KR100574207B1 - 하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 장기적 방출을 위한정제 - Google Patents

하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 장기적 방출을 위한정제 Download PDF

Info

Publication number
KR100574207B1
KR100574207B1 KR1020007007039A KR20007007039A KR100574207B1 KR 100574207 B1 KR100574207 B1 KR 100574207B1 KR 1020007007039 A KR1020007007039 A KR 1020007007039A KR 20007007039 A KR20007007039 A KR 20007007039A KR 100574207 B1 KR100574207 B1 KR 100574207B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
layer
release
active material
copolymer
active substance
Prior art date
Application number
KR1020007007039A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010033532A (ko
Inventor
사슬로스키올리비에
올란도로렁스
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR20010033532A publication Critical patent/KR20010033532A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100574207B1 publication Critical patent/KR100574207B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은, 제 1 외층이 부형제 및 제 1 활성 물질의 혼합물로 이루어지고, 상기 제 1 층은 상기 제 1 활성 물질의 즉각적 방출을 허용하고, 상기 제 1 층과 접촉하여 배열된 제 2 층은, 제 2 활성 물질이 분산되어 있는 비생분해성 비활성 다공성 고분자 매트릭스로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 두 개 이상의 중첩된 층을 함유하는 활성 물질의 즉각적 및 이후의 장기적 방출을 위한 다층 정제에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 장기적 방출을 위한 정제{TABLET FOR INSTANT AND PROLONGED RELEASE OF ONE OR MORE ACTIVE SUBSTANCES}
본 발명은 하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 이후의 장기적 방출을 위한, 조절방출 정제형 고체 생약 형태에 관한 것이다.
상기 생약 형태의 중요성은 부인할 수 없다. 활성 물질의 즉각적 방출은, 만성 질환을 앓고 있는 환자의 경우에 특히 바람직한, 실질적으로 즉각적인 생체이용율을 보장할 것이다.
그러나, 반감기가 짧은 활성 물질의 경우, 치료학적 활성은 일시적일 뿐이다. 이제, 효과적인 치료를 위해 활성 성분의 연속적 및 정기적인 공급이 종종 필요하다. 이를 위해, 각종 즉각적- 및 장기적-방출계가 개발되어 왔다.
예를 들어, 현재 기술수준의 하기 특허 및 출원을 참조할 수 있다: WO 96/03111, US 4,990,335, EP 352 190, BE 905 282, EP 106 443, EP 36 350, EP 615 444 및 EP 220 670.
그러나, 종래 기술의 계에서, 활성 성분의 방출 동태는, 개인에 따라 상당히 변화하고 동일한 개인에 대해서도 공복이냐 아니냐에 따라 변화하는, 효소 활성 및 pH 조건과 같은 많은 요인에 의존한다. 또한, pH 조건은 위장관을 따라 줄곧 변화한다. 따라서, 종래 기술의 즉각적- 및 장기적-방출계의 투여 후에 주어진 물질의 방출에 대한 프로파일을 생체 내에서 정확히 예측하기가 어렵다.
본 발명은 생체 내에서 투여 조건에 관계없이 활성 물질를 방출하기 위한 특징을 유지하는 정제를 제공하여 상기 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 정제는 결과의 우수한 재현성을 제공하면서, 활성 성분의 장기적 방출 단계 동안에 방출 속도의 향상된 조절을 가능하게 한다. 본 발명의 정제를 사용함으로써, 피실험자의 활성 성분에 대한 내성 및 활성 성분의 약물동태학 및 신진대사 프로파일을 고려하면서 신체 내의 활성 성분의 공급을 최적화할 수 있게 되었다.
또한 부형제의 적절한 선택이 활성 성분의 농도가 큰 정제를 만들어내기 때문에, 본 발명의 정제는 활성 성분의 제형의 관점에서 유리하다.
이에 따라, 경구 투여에 허용가능한 크기를 가진, 매우 큰 투여량의 정제를 제조할 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기를 특징으로 하는, 활성 물질의 즉각적 및 이후 장기적 방출을 위한 두 개 이상의 중첩된 층을 함유하는 다층 정제에 관한 것이다:
- 제 1 외층이 부형제 및 제 1 활성 물질의 혼합물로 이루어지고, 상기 제 1 층은 제 1 활성 물질의 즉각적 방출을 허용함;
- 상기 제 1 층과 접촉하여 배열된 제 2 층은, 제 2 활성 물질이 분산되어 있는 비생분해성 비활성 다공성 고분자 매트릭스로 이루어짐.
제 1 층과 접촉하여 배열된 제 2 층은 제 1 층에 의해 완전히 덮이거나, 부 분적으로만 덮인다.
첫 번째 경우에, 두 개 층은 동중심(concentric)이다.
두 번째 경우, 제 2 층의 한 면만이 제 1 층과 접촉한다: 하기의 본문에서, 상기 유형의 정제는 "평행층" 을 가진 것으로 표시되고, 정제의 모양은 중요하지 않으며 구체적으로는 난형(ovoidal)이다. 이 경우, 두 개의 층이 하나의 외표면을 가지고, 그들이 다른 면은 서로 접촉하고 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 정제는 바람직하게는 이중층이다. 그러나, 본 발명은 또한 상기 정의된 제 1 층 및 제 2 층의 조합을 가지는 한, 다층 정제도 포함한다.
일부 활성 성분에 대해, 장기적-방출형 매트릭스 중에 포함된 활성 성분의 안정성 문제가 존재할 수 있다. 이 경우, 동중심층을 가진 정제의 제조를 선택하는 것이 유리하다.
활성 성분의 방출의 동태는 각각의 경우, 고려 대상인 층의 정확한 조성에 의존한다. 두 개의 층을 구성하는 부형제의 양과 성질을 조절하여 방출의 동태를 조정할 수 있다.
제 1 층의 한가지 특징은 투여 지점에서 빨리 붕괴한다는 것이다. 한편, 제 2 층은 생분해가능하지 않다. 그의 매트릭스는 주위 매질과 반응하지 않는다는 점에서 비활성이다. 제 2 층의 매트릭스는 pH 변화에 관계없이, 활성 성분의 장기적 방출을 통해 그의 물리적 및 화학적 본모습(integrity)을 유지한다.
제 1 층이 생리적 매질과 같은 수성 매질과 접촉하자마자 즉시 붕괴하기 때문에, 제 1 활성 물질의 방출이 왜 즉각적인지를 이해하기 쉬울 것이다.
제 2 층의 경우, 그를 구성하는 매트릭스가 비활성이기 때문에(수성 매질에서 팽윤하지 않고 부식하지 않는다), 제 2 활성 물질의 방출은 침출(lixiviation) 및 확산에 의해 발생한다. 주위 수성 매질은 점차 비활성 다공성 매트릭스로 침투하고, 이어서 점진적으로, 이 수성 매질은 비활성 매트릭스에 분산된 활성 물질을 용해시킨다. 확산 메카니즘은 본질적으로 느리고, 이 경우 활성 성분의 방출이 왜 장기적인지 이해될 수 있다.
