WO2014075155A1 - Combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico - Google Patents

Combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico Download PDF

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Abstract

"Combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmodico", cujo agente analgésico é Ketorolac Trometamina que se encontra fisicamente isolado do agente antiespasmodico, e cujo principio ativo antiespasmodico em combinação com o agente analgésico Ketorolac Trometamina é Hioscina, Pargeverina, Tolterodina, Mebeverina, ou Papaverina; tanto o agente analgésico Ketorolac Trometamina como o agente antiespasmodico se encontram combinados em forma separada e de liberação imediata; o agente analgésico Ketorolac Trometamina pode também ser encontrado na presente combinação em forma separada e de liberação imediata, enquanto que o agente antiespasmodico combinado se apresenta em forma igualmente separada mas de liberação programada; o principio ativo Ketorolac Trometamina se encontra em uma proporção entre 2,5% e 15% em peso, e o principio ativo antiespasmodico se encontra em uma proporção entre 2,5% e 15% em peso.

Description

"COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO".
CAMPO DE APLICAÇÃO
O presente pedido de patente de invenção se refere a uma nova combinação farmacêutica composta por um analgésico, o Ketorolac Trometamina (5- Benzoil-2 , 3-dihydro-lH-pyrrolizine -1-carboxilíc acid, 2- amino-2-hydroxymethyl-l , 3-propanediol ) e um antiespasmódico do tipo da Hioscina, ou outras como a Pargeverina, Tolterodina, Mebeverina, e a Papaverina.
Este pedido de patente de invenção possui como característica, apresentada em um tipo preferido de realização, como grânulos de cada princípio ativo separado com a função de evitar a incompatibilidade por contato entre o agente analgésico - e agentes antiespasmódicos que dispõe a inovadora invenção cuja combinação se encontra descrita e reivindicada no presente pedido de patente de invenção.
0 Ketorolac Trometamina é um antiinflamatório não esteroide, com ação analgésica, antiinflamatória e antipirética, cujo mecanismo de ação está relacionado com sua capacidade de inibir a síntese de prostaglandinas e um efeito analgésico periférico.
Como exemplo, a Hioscina é um alcalóide sintetizado por certas plantas, que produz um efeito anticolinérgico exercendo uma ação antiespasmódica sobre o músculo liso do trato gastrointestinal, biliar e geniturínário , Com relação à Pargeverina e à Tolterodina são agentes antiespasmódicos que inibem competitivamente a atividade dos receptores muscarínicos localizados em maior quantidade no músculo liso de alguns órgãos e glândulas.
Com relação à Mebeverina e à Papaverina possuem ação direta sobre a musculatura lisa do trato gastrointestinal e atuam aliviando o espasmo com o consecutivo efeito de relaxamento do músculo liso.
ESTADO DA TÉCNICA
0 Ketorolac é conhecido desde o ano de 1978, a partir das patentes:
Belga N° 856.681 e
Estadunidense N° 4.089.969, as que são mencionadas como arte prévia do presente desenvolvimento inventivo no âmbito da farmacologia .
Ambas as patentes pertencem a Syntex e definem o Ketorolac em sua preparação e sua ação antiinflamatória e analgésica. 0 Ketorolac é um inibidor da síntese de prostaglandinas com efeito analgésico periférico, do qual não demonstrou nenhum efeito sobre receptores opioides .
É absorvido com rapidez após a administração oral e intramuscular, com um pico de concentração plasmática entre 1 e 2 horas e sua vida média varia entre 4 a 8 horas. 99% do ketorolac ' se une às proteínas plasmáticas e se for administrada a cada 6h, o auge de concentração plasmática é alcançado em 24h, o que pode ser requerida uma dose de carga de maneira a reduzir o período para alcançar um importante efeito analgésico. A principal via de eliminação do ketorolac e seus metabolitos (para-hidroxilados e conjugados) é a urinária (92%), excretando-se o resto por fezes. A dose usual diária varia de 40 mg a 80 mg, administrando-se em várias ingestões diárias e sendo a dose máxima de 90 mg/dia.
A fórmula química da Hioscina (C17H21NO4) difere da atropina apenas porque possui uma ponte de oxigénio entre os átomos de carbono 6 e 7, o qual lhe confere a possibilidade de penetrar a barreira hematoencefálica, ainda que o derivado N-Butilbromuro, utilizado no presente pedido de patente de invenção, não a atravesse .
