Uvedené prísady, s výnimkou rozkladajúcich činidiel, sa môžu taktiež pridávať do vrstvy s predĺženým uvoľňovaním v podobných pomeroch. Vrstva s predĺženým uvoľňovaním môže okrem toho obsahovať riedidlá zvolené zo súboru zahrnujúceho glycerylpalmitostearát, hydrogénované rastlinné oleje, polymetakryláty, chlorid draselný a sodný.

Do vrstvy s predĺženým uvoľňovaním môžu byť začlenené spojivá ako karbomer, etylcelulóza, hydrogenované oleje, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza a polymetakrylát.

Okrem toho môžu byť do vrstvy s predĺženým účinkom začlenené polymérne materiály dodávajúce inertný a biologicky neodbúrateľný charakter. Podľa vynálezu sú príslušnými polymérnymi materiálmi polyméry alebo kopolyméry nerozpustné vo vode (nevytvárajúce však ani gél ani po ponorení do vodného prostredia), ktoré telo vylučuje v nezmenenom stave.

Tieto polyméry môžu byť spojivami druhej vrstvy. Takýmito materiálmi sú predovšetkým polyvinylchloridy, kopolyméry vinylacetát/vinylchlorid, kopolyméry akrylonitril/vinylidénchlorid, polydimetylsiloxány a kopolyméry odvodené od metakrylovej kyseliny.

Ako kopolyméry odvodené od metakrylovej kyseliny sa napríklad uvádzajú kopolyméry derivátov metakrylovej kyseliny a derivátov akrylovej kyseliny. Ako deriváty (met)akrylovej kyseliny sú výhodné estery.

Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu sa volí inertný, biologicky neodbúrateľný polymémy materiál zo súboru zahrnujúceho kopolyméry' etylakrylátu a metylmetakrylátu, kopolyméry etylamóniummetakrylátu a metylakrylátu, kopolyméry etylamóniumetakrylátu a etylakrylátu, kopolyméryetylamóniummetakrylátu a metylakrylátu, kopolyméry etylamóniummetakrylátu a etylmetakrylátu, kopolyméry metakrylovej kyseliny a etylakrylátu, kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu.

Podľa vynálezu sa pod pojmom „etylamónium“ rozumie radikál zvolený zo súboru zahrnujúceho skupinu amónioetylovú, alkylamónioetylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylamónioetylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele a trialkylamónioetylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele. Výhodne znamená pojem „etylamónium“ trialkylamónioetylovú skupinu.

Takéto materiály sú obchodne dostupné (napríklad obchodný produkt spoločnosti Roehm).

Uvádzajú sa napríklad:

- kopolyméry Eudragit RL 30 D^R, Eudragit RS 30 D^R, Eudragit RL PO^R, Eudragit RS PO^R, Eudragit RL 12,5^R, Eudragit RS 12,5^R, Eudragit RL 100^R a Eudragit RS 100^R, čo sú kopolyméry esterov akrylovej kyseliny a esterov metakrylovej kyseliny s nízkym obsahom amóniových skupín. Tieto polyméry majú opakujúcu sa skupinu

SK 283236 Β6

CH3Rl

1i . CHa C CKz C “·

Ii

C-0c-0 i1 o ORa

I

CHi

I CHa ¹ 7

CHa - H |\

I ch₃

CH3 ’

Clkde Rj predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R₂ je metylová skupina alebo etylová skupina;

- kopolymér Eudragit NE 30 D^R, ktorý je neutrálnym kopolymérom etylakrylátu a metylmetakrylátu s opakujúcou sa skupinou so vzorcom

CH3 i

... CHa “ C “ CHa^- ΟΙI

C-0C-0

II

OCaHs 0CH3

- kopolyméry Eudragit L 30 D-55^R a Eudragit L 100-55^R, čo sú kopolyméry kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s opakujúcou sa skupinou so vzorcom

CH3 1
C - ch₃~ 1	C i
1 c* o 1	1 C-0 \|
1 OH	1 OCzHs

- kopolyméry Eudragit L 100^R, Eudragit L 12,5^R, Eudragit S 100^R a Eudragit S 12,5^R, čo sú kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu s opakujúcou sa skupinou so vzorcom

CH3 I	CH3 1
1 C CHa” (	1 C I
1 C-0	1 C-0 ]
1 OH	1 0CH3

Z týchto polymérov sa dobre osvedčil predovšetkým kopolymér NE 30 D^R. Ako inertná matrica sa vo všeobecnosti výhodne používajú kopolyméry esterov metakrylovej kyseliny a esterov akrylovej kyseliny.

