KR20100095443A - 광역학 치료 및 진단을 위한 고체 형태로서 ５―아미노레불린산 및 그것의 유도체의 용도 - Google Patents

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아슬락 고달
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Abstract

본 발명은 암, 암 관련 감염의 광역학 치료 또는 진단, 또는 비암성 병변의 치료 또는 진단내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)가 감광제로 사용되고, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 감광제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제, 와 최소 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하고, 상기 방법 내 용도를 위한 고체 제약 제품, 예를 들면, 좌약, 페서리, 정제, 펠릿 및 캅셀에 관한 것이다. 이러한 제품은 하부 위장관계 또는 여성 생식기계 내에서 암 및 비암성 증상의 광역학적 치료 또는 진단, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암 치료 또는 진단에 사용하기에 특히 적합하다.

Description

광역학 치료 및 진단을 위한 고체 형태로서 ５―아미노레불린산 및 그것의 유도체의 용도{USE OF ５―AMINOLEVULINIC ACID AND DERIVATIVES IN A SOLID FORM FOR PHOTODYNAMIC TREATMENT AND DIAGNOSIS}
본 발명은 암과 같은 증상의 광역학 치료(photodynamic treatment) 및 진단(diagnosis)방법에 관한 것이며, 특히 이같은 방법에서의 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid; 5-ALA) 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, 5-ALA 에스테르)인 감광제(photosensitiser)를 포함하여 이루어지는 고체 제약 제품의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 상기 제약 제품은 하부 위장관계(특히 하부의 소장, 결장 및 직장)와 여성 생식기계(즉, 자궁, 경부, 질) 내에서 암 및 비암성 증상의 치료 또는 진단에 사용하기에 특히 적합하다.
광역학 치료요법(photodynamic therapy; PDT)은 다른 질병뿐 아니라 다양한 암 치료에 사용되어온 비교적 최신 기술이다. PDT는 감광제를 투여한 후 상기 감광제를 활성화시키기 위하여 광활성화 광선(photoactivating light)에 노출시키고 세포독성 형태(cytotoxic form)로 전환하여 세포를 파괴시켜 질환을 치료하는 것을 포함한다. 여러 감광제로는 5-아미노레불린산(5-ALA) 또는 특정 유도체, 예를 들면, 5-ALA 에스테르를 포함하여 문헌상에 공지되고 기술되어 있다.
현재 5-ALA 또는 그 에스테르를 포함하는 3종 제약 제품이 PDT 및 광역학 진단(photodynamic diagnosis; PDD)을 위한 임상 용도로 사용되고 있다. 이들은 Photocure ASA(Oslo, Norway)에 의해 개발된 메트빅스(Metvix®)와 헥스빅스(Hexvix®) 및 DUSA Pharmaceuticals(Canata)에 의해 개발된 레불란 케라스틱(Levulan Kerastick®)이다. 이중 메트빅스(Metvix®)는 에멀젼 (크림) 내 메틸 ALA 에스테르를 포함하여 이루어지는 광선 각화증(actinic keratosis) 및 기저세포암(basal cell carcinoma)의 치료를 위한 피부 제품이다. 헥스빅스(Hexvix®)는 방광암의 진단을 위하여 방광 내로의 점적주사용 헥실 ALA 에스테르를 포함하여 이루어지는 수용액이다. 레불란 케라스틱(Levulan Kerastick®)은 적용 직전 5-ALA 의 용액을 제조하는데 사용되는 2-구획(compartment) 제형이다.
상기 제품들이 임상적으로 유용하다 하여도, 모두 5-ALA의 불안정성의 단점을 갖고 있다. 5-ALA 및 그 에스테르는 이들이 존재하는 제약 제품의 반감기를 제한하는 광범위한 변질 반응을 갖는다.
이에 이같은 문제를 극복할 수 있는 다수의 다른 전략들이 채택되어 왔다. 예컨대, 메트빅스(Metvix®) 제품의 경우에는 저온 상태로 크림을 저장하여 불안정성의 문제를 해결하고자 하였고, 레불란 케라스틱(Levulan Kerastick®)은 희석액과 별도로 공급한 다음 사용직전 처치대상에 투여될 용액을 제조하도록 하였다. 헥스빅스(Hexvix®)는 동결건조된 분말로서 공급하고 사용직전 수용액에 용해시키게끔 하였다.
그러나 이같은 접근 또한 단점을 갖는다. 예를 들면, 의약품을 항상 저온 상태로 운송 및 보관하는 것이 간편하지는 않다. 더욱이 제약 조성물은 이들이 의료종사자들에게 가장 편리한 바로 사용할 수 있는(ready-to-use) 형태로 제공되는 것이 일반적으로 바람직한 것이다. 바로 사용할 수 있는 형태란 조성물을 신뢰성있고 정확한 농도로 제조할 수 있음을 의미한다. 이는 치료학적으로 정확한 복용량이 투여되는 것이 대단히 중요할 수 있는 암을 포함한 대다수의 질환의 치료 및 진단에 있어 특히 중요하다.
US 2003/125388호는 25 ℃에서 유전상수(dielectric constant)가 80 미만인 비수성액 내에 5-ALA 또는 그 유도체가 용해되거나 분산되어 안정화제로서 작용하는 안정한 5-ALA 제형을 제공하는 대체적 접근에 대해 기술하고 있다. 이는 비수성액의 사용이 5-ALA의 에놀 형태의 제형을 촉진하고, 그런 다음 분해를 방지하는 것으로 추정된다. US 2003/125388호 내 언급된 적절한 비수성액의 예로는 알코올, 에테르, 에스테르, 폴리(알킬렌 글리콜), 포스포지질, DMSO, N-비닐피롤리돈 및 N,N-디메틸 아세트아미드를 포함한다. 상기 조성물은 치료용 또는 진단용으로 키트의 일부를 형성할 수 있다. 상기 키트의 다른 부분은 물을 포함하는 조성물이다. 이 경우, 키트의 2종 부분은 사용직전 배합된다.
그러므로, US 2003/125388호내 접근은 의료 종사자들이 실제 투여될 제약 제품을 배합할 필요가 있는 형태로 제공하는 것은 일반적으로 바람직하지 않다는 점에서 레불란 케라스틱(Levulan Kerastick®)과 동일한 단점을 갖는다. 더욱이 동물에게 비수용성 액을 투여하는 것이 항상 바람직한 것만은 아니다.
상기 언급된 전략 모두에 의해 발생되는 추가 단점은 액상 및 크림상 제형의 경우 다수의 신체 부위에 치료, 특히 국부 치료에 사용하기 어렵다는데 있다. 이는 특히 암이 신체 전반에 걸쳐 발병하기 때문에 암 치료의 경우 특히 불만족스럽다.
종전의 PDT 또는 PDD 방법을 사용하여 치료하기 어려운 신체 부위로는 하부 위장관계와 여성 생식기계(즉, 자궁, 경부, 질)을 포함한다. 현재, 이들 신체 부위에 대한 광역학 진단 또는 치료에 있어 임상적인 용도로 이용가능한 제품은 전무하다. 이는 대장염, 결장암, 크론씨 병, 과민성 대장 증후군 및 여러 국부 감염과 같은 다양한 심각하면서 생명을 위협하는 질병과 관련있을 수 있는 결장 및 직장 관련, 그리고 자궁경부 감염 및 자궁경부암과 관련있을 수 있는 경부 관련하여 특히 현저한 문제점을 낳는다.
결장암에 대한 현재의 진단 방법은 대변 내 혈액, 하복부 통증 혹은 체중 손실과 같은 임상적 징후의 모니터링, 결장경 검사(coloscopy) 및 X-레이 기반 영상 방법을 포함한다. 결장암을 갖는 환자의 예후는 대다수의 다른 암 형태와 마찬종로 진단 시점에서의 병기(disease stage)와 환자가 원격전이로 발전되었는지 여부에 특히 좌우된다. 결장암을 치료하기 위하여 현재 임상용 다양한 치료 약제가 존재하지만, 현 약제들은 임상적 한계를 갖고 있으며 조기 진단의 대체 방법 및 더 나아가 치료 체계를 위한 의학적 수요가 여전히 존재한다.
자궁경부의 가장 심각한 감염중 하나는 자궁경부암으로 발전될 수 있는 인 유두종 바이러스(human papilloma virus; HPV)이다. HPV 감염은 거의 모두 자궁경부암 케이스로 발전하는 공통 인자이다. HPV 감염중 유병율에 대한 추정치는 다양하지만, 전형적으로는 모든 여성 중 약 30% 정도일 수 있다. 근래, HPV 백신은 가다실(Gardasil®) 및 세르바릭스(Cervarix®)로서 개발되어 왔다. 그러나, 자궁경부암은 생명 위협 질환으로 남아있다. 상기 암은 암이 말기로 발전되기 전까진 징후가 없을 수 있으므로 불행히도 진단이 종종 늦을 수 있다. 자궁경부암의 한종 가능한 조기 신호는 질 출혈이다. 자궁경부암은 생검법에 기초하여 진단된다. 주 치료는 외과 수술이지만, 질환 말기에는 방사선 치료와 화학 요법이 사용될 수 있다. 자궁경부암을 갖는 환자의 예후는 진단 시기에서의 병기에 좌우된다.
용액, 서스펜션, 정제 및 캅셀(수성 제형 포함)과 같은 5-ALA 및 그 유도체를 포함하여 이루어지는 구강 제형의 경우 하부 위장관계 부위에서 암과 비암성 질환의 진단 및/또는 치료학적 치료에 사용될 때 여러가지 단점을 갖는다. 이는 제약 제품의 반감기 안정성, 전체 위장관계의 통과 도중 제품의 생체내(in vivo) 안정성, 그리고 5-ALA 또는 그 유도체의 흡수 결과로서 전신 독성과 관련있다. 전신 흡수는 역으로 바람직한 치료 부위에서 임상적 효능을 저감시키는 결과를 낳는다.
그러므로 예를 들어 암과 같은 증상의 광역학 치료 및/또는 진단을 위한 대체 방안을 제시하여야할 필요성이 여전히 존재한다. 특히, 하부 위장관계, 특히 하부의 소장, 결장 및 직장에서 암 및 비암성 병변을 진단 및/또는 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다. 또한 여성 생식기계(즉, 자궁, 경부, 질), 특히 경부 내에서 암 및 비암성 병변의 진단 및/또는 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다.
현재 놀랍게도 종래 기술의 이같은 문제점을 극복한 5-ALA 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)를 포함하여 이루어지는 특정 고체 제약 제품을 발견하기에 이르렀다. 상기 고체 제약 제품은 실온에서 안정성을 갖으므로, 취급하기 쉽고 사용하기 간편하며, 또한 하부 위장관계, 특히 최하부의 소장, 전체 결장 및 직장에까지 쉽게 운반될 수 있다. 이들은 또한 여성 생식기계, 특히 경부까지 국부적으로 운반하기 쉽다. 이들 제품은 또한 이들 신체 부위를 치료할 때 공지된 제형의 저감된 효능 문제를 일반적으로 극복하였다. 보다 상세하게는, 바람직한 치료 부위 (예를 들면, 하부 위장관계 영역 또는 여성 생식기계)에서 5-ALA 또는 그 유도체의 유효 농도를 제공가능하다. 이들은 또한 의도된 부위에서 활성 감광제의 실질적으로 균일한(즉, 균질한) 배분이 가능하므로, 나아가 개선된 PDT 또는 PDD 치료효과를 개선시킬 수 있다.