São conhecidas no mercado combinações de antiespasmódicos com analgésicos, para o tratamento de dores espasmódicas gastrointestinais, das vias biliares e do trato geniturinário . Estas preparações combinam a ação de um antiespasmódico com diversos analgésicos como Paracetamol, Dipirona e Ibuprofeno, não havendo antecedente algum, com relação a uma combinação de um antiespasmódico com Ketorolac Trometamina como agente analgésico .
Foi comprovado que existe uma importante interação entre os analgésicos e os antiespasmódicos nas referidas preparações, que provoca um alto grau de neutralização dos efeitos dos princípios ativos entre si, que vão desde 40% a 90%, provocando a conseguinte diminuição de suas concentrações plasmáticas.
Tendo como base a bibliografia existente, a interação mais importante entre o Ketorolac Trometamina e um antiespasmódico, é verificada na combinação com a Hioscina, razão pela qual o presente pedido de patente de invenção foi desenvolvido em forma preferida de realização, em diferentes grânulos para cada principio ativo separados, evitando o contato e a interação dos mesmos na preparação .
OBJETO PRINCIPAL
Aos fins especificados, o citado pedido de patente de invenção se refere a uma nova combinação farmacêutica que compreende em sua formulação grânulos de liberação programada contendo o analgésico Ketorolac Trometamina ( 5-Benzoil-2 , 3-dihydro-lH-pyrrolizine -1-carboxilic acid, 2-amino-2-hydroxymethyl-l , 3-propane diol) e um agente antiespasmódico tal como a Hioscina, a Pargeverina, a Tolterodina, a Mebeverina e a Papaverina.
A composição desta nova combinação farmacêutica foi desenvolvida com a função de evitar a interação dos princípios ativos na preparação, assim como in vivo, uma vez ingerida a preparação.
Isto é possível em virtude do tipo de microgrânulos elaborado para conter cada princípio ativo. Assim, os microgrânulos contendo o agente analgésico Ketorolac Trometamina são elaborados para que se comportem como sendo de ação imediata, de maneira a alcançar rapidamente altas concentrações plasmáticas do analgésico, enquanto que os microgrânulos contendo o agente antiespasmódico (Hioscina, Pargeverina, Tolterodina, Mebeverina, Papaverina, entre outros) são elaborados para que se comportem como sendo de ação programada, obtendo sua gradual liberação no organismo, em tempos e âmbitos distintos que o analgésico.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A seguir, se demonstra, a titulo ilustrativo não limitativo, como é possível ser levado à prática o presente pedido de patente de invenção.
Os grânulos que contém o princípio ativo Ketorolac Trometamina, são desenvolvidos para que sejam de liberação imediata, sendo elaborados com núcleos compostos de açúcar e amido, aos quais se incorpora o princípio ativo micronizado, mediante os polímeros ligantes .
Os grânulos que contém o princípio ativo antiespasmódico (Hioscina, Pargeverina, Tolterodina, Mebeverina, Papaverina, entre outros) , são desenvolvidos para que tenham liberação programada, para o qual se agrega aos microgrânulos, polímeros de recobrimento de maneira tal a alcançar o perfil de liberação adequado.
Os referidos grânulos apresentam diâmetros entre 0,2 mm e 1,8 mm, preferivelmente entre 0,4 mm e 1,5 mm e são agregados a eles corantes para diferenciar os que contêm cada princípio ativo.
Os solventes utilizados para a preparação dos grânulos substancialmente esféricos podem ser acetona, álcool isopropílico , álcool etílico, clorofórmio, cloreto de metileno, água ou mistura dos mesmos.
Como polímeros ligantes são utilizado preferentemente polivinilpirrolidonas , polietilenglícóis, metilcelulose , sacarose, gelatinas, amido e mistura dos mesmos. Como polímeros de recobrimento ou formadores de película, podem ser utilizados diferentes tipos de metilceluloses, hidroxipropilmetilceluloses , ftalatos de hidroxipropilmetilceluloses, polímeros acrílicos (Eudragit L, S, RL, RS ou suas combinações) , goma lacas e etilceluloses , combinados em distintas proporções em soluções acetônicas, alcoólicas, aquosas ou suas misturas. Estas soluções podem conter incorporados plastificantes do tipo dietilftalato, dibutilftalato, polietilenglicol, trietilcitrato, triacetina, triglicerídeos de ácidos graxos ou outros. Como lubrificante é utilizado talco.
Fórmula dos grânulos de Ketorolac Trometamina
Figure imgf000007_0001
Composição como modo preferido de realização do conteúdo cada cápsula com microgrânulos separados segundo o principio ativo, de liberação imediata tanto do analgésico como do antiespasmódico .
Figure imgf000008_0001
introduzidas modificações no que se refere a certos detalhes de construção e forma, sem que isso implique afastar-se dos princípios fundamentais que se substanciam claramente nas cláusulas reivindicatórias que constam a seguir:

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO" , caracterizada pelo fato de que o agente analgésico é Ketorolac Trometamina que se encontra fisicamente isolado do agente antiespasmodico.
2. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o principio ativo antiespasmodico em combinação com o agente analgésico Ketorolac Trometamina é Hioscina.
3. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO" , de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o principio ativo antiespasmodico em combinação com o agente analgésico Ketorolac Trometamina é Pargeverina.
4. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o principio ativo antiespasmodico em combinação com o agente analgésico Ketorolac Trometamina é Tolterodina.
5. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o principio ativo antiespasmodico em combinação com o agente analgésico Ketorolac Trometamina é Mebeverina.
6. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o principio ativo antiespasmodico em combinação com o agente analgésico Ketorolac Trometamina é Papaverina.
7. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tanto o agente analgésico Ketorolac Trometamina como o agente antiespasmodico se encontram combinados em forma separada e de liberação imediata.
8. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente analgésico Ketorolac Trometamina se encontra na presente combinação em forma separa e de liberação imediata enquanto que o agente antiespasmodico combinado se apresenta em forma igualmente separada mas de liberação programada.
9. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o principio ativo Ketorolac Trometamina se encontra na presente o presente pedido de patente de invenção em uma proporção entre 2,5% e 15% em peso e o principio ativo antiespasmodico se encontra em uma proporção entre 2,5% e 15% em peso.
10. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que para a apresentação em forma de grânulos que contém os princípios ativos possuem um diâmetro entre 0,2 mm e 1,8 mm, preferivelmente entre 0,4 mm e 1,5 mm.
11. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO" , de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero ligante utilizado é polivinilpirrolidonas (PVP K30) .
12. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero ligante utilizado é polietilenglicol .
13. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero ligante utilizado é metilcelulose .
14. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero ligante utilizado é amido e suas misturas.
15. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os polímeros de recobrimento para a liberação programada do antiespasmódico é etilcelulose em distintas proporções em soluções acetônicas, alcoólicas, aquosas ou suas misturas.
16. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os polímeros de recobrimento para a liberação programada do antiespasmódico é hidroxípropilmetilcelulose em distintas proporções em soluções acetônicas, alcoólicas, aquosas ou suas misturas.
17. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os polímeros de recobrimento para a liberação programada do antiespasmódico são polímeros acrílicos (Eudragit L, S, RL, RS ou suas combinações) em distintas proporções em soluções acetônicas, alcoólicas, aquosas ou suas misturas.
18. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a presente combinação tem incorporado plastificantes do tipo dos dietilftalatos , dibutilftalatos, polietílenglicóis , trietilcitratos, triacetina, triglicerídeos de ácidos graxos .
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