제 1 층의 붕괴 메카니즘은 활성 물질의 성질에 의존하지 않거나 크게 의존하지 않는 반면, 제 2 층의 활성 물질의 다소간의 친수성적 특징은 침출/확산의 동태에 영향을 미칠 수 있다는 것은 명백하다.
그러나, 본 발명은 활성 물질의 성질에 제한되지 않는다. 각 층은 상이한 활성 성분을 함유할 수 있다.
그러나, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 제 1 층 및 제 2 층은 동일한 활성 물질을 함유한다.
활성 물질은 특히 하기 군 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다(활성 물질을 밝히기 위해, 국제 비특허명(nonproprietary names)을 채택하였다):
- 천식에 유효한 약제, 예컨대 2-에톡시메틸-4(3H)-프테리디논 및 기관지 확장제, 예컨대 테오필린, 및/또는 일부 항염증제 또는 케토티펜형의 항히스타민제;
- 당뇨병 및 그의 신경학적, 신장학적, 안학적 또는 혈관형 관련 합병증의 치료에 유효한 약제. 예로써, 메트포르민, 저지질혈제, 예컨대 페노피브레이트 또는 프라바스타틴 및 항죽종제를 일반적으로 들 수 있다;
- 알코올 중독의 치료에 유효한 약제, 예컨대 아캄프로세이트;
- 말초성 진통제, 예를 들어 파라-아미노페놀 유도체, 예컨대 파라세타몰, 살리실화 유도체, 예컨대 아스피린, 디플루니살, 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 아미노퀴놀린 유도체, 예컨대 플록타페닌, 피라졸론 유도체, 예컨대 노르아미도피린;
- 중추성 진통제, 예컨대 덱스트로폭시펜, 코데인, 모르핀, 페티딘, 덱스트로모라미드, 부프레노르핀, 날부핀, 펜타조신;
- 항경련제, 예컨대 티에모늄, 디페메린, 플로로글루시놀, 트리메부틴, 피나베륨, 프리피늄;
- 비스테로이드계 항염증제, 예를 들어:
·아릴프로피온산 유도체, 예컨대 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산,
·아릴아세트산 유도체, 예컨대 디클로페낙, 펜티아작,
·아릴카르복실산 유도체, 예컨대 펜부펜 및 에토돌락,
·안트라닐산 유도체 또는 페나메이트, 예컨대 니플룸산 및 메페남산,
·인돌 유도체, 예컨대 인도메타신 및 옥사메타신,
·옥시캄, 예컨대 피록시캄, 테녹시캄,
·피라졸 함유의 유도체, 예컨대 페닐부타존,
·인덴 유도체, 예컨대 술린닥;
- 스테로이드계 항염증제, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드 니솔론형의 코르티코이드;
- 베타-락탐형 항생제, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린형 항생제, 예컨대 세푸록심 악세틸, 베타-락타마아제 저해제형 항생제, 예컨대 클라불란산, 아미노글리코시드형 항생제, 예컨대 네오마이신, 마크롤리드형 항생제, 예컨대 스피라마이신, 에리트로마이신, 테트라시클린형 항생제, 예컨대 미노시클린 및 독시시클린, 술파미드형 항생제, 예컨대 술파디아진, 퀴놀론형 항생제, 예컨대 페플록사신;
- 항결핵제, 예컨대 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨, 피라진아미드;
- 폴리엔 항진균제, 예컨대 암포테리신 B, 니스타틴,
- 이미다졸 함유의 항진균제, 예컨대 미코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈;
- 지도부딘, 아시클로비르, 아다만탄을 포함하는 유형의 항바이러스제, 예컨대 리만타딘, 아만타딘 및 모록시딘;
- 베타-차단제, 예컨대 아세부톨올, 셀리프롤올, 아테놀올, 베탁솔올, 메토프롤올, 비소프롤올, 프로판올올, 나돌올, 티몰올, 테르타톨올, 소탈올, 핀돌올, 펜부톨올, 카르테올올, 옥시프레놀올, 라베탈올;
- 니트로화 유도체, 예컨대 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트;
- 시드논이민형의 항협심증제, 예컨대 몰시도민 및 린시도민;
- 강심제, 예컨대 오르시프레날린, 또는 대안적으로 디지탈린형, 예컨대 디곡신, 디지톡신,
- 이뇨제, 예컨대 푸로세미드, 부메타니드, 클로파미드, 티아지드형 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드, 크시파미드, 티에닐산형 이뇨제, 인다파미드, 시클레타닌, 스피로놀락톤, 칸레논, 아밀로리드, 트리암테렌;
- 전환 효소 저해제, 예컨대 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴날라프릴, 라미프릴, 베나제프릴;
- 칼슘 저해제, 예컨대 니페디핀, 니카르디핀, 니트렌디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 베프리딜;
- 항고혈압제, 예컨대 릴메니딘, 클로니딘, 메틸도파, 디히드랄라진, 프라소진, 우라디필, 미녹시딜;
- 항부정맥약, 예컨대 퀴니딘, 디소피라미드, 시벤졸린, 프로파페논, 플레카이니드, 아프린딘, 나독솔올, 멕실레틴, 브레틸륨, 아미오다론;
- 항허혈증제, 예컨대 나프티드로푸릴, 트리메타지딘, 펜톡시필린, 니세르골린, 부플로메딜, 디히드로에르고톡신, 디히드로에르고크리스틴, 디히드로에르고크립틴, 목시실라이트, 라우바신, 빈카민, 파라베린, 니코틴산;
- 베노토닉(venotonics), 예컨대 비타민 P;
- 저혈압 교정제, 예컨대 헵타미놀;
- 호르몬, 예컨대 레보티록신 나트륨형의 티로이드 호르몬;
- 위십이지장 운동 기능을 촉진시키는 약제, 예컨대 시사프리드, 돔페리돈;
- 제토제, 예컨대 메토클로프라미드, 메토피마진, 알리프라지드, 오단세트론, 스코폴라민;
- 항궤양제, 예컨대 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 시메티딘, 오메프라졸, 항궤양 프로스타글란딘형 항궤양제, 예컨대 미소프로스톨, 수크랄페이트, 알루미늄 히드록시드;
- 지사제, 예컨대 로페라미드, 디페녹실레이트, 박테리아 플로라 및 이스트 플로라를 촉진시키는 약제;
- 장 방부제, 예컨대 니트로푸란;
- 피임약, 예컨대 에스트로프로게스토겐;
- 항빈혈제, 예컨대 철;
- 항히스타민제, 예컨대 페노티아진;
- 비타민, 예컨대 티아민, 니코틴아미드, 피리독신, 비오틴, 아스코르브산, 시아노코발아민, 레티놀, 콜레칼시페롤;
- 항간질제, 예컨대 발프로산, 페니토인, 카르바마제핀, 에토숙시미드, 프로가비드, 비가바트린;
- 항편두통제, 예컨대 옥세토론, 인도라민, 에르고타민, 호밀 유도체의 맥각(ergot), 예컨대 디히드로에르고타민, 메티세르기드, 트리시클릭 유도체, 예컨대 피조티펜;
- 항응고제, 예컨대 항비타민 K 제;
- 항파킨슨병약, 예컨대 레보도파, 셀레길린, 리수리드, 브로모크립틴, 비페리덴, 오르페나드린, 프로시클리딘, 트로파테핀, 스코폴라민;
- 벤조디아제핀으로부터 유래한 불안제거제, 예컨대 클로티아제팜, 토피소 팜, 옥사제팜, 알프라졸람, 로라제팜, 브로마제팜, 프라제팜, 부스피론, 알피뎀, 히드록시진, 메프로바메이트, 페바르바메이트;