이에, 첫번째 양상으로부터 보면, 본 발명은 암, 암 관련 감염의 광역학 치료 또는 진단(예를 들면, 처치), 또는 비암성 증상의 치료 또는 진단내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-아미노레불린산(5-ALA) 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 상기 제품은 하부 위장관계 또는 여성 생식기계내에서 암성 또는 비암성 증상의 광역학 치료 또는 진단에서의 용도를 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하부 위장관계 내 암의 광역학 치료내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하부 위장관계 내 암의 광역학 진단내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 하부 위장관계 내 비암성 증상의 광역학 진단내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 하부 위장관계 내 비암성 증상의 광역학 치료내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
대체 양상에 있어서, 본 발명은 여성 생식기계 내 암(예를 들면, 자궁경부암)의 광역학 치료내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 여성 생식기계 내 암(예를 들면, 자궁경부암)의 광역학 진단내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 여성 생식기계 내 비암성 증상의 광역학 진단내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은 여성 생식기계 내 비암성 증상의 광역학 치료내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 한다.
본 명세서에 기술된 진단 방법은 진단제를 환자에게 투여하고 청색광 하에 수술이 수행되는 도중 수행될 수 있다. 청생광 하에서 병변 또는 질환의 형광은 외과의사가 "환부제거 경계(surgical border)"를 정의하는 것을 돕기 때문에, 수행하고자 하는 발병 부위(예를 들어, 종양)의 보다 선별적인 절제를 가능케한다. 외과 수술의 방법 내에서 본 명세서에 가술된 감광제의 용도는 본 발명의 다른 양상을 형성한다.
본 명세서에 기술된 치료 및 진단 방법들은 또한 결합된 요법의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 방법 중 임의 방법을 사용하여 암성 또는 비암성 증상 관련 PDT 과정을 수행한 다음 (예를 들면 PDT가 효과적인 정도를 결정하고 및/또는 증상의 재형성을 결정하도록) PDD 법을 수행할 수도 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 (i) 환자의 하부 위장관계 또는 여성 생식기계 내 암 또는 비암성 증상의 광역학 치료를 수행하는 단계; 및 (ii) 상기 환자에 광역학 진단을 수행하는 단계; 로 이루어지는 방법에 있어 고체 형태로 사용하기 위한 제약 약품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 포함한다. 상기 (i) 및 (ii) 단계들 중 최소 일 단계는 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)인 감광제를 환자에게 투여한 다음 수행된다. 상기 (i) 및 (ii) 단계들은 모두 감광제 투여 후 수행되는 것이 바람직하다.
나아가 다른 양상에 있어서, 본 발명은
(a) 앞서 정의된 바와 같은 제약 제품을 신체에 투여하는 단계;
(b) 원하는 부위에서 유효 조직 농도를 달성하도록 감광제를 필요로 하는 시간 동안 선택적으로 대기시키는 단계;
(c) 상기 감광제를 광활성화시키는 단계; 를 포함하여 이루어지는 암, 암 관련 감염, 또는 비암성 증상의 광역학적 치료 또는 진단 방법을 제공한다.
또다른 양상에 있어서, 본 발명은
(i) 원하는 부위에서 유효 조직 농도를 달성하도록 감광제를 필요로 하는 시간 동안 선택적으로 대기시키는 단계; 및
(ii) 상기 감광제를 광활성화시키는 단계; 를 포함하여 이루어지는 앞서 정의된 것과 같은 제약 제품을 미리 투여한 동물 내 암, 암 관련 감염, 또는 비암성 증상의 광역학적 진단 방법을 제공한다.
나아가 또다른 양상에 있어서, 본 발명은 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체인 감광제,와 최소 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하여 이루어지고, 여기서 상기 제약 제품은 좌약, 캅셀, 펠릿, 페서리 또는 정제인 것을 특징으로 하는 고체 제약 제품을 제공한다. 바람직하게는 상기 제약 제품은 좌약, 펠릿 또는 정제 형태인 것이다.
의약품 내 용도로서 정의된 상술한 바와 같은 고체 제약 제품은 본 발명의 또다른 양상을 형성한다.
본 명세서에서 정의된 용어 "제약 제품"은 처치대상에 실제로 투여되는 것을 전적으로 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고체"은 기술된 바와 같은 전체적으로 물리적인 상태(즉, 액상 또는 기체상이 아닌 고체상)을 의미한다. 따라서 액상, 용액, 겔, 및 크림은 포함되지 않는다. 본 발명에 내포되는 고체 제약 제품의 대표적인 예로는 캅셀, 정제, 펠릿, 페서리 및 좌약을 포함한다.
본 발명의 제약 제품은 투여될 때 고체인 것이다. 바람직한 본 발명의 고체 제약 제품은 최소 20 ℃, 보다 바람직하게는 최소 30℃, 더 바람직하게는 최소 37℃(즉, 체온), 더욱더 바람직하게는 최소 40℃의 온도에서 고체인 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제약 제품"은 최소 2종 다른 성분의 혼합물을 의미한다. 따라서, 5-ALA 산 또는 ALA 유도체는 그 자체로는 제약 제품을 구성하지 않는다. 바람직한 제약 제품은 최소 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 혹은 부형제를 포함하여 이루어진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"에는 치유뿐 아니라 예방치료도 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전구체"는 물질대사 적으로 변환되어 본질적으로 등가인 5-ALA를 위한 전구체를 의미한다. 따라서 용어 "전구체"는 햄(haem) 생합성을 위한 물질대사 경로 내 프로토포르피린(protoporphyrin)을 위한 생물학적 전구체를 포함한다. 상기 용어 "유도체"는 약제학적으로 허용가능한 염과 화학적으로 개질된 제제, 예를 들면 5-ALA 에스테르와 같은 에스테르를 포함한다.
PDT 내 5-ALA 및 그 유도체(예를 들면, 5-ALA 에스테르)의 용도는 과학 및 특허 문헌에 공지되어 있다(예를 들면, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 및 US 6,034,267을 참조하라. 이들은 참조로 본 명세서에 포함된다). 이러한 모든 5-ALA의 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염들은 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따라 유용한 5-ALA 유도체는 생체 내(in vivo)에서 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX; PpIX) 또는 임의의 다른 감광제(예를 들면, PpIX 유도체)를 형성할 수 있는 임의의 5-ALA 유도체일 수 있다. 전형적으로, 이러한 유도체들은 헴(haem)의 생합성 경로에서 PpIX 또는 PpIX 유도체(예를 들면, PpIX 에스테르)의 전구체일 것이므로, 생체 내에 투여함으로써 치료될 부위에서의 PpIX의 축적을 야기시킬 수 있다. PpIX 또는 PpIX 유도체의 적절한 전구체는 PpIX의 생합성에서 중간산물로서 생체 내에서 5-ALA를 형성할 수 있거나 중간산물로서 5-ALA를 형성하지 않고 (예를 들면, 효소적으로) 포르피린으로 전환될 수 있는 5-ALA 전구약물(prodrug)을 포함한다. 5-ALA 에스테르는 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 바람직한 화합물 중 일종이다.
5-아미노레불린산의 에스테르 및 그 N-치환된 유도체들은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 감광제들이다. 5-아미노기가 비치환된 화합물(즉, ALA 에스테르) 이 특히 바람직하다. 이러한 화합물은 일반적으로 잘 알려져 있으며, 문헌에도 개시되어 있다(예를 들면, Photocure ASA 에 의한 WO 96/28412, 및 WO 02/10120를 참조하라, 상기 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다).
치환 또는 비치환된, 바람직하게는 알카놀(alkanols)로 치환된 5-아미노레불린산의 에스테르, 즉 알킬 에스테르, 또는 치환된 알킬 에스테르가 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 감광제이다. 이러한 화합물들의 예로는 화학식 I:
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
(여기에서, R1은 치환 또는 비치환, 바람직하게는 치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기(예를 들면, 치환 또는 비치환된 직쇄 알킬기)를 나타내고; 그리고 각 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들면, 그룹 R1)를 나타낸다), 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 다른 언급이 없는 한, 임의의 장쇄 또는 단쇄, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소기를 포함한다. 상기 불포화 알킬기는 단일- 또는 다가-불포화된 것일 수 있고, 알케닐 및 알키닐기를 모두 포함한다. 다른 언급이 없는 한, 이러한 기들은 40개 이하의 원자를 포함할 수 있다. 그러나, 30개 이내, 바람직하게는 10개 이내, 보다 바람직하게는 8개 이내, 가장 바람직하게는 6개 이내, 예를 들면, 4개 이내의 탄소 원자를 포함하는 알킬기가 바람직하다.
상기 치환된 알킬 R1 및 R2 기는 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있다. 적절한 치환체들은 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노, 아릴, 니트로, 옥소, 플루오로, -SR3, -NR3 2 및 -PR3 2 기로부터 선택될 수 있고, 각 알킬기는 하나 또는 그 이상의 -O-, -NR3-, -S- 또는 -PR3- 기를 선택적으로 함유할 수 있다(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이다).
바람직한 치환된 알킬 R1 기는 하나 또는 그 이상의 옥소기를 운반하는 것들을 포함하며, 바람직하게는 하나, 두개 또는 세개(바람직하게는, 두개 또는 세개)의 옥소기로 치환된 직쇄 C4 -12 알킬(예를 들면, C8 -10 알킬)기를 포함한다. 이러한 기의 예는 3,6-디옥사-1-옥틸 및 3,6,9-트리옥사-1-데실 기를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 것은 적어도 하나의 R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물에서, 각 R2는 수소 원자를 나타낸다.
R1이 비치환된 알킬기(바람직하게는, C1 -8 알킬, 예를 들면 C1 -6 알킬) 또는 앞서 정의된 것과 같은 치환체(예를 들면, 페닐과 같은 아릴기 또는 메톡시와 같은 알콕시기)에 의해 치환된 알킬기(예를 들면, C1 -2 알킬, 특히 C1 알킬)를 나타내는 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 비치환된 알킬기는 분지쇄 및 직쇄 탄화수소기를 모두 포함한다. R1이 C4 -8, 바람직하게는 C5 -8이고, 직쇄 알킬기가 하나 또는 그 이상의 C1 -6(예를 들면, C1 -2 알킬)기에 의해 분지된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 적절한 비치환된 분지쇄 알킬기의 대표적 예는 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸 및 3,3-디메틸-1-부틸을 포함한다. 4-메틸펜틸이 특히 바람직하다.
R1이 C1 -10 직쇄 알킬기인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. 적절한 비치환된 알킬기의 대표적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 옥틸(예를 들면, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-옥틸)을 포함한다. 헥실, 특히 n-헥실이 특히 바람직한 기이다. 메틸 또한 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 것은 R1이 아릴기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -2 알킬기(바람직하게는 C1 알킬기)를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에서 사용하기에 더욱더 바람직한 것은 R1이 아릴기(예를 들면, 페닐)에 의해 치환된 알킬기(예를 들면, C1 -2 알킬, 특히 C1 알킬)를 나타내는 화학식 I의 화합물이다. 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 바람직한 치환된 알킬 R1기는 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1 -4 알킬, 특히 바람직하게는 선택적으로 치환된 아릴기에 의해 치환된(바람직하게는, 말단에 치환된) C1 또는 C2 알킬(예를 들면, C1 알킬)을 포함한다.
"아릴기"는 방향족 기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 20개 이내의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 12개 이내의 탄소 원자, 예를 들면 10개 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 아릴기는 헤테로방향족(예를 들면, 5-7멤버 헤테로방향족)일 수 있지만, 바람직하게는 비-헤테로방향족이다. "비-헤테로방향족"이란 탄소 원자로부터 단독으로 유래되는 전자를 포함하는 방향족 계를 갖는 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 화합물에서, 하나 또는 두개의 아릴기가 존재할 수 있고, 바람직하게는 하나의 아릴기가 존재한다.