Molekulová hmotnosť použitého polymémeho materiálu môže kolísať v širokých medziach v závislosti od povahy použitého monoméru.

V prípade kopolymérov odvodených od uvedenej kyseliny akrylovej a metakrylovej, je stredná molekulová hmotnosť 100 000 až 1 000 000, výhodne 130 000 až 800 000.

Je žiaduce, aby množstvo inertného polymémeho materiálu nepresiahlo 25 % celkovej hmotnosti druhej vrstvy a nebolo nižšie ako 1 % celkovej hmotnosti tejto vrstvy. Výhodne je hmotnostné množstvo polymémeho materiálu 2,5 % až 12 % so zreteľom na hmotnosť druhej vrstvy ako celku.

Celá tableta môže byť potiahnutá gastrorezistetným alebo v gastrointestenálnom trakte nerozpustným filmom, takže sa účinná zložka uvoľní až v dvanástniku.

Polymémou látkou vo všeobecnosti používanou na výrobu gastrorezistentného systému je acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimellitát celulózy alebo polyméry a kopolyméry (met)akrylových kyselín.

Tablety podľa vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobom zahrnujúcim granuláciu, a potom lisovanie.

Spôsob prípravy tabliet spočíva podľa vynálezu v tom, že

a) sa pripraví granula prvej účinnej látky z práškovitej zmesi obsahujúcej prvú účinnú látku, rozkladajúce činidlo a jednu alebo niekoľko prísad vhodných na prípravu vrstvy na okamžité uvoľnenie účinnej látky;

b) pripraví sa granula druhej účinnej látky z práškovitej zmesi obsahujúcej druhú účinnú látku, aspoň jeden biologicky neodbúrateľný inertný polymémy materiál a jednu alebo niekoľko prísad vhodných na prípravu vrstvy na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky;

c) obidva typy granúl získaných v stupňoch a) a b) sa spoja zlisovaním známym spôsobom, pričom sa získajú tablety, v ktorých prvá vrstva spôsobujúca okamžité uvoľnenie získaná zlisovaním granúl získaných v stupni a) je spojená s druhou vrstvou získanou zlisovaním granúl získaných v stupni b).

Prvý stupeň (a) je určený na získavanie granúl založených na prvej účinnej látke, ktorej zlisovaním sa získa prvá vrstva nazývaná ako vrstva s okamžitým uvoľňovaním.

Druhá vrstva (stupeň b) je určená na získanie granuly založenej na tej istej účinnej látke, ktorej zlisovaním sa získa druhá vrstva nazývaná ako vrstva s predĺženým uvoľňovaním. Zložkami tejto druhej vrstvy sú biologicky neodbúrateľné inertné, uvedené polymérne matrice.

Stupeň c) vedie k vytvoreniu tablety následným zlisovanim granúl získaných v predchádzajúcich stupňoch a) a b).

Stupne a) a b) zahŕňajú granuláciu práškov amorfných alebo kryštalických častíc. Táto granulácia sa vykonáva známym spôsobom, napríklad spôsobom vlhkej granulácie.

Spôsob granulácie zahŕňa päť nevyhnutných krokov:

(I) miesenie za sucha rôznych látok;

(II) namáčanie;

(III) vlastná granulácia;

(IV) sušenie a (V) tvarovanie.

Miesenie za sucha znamená zmiesenie práškovitých excipicntov ako zložiek granuly.

Namáčanie spočíva v pridávaní namáčacej kvapaliny do práškovitej zmesi rôznych zložiek, pričom namáčacou kvapalinou môže byť voda a alkanol s 1 až 4 atómami uhlíka a vodné roztoky spojiva alebo alkoholický roztok spojiva. Podľa vynálezu zahŕňa výraz „alkoholický roztok spojiva“ tak alkoholické, ako aj vodno-alkoholické roztoky, v ktorých je rozpúšťadlom zmes jedného alebo niekoľkých alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zmes vody a jedného alebo niekoľkých alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíka. Výhodným alkanolom s 1 až 4 atómami uhlíka je izopropanol. Namáčanie sa vykonáva v hnetacej, planetárnej miešacej panve, v miesiči vrhacieho alebo vírivého typu v miesiacom granulátore rýchleho typu.

V stupni a) je vhodnou namáčacou kvapalinou voda, alkanol s 1 až 4 atómami uhlíka, vodný roztok spojiva alebo alkoholový roztok spojiva definovaného a v odbore vo všeobecnosti doporučovaného.