- 항우울제, 예컨대 퀴누프라민, 데시프라민, 이미프라민, 클로미프라민, 아미트립틸린, 빌록사진, 아미넵틴, 플루복사민, 플루옥세틴, 티아넵틴, 옥사플로잔, 마프로틸린, 미안세린, 트라조돈, 메디폭사민, 톨록사톤, IMAO들;
- 수면제, 예컨대 조피클론, 졸피뎀, 및 벤조디아제핀 유도체, 예컨대 플루니트라제팜, 니트라제팜, 트리아졸람, 페노티아진 유도체, 예컨대 니아프라진, 독실아민, 바르비투레이트 유도체, 예컨대 부토바르비탈, 아모바르비탈, 페노바르비탈;
- 노르모티믹스(normothymics), 예컨대 리튬, 발프로미드;
- 신경이완제, 예컨대 티오크산텐, 피모지드, 록사핀, 카르피프라민, 페노티아진 유도체, 예컨대 클로르프로마진, 티오리다진, 플루페나진, 부티로페논 유도체, 예컨대 할로페리돌, 펜플루리돌, 피팜페론, 벤페리돌, 벤자미드 유도체, 예컨대 술피리드, 아미술피리드, 티아프리드, 술토프리드;
- 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 플루오로우라실, 시타라빈, 히드록소-우레아, 아스파라기나아제;
- 알킬화제, 예컨대 부술판, 피포브로만, 프로카르바진, 질소 머스터드 유도체, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 멜팔란, 로무스틴, 포테무스틴;
- 항암 스테로이드, 예컨대 메톡시프로게스테론, 게스토노론, 노레티스테론, 디에틸스틸베스트롤, 디에네스트롤;
- 및 더욱 일반적으로 치료학적 활성을 가진 펩티트.
상기 나열한 임의의 하나의 염형성성 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염도 활성 성분으로 선택될 수 있다.
제 1 층 중의 활성 성분의 함량은 치료할 병리학에 따라 결정될 것이다.
상기 함량은 높을 수 있고, 활성 성분은 제 1 층 총 중량의 99.0 중량% 이하, 예를 들어 1 내지 99.0 중량%, 바람직하게는 85 내지 95 중량% 를 나타낼 수 있다.
제 2 층은 98.5 중량% 이하, 예를 들어 1 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 80 중량% 의 활성 성분을 함유할 수 있다.
각종 즉각적-방출형 조성물은 당분야에 공지되어 있고, 당업자는 제 1 층의 제조에 대해 자유롭게 고무될 수 있다.
당업자는 특히 물 또는 생리적 유체와 접촉시에 빠르게 붕괴할 수 있도록 제 1 층의 구성 성분을 선택할 것이다.
물 또는 생리적 유체의 존재하에 정제의 붕괴를 야기하는 역할을 하는 붕괴제를 상기 유형의 층에 혼입하는 것이 특히 알려져 있다.
이러한 붕괴제는 통상 상기 층내에 0 내지 15 중량%, 바람직하게는 2 내지 5 중량% 의 양으로 포함된다. 상기 붕괴제의 예는: 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 무수 콜로이드 실리카, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아검, 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 칼륨 폴라크릴린, 셀룰로스, 전호화분 녹말 (pregelatinized starch), 나트륨 알기네이트, 녹말 나트륨 글리콜레이트, 녹말 및 붕괴 작용에 대해 당분야에 공지된 포화제(effervescent mixture).
포화제는 특히 제 1 층이 위산과 접촉할 경우, 제 1 층을 빨리 붕괴시킬 수 있는 물질의 부분을 형성한다. 이러한 포화제는 일반적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 나트륨 글리신 카르보네이트를 포함한다.
희석제, 결합제, 윤활제, 산화방지제, 착색제, 감미료, 향미료 및 산미료, 습윤제, 친수성화제, 예컨대 소르비톨 및 시클로덱스트린, 삼투제, 예컨대 만니톨, pH 조절제, 안정화제, 예컨대 트레할로스 및 만니톨, 흡착제, 킬레이트화제 및 격리제, 그리고 셀룰로스 아세틸프탈레이트 및 폴리메타크릴레이트를 포함하는 유형의 내위장성(gastroresistant) 필름-코팅 부형제와 같은 기타 첨가제는 즉각적-방출형 층으로 혼입될 수 있다.
예로써, 하기 희석제 중 어느 하나, 또는 대안적으로 이들의 배합물로부터 선택할 수 있다: 칼슘 카르보네이트, 칼슘 술페이트, 수크로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 디칼슘 포스페이트 이수화물, 카올린, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 말토덱스트린, 셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 소르비톨, 녹말, 전호화분 녹말, 탈크, 트리칼슘 포스페이트 및 락토스.
결합제 중에서, 하기를 언급할 수 있다: 아라비아검, 트라가칸트검, 구아검, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 액체 글루코스, 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 포비돈, 전호화분 녹말, 녹말 및 제인.
윤활제는 글리단트(예컨대 무수 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 셀룰로스, 녹말, 탈크 또는 트리칼슘 포스페이트) 또는 대안적으로 감마찰(antifriction) 접착제(예컨대 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스레아레이트, 수소화 식물성유, 파라핀, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 푸마르산, 스테아르산 또는 아연 스테아레이트 및 탈크)이다.
산화방지제의 예로서, 당업자는 하기 화합물들 중 임의의 것을 선택할 수 있다: 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트 및 나트륨 메타비술피트, 알파-토코페롤, 말산, BHA 및 BTH.
바람직한 습윤제는 다음과 같다:
- 음이온성 계면활성제인 나트륨 도쿠세이트 및 나트륨 라우릴 술페이트;
- 양이온성 계면활성제인 벤즈알코늄 클로리드, 벤제토늄 클로리드 및 세트리미드;
- 비이온성 계면활성제인 글리세릴 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리(비닐 알코올) 및 소르비탄의 지방산 에스테르.
pH 조절제 중에는, 시트르산, 염산, 락트산, 타르타르산을 포함하는 유형의 산성화제와, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 시트르산칼륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물을 포함하는 유형의 알칼리화제가 있다.
흡착제의 예는 벤토나이트, 무수 콜로이드 실리카, 카올린, 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 미결정질 셀룰로스 및 셀룰로스이다.