더욱 바람직한 양상에 있어서, 본 발명은 여드름의 예방 또는 치료내 용도를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물인 감광제, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 여기에서 R1은 아릴기로 치환된 C1 -4 알킬기(바람직하게는 C1 -2, 예를 들면 C1)를 나타내고, 바람직하게는 상기 아릴기는 20개 이내의 탄소 원자(예를 들면, 12개 이내의 탄소 원자, 특히 6개의 탄소 원자)를 포함하고 그 자체가 선택적으로 치환된 것이며, 각 R2는 앞서 정의된 것들(예를 들면, 각 R2는 수소)과 같다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 아릴기는 하나 또는 그 이상(예를 들면, 1 내지 5개), 더욱 바람직하게는 하나 또는 두개의 기(예를 들면, 하나의 기)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴기는 메타 또는 파라 위치, 가장 바람직하게는 파라 위치에 치환된다. 적절한 치환기는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 알콕시(즉, -OR기, 여기에서 R은 바람직하게는 C1 -6 알킬기), 할로(예를 들면, 요오드, 브로모, 더욱 특별하게는 클로로 및 플루오로), 니트로 및 C1-6 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬)을 포함할 수 있다. 바람직한 C1 -6 알킬기는 메틸, 이소프로필 및 t-부틸, 특히 메틸을 포함한다. 특히 바람직한 치환기는 클로로 및 니트로를 포함한다. 더욱 바람직한 아릴기는 비치환된 것이다.
본 발명 내 용도를 위한 바람직한 화합물은 메틸 ALA 에스테르, 에틸 ALA 에스테르, 프로필 ALA 에스테르, 부틸 ALA 에스테르, 펜틸 ALA 에스테르, 헥실 ALA 에스테르, 옥틸 ALA 에스테르, 2-메톡시에틸 ALA 에스테르, 2-메틸펜틸 ALA 에스테르, 4-메틸펜틸 ALA 에스테르, 1-에틸부틸 ALA 에스테르, 3,3-디메틸-1-부틸 ALA 에스테르, 벤질 ALA 에스테르, 4-이소프로필벤질 ALA 에스테르, 4-메틸벤질 ALA 에스테르, 2-메틸벤질 ALA 에스테르, 3-메틸벤질 ALA 에스테르, 4-[t-부틸]벤질 ALA 에스테르, 4-[트리플루오로메틸]벤질 ALA 에스테르, 4-메톡시벤질 ALA 에스테르, 3,4-[디클로로]벤질 ALA 에스테르, 4-클로로벤질 ALA 에스테르, 4-플루오로벤질 ALA 에스테르, 2-플루오로벤질 ALA 에스테르, 3-플루오로벤질 ALA 에스테르, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 ALA 에스테르, 3-니트로벤질 ALA 에스테르, 4-니트로벤질 ALA 에스테르, 2-페닐에틸 ALA 에스테르, 4-페닐부틸 ALA 에스테르, 3-피리디닐-메틸 ALA 에스테르, 4-디페닐-메틸 ALA 에스테르 및 벤질-5-[(1-아세틸옥시에톡시)-카보닐]아미노 레불리네이트를 포함한다.
본 발명 내 용도를 위한 더욱더 바람직한 화합물은 벤질 ALA 에스테르, 4-이소프로필벤질 ALA 에스테르, 4-메틸벤질 ALA 에스테르, 2-메틸벤질 ALA 에스테르, 3-메틸벤질 ALA 에스테르, 4-[t-부틸]벤질 ALA 에스테르, 4-[트리플루오로메틸]벤질 ALA 에스테르, 4-메톡시벤질 ALA 에스테르, 3,4-[디클로로]벤질 ALA 에스테르, 4-클로로벤질 ALA 에스테르, 4-플루오로벤질 ALA 에스테르, 2-플루오로벤질 ALA 에스테르, 3-플루오로벤질 ALA 에스테르, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 ALA 에스테르, 3-니트로벤질 ALA 에스테르, 4-니트로벤질 ALA 에스테르, 2-페닐에틸 ALA 에스테르, 4-페닐부틸 ALA 에스테르, 3-피리디닐-메틸 ALA 에스테르, 4-디페닐-메틸 ALA 에스테르 및 벤질-5-[(1-아세틸옥시에톡시)-카보닐]아미노 레불리네이트를 포함한다.
본 발명 내 용도를 위한 특히 바람직한 화합물은 벤질 ALA 에스테르, 4-이소프로필벤질 ALA 에스테르 및 4-메틸벤질 ALA 에스테르이고, 특히 벤질 ALA 에스테르를 포함한다. 4-니트로벤질 ALA 에스테르, 4-클로로벤질 ALA 에스테르 및 벤질 ALA 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명 내 용도를 위한 보다 더 바람직한 화합물은 5-ALA, 5-ALA 메틸 에스테르, 5-ALA 헥실 에스테르, 5-ALA 벤질 에스테르 및 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이중에서 예를 들어 HCl 염의 형태 내 5-ALA 헥실 에스테르와 같이 5-ALA 헥실 에스테르 및 그 약제학적 허용가능한 염이 특히 바람직하다.
본 발명 내 용도를 위한 화합물들은 당업계에서 이용가능한 임의의 종전 방법(예를 들면, Photocure ASA에 의한 WO 02/10120에 개시된 것)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 5-ALA의 에스테르는 염기 존재하에 5-ALA와 적절한 알콜의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 내 용도를 위한 대체 화합물들은 상업적으로 입수할 수 있다(예를 들면, Photocure ASA, Norway로부터).
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물들은 자유 아민(예를 들면, -NH2, -NHR2 또는 -NR2R2)의 형태 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 이러한 염들은 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 이용한 산 부가 염이다. 적절한 산은 예를 들면, 염산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 술폰산 및 술폰산 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 염은 Photocure ASA에 의한 WO 2005/092838에 개시되고, 그 내용이 참조로 본원에 포함되는, 술폰산 및 술폰산 유도체를 갖는 산 부가 염이다. 염 형성에 대한 방법들은 당업계에서 전통적인 방법이다.
앞서 정의된 것과 같은 화합물들이 임의의 종전 방식으로 고체 제약 제품을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 제품 내 감광제의 바람직한 농도는 화합물의 성질, 이들이 존재하는 제품의 성질과 형상, 의도되는 투여 모드, 치료 혹은 진단코자 하는 암의 성질, 및 치료하고자 하는 처치대상을 포함한 다수의 요인에 따라 매우 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 감광제의 농도는 제약 제품의 총 중량 기준으로 통상적으로 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 40 중량%, 예를 들면, 2 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 범위 내이다.
본 발명 내 용도를 위한 바람직한 제약 제품은 최소 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제를 포함하여 이루어진다. 당업자라면 예를 들면, 선택된 투여 경로와 처리 또는 진단코자 하는 암에 기초하여 적절한 캐리어와 부형제를 선택할 수 있다. 제약 제품 내 사용될 수 있는 부형제 및 캐리어의 대표적인 예로는 한천, 알진산, 아스코르브산, 아미노산, 칼슘염(예를 들면, 칼슘 하이드로겐 포스페이트), 암모늄염(예를 들면, 암모늄 아세테이트), 카르보머(carbomer), 카르보폴(carbopol), 셀룰로오스 화합물 및 유도체(예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 히드록시에틸 셀룰로오스 히드록시프로필셀룰로오스), 시트르산, 전분 화합물 및 유도체(예를 들면, 옥수수 전분, 크로스카라멜로오스(croscaramellose), 크로스포비돈(crospovidone), 베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 무수 락토오스 또는 수화 락토오스와 같은 락토오스, 말토덱스트린, 만니톨), 멘톨, 합성 중합체(예를 들면, 메타크릴산 공중합체), 폴리에틸렌 글리콜 유도체(예를 들면, 폴리소르베이트), 포타슘염(예를 들면, 포타슘 하이드로겐 포스페이트), 소디움염(예를 들면, 소디움 카보네이트), 포비돈, 소르비탄 유도체, 활석, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머(poloxamer), 중쇄 트리글리세라이드, C8 -18 지방산(예를 들어 경화유)의 글리세라이드 및 그 혼합물을 포함한다. 포화된 코코넛 및 야자 커넬유-유래 카프릴산 및 카프릭 지방산 및 글리세린인 미글리올(Miglyol®) 오일, 또는 프로필렌 글리콜이 특히 본 발명에 사용하기 바람직하다. 이는 예를 들면, 감광제 포함 액상-함유 캅셀을 형성할 때 사용될 수 있다.
나아가, 본 명세서에 기술된 제약 제품 내 사용될 수 있는 약제학적 부형제 및 캐리어는 다수의 핸드북(예를 들면, D.E. Bugay and W.P.Findlay (Eds) Pharmaceutical exipients(Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng 및 P.C. Schmidt (Eds) Fiedler Encylopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Editio Cantor, Munich, 2002) and H.P. Fielder(Ed) Lexikon der Hilfsstffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Editio Cantor Aulendorf, 1989))에 열거되어 있다.
침투 개선제는 본 발명의 제약 제품 내에 존재하는 감광제의 감광 효능을 개선하여 이로운 효과를 낳을 것이다. 따라서 표면 침투 보조제, 특히 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 디알킬술폭사이드가 제품내에 포함될 수 있다. 상기 표면 침투 보조제는 제약 문헌내 기술된 피부 침투 보조제중 임의의 것일 수 있으며, 예를 들면, 킬레이트 화합물(예를 들면, EDTA), 계면활성제(예를 들면, 소디움 도데실 술페이트), 비계면활성제, 담즙산염(소디움 디옥시콜레이트) 및 지방산(예를 들면 올레산)일 수 있다. 적당한 표면 침투 보조제의 예로는 이소프로판올, HPE-101(Hisamitsu로부터 입수가능), DMSO 및 기타 디알킬술폭사이드류, 특히 n-도데실메틸 술폭사이드(NDMS), 디메틸술프아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMFA), 디메틸아세트아미드, 글리콜, 다수의 피롤리돈 유도체(Woodford et al ., J. Toxicol . Cut. & Ocular Toxicology , 1986, 5: 167-177) 및 Azone® (Stoughton et al ., Drug Dpv . Ind . Pharm . 1983, 9: 725-744) 또는 그 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 기술된 제형내에 사용하기 바람직한 것은 주위 온도에서 고체인 표면 침투 보조제이다.
표면 침투제는 그것이 내부에 존재하는 제약 제품의 총 중량 대비 예를 들어, 0.2 내지 50 중량%의 농도 범위로 간편하게 제공될 수 있으며, 예를 들면, 그것이 내부에 존재하는 제약 제품의 총 중량 대비 예를 들어, 50 중량%의 농도 범위로 제공될 수 있다.
킬레이트제는 또한 본 발명의 제약 제품 내에 존재하는 감광제의 감광 효과를 증진시켜 이로운 효과를 낳을 수 있다. 예를 ㄴ들면 상기 킬레이트제에 의한 철의 킬레이트화는 페로킬라타아제(ferrochelatase) 효소의 작용에 의해 헴(heam)을 형성하기 위한 철의 Pp 내로의 혼입을 방지하므로 Pp가 증강된다. 따라서, 감광 효과가 강화된다.
본 발명의 제약 제품내에 포함될 수 있는 적절한 킬레이트제는 금속 해독치료(metal detoxification) 또는 자기 공명 영상법(magnetic resonance imaging)의 조영제에서 상자성(paramagnetic) 금속 이온의 킬레이트화에 대한 문헌에 기재된 임의의 킬레이트제를 포함하는 아미노폴리카복실산을 포함한다. 특히 언급되는 것은 EDTA, CDTA(시클로헥산 트리아민 테트라아세트산), DTPA 및 DOTA 및 그것들의 공지된 유도체/유사체로 제조될 수 있다. EDTA 및 DTPA가 특히 바람직하다. 철의 킬레이트화 효과를 달성하기 위하여, 데스페리옥사민(desferrioxamine) 및 다른 시데로포어(siderophores)가 또한 예를 들면, EDTA와 같은 아미노폴리카복실산 킬레이트제와 함께 사용될 수 있다.
킬레이트제가 존재하는 경우, 킬레이트제는 그것이 내부에 존재하는 제약 제품에 기초하여 전통적으로 0.05 내지 20 중량%, 예를 들면 0.1 내지 10 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 제품은 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 또다른 양상으로부터 비추어보건대, 본 발명은 암 또는 암관련 감염의 치료 내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 항암제와 함께 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, 5-ALA 에스테르)인 감광제의 용도를 제공하며, 여기서 상기 제약 제품은 고체의 형태인 것을 특징으로 한다.