V stupni b) je možné ako namáčadlo použiť vodnú disperziu alebo organický roztok biologicky neodbúrateľného polymémeho materiálu. Tým sa dosiahne lepšia homogenita rozdelenia matrice. Pod pojmom „organický roztok“ sa podľa vynálezu myslí roztok polymémeho biologicky neodbúrateľného materiálu v organickom rozpúšťadle, ktorým je buď zmes jedného alebo niekoľkých alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zmes jedného alebo niekoľkých alkylalkylketónov s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele a jedného alebo niekoľkých alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíka. Podľa vynálezu je výhodným alkanolom s 1 až 4 atómami uhlíka izopropanol. Podobne, keď sa použije zmes ketónu a alkanolu, dáva sa prednosť zmesi izopropanolu a acetónu.

Ak je polymémym materiálom kopolymér odvodený od akrylovej a/alebo metakrylovej kyseliny, má mať disperzia alebo roztok výhodne viskozitu 10 až 300 mPa.s, výhodnejšie 15 až 200 mPa.s.

Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu sa rozmery dosiahnu priechodom sita s okami 0,5 až 1,5 mm, výhodne 0,8 až 1,5 mm. Výhodnou veľkosťou ôk je 1,25 mm v stupni a) ako aj v stupni b).

Vynález však nie je obmedzený na uskutočňovanie spôsobu vlhkej granulácie. Pracovníkom v odbore sú známe aj iné existujúce spôsoby granulácie, ako je spôsob suchej granulácie.

V poslednom stupni c) sa vytvára tableta. Kombinácia granúl sa uskutočňuje známym spôsobom s použitím granúl zo stupňov a) a b).

V prípade dvojvrstvových tabliet obsahujúcich sústredné vrstvy, zahŕňa krok (I) zlisovanie v prvej lisovacej komore všetkých granúl s predĺženým uvoľňovaním získaných v stupni b) na výrobu jadra tablety; (II) zlisovanie v druhej lisovacej komore časti hmotnostne výhodne 50 % granúl s okamžitým uvoľňovaním získaných v stupni a); (III) zavedenie a umiestnenie jadra tablety z kroku (I) do druhej lisovacej komory; (IV) aplikáciu mierneho stlačenia s vycentrovaním jadra v druhej lisovacej komore; (V) pridanie zvyšku granúl s okamžitým uvoľňovaním do druhej granulačnej komory; a (VI) spojené nalisovanie granúl s okamžitým uvoľňovaním na tabletu vytvorenú v kroku (V).

V prípade dvojvrstvových tabliet obsahujúcich paralelné vrstvy, predstavuje stupeň c): (I) mierne stlačenie všetkých granúl s predĺženým uvoľňovaním v kompresnej komore; (II) pridanie všetkých granúl s okamžitým uvoľňovaním do uvedenej lisovacej komory a ich umiestnenie na tabletu z kroku (I); a (III) konečné vylisovanie tablety.

Vzájomné podiely granúl s okamžitým uvoľňovaním a granúl s predĺženým uvoľňovaním nie sú podľa vynálezu rozhodujúce.

Tablety podľa vynálezu sa môžu podávať orálnou alebo vaginálnou cestou. Umožňujú okamžité uvoľnenie prvej účinnej látky a potom uvoľnenie druhej účinnej látky, ktorá je prípadne rovnaká ako prvá účinná látka, počas 2 až 12 hodín.

Viacvrstvové tablety podľa vynálezu sú obzvlášť výhodné, pretože spôsob ich prípravy je jednoduchý a excipienty, ktoré ich vytvárajú, sú obvyklé. Ďalej je možné vhodnou voľbou neodbúrateľných inertných polymémych materiálov meniť rozpúšťacie profily v širokej miere a s presnosťou zodpovedajúcou potrebám.

Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu patria polymérne materiály do série Eudragitu (obchodný produkt spoločnosti Roehm), čo sú kopolyméry odvodené od metakrylovej a/alebo akrylovej kyseliny. Vzhľadom na rôznosť vlastností týchto kopolymérov je možné modulovať uvoľňovací profil účinných zložiek.

Okrem toho dodávajú tieto kopolyméry výsledným tabletám výbornú formulačnú kapacitu (možnosť začlenenia vysokých dávok účinných zložiek) a lisovaciu kapacitu.