킬레이트화제 및 격리제로서, 시트르산 단수화물, 에데트산, 인산이나트륨, 인산일나트륨, 시트르산칼륨, 타르타르산 및 시트르산나트륨 이수화물을 사용할 수 있다.
상기 첨가제의 양은 당분야에 통상 사용되는 것이다. 일반적으로, 결합제는 상기 제 1 층의 0.5 내지 25 중량%, 바람직하게는 2 내지 5 중량% 를 나타낼 수 있다.
윤활제는 바람직하게는 0.01 내지 10 중량% 의 양으로 상기 제 1 층에 혼입된다.
가이드로서, 내위장성 필름-코팅 부형제의 양은 0.5 내지 9 중량% 일 수 있다.
붕괴제를 제외한 전술한 모든 첨가제도 장기적-방출층에 유사한 비율로 첨가될 수 있다는 것을 주목해야 할 것이다. 장기적-방출층은 또한 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성유, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 희석제를 포함할 수 있다.
또한, 카르보머, 에틸 셀룰로스, 수소화 식물성유, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 폴리메타크릴레이트와 같은 결합제는 장기적-방출층에 혼입될 수 있다.
그러나, 제 2 장기적-방출층의 필수 구성 성분은 비활성 및 비생분해성 특징 을 부여하는 고분자 물질이다. 본 발명에 따르면, 문제의 고분자 물질은 몸에 의해 방출된 그대로인(그러나 수성 매질 중에 침지시에 겔을 형성하지 않는), 물에 불용성인 중합체 또는 공중합체이다.
상기 공중합체는 제 2 층의 조성물 중에서 결합제로서의 역할을 할 수 있다.
상기 물질은 특히 폴리비닐 클로리드, 비닐 아세테이트/비닐 클로리드 공중합체, 아크릴로니트릴/비닐리덴 클로리드 공중합체, 폴리디메틸실록산 및 (메트)아크릴산으로부터 유래한 공중합체이다.
(메트)아크릴산으로부터 유래한 공중합체에는 메타크릴산의 유도체의 공중합체 및 아크릴산의 유도체와 메타크릴산의 유도체의 공중합체가 포함된다. (메트)아크릴산의 유도체로서, 에스테르가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 비생분해성 비활성 고분자 물질은 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, "에틸암모늄" 은 암모니오에틸, (C1-C4)알킬암모니오에틸, 디(C1-C4)알킬암모니오에틸 및 트리(C1-C4)알킬암모니오에틸기로부터 선택된 라 디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 에틸암모늄은 트리메틸암모니오에틸 라디칼을 나타낸다.
상기 물질은 예를 들어 Rohm 사로부터 시판된다.
단순히 가이드로서, 하기를 언급할 수 있다:
- 암모늄기의 함량이 낮은, 아크릴산의 에스테르 및 메타크릴산의 에스테르의 공중합체인 Eudragit RL 30 D
Figure 112003043573324-pct00001
, Eudragit RS 30 D
Figure 112003043573324-pct00002
, Eudragit RL PO
Figure 112003043573324-pct00003
및 Eudragit RS PO
Figure 112003043573324-pct00004
, Eudragit RL 12.5
Figure 112003043573324-pct00005
, Eudragit RS 12.5
Figure 112003043573324-pct00006
, Eudragit RL 100
Figure 112003043573324-pct00007
및 Eudragit RS 100
Figure 112003043573324-pct00008
공중합체들. 상기 중합체들은 반복 단위(recurring unit)로서 하기를 가진다:
Figure 112000012885806-pct00009
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기이고, R2 는 메틸 또는 에틸기이다];
- 하기 화학식의 반복 단위를 가지고, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중성(neutral) 공중합체인 Eudragit NE 30 D
Figure 112003043573324-pct00010
공중합체:
Figure 112000012885806-pct00011
- 하기 화학식의 반복 단위를 가지고, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체인 Eudragit L 30 D-55
Figure 112003043573324-pct00012
공중합체:
Figure 112000012885806-pct00013
- 하기 화학식의 반복 단위를 가지고, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인 Eudragit L 100
Figure 112003043573324-pct00014
, Eudragit L 12.5
Figure 112003043573324-pct00015
, Eudragit S 100
Figure 112003043573324-pct00016
및 Eudragit S 12.5
Figure 112003043573324-pct00017
공중합체들:
Figure 112000012885806-pct00018
.
상기 중합체들 중에서, 공중합체 NE 30 D
Figure 112000012885806-pct00019
가 특히 유리하다고 증명되었다. 일반적으로, 메타크릴산의 에스테르 및 아크릴산의 에스테르의 공중합체는 임의의 다른 종류의 비활성 매트릭스에 바람직하게 사용된다.
사용되는 고분자 물질의 분자량은 상기 물질을 구성하는 단량체의 성질에 따라 상당히 달라질 수 있다.
전술한 아크릴산 및/또는 메타크릴산으로부터 유래한 공중합체의 경우, 평균 분자량은 100,000 내지 1,000,000, 바람직하게는 130,000 내지 800,000 이다.
비활성 고분자 물질의 양은 제 2 층의 총중량의 25 % 를 초과하지 않고 상기 층의 총중량의 1 중량% 이상인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 고분자 물질의 양은 제 2 층의 총중량의 2.5 % 내지 12 % 이다.
전체 정제는 내위장성 또는 장용해성 고분자 필름으로 코팅되어, 활성 성분이 십이지장관에서만 방출되도록 할 수 있다.
내위장성계의 제조에 일반적으로 사용되는 고분자 물질은 셀룰로스 아세토프탈레이트, 셀룰로스 아세토프로피오네이트, 셀룰로스 트리멜리테이트 또는 (메트)아크릴산의 중합체 또는 공중합체이다.
본 발명의 정제는 과립화 및 후속 압축의 단계를 포함하는 방법에 의해 통상적으로 제조된다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 주제인 제조 방법은 하기 단계들로 이루어진다:
a) 제 1 활성 물질의 미분쇄 혼합물, 붕괴제, 및 활성 물질의 즉각적 방출을 위한 층의 제조에 적합한 하나 이상의 첨가제로부터 제 1 활성 물질의 과립을 제조하는 단계;
b) 제 2 활성 물질의 미분쇄 혼합물, 하나 이상의 비생분해성 비활성 고분자 물질, 및 활성 물질의 장기적 방출을 위한 층의 제조에 적합한 하나 이상의 첨가제로부터 제 2 활성 물질의 과립을 제조하는 단계;
c) 이미 공지된 방식으로, 상기 단계 a) 및 b) 에서 수득한 두 종류의 과립을 압축시켜 조합하여 정제를 수득하는 단계로서, 여기서 즉각적 방출 역할을 하는 제 1 층은 단계 a) 에서 수득한 과립의 압축으로부터 수득하고, 제 2 층은 제 1 층과 접촉하여 배열하며, 상기 제 2 층은 단계 b) 에서 수득한 장기적-방출형 과립의 압축으로부터 수득되는 단계.