또다른 양상으로부터 비추어보건대, 본 발명은 앞서 정의된 것과 같은 제약 제품을 함유하고, 암 또는 암 관련 감염을 치료하는 방법에 있어서 동시에, 별도로 또는 순차적인 사용을 위하여 항암제를 별도로 함유한 키트 또는 팩을 제공한다.
본 발명의 제약 제품 및 키트에 존재하는 바람직한 항암제는 항-종양제(anti-neoplastic agent)이다. 항-종양제의 대표적인 예로는 알카로이드(예를 들면, 인크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈(vinorelbine), 토포테칸(topotecan), 테니포시오드(teniposiode), 파클리탁셀, 에톱포시드, 및 도데탁셀), 알킬화제(예를 들면, 부술판과 같은 알킬 술포네이트), 아지리딘(예를 들면, 카보쿠온(carboquone), 에틸렌이민 및 메틸멜라민), 질소 머스타드(예를 들면, 클로로암부실, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드 및 멜파란), 니트로스우레아 유도체(예를 들면, 카르머스틴(carmustine) 및 로머스틴(lomustine)), 항생제(예를 들면, 미토마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 블레오마이신), 항대사체(antimetabiolite)(예를 들면 메토트렉세이트 및 랄티트렉스화된 것과 같은 엽산 유사체 및 길항제), 푸린 유사체(예를 들면, 6-메르캅토푸린), 피리미딘 유사체(예를 들면, 테가푸어(tegafur), 겜시타빈(gemcitabine), 플루오로우라실 및 시타라빈), 사이토카인, 효소(예를 들면, L-아스파라기나제, 란피르나제), 면역조절제(예를 들면, 인터페론, 이뮤노톡신, 모노클로날 항체), 탁산, 토포이소머라제 억제제, 플라티늄 착물(예를 들면, 카보플라틴, 옥살리플라틴 및 시스플라틴) 및 호르몬 제제(예를 들면, 안드로겐, 에스트로겐, 항에스트로겐) 및 아로마타제 억제제를 포함한다. 본 발명 내 용도를 위한 기타 항-종양제제는 이미퀴모드(imiquimod), 이레노테칸(irenotecan), 류코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole), 에톱포시드(etoposide) 및 히드록시우레아를 포함한다.
본 발명 내 용도를 위한 특기된 항암제는 5-플루오로우라실, 이미퀴모드, 사이토카인, 미토마이신 C, 에피루비신, 이레노테칸, 옥살리파틴, 류코보린, 레바미솔, 독소루비신, 시스플라틴, 에톱포시드, 독시루비신, 메토트렉세이트, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 히드록시우레아 및 비노렐빈을 포함한다. 항암제로서 용도를 위한 보다 바람직한 종류는 미토마이신과 같은 항생제 및 5-플루오로우라실과 같은 피리미딘 유사체이다.
제약 제품은 윤활제, 습윤제, 보존제, 향미제 및/또는 향기 증진제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 방법내 용도를 위한 제약 제품은 당업계에서 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여한 다음 감광제의 속방형, 지속 또는 서방형 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 하부 위장관계에서 증상을 치료하도록 경구로 투여하고자 할 경우에는 서방형 제형이 바람직하다.
그러나 본 발명의 바람직한 제약 제품으 유전상수가 25℃에서 80 미만인 비수성액을 포함하는 것은 바람직하지 않다. 특히 바람직한 제약 제품이라면 알코올, 에테르, 에스테르, 폴리(알킬렌 글리콜), 포스포지질, DMSO, N-비닐피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 및 그 혼합물로부터 선택된 비수용성 액을 포함하지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 고체 제약 제품은 전통적인 고체 형태, 예를 들면, 분말, 그래뉼, 펠릿, 정제, 페서리, 좌약 또는 캅셀중 어느 것도 취할 수 있다.
본 발명 내 용도를 위한 특히 바람직한 고체 제약 제품은 앞서 정의된 것과 같은 감광제를 고체 조성물의 형태 내에 포함하는 것이다. 따라서, 본 발명 내 용도를 위한 바람직한 제약 제품은 정제, 분말, 그래뉼, 펠릿, 좌약 및 페서리이다. 분말, 펠릿 또는 그래뉼화 조성물 함유 캅셀도 제약 제품으로서 바람직하다. 반고체 또는 액상(바람직하게는 비수용성 액) 함유 캅셀도 본 발명에 사용하기에 적합하다. 상기 캅셀은 코팅될 수 있다. 바람직한 코팅은 후술하는 바와 같다.
본 발명의 바람직한 고체 제약 제품은 정제, 좌약, 펠릿, 캅셀 또는 페서리 형태인 것이다. 이들 제품은 바람직하게는 앞서 정의된 것과 같은 최소 하나의 감광제를 고체 조성물 형태 내에 포함한다. 이러한 제품들은 그 자체로 신규한 것으로 본 발명의 또다른 양상을 형성한다.
제품이 펠릿(예를 들어, 아주 작은 알약)의 형태로 제공된다면, 그대로 투여될 수 있다. 대체하여, 상기 펠릿은 정제 또는 캅셀내로 편입될 수도 있다. 복수개의 펠릿을 포함하는 정제 또는 캅셀이 본 명세서에 기술된 방법 내 용도를 위해 특히 바람직하며, 본 발명의 또다른 양상을 형성한다. 유사하게, 제품이 정제의 형태로 제공된다면, 이들은 그대로 투여되거나, 또는 대체하여 캅셀 내로 편입되어 복수개의 미니-정제를 포함하는 캅셀-단위 용량(unit dose)으로 제공될 수도 있다.
본 명세서에 기술된 제형, 특히 경구 투여용으로 채택된 것이 특히 하부 위장관계 부위에서 증상의 치료 또는 진단 내 용도로 의도될 때 감광제의 서방형 방출을 제공하므로 바람직하다. 서방형(예를 들면, 지속적인) 방출은 예를 들어, pH 변화에 반응하여 감광제를 방출하도록 디자인된 pH-의존성 시스템 및 소정 시간 이후 감광제를 방출하도록 디자인된 시간-의존적(또는 경시-방출) 시스템과 같은 업계 내에 공지되고 기술된 전통적인 방법 중 어느 것도 사용하여 달성될 수 있다.
바람직하게는 본 명세서에 기술된 고체 제형(예를 들면, 정제, 캅셀 및 펠릿)은 활성 감광제의 방출을 연장시키는 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 이같은 지연된 방출제는 업계 내에 공지되어 있으며, 예를 들면 구아 검(guam gum)과 같은 검류를 포함할 수 있다. 상기 고체 제형 내 상기 성분(예를 들면 검류)의 바람직한 함량은 업계 내에 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 예를 들면, 10 내지 70 중량%, 전형적으로는 약 50 중량% 내일 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물내 용도를 위한 특히 적합한 서방형 방출제로는 겔루시레(Gelucire) 조성물이 있다. 이들은 성질상 양쪽 친매성(amphiphilic)이고 물성을 변화시키면서 입수가능한 불활성 반고형 왁스 물질이다. 이는 용융점/HLB 값으로 식별된다. 상기 용융점은 ℃로 나타내고 HLB(친수성/친유성 밸런스)는 0부터 약 20까지 연속된 수치 척도이다. 낮은 HLB 값은 보다 친유성이고 소수성 물질인 것을 나타내고, 보다 높은 값은 보다 친수성이고 소유성(lipophobic) 물질인 것을 나타낸다. 겔루시레(Gelucire) 조성물은 일반적으로는 글리세롤의 지방산 에스테르 및 PEG 에스테르 또는 폴리글리콜화 글리세라이드인 것으로 간주된다. 겔루시레(Gelucire) 조성물의 군은 용융점이 약 33 내지 약 64℃로 넓은 범위에 걸치고 가장 통상적으로는 약 35 내지 약 55℃의 범위 내이고, HLB 값은 약 1 내지 약 14 범위에서 다양하며, 가장 통상적으로는 약 7 내지 약 14의 범위 내인 것이다. 예를 들면, 겔루시레(Gelucire) 44/14는 용융점은 약 44 ℃이고 HLB값은 약 14인 것을 지시한다. 겔루시레(Gelucire) 또는 겔루시레(Gelucire) 조성물로된 혼합물의 용융점/HLB 값의 적당한 선택은 서방형 방출을 위한 바람직한 운반 특성을 제공할 수 있다. 겔루시레(Gelucire) 44/14 및 겔루시레(Gelucire) 50/02는 단독 또는 조합하여 본 발명 내 용도를 위해 특히 적합한 것으로 확인되었다. 조합하여 사용될 때, 겔루시레(Gelucire) 44/14와 겔루시레(Gelucire) 50/02의 50:50 (w/w) 및 75:25 (w/w) 혼합물은 바람직한 서방형 방출 특성을 제공하는데 특히 유효한 것으로 확인되었다.
상기 감광제의 방출 프로파일을 맞추기 위한 다른 방법은 치료 혹은 진단이 수행되어질 것으로 의도된 부위(예를 들면, 하부 위장관계) 내에서 용출되는 추가 부형제의 사용을 포함한다. 이같은 방식에서, 상기 감광제는 치료 또는 진단하기 바람직한 지점까지 직접 운반되게 된다. 예를 들면, 상기 감광제는 하부 위장관계에서 분해되는 매트릭스와 제형화(예를 들어, 내부 매입)될 수 있다. 예를 들면, 제형은 용출에 비교적 높은 한계치 pH를 갖는 장관계(enteric) 중합체를 사용하도록 디자인될 수 있다. 적절한 매트릭스-형성제로는 예를 들어 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드와 같은 카보하이드레이트를 포함한다. 다른 적절한 매트릭스 물질로는 알지네이트, 아밀라제, 셀룰로오스, 크산탄 검, 트래거컨스(tragacanth) 검, 전분, 펙틴, 덱스트란, 시클로덱스트린, 락토오스, 말토오스 및 키토산을 포함한다.
코팅된 고체 제형 또한 원하는 서방형 방출 특성을 제공할 수 있는데, 이는 신체내 소정 시간 경과후 또는 위장관계 부위 내에 바람직한 표적 부위의 pH에서 코팅이 분해되기 때문이다. 본 발명에 따라 사용되어지는 전형적인 코팅 물질로는 합성, 반합성 또는 합성 중합체를 포함한다. 바람직한 중합체로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 유드라짓(Eudragit®)과 같은 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 펙틴류 및 펙틴염이고, 예를 들어 디비닐벤젠 및 N,N'-비스(β-스티렌 술포닐-4,4'-디아미노벤젠)으로 교차결합된 2-히드록시-에틸 메타크릴레이트와 같은 교차결합된 중합체 및 공중합체이다.