Voľba takýchto kopolymérov ponúka prídavné možnosť povlečenia tabliet filmotvomými excipientmi typu Eudragitu na získanie gastrorezistentného povlaku.

Na druhej strane sú tieto kopolyméry absolútne inertné proti telu, čo zaručuje uvoľňovanie účinnej zložky nezávisle od vplyvu tela (predovšetkým kolísania hodnoty pH), a preto spoľahlivosť, bezpečnosť, akosť, reprodukovateľnosť a lepšiu znášanlivosť účinkov spojených s podávaním tabliet podľa vynálezu.

Vynález bližšie objasňujú bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali, nasledujúce príklady praktického vyhotovenia a pripojené obrázky.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je závislosť množstva rozpusteného produktu (v mg, na osi y) od času (v hodinách, na osi x). Čiara so štvorčekom je pre tabletu A, s trojuholníkom pre tabletu D a s krúžkom pre tabletu E.

Na obr. 2 je rovnaká závislosť a rovnako vyjadrená ako na obr. 1 pre tabletu B označenú štvorčekom a pre tabletu C označenú trojuholníkom.

Na obr. 3 je rovnaká závislosť a rovnako vyjadrená ako na obr. 1 pre tabletu F označenú štvorčekom.

Na obr. 4 je rovnaká závislosť a rovnako vyjadrená ako na obr. 1 pre tabletu G označenú štvorčekom.

Na obr. 5 je rovnaká závislosť a rovnako vyjadrená ako na obr. 1 pre tabletu H označenú štvorčekom.

Na obr. 6 je rovnaká závislosť a rovnako vyjadrená ako na obr. 1 pre tabletu I označenú štvorčekom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) Príprava a formovanie granúl s okamžitým uvoľňovaním

Účinnou zložkou je 2-etoxymetyl-4-(3H)pteridinón ďalej označovaný ako EMP. Zložky na prípravu granuly s okamžitým uvoľňovaním, ďalej označované ako GLI-1, sa použijú v nasledujúcich hmotnostných pomeroch:

EMP 94,12 % polyvinylpyrrolidón 30 2,94 % zosietená karboxymetylcelulóza 2,94 % celkom 100,00 %

Účinná zložka polyvinylpyrolidón 30 a karboxymetylcelulóza sa miesi v mixačnom granulátore počas troch minút. Namáčacia kvapalina, osmózna voda, sa potom zavádza do mixačného granulátora až kým sa vytvorí dobre tvarované zrno a aglomerát. Celok sa vysuší (v peci alebo vo fluidnej vrstve) a preoseje sa sitom s veľkosťou ôk 1,25 mm.

b) Príprava a formovanie granúl s predĺženým uvoľňovaním

Účinná zložka je rovnaká ako v príklade 1. Použitým biologicky neodbúrateľným materiálom je Eudragit NE 30 D^R(obchodný produkt spoločnosti Roehm). Zložky na prípravu granuly s predĺženým uvoľňovaním, označené GLP-1, sa použijú v nasledujúcich hmotnostných pomeroch:

EMP	71,70 %
jemný laktózový prášok	17,20 %
Eudragit NE 30 D^R	8,80 %
Mastenec	1,10%
Stearát horečnatý	1,20 %

Celkom 100,00 %

Účinná zložka a laktóza sa zavedú priamo do mixačného granulátora a miesia sa počas troch hodín.

Eudragit NE 30 D^R, čo je vodná disperzia neutrálneho kopolyméru etylakrylátu a metylmetakrylátu, sa postupne pridáva do zmesi ako namáčacia kvapalina. Pridá sa podľa potreby vyčistená voda na získanie dobre tvarovaných granúl obsahujúcich aglomeráty. Granuly sa sušia vo fluidizovanej vrstve a preosejú sa cez sito s veľkosťou ôk 1,25 mm. Mazadlá (mastenec a stearát horečnatý) sa miesia počas asi 40 minút s granulami.

c) Príprava tabliet obsahujúcich sústredné vrstvy a tzv. tabliet s paralelnými vrstvami

Tablety s paralelnými vrstvami A až D sa pripravia s použitím lisu s vajcovitými zápustkami:

I) mierne sa stlačia v lisovacej komore všetky granuly s predĺženým uvoľňovaním podľa príkladu lb) a

II) do tej istej lisovacej komory sa pridajú všetky granuly s okamžitým uvoľňovaním podľa príkladu la) na tabletu získanú v kroku (I) a

III) zlisujú sa všetky granuly s okamžitým uvoľňovaním podľa príkladu 1 a) a tableta získaná v kroku (I).