제 1 단계 (단계 a)) 는 제 1 활성 물질을 기재로 한 과립을 제공하기 위해 디자인되고. 이것은 압축을 통해, 즉각적-방출층으로 불리우는 제 1 층을 형성한 다.
제 2 단계 (단계 b)) 는 동일한 활성 물질 또는 상이한 활성 물질을 기재로 한 과립을 제공하기 위해 디자인되고. 이것은 압축을 통해, 장기적-방출층으로 불리우는 제 2 층을 형성한다. 상기 층의 구성 성분은 상기 정의된 비생분해성 비활성 고분자 매트릭스의 구성 성분과 동일하다.
단계 c) 에서는 전술한 단계 a) 및 b) 에서 수득한 과립의 연속적 압축을 통해 정제를 형성한다.
단계 a) 및 b) 는 비정질 또는 결정화 입자 분말의 과립화를 포함한다. 상기 과립화는 예를 들어 습윤 과립법에 의해 이미 공지된 방식으로 수행된다.
과립화 방법에는 5 개의 필수적 단계가 포함된다: (i) 각종 성분의 건조-혼합, (ii) 습윤화, (iii) 적당한 과립화, (iv) 건조 및 이어서 (v) 사이징(sizing).
건조-혼합은 과립의 조성물로 들어가는 미세 분말 부형제의 혼합으로 이루어진다.
습윤화는 미세 분말 혼합물에 각종 성분, 물일 수 있는 습윤액, (C1-C4)알칸올, 결합제의 수용액 또는 결합제의 알코올성 용액을 첨가하는 것으로 이루어진다. 본 발명에 따르면, "결합제의 알코올성 용액" 이라는 표현에는 용매가 하나 이상의 (C1-C4)알칸올의 혼합물이거나 물과 하나 이상의 (C1-C4)알칸올의 혼합물인, 알코올성 및 알코올성 수용액 모두가 포함된다. 바람직한 (C1-C4)알칸올은 이소프로판올이다. 이것은 혼련형, 유성형(planetary), 혼합 팬, 투영 또는 회전형 혼합기-블렌더 또는 급속형 혼합기-과립기 내에서 수행된다.
단계 a)에서, 적합한 습윤액은 물, (C1-C4)알칸올, 결합제의 수용액 또는 상기 정의된 결합제의 알코올성 용액이고, 당 분야에서 일반적으로 추천된다.
단계 b) 에서, 습윤액으로서 비생분해성 고분자 물질(들)의 유기 용액 또는 수성 분산액을 사용할 수 있다. 이에 따라 매트릭스 분산의 더 나은 균일성이 수득된다. 본 발명에 따르면, "유기 용액" 은, 하나 이상의 (C1-C4)알칸올의 혼합물이거나 하나 이상의 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)케톤 또는 하나 이상의 (C1-C4)알칸올의 혼합물인 유기 용매 중의 비생분해성 고분자 물질(들)의 용액을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따르면, 이소프로판올이 바람직한 (C1-C4)알칸올이다. 유사하게, 케톤(들) 및 알칸올(들)의 혼합물이 사용될 경우, 이소프로판올 및 아세톤의 혼합물이 바람직하다.
고분자 물질이 아크릴산 및/또는 메타크릴산으로부터 유래한 공중합체일 경우, 분산액 또는 용액은 바람직하게는 10 내지 300 mPa.s, 더욱 바람직하게는 15 내지 200 mPa.s 의 점도를 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 사이징은 0.5 내지 1.5 mm, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mm 의 메쉬 구멍(mesh opening)을 가진 스크린을 통과시켜 수행한다.
메쉬 구멍의 바람직한 값은 단계 a) 및 b) 각각에서 1.25 mm 이다.
그러나, 본 발명은 습윤 과립법의 수행에 한정되지는 않는다. 그러므로, 당업자들은 건조 과립법과 같은 기존의 다른 과립법도 사용할 수 있다.
마지막 단계(단계 c))는 정제를 형성하게 한다. 과립의 조합은 단계 a) 및 b) 에서 수득한 과립을 사용하여 통상의 방식으로 수행한다.
동중심층을 가진 이중층 과립의 경우, 상기 단계에는 (i) 중심정제(core tablet)의 생성을 위한, 단계 b)에서 수득한 장기적-방출형 과립 전체의 제 1 압축 체임버 내에서의 압축; (ii) 상기 단계 a) 에서 수득한 즉각적-방출형 과립의 일부, 바람직하게는 50 중량% 의 제 2 압축 체임버 내에서의 압축; (iii) 상기 단계 (i) 로부터 수득한 중심정제의 제 2 압축 체임버로의 도입 및 배치; (iv) 코어의 중심의 제 2 압축 체임버 내에서의 온화한 압축의 적용; (v) 즉각적-방출형 과립 잔여물의 제 2 압축 체임버로의 첨가; 및 (vi) 즉각적-방출형 과립 및 상기 단계 iv) 에서 생성된 정제의 공동결합 압축.
평행층을 함유하는 이중층 정제의 경우, 단계 c) 는 하기를 포함한다: (i) 장기적-방출형 과립 전체의 압축 체임버 내에서의 온화한 압축; 이어서 (ii) 즉각적-방출형 과립 전체의 상기 압축 체임버로의 첨가, 및 상기 단계 (i) 로부터 수득한 정제로의 배치; 및 (iii) 정제의 최종 압축.
본 발명에 있어서 즉각적 방출 및 장기적 방출형 과립의 각각의 비율은 중요하지 않다.
본 발명의 정제는 입으로 또는 질(vaginal)로 투여할 수 있다. 이들은 제 1 활성 물질의 즉각적 방출을 가능하게 하고, 이어서 2 내지 12 시간에 걸쳐 제 1 활성 물질과 동일할 수도 있는 제 2 활성 물질의 방출을 가능하게 한다.
본 발명의 다층 정제는 제조법이 간단하기 때문에 특히 유리하며, 이들을 구성하는 부형제는 통상적인 것이다. 또한, 필요에 따라 비생분해성 비활성 고분자 물질을 적절히 선택하여, 용해 프로파일을 광범위하고 정밀하게 변화시킬 수 있다
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 고분자 물질은 메타크릴산 및/또는 아크릴산으로부터 유래한 공중합체인, Rohm 사에서 시판되는 Eudragit 시리즈에 속한다. 이러한 공중합체의 특성의 다양성때문에, 활성 성분의 방출 프로파일을 조절할 수 있다.
또한, 이러한 공중합체는 생성된 정제에 우수한 제형 용량(고수준의 활성 성분을 혼입할 수 있는 가능성) 및 압축 용량을 부여한다.
상기 공중합체의 선택은 또한, Eudragit 형의 부형제를 가진 정제를 필름-코팅할 수 있게 하여, 내위장성 코팅을 수득하게 한다.
한편, 이러한 공중합체는 몸과 관련하여 극히 비활성이고, 이것은 몸의 영향에 관계없는 활성 성분의 방출(특히 pH 변화)과 이에 따른 신뢰성, 안전성, 품질, 재현성 및 본 발명의 정제의 투여에 관련된 효과의 더 나은 내성을 보장한다.