다른 제형 및 투여 방법 또한 상기 감광제의 바람직한 지연 또는 서방형 방출뿐 아니라 하부 위장관계에서 5-ALA 또는 그 유도체의 크고 실질적으로 균일(즉 균질한) 농도를 얻는데 사용될 수 있다. PDT 또는 PDD를 수행할 때, 감광제는 결장 전체에 코팅시키는 것이 바람직하다. 결장 내 제제의 방출 시간과 위치를 규제함으로써, 바람직한 균일한 코팅이 얻어질 수 있다. 관련 용도를 위한 적절한 것은 투여 후 다른 속도 및/또는 다른 시간 간격에서 활성 성분을 방출가능한 복수 개의 개별 용량(예를 들면, 정제, 캅셀 또는 펠릿의 혼합물)을 포함하는 복용량 형태 또는 복용량 체계를 사용하는 것이다. 개별 용량은 예를 들면, 개개의 펠릿, 알약, 그라뉼 또는 작은 정제가 활성 감광제를 위한 다른 방출 프로파일을 제공가능한 단일 정제 또는 캅셀 내에 복수 개의 펠릿, 매우 작은 알약, 그라뉼 또는 작은 정제가 제공되어 1일 복용량 형태 내로 포함될 수 있다. 일반적으로 "다중-입자 시스템(multi-particulate system)"이라 언급되는 것이다. 대체하여, 상기 복용량은 개개의 1회 용량 형태가 방출 프로파일 측면에서 다른 별도의 또는 동시 투여가 의도되는 하나 이상의(바람직하게는 다수개의) 1회 용량 형태(예를 들면, 하나 이상의 정제 또는 캅셀)를 포함하여 이루어질 수 있다. 환자를 치료할 때, 감광제를 함유한 2종 이상의 다른 용량(예를 들면, 캅셀 또는 정제)이 다른 방출 프로파일을 갖고 투여되어질 것으로 예상된다. 예를 들면, 3종의 다른 캅셀을 사용할 때, 결장의 초기, 중기 및 말기를 각각 표적화할 수 있다. 결장의 연동운동으로 인하여, 서로 다른 용량은 그 함량을 방출하기 전에 결장의 더 하부까지 운반되고 결장 벽에 보다 잘(즉, 보다 균질한) "코팅"하게끔 한다. 임상적 용량이 하나 이상의 단위 용량을 포함하여 이루어지는 경우에, 다른 단위 용량들이 동시 또는 다른 시간 간격으로 투여될 수 있다.
다른 방출 프로파일(예를 들어 펠릿과 같은 개별 입자로부터 단일 복용량 형태 내로, 또는 복수개의 단일 복용량 형태로부터)은 임의의 수단, 예를 들면 어느 방출제의 성질 및/또는 농도를 변경시키거나, 적절한 코팅을 제공하는 등에 의해 달성될 수 있다. 코팅이 사용될 때, 코팅물의 성질, 그 두께 및/또는 코팅 내 성분들의 농도는 바람직한 서방형 방출을 얻는데 요구되는 바에 따라 변경될 수 있다. 동일한 코팅물이 복수개의 펠릿, 정제 또는 캅셀을 코팅하는데 사용되는 경우, 서방형 방출은 각각의 용량을 코팅하는데 사용되는 코팅제의 농도를 점진적으로 증가시켜 달성될 수 있다. 코팅된 펠릿 또는 그래뉼이 캅셀내에 충진되거나 또는 전통적인 부형제와 함께 압축되어 정제를 형성할 때, 그 제형은 다중 입자 복용량 형태로 여겨진다. 여기에서, 코팅된 펠릿 또는 그래뉼을 함유하는 정제 혹은 캅셀은 펠릿 및 그래뉼의 코팅을 위해 사용되는 것과 동일하거나 또는 다른 것일 수 있는 적절한 장관계 코팅물로 더 코팅될 수도 있다.
대체하여, 속방형 및 서방형 방출제의 결합이 원하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 적절한 복용량 체계는 예를 들면, 다른 방출제를 함유하는 복수개의 캅셀 또는 정제를 투여하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, 미글리올(Miglyol) 함유 캅셀은 감광제의 상대적인 속방형 방출에 적합한데 반해, 겔루시레(Gelucire) 함유 캅셀은 훨씬 서방형(지연된) 방출을 제공하는 것으로 확인되었다. 따라서, 이들 캅셀 결합물을 투여하여 장관계 결장 점막에 개선된 코팅을 제공하는데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 바람직한 양상은 개별 정제, 캅셀 또는 펠릿이 운동(kinetic) 프로파일로 분해되는 방식으로 하부 위장관계에서 분해되어지는 성분을 포함하여 이루어지는 복수개의 정제 또는 캅셀 또는 펠릿의 혼합물을 포함함으로써 하부 위장관계에서 5-ALA 또는 5-ALA 유도체의 크고 균질한 분배를 확고히 하는, 5-ALA 또는 그 유도체(예를 들면, 5-ALA 에스테르)의 구강 치료학적 또는 진단적 용량에 관한 것이다. 총 용량은 예를 들어, 펠릿이 5- ALA 또는 5-ALA 유도체의 방출을 지속하는 다른 운동 프로파일로 분해되어지는 일 캅셀 내에 다수 타입의 펠릿으로 포함되어 이루어진다. 다른 옵션으로는 단일 용량 형태가 다른 운동 분해 프로파일을 갖는 다수개의 단일 용량 형태(하나 이상의 정제 또는 캅셀)을 포함하여 이루어진다.
본 명세서에서 기술된 경구 투여 제형은 예를 들면, 다른 방출 프로파일을 갖는 복수개의 개별 용량을 포함하는 용기(pack)내에 제공될 수 있다. 사용하기 간편하도록, 개별 용량(예를 들어, 캅셀)은 다른 색상으로 처리될 수 있다. 이같은 용기 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명 내 용도를 위한 정제, 캅셀 및 펠릿은 어느 전통적인 방식으로 제조될 수 있다. 그러나, 본 명세서에 기술된 바에 따라 조성물의 직접 압축에 의해 혹은 그래뉼화 후 압축에 의해 정제가 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법내 용도를 위한 정제는 앞서 정의된 바와 같이 코팅될 수 있다. 캅셀 뿐 아니라 정제상에 사용하기에 특히 바람직한 코팅은 장용성( enterosoluble) 및 위저항성(gastroresistance)인 것이다. 이같은 코팅은 위 pH에도 안정한 정제 또는 캅셀을 제공하며, 따라서 정제/캅셀만이 내장 계, 예를 들면 걸장 내로 인입된 다음 그 내부에 포함된 감광제를 방출하기 시작한다. 이러한 코팅용으로 적합한 물질의 대표적인 예로는 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체 및 폴리비닐아세토프탈레이트를 포함한다. 다른 적절한 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 에틸 셀룰로오스, 디부틸 프탈레이트 및 디에틸 프탈레이트를 포함한다. 서방형 방출가능한 중합체의 유드라짓 등급® 또한 코팅물질로서 사용하기에 특히 바람직하다. 이는 중성 에스테르기를 갖는 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체뿐 아니라 작용기로서 4가 암모늄기를 갖는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 공중합체에 기초하기 때문이다. 이같은 중합체는 불용성이고 침투가능하고 그 방출 프로파일은 혼합비 및/또는 코팅 두께를 변경시키면서 개질될 수 있다. 이같은 코팅은 위(낮은 pH)에서는 분해되지 않고 pH가 일반적으로 약 6.5인 결장 내에서 분해되는 것이 바람직하다. 적절한 유드라짓® 중합체로는 유드라짓® S- 및 L-타입을 포함한다.
본 발명 내 용도를 위한 좌약 및 페서리는 앞서 정의된 바와 같이 감광제를 포함하는 조성물의 직접 압축하거나, 그래뉼화 후 압축하거나 몰딩하는 등 어느 전통적인 방식으로 제조될 수 있다. 자궁, 경부 또는 질 내로 삽입되도록 좌약이 채택되는 것이 바람직하다.
좌약 및 페서리는 상기 언급된 바와 같은 임의의 부형제 및 캐리어를 사용하여 제형화될 수 있는 것으로, 예를 들면 미세결정질 셀룰로오스 또는 크로스포비돈이 있다. 수용성 좌약 및 페서리는 마크로골(macrogol), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 젤라틴 또는 그 혼합물로부터 제조될 수 있다. 이 방식으로 제형화된 좌약 및 페서리는 신체에 투여한 다음 용융 및 용출되어 내부 함유 감광제를 방출하게 되므로 바람직하다. 본 명세서에 기술된 좌약 및 페서리는 점막, 예를 들면 질 상피에 대한 조성물의 접촉을 촉진시켜 수축을 연장시키도록, 예를 들어 점막점착제(mucoadhesive agent)와 같은 생점착제를 더 포함할 수 있다.
대체 좌약 또는 페서리는 예를 들어, 경화유(예를 들면, C8 -18 지방산의 글리세라이드), 경화유와 첨가제, 지방, 파라핀, 글리세롤 및 합성 중합체와 같은 지방 또는 유사지방 화합물로 제형화될 수 있다. 바람직한 물질은 모노- 및 디글리세라이드의 비율을 변화시켜 보다 긴 지방산의 트리글리세라이드 에스테르의 혼합물로 주로 이루어진 경화유이다. 적절한 경화유의 예로는 상표명 위텝솔(Witepsol)(예를 들면, 위텝솔 S55, 위텝솔 S58, 위텝솔 H32, 위텝솔 H35 및 위텝솔 H37)하에 판매된 제품 범위를 포함한다. 이러한 방식으로 제형화된 좌약 및 페서리는 신체에 투여된 다음 용융되어 그 내부에 함유된 감광제를 방출하므로 바람직하다. 이같은 종류 중 바람직한 좌약 및 페서리는 용융점이 30-37 ℃ 범위 내인 것이다.
본 발명의 제약 제품의 잇점은 안정성에 있다. 특히 본 발명의 제약 제품 내에 존재하는 감광제는 분해 및/또는 용출하기 쉽지 않다. 결과적으로, 상기 제약 제품은 예를 들면 실온 및 가습화 하에 최소 6달, 보다 바람직하게는 최소 12달, 더욱더 바람직하게는 24 달 또는 그 이상(예를 들면 36달 이내)동안 저장될 수 있다.
본 발명의 고체 제약 제품은 바람직하게는 경구 또는 국부적으로 투여(예를 들면 질 또는 직장 내로 삽입)되는 것이 바람직하다. 바람직한 투여 경로는 처리 또는 진단코자 하는 암의 심각성과 성질, 암의 위치 및 감광제의 성질을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다. 경구 투여가 필요할 때, 제약제품은 바람직하게는 정제의 형태로, 또는 분말, 그래뉼 혹은 캅셀(예를 들면 정제)내에 포함된 펠릿으로 제공되는 것이 바람직하다. 국부 적용처가 요구될 때, 제약 제품은 바람직하게는 좌약 또는 페서리의 형태이다.
감광제 함유 제약 제품의 투여후, 처리 또는 진단코자 하는 부위는 바람직한 감광제 효과를 달성하도록 빛에 노출시킨다. 투여에 이어 광선 노출이 발생하는 시간의 길이는 제약 제품의 성질, 치료 또는 진단할 증상 및 투여 형태에 좌우될 것이다. 일반적으로 감광제는 광활성화에 앞서 암의 부위에서 유효 조직 농도에 도달할 것이 필요시된다. 이는 일반적으로는 0.5 내지 24 시간(예를 들면, 1 내지 3 시간) 동안 영역에 흡수될 수 있다.
바람직한 치료 또는 진단 절차에 있어서, 상기 감광제(들)은 발생 부위에 적용한 다음 조사된다(예를 들면, 약 3시간 이후). 필요하다면(예를 들면 치료도중), 이 절차는 최대 3회, 30일 미만(예를 들면 7-30일) 간격으로 반복할 수도 있다. 이들 절차가 암 내에 만족스런 저감 혹은 완전한 치료를 낳지 않는 경우, 수개월 후 부가 치료를 수행할 수도 있다.
치료 목적으로, 신체의 서로 다른 부위에 예를 들면 램프 또는 레이저로 조사하기 위한 방법이 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들면, Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p.430-439를 참조하라). 조사에 사용되는 광선의 파장은 더욱 효과적인 감광 효과를 달성하기 위하여 선택될 수 있다. 가장 효과적인 광선은 300 내지 800nm, 전형적으로는 광의 침투가 비교적 깊게 관찰되는 400 내지 700nm 파장 범위 내인 것이다. 상기 조사는 레이저가 사용될 경우 일반적으로 20 내지 200 mW/cm2의 세기로 10 내지 100 J/cm2의 용량 수준으로 적용되며, 램프가 적용될 경우 일반적으로 50 내지 150 mW/cm2의 세기로 10 내지 100 J/cm2의 용량 수준으로 적용될 것이다. 조사는 바람직하게는 5 내지 30분간, 더욱 바람직하게는 15분간 수행된다. 단일 조사가 사용되거나 혹은 대체하여 광선 용량이 다수의 분획, 예를 들면 조사 도중 몇분 내지 몇시간 동안에 걸쳐 운반되는 광선 분할(split) 용량이 사용될 수 있다. 다중 조사 또한 적용될 수 있다.