Tableta obsahujúca sústredné vrstvy E sa získa nasledujúcim spôsobom:

a) zlisujú sa v prvej lisovacej komore všetky granuly s predĺženým uvoľňovaním podľa príkladu lb) na výrobu jadra tablety;

b) zlisujú sa granuly s okamžitým uvoľňovaním podľa príkladu la) v druhej lisovacej komore (približne polovica);

c) premiestni sa tableta zo stupňa (a) do druhej lisovacej komory;

d) mierne sa počas centrovania stlačí tableta zo stupňa (a) v druhej lisovacej komore;

e) pridajú sa zvyšné granuly s okamžitým uvoľňovaním podľa príkladu la) do druhej lisovacej komory a

f) spoja sa zlisovaním granuly s okamžitým uvoľňovaním podľa príkladu la) a tableta zo stupňa (d).

V tabuľke 1 sú pre každú tabletu uvedené príslušné množstvá použitých granúl.

Tabuľka I

Tableta	Množstvo granúl	Množstvo granúl	Celková hmotnosť
(referenčná)	GLI (mg)	GLP (mg)	tablety (mg)
A	425,0	558,0	983,0
B	531,2	697,5	1 228,7
C	318,7	976,3	1 295,0
D	318,7	697,5	1 016,2
E	531,2	558,0	1 089,2

Príklad 2

Profily rozpustenia tabliet vyrobených spôsobom opísaným v príklade 1

Profily rozpustenia tabliet vyrobených spôsobom podľa predchádzajúceho príkladu sa zisťujú ÚV-spektrometriou.

Testovaná tableta sa vloží do reaktora naplneného litrom osmotickej vody pri teplote 37 °C a vybavenej termostatom a účinným miešacím systémom. Počas celého pokusu sa reaktor udržiava počas miešania na teplote 37 °C. V pravidelných intervaloch t sa vzorky z reaktora odoberajú, prefiltrujú sa na filtre s porozitou 0,45 pm a analyzujú sa UV-spektrometriou.

Podmienky pre UV-spektrometriu

Meria sa pri 313 nm optická hustota odoberaných vzoriek, zriedených známym objemom osmodovanej vody. Množstvo q účinnej látky obsiahnutej vo vzorke sa stanoví porovnaním s optickou hustotou kontrolného roztoku účinnej látky EMP známej koncentrácie. Jednoduchým výpočtom je možné nájsť celkové množstvo účinnej látky uvoľnenej v reaktore v okamihu t.

Profil rozpúšťania testovanej tablety sa získa vynesením krivky vypočítaného množstva účinnej zložky v závislosti od času odoberania. Na obr. 1 a 2 sú vynesené profily rozpúšťania pre tablety A až E.

Príklad 3

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa pripravia tablety F až I obsahujúce paralelné vrstvy a majúce zloženie uvedené v tabuľke II.

Tabuľka II

Tableta	Typ granúl s okamžitým uvoľňovaním	Množstvo granúl s okamžitým uvoľňovaním (mg)	Typ granúl s predĺženým uvoľňovaním	Množstvo granúl s predĺženým uvoľňovaním (mg)
F	GLI-2	327,90	GLP-2	836,80
G	GLI-2	546,40	GLP-3	697,35
H	GLI-2	327,90	GLP-4	697,35
I	GLI-2	437,15	GLP-4	557,90

Zloženie granúl GLI-2 s okamžitým uvoľňovaním:

EMP	91,5 %
PolyvinyIpyrrolidón 30	4,0 %
Zosietená kyrboxymety lcelulóza	4,0 %
Stearát horečnatý	0,5 %

Celkom 100,0%

Tieto granuly sa pripravia podľa príkladu la). Zloženie granúl s predĺženým uvoľňovaním:

GLP-2

EMP	71,7 %
Jemný iaktózový prášok	16,0 %
Eudragit RSPO	10,0 %
Mastenec	1,1 %
Stearát horečnatý	1,2 %
Celkom	100,0 %
GLP-3
EMP	71,7 %
Jemný Iaktózový prášok	17,2 %
Eudragit RS30D	8,8 %
Mastenec	1,1 %
Stearát horečnatý	1,2 %
Celkom	100,0 %
GLP-4
EMP	71,7 %
Jemný Iaktózový prášok	17,2 %
Eudragit RSPO	8,8 %
Mastenec	1,1 %
Stearát horečnatý	1,2 %
Celkom	100,0 %
Tieto granuly sa pripravia spôsobom podľa príkladu
lb).
Príklad 4

Vynesú sa krivky rozpúšťania pre tablety F až I spôsobom opísaným v príklade 2. Tieto krivky sú uvedené na obr. 3 až 6.