하기 본문에 제공된 실시예는 본 발명을 더욱 명확히 설명한다. 첨부된 도 1 및 2 를 참고할 수 있다.
실시예 1
a) 즉각적-방출형 과립의 제조 및 제형
활성 성분은 이하 본문에 EMP 로 표시되는 2-에톡시메틸-4(3H)-프테리디논이다.
하기에 GLI-1 로 표시된, 즉각적-방출형 과립의 제조를 위한 구성 성분은 하기의 중량 비율로 사용된다:
EMP 94.12 %
폴리비닐피롤리돈 30 2.94 %
가교된 카르복시메틸셀룰로스 2.94 %
총 100.00 %
활성 성분, 폴리비닐피롤리돈 30 및 카르복시메틸셀룰로스를 3 분간의 혼합을 위해 혼합기-과립기로 도입한다.
이어서 잘 형성된 입자(grain) 및 응집물을 수득할 때까지 습윤액인 삼투수를 혼합기-과립기에 도입한다. 이어서, 전체를 건조시키고(오븐 또는 유동화된 공기층), 메쉬 구멍이 1.25 mm 인 스크린상에서 사이징한다.
b) 장기적-방출형 과립의 제조 및 제형
활성 성분은 실시예 1 에 사용되는 것과 동일하다.
사용되는 비분해성 고분자 물질은 Rohm 사에서 시판되는 Eudragit NE 30 D
Figure 112000012885806-pct00020
이다.
하기에 GLP-1 로 표시된, 장기적-방출형 과립의 제조를 위한 구성 성분은 하기의 중량 비율로 사용된다:
EMP 71.70 %
락토스 미세 분말 17.20 %
Eudragit NE 30 D
Figure 112000012885806-pct00021
8.80 %
탈크 1.10 %
마그네슘 스테아레이트 1.20 %
총 100.00 %
활성 성분 및 락토스를 3 분간의 혼합을 위해 혼합기-과립기로 도입한다.
에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중성 공중합체의 수성 분산액인 Eudragit NE 30 D
Figure 112003043573324-pct00022
를 습윤액으로서 혼합물에 점차 도입한다. 필요한 경우 정제수를 첨가하여, 응집물을 함유하는 잘 형성된 과립을 수득한다. 이어서, 과립을 유동화된 공기층에서 건조시키고, 메쉬 구멍이 1.25 mm 인 스크린상에서 사이징한다. 이어서 윤활제(탈크 및 마그네슘 스테아레이트)를 상기 수득한 과립과 40 초간 혼합한다.
c) 소위 평행층을 가지는 정제 및 동중심층을 가지는 정제의 제조
평행층 A 내지 D 를 가지는 하기 정제는 난형(ovoid) 다이가 장착된 압축기로 하기 단계들을 이용하여 수득한다:
(i) 실시예 1b) 의 장기적-방출형 과립 전체의 압축 체임버 내에서의 온화한 압축; 및
(ii) 단계 (i) 에서 수득한 정제에 대한 실시예 1a) 의 즉각적-방출형 과립 전체의, 동일한 압축 체임버 내에서의 첨가; 및
(iii) 상기 단계 (i) 에서 수득한 정제 및 실시예 1a) 의 즉각적-방출형 과립으로 이루어지는 전체의 후속 압축.
동중심층 E 를 포함하는 하기 정제는 하기 단계들을 이용하여 수득한다:
(a) 중심정제의 제조를 위한 실시예 1b) 의 장기적-방출형 과립 전체의, 제 1 압축 체임버 내에서의 압축;
(b) 실시예 1a) 의 즉각적-방출형 과립 분획의 제 2 압축 체임버 내에서의 압축(약 반);
(d) 단계 (a) 로부터 생성된 정제의 제 2 압축 체임버로의 이송;
(d) 단계 (a) 의 정제의 중심의 상기 제 2 압축 체임버 내에서의 온화한 압축의 적용;
(e) 실시예 1a) 의 즉각적-방출형 과립 잔여물의 제 2 압축 체임버로의 첨가, 및
(f) 실시예 1a) 의 즉각적-방출형 과립 및 상기 단계 (d) 로부터 생성된 정제의 공동결합 압축.
하기 표 1 은 각 정제에 대해 각각 사용된 과립의 양을 나타낸다.
정제(참조예) GLI 과립의 양(mg) GLP 과립의 양(mg) 정제의 단위 중량(mg)
A 425.0 558.0 983.0
B 531.2 697.5 1228.7
C 318.7 976.3 1295.0
D 318.7 697.5 1016.2
E 531.2 558.0 1089.2
실시예 2
실시예 1 의 과정에 따라 제조한 정제에 대한 용해 프로파일
실시예 1 에서 제조한 정제에 대한 용해 프로파일을 UV 분광법에 의해 측정 한다.
시험할 정제를 37 ℃에서, 1 리터의 삼투수로 미리 충전되고 온도 조절계 및 효과적 교반계를 갖춘 반응기에 도입한다.
전체 실험동안, 반응기를 37 ℃ 에서 교반하며 유지시킨다.
t 시간의 간격으로, 반응기에 포함된 매질의 시료를 수집하고, 다공도 0.45 ㎛ 의 필터로 여과하고, UV 분광법에 의해 분석한다.
UV 분광법에 의한 분석 조건:
부피를 아는 삼투수에 희석된 수집한 시료의 광학 밀도를 313 nm 에서 측정한다.
시료에 존재하는 활성 성분 q 의 양은 농도를 아는 활성 성분 EMP 의 대조군 용액의 광학 밀도와 비교하여 측정한다. 단순한 계산으로 t 시점에서 반응기 내에 방출된 활성 성분의 총량을 알 수 있다.
시험한 정제용 용해 프로파일은 커브상에서 활성 성분의 계산된 양을 수집 시간의 함수로서 플로팅하여 수득한다.
도 1 및 2 는 상기 정제 A 내지 E 의 경우에 플롯화한 용해 프로파일을 나타낸다.
실시예 3
실시예 1 에 기재된 작동 프로토콜에 따라, 하기 표 2 중의 평행층 F 내지 I 를 가지는 정제를 제조한다:
정제 즉각적-방출형 과립의 종류 즉각적-방출형 과립의 양 (mg) 장기적-방출형 과립의 종류 장기적-방출형 과립의 양 (mg)
F GLI-2 327.9 GLP-2 836.8
G GLI-2 546.4 GLP-3 697.35
H GLI-2 327.9 GLP-4 697.35
I GLI-2 437.15 GLP-4 557.9
즉각적-방출형 과립인 GLI-2 의 제형은 하기에 주어져 있다:
EMP 91.5 %
폴리비닐피롤리돈 30 4.0 %
가교결합된 카르복시메틸셀룰로스 4.0 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
총 100.00 %
실시예 1a) 의 작동 프로토콜을 사용하여 상기 과립을 제조한다.