진단 용도를 위하여, 상기 부위는 백색광을 사용하여 우선 점검하는 것이 바람직하다. 그런 다음 의심스러운 부위를 청색광(전형적으로는 400 내지 450 nm) 로 노출시키게 된다. 그 후 방출된 형광(635nm)는 선별적으로 영향을 받은 암성 조직을 검출하는데 사용된다. 선별성에 대한 이유는 알려져있지 않으나, 암 세포 대비 정상 세포에서의 보다 높은 대사활성에 기인한 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법 및 용도는 임의의 암 또는 암 관련 감염을 치료 및/또는 진단하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "암 관련 감염"이란 암의 전개에 적극적으로 관련된 임의의 감염을 의미한다. 이같은 감염의 예로는 인 유두종 바이러스(human papillomavirus; HPV)가 있다.
치료 및/또는 진단코자 하는 암 및 암 관련 감염은 신체(예를 들면, 피부, 입, 목구멍, 식도(esophagus), 위, 장, 직장, 항문관(anal canal), 비인두(nasopharynx), 기관(trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchioles), 요도(urethra), 방광(urinary bladder), 난소(ovary), 질, 경부, 자궁 등)중 어느 부분에 존재할 수 있다.
그러나 본 발명의 방법 및 용도는 자궁, 경부, 질, 직장 및 결장에서의 암을 치료 및 진단하는데 특히 유용하다. 특히 바람직하게는 본 발명의 방법 및 용도는 자궁경부암과 결장암의 치료 또는 진단에 사용된다. 결장 내 증상(예를 들어, 결장암)의 치료 또는 진단에 있어서, 감광제(예를 들어 5-ALA의 헥실 에스테르) 함유 장용 캅셀이 특히 유효한 것으로 확인되었다. 자궁경부암의 치료를 위해서는, 감광제(예를 들어, 5-ALA의 헥실 에스테르) 함유 좌약의 사용이 바람직하다.
본 발명은 하기의 비제한적 예시 및 첨부 도면을 참조로 하여 더욱 상세하게 기술될 것이다.
본 발명의 고체 제약 제품은 하부 위장관계 또는 여성 생식기계 내에서 암 및 비암성 증상의 광역학적 치료 또는 진단, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암 치료 또는 진단에 사용하기에 특히 적합하다.
도 1은 HAL의 안정성에 5-ALA 함량이 미치는 경시 변화를 도시한 그래프이다.
도 2는 미글리올 및 혼합된 겔루시레 (44/14 & 50/02) 내 HAL HCl 제형에 대한 시험관내 용출 프로파일을 도시한 그래프이다.
실시예 1 : 5- ALA 헥실 에스테르 포함 좌약
각 좌약 (2g) 은
헥실 5-아미노레불리네이트 염산(HAL HCl) 100 mg, 10 mg 또는 8 mg,
디소디움 에데테이트(EDTA) 40 mg,
위텝솔 S-55 또는 S 58 qs을 포함한다.
상기 좌약은 위텝솔 액에 HAL HCl과 디소디움 에데테이트를 현탁시켜 준비하였다. 혼합물을 좌약 몰드에 충진하고 냉각시켰다.
실시예 2: 위텝솔 S55 기반 좌약 내 5- ALA 헥실 에스테르의 안정성
헥실 5-아미노레불리네이트 염산(HAL HCl) 포함 좌약을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 위텝솔 S55 기반 좌약 내 HAL HCl의 안정성을 HPLC 분석으로 조사하였다. 실온(25 ℃)와 냉장(2-8 ℃)의 2종 온도에서의 안정성을 시험하였다. 결과를 하기표 1에 나타내었다.
위텝솔 S 55내 HAL HCl 100 mg의 안정성
시간 온도(℃) 검정(%)* 표준편차
0 없음 100.3 1.02
2주 2-8 92.6 10.21
25 99.8 1.21
4주 2-8 98.9 0.73
25 98.5 0.89
3달 2-8 100.0 0.65
25 98.0 0.46
* 검정은 제형 내 HAL HCl의 역가 농도 %로서 계산되었다.
상기표 1의 결과는 위텝솔 S55 기반 HAL HCl 포함 좌약은 실온 및 냉장 온도에서 최소 3달간 안정한 것을 보였다.
실시예 3: 위텝솔 S58 기반 좌약 내 5- ALA 헥실 에스테르의 안정성
헥실 5-아미노레불리네이트 염산(HAL HCl) 포함 좌약을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 위텝솔 S58 기반 좌약 내 HAL HCl의 안정성을 HPLC 분석으로 조사하였다. 실온(25 ℃)와 냉장(2-8 ℃)의 2종 온도에서의 안정성을 시험하였다. 결과를 하기표 2에 나타내었다.
위텝솔 S 58내 HAL HCl 100 mg의 안정성
시간 온도(℃) 검정(%)* 표준편차
0 없음 101.6 1.15
2주 2-8 102.2 1.21
25 102.0 1.00
4주 2-8 100.1 1.65
25 99.4 1.17
3달 2-8 103.3 1.02
25 100.7 2.14
* 검정은 제형 내 HAL HCl의 역가 농도 %로서 계산되었다.
상기표 2의 결과는 위텝솔 S58기반 HAL HCl 포함 좌약은 실온 및 냉장 온도에서 최소 3달간 안정한 것을 보였다.
참고예
메틸 5-아미노레불리네이트(MAL) 160 mg/g 함유 물-함유 크림의 4가지 배치(batch)를 실온 (25 ℃)에서 3달간 재치하고 각기 다른 시점에서 MAL 함량에 대하여 분석하였다. 3달 시점에 27 ±4 %(평균±표준편차)의 손실이 관찰되었다.
상기 크림 실험이 HAL이 아닌 MAL로 수행되었지만, 그 결과는 고체 제약제품 내 ALA 에스테르를 제형화하는 잇점을 보였다.
실시예 4: 5- ALA 헥실 에스테르 포함 장관계 -코팅된 경구 정제
HAL HCl 포함 정제 코어(core)는 하기 나열된 성분을 배합한 다음 직접 압축시켜 제조되었다:
각 정제 코어는 다음을 포함하여 이루어진다:
HAL HCl 100 mg
미세결정질 셀룰로오스 230 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 130 mg
포비돈 60 mg
실리콘 디옥사이드 14 mg
마그네슘 스테아레이트 6 mg
총 정제 코어 중량 530 mg
상기 정제 코어를 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 아세톤 용액을 사용하여 다수의 CAP 층으로 코팅하였다. 상기 최종 정제 중량은 540 내지 700 mg 이었다.
실시예 5 : 페서리
정제 코어를 실시예 4에 기술된 바에 따라 제조하였다. 상기 코어는 다음 용액으로 분무하였다:
에틸 셀룰로오스 (2 %)
디부틸프탈레이트 (1 %)
알코올 (에틸 알코올 및 이소프로필 알코올) (97 %)
실시예 6 : 5- ALA 에스테르 포함 에어로졸 운반 제형
HAL HCl을 락토오스와 혼합하고 미분화하였다. 입경은 약 2-10 미크롱이었다. 활성 물질의 함량은 약 4 중량%(HAL HCl)이었다. 조성물을 흡입 기구내 용도를 위한 캡술 내로 충진하였다. 각 캅셀은 HAL HCl 10 mg을 포함하여 이루어졌다. 1회 용량은 1- 10 개의 캅셀이다.
실시예 7 : 5- ALA 에스테르 포함 페서리
정제 코어는 하기 성분으로부터 제조되었다:
HAL HCl 50 mg
락토오스 100 mg
전분 40 mg
PVA 50 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
HAL HCl, 락토오스 및 전분을 20분간 혼합하였다. PVA의 수용액을 첨가하고 수득된 그래뉼을 체에 걸른 다음 50 ℃에서 24시간동안 건조시켰다. 물질을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제를 제조하였다. 정제 직경은 5 mm이었다.
상기 정제 코어를 유드라짓 S 100 (10% w/v) 및 디에틸프탈레이트 (3% w/v)로 이루어지는 에탄올 용액의 분무에 의해 유드라짓 S 100 및 디에틸프탈레이트로 피복시켰다.
실시예 8 : 5- ALA 에스테르 포함 코팅 정제
코어, 반 침투성 층 및 장관계 코팅으로 이루어지는 정제를 종전 정제법을 사용하여 하기 나열된 물질들로부터 제조하였다:
각각의 정제는 다음을 포함하여 이루어진다:
정제 코어:
5-ALA 에스테르 염 100 mg
Avicel PH 102 80 mg
크로스카라멜로오스(Croscaramellose) 20 mg
만니톨 40 mg
폴리비닐 피롤리돈 10 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
반-침투성 층:
에틸셀룰로오스 30 mg
디부틸 세바케이트 8 mg
장관계 코팅:
유드라짓 L 100 50 mg
트리에틸 시트레이트 6 mg
실시예 9-12 : 5- ALA 또는 5- ALA 에스테르 포함 코팅 캅셀 제형
하기 조성물을 용융점 이상의 온도에서 혼합하였다. 혼합물을 캅셀내로 붓고 묶었다. 그런 다음 캅셀을 2종 등급의 유드라짓(S 및 N) 혼합물로 코팅하여 pH 민감성 피막을 수득하였다.
실시예 번호. 조성물 함량
9 Celucire 44/14 400 mg
5-ALA 또는 5-ALA 에스테르(염) 100 mg
10 겔루시레(Gelucire) 44/14 200 mg
겔루시레(Gelucire) 50/02 200 mg
5-ALA 또는 5-ALA 에스테르(염) 100 mg
11 폴록사머(Poloxamer 188) 400 mg
5-ALA 또는 5-ALA 에스테르(염) 100 mg
12 미글리올(Miglyol) 400 mg
5-ALA 또는 5-ALA 에스테르(염) 100 mg
실시예 13 : 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 염 포함 펠릿 제조
2종 다른 펠릿 제형을 다음과 같이 제조하였다:
펠릿 제형 A의 조성물:
카르보폴(Carbopol) 1 중량%
5-ALA 헥실 에스테르 HCl 1 중량%
스펙로락(Sperolac) 24 중량%
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 74 중량%
펠릿 제형 B의 조성물:
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 1 중량%
5-ALA 헥실 에스테르 HCl 1 중량%
스펙로락(Sperolac) 24 중량%
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 74 중량%
평균 펠릿 직경은 1 mm이었다.
실시예 14 : 펠렛 내 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 포함 비코팅 정제
펠릿 조성물 (실시예 13 B) 800 mg
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 140 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
상기 성분을 혼합하고 직접 압축에 의해 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm 였다.