Priemyselná využiteľnosť

Zloženie vrstiev na výrobu viacvrstvovej tablety na okamžité a predĺžené uvoľňovanie aspoň jednej účinnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Niekoľkovrstvová tableta na okamžité a predĺžené uvoľňovanie jednej alebo niekoľkých účinných látok obsahujúca aspoň dve prekrývajúce sa vrstvy, vyznačujúca sa tým, že - prvá vonkajšia vrstva obsahuje zmes excipientov a prvé účinné látky okamžite sa uvoľňujúce, - druhá vrstva, v styku s prvou vrstvou, obsahuje biologicky neodbúrateľnú inertnú pórovitú polymérnu matricu s dispergovanou druhou účinnou látkou.
2. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá účinná látka je rovnaká ako prvá účinná látka.
3. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že biologicky neodbúrateľná inertná polyméma matrica obsahuje aspoň jeden biologicky neodbúrateľný inertný polymémy materiál zo súbo ru zahrnujúceho polyvinylchloridy, kopolyméry vinylacetát/vinylchlorid, kopolyméry odvodené od akrylovej a metakrylovej kyseliny, kopolyméry akrylonitryl/vinylidenchlorid a polydimetylsiloxany.
4. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že kopolyméry odvodené od akrylovej a metakrylovej kyseliny sú zvolené zo súboru zahrnujúceho kopolyméry esterov etylakrylátu a metylmetakrylátu, kopolyméry etylamóniummetakrylátu a metylakrylátu, kopolyméry etylamóniummetakrylátu a etylakrylátu, kopolyméry’ etylamóniummetakrylátu a metylmetakrylátu, kopolyméryetylamóniummetakrylátu a etylmetakrylátu, kopolyméry metakrylovej kyseliny a etylakrylátu, kopolyméry metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu.
5. Niekolkovrstvová tableta podľa nároku 3 a 4, vyznačujúca sa tým, že druhá vrstva obsahuje hmotnostné 1 až 25 % biologicky neodbúrateľného inertného polymérneho materiálu.
6. Niekolkovrstvová tableta podľa nároku 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že pórovitá polymérna matrica obsahuje hmotnostné 1 až 95 % druhej účinnej látky.
7. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že prvá vrstva obsahuje jedno alebo niekoľko rozpadavých činidiel zo súboru zahrnujúceho kyselinu algovú, kalciumkarboxymetylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu, bezvodový koloidný oxid kremičitý, kroskarmelózu sodnú, krospovidon, guarovú živicu, kremičitan horečnatý a hlinitý, metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, polakrilín draselný, celulózu, predželatinovaný škrob, alginát sodný, natriumglykolát škrobu, škrob a šumivé zmesi.
8. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že prvá vrstva obsahuje hmotnostné 1 až 99 % prvej účinnej látky.
9. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je dvojvrstvová, pričom druhá vrstva má horný a spodný povrch a len jeden z týchto povrchov je v styku s prvou vrstvou.
10. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že je dvojvrstvová, pričom prvá vrstva a druhá vrstva sú koncentrické.
11. Spôsob prípravy tabliet podľa nároku 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že

a) sa pripravuje granula prvej účinnej látky z práškovitej zmesi obsahujúcej prvú účinnú látku, rozpadavé činidlo a jednu alebo niekoľko prísad vhodných na prípravu vrstvy na okamžité uvoľnenie účinnej látky,

b) pripravuje sa granula druhej účinnej látky z práškovitej zmesi obsahujúcej druhú účinnú látku, aspoň jeden biologicky neodbúrateľný inertný polymémy materiál a jednu alebo niekoľko prísad vhodných na prípravu vrstvy na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky,

c) spájajú sa zlisovanim obidva typy granúl získaných v stupni a) a b) za získania tabliet, v ktorých prvá vrstva, spôsobujúca okamžité uvoľnenie, získaná zlisovanim granúl získaných v stupni a) je usporiadaná v styku s druhou vrstvou, získanou zlisovanim granúl získaných v stupni b).
12. Niekoľkovrstvová tableta podľa nároku 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že je dvojvsrstvová, pričom druhá vrstva obsahuje ako účinnú látku 2-etoxymetyl-4(3H)-pteridinón.