장기적-방출형 과립의 제형은 하기에 주어져 있다:
GLP-2
EMP 71.7 %
락토스 미세 분말 16 %
Eudragit RSPO 10 %
탈크 1.1 %
마그네슘 스테아레이트 1.2 %
총 100.00 %
GLP-3
EMP 71.7 %
락토스 미세 분말 17.2 %
Eudragit RS30D 8.8 %
탈크 1.1 %
마그네슘 스테아레이트 1.2 %
총 100.00 %
GLP-4
EMP 71.7 %
락토스 미세 분말 17.2 %
Eudragit RSPO 8.8 %
탈크 1.1 %
마그네슘 스테아레이트 1.2 %
총 100.00 %
실시예 1b) 의 작동 프로토콜을 사용하여 상기 과립들을 제조한다.
실시예 4
정제 F 내지 I 에 대한 용해도 곡선은 실시예 2 에 기재된 작동 프로토콜을 사용하여 플롯화한다.
상기 곡선들은 도 3 내지 6 에 나타나 있다.

Claims (12)

  1. 하기를 특징으로 하는, 활성 물질의 즉각적 및 이후의 장기적 방출을 위한 두 개 이상의 중첩된 층을 함유하는 다층 정제:
    - 제 1 외층이 부형제 및 제 1 활성 물질의 혼합물로 이루어지고, 상기 제 1 층은 상기 제 1 활성 물질의 즉각적 방출을 허용하며, 상기 부형제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 무수 콜로이드 실리카, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아검, 마그네슘 및 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 칼륨 폴라크릴린, 셀룰로스, 전호화분 녹말 (pregelatinized starch), 나트륨 알기네이트, 녹말 나트륨 글리콜레이트, 녹말, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트 및 나트륨 글리신 카르보네이트로부터 선택된 하나 이상의 붕괴제를 함유하는 것임;
    - 상기 제 1 층과 접촉하여 배열된 제 2 층은, 제 2 활성 물질이 분산되어 있는 비생분해성 비활성 다공성 고분자 매트릭스로 이루어지며, 상기 비생분해성 비활성 고분자 매트릭스가 폴리비닐 클로리드, 비닐 아세테이트/비닐 클로리드 공중합체, 아크릴산 및/또는 메타크릴산으로부터 유래한 공중합체, 아크릴로니트릴/비닐리덴 클로리드 공중합체 및 폴리디메틸실록산으로부터 선택된 하나 이상의 비생분해성 비활성 고분자 물질을 함유하는 것임.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 2 활성 물질이 제 1 활성 물질과 동일한 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 메타크릴산 및/또는 아크릴산으로부터 유래한 공중합체가 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 에스테르의 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸암모늄 메타크릴레이트 및 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 비생분해성 비활성 고분자 물질이 상기 제 2 층 내에 1 내지 25 중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 다공성 고분자 매트릭스가 1 내지 95 중량% 의 상기 제 2 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 상기 제 1 층이 1 내지 99.0 중량% 의 상기 제 1 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 상기 제 2 층이 상단 표면 및 하단 표면을 가지고, 상기 표면들 중 하나만이 상기 제 1 층과 접촉하는 것을 특징으로 하는 이중층 정제.
  10. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 상기 제 1 층 및 상기 제 2 층이 동중심(concentric)인 것을 특징으로 하는 이중층 정제.
  11. 하기 단계들로 이루어지는, 제 1 항 또는 제 2항에 따른 정제의 제조 방법:
    a) 상기 제 1 활성 물질의 미분쇄 혼합물, 붕괴제, 및 상기 활성 물질의 즉각적 방출을 위한 층의 제조에 적합한 하나 이상의 첨가제로부터 제 1 활성 물질의 과립을 제조하는 단계;
    b) 상기 제 2 활성 물질의 미분쇄 혼합물, 하나 이상의 비생분해성 비활성 고분자 물질, 및 상기 활성 물질의 장기적 방출을 위한 층의 제조에 적합한 하나 이상의 첨가제로부터 제 2 활성 물질의 과립을 제조하는 단계;
    c) 이미 공지된 방식으로, 상기 단계 a) 및 b) 에서 수득한 두 종류의 과립을 압축하여 정제를 수득하는 단계로서, 여기서 즉각적 방출 역할을 하는 제 1 층은 단계 a) 에서 수득한 과립의 압축으로부터 수득하고, 제 2 층은 상기 제 1 층과 접촉하여 배열하며, 상기 제 2 층은 단계 b) 에서 수득한 과립의 압축으로부터 수득되는 단계.
  12. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 상기 제 2 층이 활성 물질로서 2-에톡시메틸-4(3H)-프테리디논을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
KR1020007007039A 1997-12-23 1998-12-11 하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 장기적 방출을 위한정제 KR100574207B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR97/16402 1997-12-23
FR9716402A FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 1997-12-23 Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010033532A KR20010033532A (ko) 2001-04-25
KR100574207B1 true KR100574207B1 (ko) 2006-04-27

Family

ID=9515042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007007039A KR100574207B1 (ko) 1997-12-23 1998-12-11 하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 장기적 방출을 위한정제

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6372255B1 (ko)
EP (1) EP1041972B1 (ko)
JP (1) JP4451563B2 (ko)
KR (1) KR100574207B1 (ko)
CN (1) CN1163220C (ko)
AR (1) AR017897A1 (ko)
AT (1) ATE223207T1 (ko)
AU (1) AU743195B2 (ko)
BR (1) BR9814345A (ko)
CA (1) CA2316277C (ko)
CZ (1) CZ291884B6 (ko)
DE (1) DE69807747T2 (ko)
DK (1) DK1041972T3 (ko)
ES (1) ES2182397T3 (ko)
FR (1) FR2772615B1 (ko)
HU (1) HU226069B1 (ko)
ID (1) ID26313A (ko)
NO (1) NO20003289L (ko)
PT (1) PT1041972E (ko)
RU (1) RU2212885C2 (ko)
SK (1) SK283236B6 (ko)
UA (1) UA55503C2 (ko)
WO (1) WO1999033448A1 (ko)
ZA (1) ZA9811799B (ko)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
DE19821625C1 (de) * 1998-05-15 2000-01-05 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
EP1064937A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
RU2309733C2 (ru) * 1999-08-20 2007-11-10 Ферросан А/С Фармацевтическая система доставки витамина с и витамина е и применение комбинации витаминов с и е для профилактики или лечения состояний, связанных с окислительной нагрузкой
NZ517466A (en) * 1999-09-02 2003-11-28 Nostrum Pharmaceuticals Inc Controlled release oral dosage suitable for oral administration
EP1218889B1 (en) * 1999-09-28 2009-12-02 Panacea Biotec Limited Controlled release compositions comprising nimesulide
BR0007360A (pt) * 1999-12-23 2001-08-14 Johnson & Johnson Composição de liberação controlada
EP1138330A1 (en) * 1999-12-23 2001-10-04 Warner-Lambert Company Combination of trimebutine with an opioid analgesic
CA2396782A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US6372252B1 (en) * 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
WO2002036126A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
KR100778835B1 (ko) * 2000-12-28 2007-11-22 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시장치의 제조방법
KR100685945B1 (ko) 2000-12-29 2007-02-23 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시장치 및 그 제조방법
US20030224047A1 (en) * 2001-02-15 2003-12-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions and methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030032675A1 (en) * 2001-02-15 2003-02-13 Franz G. Andrew Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts
CA2438641A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
KR100982753B1 (ko) * 2001-04-05 2010-09-16 콜라제넥스 파마슈티칼스, 인크 테트라사이클린 화합물 및 테트라사이클린 유도체의 전달조절
CA2343949A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-12 Bernard Charles Sherman Benazepril hydrochloride tablet formulations
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
GB0114069D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Composition
US20030190349A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-09 Franz G. Andrew Methods of stabilizing pharmaceutical compositions
US20030198667A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz Andrew G. Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions
US20030180353A1 (en) * 2001-08-10 2003-09-25 Franz G. Andrew Stabilized pharmaceutical compositions
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030195253A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-16 Franz G. Andrew Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
US20030198672A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triidothyronine plasma AUC properties
US20030199587A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Cmax properties
US20030203967A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-30 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Tmax properties
US20030199586A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Unique levothyroxine aqueous materials
US20030165564A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
ES2529180T3 (es) * 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
MXPA02010828A (es) * 2002-11-04 2004-07-16 Leopoldo Espinosa Abdala Composicion farmaceutica en capsulas que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor.