실시예 15 : 코팅 정제 (2% CAP )
펠릿을 실시예 14에 기술된 바에 따라 제조하였다. 상기 정제를 아세톤 내 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)(2 중량%) 용액으로 2회 및 3회 코팅시켰다. 상기 정제는 30분간 공기 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 16 : 코팅 HMPC 펠릿 (2% CAP )
펠릿(제형 B, 실시예 13)을 아세톤 내 CAP(2 중량%) 용액으로 조심스레 수세하였다. 과량의 용매는 제거하였다. 상기 펠릿을 실온에서 30분간 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 17 : 코팅 카르보폴 ( carbopol ) 펠릿 (2% CAP )
펠릿(제형 A, 실시예 13)을 아세톤 내 CAP(2 중량%) 용액으로 조심스레 수세하였다. 과량의 용매는 제거하였다. 상기 펠릿을 실온에서 30분간 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 18 : 코팅 카르보폴 ( carbopol ) 펠릿 (4% CAP )
펠릿(제형 A, 실시예 13)을 아세톤 내 CAP(4 중량%) 용액으로 조심스레 수세하였다. 과량의 용매는 제거하였다. 상기 펠릿을 실온에서 30분간 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 19 : 코팅 카르보폴 ( carbopol ) 펠릿 (6% CAP )
펠릿(제형 A, 실시예 13)을 아세톤 내 CAP(6 중량%) 용액으로 조심스레 수세하였다. 과량의 용매는 제거하였다. 상기 펠릿을 실온에서 30분간 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 20 : 코팅 카르보폴 ( carbopol ) 펠릿 (8% CAP )
펠릿(제형 A, 실시예 13)을 아세톤 내 CAP(8 중량%) 용액으로 조심스레 수세하였다. 과량의 용매는 제거하였다. 상기 펠릿을 실온에서 30분간 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 21: 코팅 카르보폴 ( carbopol ) 펠릿 (10% CAP )
펠릿(제형 A, 실시예 13)을 아세톤 내 CAP(10 중량%) 용액으로 조심스레 수세하였다. 과량의 용매는 제거하였다. 상기 펠릿을 실온에서 30분간 건조하고 5분간 80 ℃에서 건조시켰다.
실시예 22: 다양한 코팅 펠릿을 포함한 코팅 정제
각각의 정제는 다음을 포함하여 이루어진다:
비코팅 펠릿(제형 실시예 13A) 200 mg
코팅 펠릿 2% CAP (실시예 17) 220 mg
코팅 펠릿 4% CAP (실시예 18) 240 mg
코팅 펠릿 6% CAP (실시예 19) 133 mg
코팅 펠릿 8% CAP (실시예 20) 122 mg
코팅 펠릿 10% CAP (실시예 21) 104 mg
미세결정질 셀룰로오스(Avicel PH102) 183 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 11 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축시켜 정제를 제조하였다. 정제를 CAP (아세톤 내 6 중량%)로 코팅하고 30분간 공기 건조하여 5분간 80 ℃에서 건조시켰다. 정제 직경은 13 mm 이었다.
실시예 23 : 비코팅 펠릿과 5- ALA 헥실 에스테르 HCL로된 코팅 정제
각각의 정제는 다음을 포함하여 이루어진다:
비코팅 펠릿 (제형 실시예 13 A) 1000 mg
5-ALA 헥실 에스테르 HCl 50 mg
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 210 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 23 mg
마그네슘 스테아레이트 25 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축시켜 정제를 제조하였다. 정제를 CAP (아세톤 내 8 중량%)로 피복하고 30분간 공기 건조하여 5분간 80 ℃에서 건조시켰다. 정제 직경은 13 mm 이었다.
실시예 24 : 비코팅 펠릿 포함 코팅 젤라틴 캅셀
비코팅 정제(제형 실시예 13A)(273 mg)를 경질 젤라틴 캅셀내에 충진하였다. 캅셀 사이즈는 17 mm 이었고 직경은 6 mm 이었다. 젤라틴 캅셀을 CAP (아세톤 내 4 % 용액)으로 2회 조심스레 코팅하였다. 캅셀 제품을 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 25 : 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 포함 코팅 젤라틴 캅셀
5-ALA 헥실 에스테르 HCl(237 mg)을 경질 젤라틴 캅셀내에 충진시켰다. 상기 캅셀을 CAP (아세톤 내 10 % 용액)으로 2회 조심스레 코팅하고 실시예 24에 기술된 바와 같이 건조시켰다.
실시예 26 : 2종 타입의 코팅 펠릿 포함 비코팅 젤라틴 캅셀
코팅 펠릿 2% CAP (실시예 17) 278 mg
코팅 펠릿 8% CAP (실시예 20) 376 mg
상기 펠릿을 혼합하고 경질 젤라틴 캅셀내에 충진하고 실시예24에 기술된 바와 같이 건조시켰다.
실시예 27 : 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 포함 키토산 정제
키토산 (중 분자량) 800 mg
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 300 mg
5-ALA 헥실 에스테르 HCl 50 mg
마그네슘 스테아레이트 17 mg
실리카 콜로이달(무수물) 5 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축하여 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 28 : 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 포함 키토산 정제
키토산 (중 분자량) 506 mg
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 580 mg
5-ALA 헥실 에스테르 HCl 103 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 10 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축하여 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 29 : 유드라짓(Eudragit®)으로 코팅된 키토산 정제
정제는 실시예 27에 따라 제조하였다. 상기 정제는 유드라짓(Eudragit®RS30D)의 분산액으로 2회 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 30 : CAP 코팅 키토산 정제
정제는 실시예 28에 따라 제조하였다. 상기 정제는 CAP (아세톤 내 6 중량%)로 2회 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 31 : 5- ALA 헥실 에스테르 포함 유드라짓 ( Eudragit ®) 코팅 펠릿
펠릿(실시예 13B)을 유드라짓(Eudragit® RS30D의 분산액)으로 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 32 : 5- ALA 헥실 에스테르 포함 유드라짓(Eudragit®)(1.0%)코팅펠릿
펠릿(실시예 13B)을 유드라짓(Eudragit® S100, 아세톤 내 1.0 중량%)으로 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 33 : 5- ALA 헥실 에스테르 포함 유드라짓(Eudragit®)(2.5%)코팅펠릿
펠릿(실시예 13B)을 유드라짓(Eudragit® S100, 아세톤 내 2.5 중량%)으로 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 34 : 5- ALA 헥실 에스테르 포함 유드라짓(Eudragit®)(2.5%)코팅펠릿
펠릿(실시예 13B)을 유드라짓(Eudragit® S100, 아세톤 내 5 중량%)으로 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 35 : 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 포함한 다양한 코팅 펠릿 함유 정제
각각의 정제는 다음을 포함하여 이루어진다:
펠릿 1% 유드라짓 S-100 (실시예 32) 132 mg
펠릿 2.5% 유드라짓 S-100 (실시예 33) 190 mg
펠릿 5% 유드라짓 S-100 (실시예 34) 164 mg
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 130 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축하여 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 36 : 5- ALA헥실 에스테르 HCl 포함한 다양한 코팅 펠릿함유 코팅 정제
정제를 실시예 35에 따라 제조하였다. 상기 정제는 유드라짓 S-100(아세톤 내 유드라짓(Eudragit®) S100 3 중량% 및 1% 트리에틸 시트레이트)으로 코팅하였다. 상기 정제는 30분간 공기 건조한 다음 80 ℃에서 5분간 건조시켰다.
실시예 37 : 결장 방출용 장용해 캅셀
사이즈 1 HPMC 캅셀을 유드라짓 L 30 D-55, 유드라짓 FS 30 D 및 트리에틸 시트레이트로 코팅하였다. 상기 캅셀은 헥실 5-아미노레불리네이트 HCL (HAL-HCl) 100 mg 및 부형제 300 mg을 함유하였다. 이들은 폴록사머(Poloxamer) 188, 겔루시레(Gelucire) 44/14, 겔루시레(Gelucire) 혼합물 (44/14: 50/02 = 50:50 w/w) 및 미글리올(Miglyol) 812 N을 포함하였다. 상기 부형제는 캅셀의 용출 후 결장 내로 약물 방출에 영향력 있는 것을 내포하였다. 상기 캅셀은 장관계 코팅물로 피복하였다.
실시예 38 : 안정성 여부 지시( indication )
다양한 부형제 존재하에 HAL이 안정성을 나타내는지 살펴보기 위하여, 80 ℃에서의 스트레스 연구를 수행하였다. HAL HCl 100 mg + 부형제 (폴록사머 188, 겔루시레 44/14, 겔루시레 혼합물(44/14 : 50/02 = 50:50 w/w) 및 미글리올 812N) 300 mg을 혼합하고 결과물을 20시간 후 HPLC로 분석하였다. 각각의 불순물 레벨을 피라진 표준에 대하여 계산하였다. 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 미글리올이 부형제로서 사용될 때 어떠한 불순물도 검출되기 어려운 것을 확인한 반면 다른 부형제들은 과량 및 과다한 수준의 불순물을 보였다. 따라서 미글리올 함유 샘플이 HAL HCl 샘플 자체보다 저감된 불순물 수준을 포함하는 것을 확인하였다.
불순물* HAL-HCl 미글리올 폴록사머 188 겔루시레 44/14 겔루시레
4/14 & 50/02
0.8 ** 0.04% 0.07% 0.04%
0.88 0.46% 0.44% 0.27%
0.92 0.17%
피라진 1.77% 0.70% 1.73% 2.89% 1.75%
1.37 0.03% 0.53% 0.91% 0.64%
1.49 0.02% 0.04% 0.03%
1.7 0.01% 0.01%
1.74 0.43% 0.21% 0.12%
1.91 0.35% 0.26% 0.23%
1.96 0.06% 0.05% 0.15% 0.04%
2.06 0.16% 0.06%
* HPLC상에서 상대 보유시간(분 단위) 검출.
** 공란은 검출불가 수준.
실시예 39 : 안정성 연구
HAL HCl 100 mg + 부형제 (겔루시레 혼합물(44/14 : 50/02 = 50:50 w/w) 또는 미글리올 812N) 300 mg을 포함하는 캅셀을 실시예 37에 기술된 바에 따라 제조하고 25 ℃/60% RH 하에 안정성을 모니터하였다. 안정성을 모니터하기 위하여, 5-아미노레불린산(5-ALA)(HAL의 가수분해로 형성됨)의 농도를 안정성 지시자로 사용하였다. 결과를 도 1에 도시하였으며, 가수분해 결과로서 HAL로부터 5-ALA의 분리를 보였다. 겔루시레(Gelucire) 혼합물에 대하여는 5-ALA 증가가 25 ℃/60% RH에서 3달 후 관찰되었다. 5-ALA에서 상응하는 증가가 폴록사머 188에서도 보였다(미도시). 따라서 이들 부형제는 2종의 비공지 피라진 불순물을 현저한 함량으로 형성하는 결과를 낳았다.
실시예 40 : 용출 연구
캅셀을 실시예 37에 기술된 바에 따라 제조하고 HAL HCl 100 mg과 부형제 (미글리올 혹은 혼합된 겔루시레(44/14 : 50/02 = 50:50 w/w) 중 1종) 300 mg 혼합물로 충진하고 묶었다. 이들은 Ph. Eur.2.9.3.에 따라 타입 2 USP 용출 기구(패들 구비)을 사용하여 시험관내(in vitro) 용출 연구에 사용하였다. 상기 캅셀을 우선 0.1 M HCl에 1시간동안 침지한 다음(위 내 산성 조건을 반영한 것) 포스페이트 버퍼(pH 6.5)로 옮겼다. 초기 연구에서는 제형들이 모두 지방질, 소수성 물질을 기반으로 하므로 용출 매질 내 2% 소디움 라우릴 술페이트의 첨가를 필요한 것을 확인하였다. 샘플을 추출하고 다른 시점에 HAL에 대하여 분석하였다.
도 2는 미글리올 및 혼합된 겔루시레 제형(44/14 : 50/02 = 50:50 w/w)에 대한 용출 프로파일을 도시한 도면이다. 이는 어떠한 HAL도 0.1 M HCl내에서 방출되지 않는 것을 나타내었다. 포스페이트 버퍼 (pH 6.5)로 옮긴 다음, HAL은 혼합된 겔루시레 제형(서방형 방출) 대비 미글리올 제형으로부터 보다 서방출하였다.
실시예 41 : 자궁 경관용 좌약
경화유 - 위텝솔 H32 (mp 31-33 ℃), H35 (mp 33.5-35.5 ℃) 및 H37 (mp 36-38 ℃)를 갖는 다수의 좌약 배치(batch)를 용융된 지방 1.8g 내에서 HAL-HCl 200 mg에 용출시켜 제조한 다음 몰딩 처리하였다(실시예 1 참조).
안정성 시험 (5 ℃ 및 25 ℃)에서는 어떠한 구체적인 안정성 문제도 확인된 바 없었다 - 실시예 2 및 3 참조.
용출 연구는 HAL HCl 100 mg을 각각 함유하는 위텝솔 H35 및 위텝솔 H32로부터 제조된 좌약에 대하여 수행되었다(Ph. Eur. 2.9.3, 바스켓 기구). 37 ℃에서 포스페이트 버퍼 (pH 4.0)를 용출 배지로 사용하였고 방출된 약물은 HPLC로 분석하였다. 연구 결과, 위텝솔 H32 좌약은 속행성으로서 HAL을 1시간 내에 거의 완전하게 방출하는 반면, 위텝솔 H35 좌약은 8시간 내에 단지 6%의 HAL만을 방출하였다. 따라서 약물 방출과 관련하여 H37과 같은 보다 용융점이 높은 위텝솔 기반 제형들이 불안정한 것으로 판명되었다. 용출 속도의 차이는 아마도 경화유의 다른 용융점에 기인한 것으로 여겨진다.
실시예 42 : 5- ALA 벤질 에스테르 HCl 포함 정제
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 380 mg
락토오스 모노하이드레이트 340 mg
5-ALA 벤질 에스테르 HCl 70 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축시켜 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 43 : 유드라짓 ( Eudragit ®) 코팅된 5- ALA 벤질 에스테르 함유 정제
정제는 실시예 42에 따라 제조하였다. 상기 정제는 유드라짓 S-100 (6 %) 및 트리에틸 시트레이트 (1 %)로된 아세톤 용액으로 코팅한 다음 건조시켰다.
실시예 44 : 5- ALA 메틸 에스테르 HCl 함유 정제
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 266 mg
락토오스 모노하이드레이트 280 mg
5-ALA 메틸 에스테르 HCl 200 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 15 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축시켜 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 45 : 유드라짓 ( Eudragit ®) 코팅된 5- ALA 메틸 에스테르 함유 정제
정제는 실시예 44에 따라 제조하였다. 상기 정제는 유드라짓 S-100 (6 %) 및 트리에틸 시트레이트 (1 %)로된 아세톤 용액으로 코팅한 다음 건조시켰다.
실시예 46 : 5- ALA HCl 및 펙틴 함유 정제
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-102) 215 mg
귤 유래 펙틴 210 mg
락토오스 모노하이드레이트 116 mg
5-ALA HCl 190 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 15 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축시켜 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 47 : 유드라짓 ( Eudragit ®) 코팅된 5- ALA 및 펙틴 함유 정제
정제는 실시예 46에 따라 제조하였다. 상기 정제는 유드라짓 S-100 (6 %) 및 트리에틸 시트레이트 (1 %)로된 아세톤 용액으로 코팅한 다음 건조시켰다.
실시예 48 : 5- ALA 메틸 에스테르 함유 코팅 캅셀
5-ALA 메틸 에스테르 HCl (90 mg)을 경질 젤라틴 캅셀에 충진하였고 상기 젤라틴 캅셀은 유드라짓 S-100 (6 %) 및 트리에틸 시트레이트 (1 %)로된 아세톤 용액으로 코팅한 다음 건조시켰다.
캅셀 사이즈 : 길이 17 mm, 직경 : 6 mm.
실시예 49 : 5- ALA 헥실 에스테르 함유 펠릿의 안정성
5-ALA 헥실 에스테르 함유 펠릿(실시예 13, 제형 A 및 B)를 대략 3주간 40 ℃ 및 70% 상대 습도를 갖는 기후 캐비넷 내 오픈 용기내 재치하였다.
HPLC 분석결과, 고온 및 가습 조건에서도 5-ALA 헥실 에스테르의 어떠한 증가된 분해도 보이지 않았다.
실시예 50 : 펠릿으로부터 5- ALA 헥실 에스테르 HCl 의 서방출
5-ALA 헥실 에스테르 함유 펠릿(실시예 13, 제형 A 및 B)(10 g)을 물 (10 ml)에 현탁시킨 다음 몇시간동안 37 ℃로 유지시켰다. 시간 경과에 따른 5-ALA 헥실 에스테르에 대하여 수용액을 분석하였다. 5-ALA 헥실 에스테르의 방출은 몇시간 동안 10% 미만이었다.
실시예 51 :5- ALA 메틸 에스테르 및 DMSO 함유 정제
DMSO (200 mg)을 미세결정질 셀룰로오스 (500 mg)과 혼합하여 분말(DMSO/MCC 분말)을 수득하였다.
DMSO/MCC 분말 700 mg
5-ALA 메틸 에스테르 HCl 25 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
크로스카라멜로오스 나트륨 15 mg
상기 성분들을 혼합하고 직접 압축시켜 정제를 제조하였다. 정제 직경은 13 mm이었다.
실시예 52 : 5- ALA 메틸 에스테르 및 DMSO 함유 코팅 정제
정제는 실시예 51에 따라 제조하였다. 정제를 유드라짓 S-100(6%) 및 트리에틸 시트레이트(1%)의 아세톤 용액으로 코팅하고 건조시켰다.
실시예 53 : 5- ALA 및 DMSO 함유 캅셀
DMSO (19 mg)을 미세결정질 셀룰로오스 (72 mg) 및 5-ALA HCl(9 mg)과 혼합하여 분말을 제조하였다. 상기 분말은 젤라틴 캅셀 내에 충진시켰다.
실시예 54 : 5- ALA 및 DMSO 함유 코팅 캅셀
캅셀은 실시예 53에 따라 제조하였다. 상기 정제는 유드라짓 S-100 (6 %) 및 트리에틸 시트레이트 (1 %)로된 아세톤 용액으로 코팅한 다음 건조시켰다.

Claims (31)

  1. 암, 암 관련 감염의 광역학 치료 또는 진단(예를 들면, 처치), 또는 비암성 증상의 치료 또는 진단 내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)를 감광제로 사용하고,
    여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 하는 감광제의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제품은 하부 위장관계에서 암성 또는 비암성 증상의 광역학 치료 또는 진단, 예를 들면 결장암의 치료 또는 진단을 위한 용도를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제품은 여성 생식기계 내 암성 또는 비암성 증상의 치료 또는 진단, 예를 들면 자궁경부암의 치료 또는 진단을 위한 용도를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 감광제는 5-ALA 에스테르 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 임의의 선행하는 항에서,
    상기 감광제는 일반식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
    (여기에서, R1은 치환 또는 비치환, 바람직하게는 치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내고; 그리고
    각 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들면, 그룹 R1)를 나타낸다.)
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 일반식 I내에서, 각 R2는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 일반식 I내에서, R1은 비치환된 알킬기(바람직하게는, C1 -8 알킬, 예를 들면, C1 -6 알킬) 또는 아릴기에 의해 치환된 알킬기(예를 들면, C1 -2 알킬, 특히 C1 알킬)를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 일반식 I내에서, R1은 아릴기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -2 알킬기(바람직하게는 C1 알킬기)를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물은 메틸 ALA 에스테르, 벤질 ALA 에스테르 또는 치환된 벤질 ALA 에스테르로부터 선택된 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 I내에서, R1은 아릴기(예를 들면, 페닐)에 의해 치환된 알킬기(예를 들면, C1 -2 알킬, 특히 C1)를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 벤질 ALA 에스테르, 4-이소프로필벤질 ALA 에스테르, 4-메틸벤질 ALA 에스테르, 2-메틸벤질 ALA 에스테르, 3-메틸벤질 ALA 에스테르, 4-[t-부틸]벤질 ALA 에스테르, 4-[트리플루오로메틸]벤질 ALA 에스테르, 4-메톡시벤질 ALA 에스테르, 3,4-[디클로로]벤질 ALA 에스테르, 4-클로로벤질 ALA 에스테르, 4-플루오로벤질 ALA 에스테르, 2-플루오로벤질 ALA 에스테르, 3-플루오로벤질 ALA 에스테르, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 ALA 에스테르, 3-니트로벤질 ALA 에스테르, 4-니트로벤질 ALA 에스테르, 2-페닐에틸 ALA 에스테르, 4-페닐부틸 ALA 에스테르, 3-피리디닐-메틸 ALA 에스테르, 4-디페닐-메틸 ALA 에스테르 및 벤질-5-[(1-아세틸옥시에톡시)-카보닐]아미노 레불리네이트로부터 선택된 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 벤질 ALA 에스테르인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식 I내에서, R1은 비치환된 알킬기(바람직하게는 C1 -8 알킬, 예를 들면 C1 -6 알킬)을 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 메틸 ALA 에스테르, 에틸 ALA 에스테르, 프로필 ALA 에스테르, 부틸 ALA 에스테르, 펜틸 ALA 에스테르, 헥실 ALA 에스테르, 옥틸 ALA 에스테르, 2-메틸펜틸 ALA 에스테르, 4-메틸펜틸 ALA 에스테르, 1-에틸부틸 ALA 에스테르, 3,3-디메틸-1-부틸 ALA 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 메틸 ALA 에스테르, 헥실 ALA 에스테르 및 4-메틸펜틸 ALA 에스테르(바람직하게는 메틸 ALA 에스테르)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 헥실 ALA 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 염산인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 임의의 선행하는 항에 있어서,
    상기 고체 제약 제품은 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 임의의 선행하는 항에 있어서,
    상기 고체 제약 제품은 정제 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 제약 제품은 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제1항 내지 제16항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 제약 제품은 좌약 또는 페서리 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 임의의 선행하는 항에 있어서,
    상기 제약 제품은 자궁, 경구, 질, 직장 또는 결장의 암에 대한 치료 또는 진단용인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암 관련 감염은 인 유두종 바이러스(human papillomavirus)에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 암 또는 암 관련 감염의 광역학 치료 내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 항암제와 함께 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체를 감광제로 사용하고, 여기서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 하는 감광제의 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 제약 제품을 함유하고, 암 또는 암 관련 감염을 치료하는 광역학적 방법 내 동시, 별도 또는 순차적인 용도를 위한 항암제를 별도로 함유하는, 키트 또는 용기(pack).
  25. (a) 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 제약 약품을 신체에 투여하는 단계;
    (b) 바람직한 부위에서 유효 조직 농도를 달성하도록 감광제가 필요로 하는 시간 동안 선택적으로 대기하는 단계; 및
    (c) 상기 감광제를 광활성화시키는 단계; 를 포함하여 이루어지는 암, 또는 암 관련 감염의 광역학적 치료 또는 진단 방법.
  26. (i) 바람직한 부위에서 유효 조직 농도를 달성하도록 감광제가 필요로 하는 시간 동안 선택적으로 대기하는 단계; 및
    (ii) 상기 감광제를 광활성화시키는 단계; 를 포함하여 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 제약 제품을 미리 투여한 동물 내 암, 또는 암 관련 감염을 진단하는 광역학적 방법.
  27. 외과 수술 방법 내 용도를 위한 제약 제품의 제조에 있어서, 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, ALA 에스테르)를 감광제로 사용하고, 여기에서 상기 제약 제품은 고체 형태인 것을 특징으로 하는 감광제의 용도.
  28. 5-ALA 또는 전구체 또는 그 유도체(예를 들면, 5-ALA 에스테르)인 감광제, 와 최소 하나의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하여 이루어지고, 여기서 상기 제약 제품은 좌약, 캅셀, 펠릿, 페서리 또는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 고체 제약 제품.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 감광제는 정제 또는 캅셀 내에 제공된 복수개의 펠릿, 그래뉼, 알약 또는 매우 작은 정제 내에 내포되는 것을 특징으로 하는 고체 제약 제품.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    상기 감광제가 서방출 가능한 캅셀, 정제 또는 필렛 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 고체 제약 제품.
  31. 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약품 내 용도, 바람직하게는 암, 암 관련 감염의 광역학 치료 또는 진단(예를 들면, 처치), 또는 비암성 증상의 치료 또는 진단내 용도를 위한 고체 제약 제품.
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