US20040115265A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-17 Loutfy Benkerrour Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method
US20040253311A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
WO2004060355A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-22 Pozen Inc. Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
TWI355276B (en) * 2003-01-14 2012-01-01 Akira Tsuji Gastrointestinal absorption enhancer mediated by p
WO2004064815A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
US20040197407A1 (en) * 2003-02-11 2004-10-07 Ramkumar Subramanian Methods and dosage forms with modified layer geometry
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
WO2004082615A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
US20040192781A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Haley Eugene T. Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor
DK2204168T3 (en) 2003-04-07 2015-04-07 Supernus Pharmaceuticals Inc Tetracycline for administration once a day
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
US6863830B1 (en) * 2003-08-21 2005-03-08 Biolab Services, Inc. Dual layer tablet, method of making and use thereof
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US20050118267A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-02 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
WO2005072079A2 (en) 2003-09-26 2005-08-11 Alza Coporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
KR20060115860A (ko) * 2003-09-26 2006-11-10 알자 코포레이션 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050084531A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-21 Jatin Desai Tablet with aqueous-based sustained release coating
AU2005204016B2 (en) * 2004-01-06 2008-05-22 Panacea Biotec Ltd. Non-disintegrating oral solid composition of high dose of water soluble drugs
US20050226929A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-13 Jianbo Xie Controlled release opioid analgesic formulation
WO2005099672A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
ATE399539T1 (de) * 2004-04-30 2008-07-15 Topotarget Germany Ag Histondeacetylase-inhibitor enthaltende formulierung zur zweiphasigen freisetzung
FR2873113B1 (fr) * 2004-07-19 2007-06-15 Eurotab Sa Produit solide compacte bicouche de purification d'eau
US20060020007A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Roger Berlin Compositions containing policosanol and biotin and their pharmaceutical uses
CN101849921A (zh) * 2004-08-13 2010-10-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂
MX2007002135A (es) 2004-09-01 2007-04-02 Euro Celtique Sa Formas farmaceuticas de opioide que tienen una cprom y un auc en el estado estacionario proporcional a la dosis y una cmax de la dosis unica menor que la proporcional a la dosis.
US8481565B2 (en) * 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
JP2008528607A (ja) * 2005-01-26 2008-07-31 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 抗精神薬を含む制御調節組成物
DE102005019458A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
RU2445092C2 (ru) * 2005-04-28 2012-03-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Композиция, содержащая средство против деменции
DE602006016785D1 (de) * 2005-05-24 2010-10-21 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung einer cox-2-vermittelten erkrankung
US20070020333A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Chin-Chih Chiang Controlled release of hypnotic agents
GB0516604D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sandoz Ag Rapidly dispersing/disintegrating compositions
BRPI0615860B8 (pt) * 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
JP2009508948A (ja) * 2005-09-28 2009-03-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩の安定した組合わせ
DE102005048293A1 (de) * 2005-10-08 2007-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Retardformulierung für Pralnacasan
US8148393B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-03 Synthon Bv Zolpidem tablets
WO2007073702A2 (es) 2005-12-29 2007-07-05 Osmotica Corp. Comprimido multicapa con combinación de triple liberación
CZ300698B6 (cs) * 2006-06-16 2009-07-22 Zentiva, A. S. Tableta s obsahem metforminu
FR2906801B1 (fr) * 2006-10-05 2008-12-12 Eurotab Sa Produit solide compacte bicouche de potabilisaton d'eau et procede de preparation.
RU2453307C2 (ru) * 2006-10-30 2012-06-20 Ханол Биофарма Ко.Лтд Комплексная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая блокаторы рецепторов ангиотензина-ii и ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент а-редуктазы
US8394845B2 (en) 2006-10-30 2013-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor
WO2008105920A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
JPWO2008111674A1 (ja) * 2007-03-15 2010-06-24 東洋紡績株式会社 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法
WO2008142627A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
CA2689978A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US8404275B2 (en) * 2007-07-01 2013-03-26 Vitalis Llc Combination tablet with chewable outer layer
WO2009024858A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Aurobindo Pharma Limited Controlled release dosage form of galantamine
WO2009049405A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Labopharm Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
FR2927965B1 (fr) * 2008-02-22 2010-06-04 Valeo Materiaux De Friction Sa Procede de fabrication d'un materiau de friction et notamment d'une couronne de friction d'embrayage.
WO2009154810A2 (en) * 2008-02-25 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery systems for multiple active agents
WO2009118764A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising diclofenac and paracetamol
JP2009256237A (ja) * 2008-04-16 2009-11-05 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 固形製剤
BRPI0917444A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Depomed Inc composições farmacêuticas de retenção gástrica para o tratamento e prevenção de doenas do snc
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
US20110217371A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 Amorepacific Corporation Controlled-release microparticles and method of preparing same
JP5667575B2 (ja) 2008-12-16 2015-02-12 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止する放出制御製剤
JP5619027B2 (ja) * 2009-01-23 2014-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュアーゲーＦ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アレグリタザルを含む医薬組成物
KR101050076B1 (ko) * 2009-02-04 2011-07-19 한국유나이티드제약 주식회사 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
US20120064159A1 (en) * 2009-05-28 2012-03-15 Aptapharma, Inc. Multilayer Oral Tablets Containing a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug and/or Acetaminophen
CA2766524A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Pozen Inc. Method for treating a patient in need of aspirin therapy
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
BR112012013487A2 (pt) 2009-12-02 2017-10-03 Adamas Pharmaceuticals Inc Composições de amantadina e métodos de uso
WO2011080716A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition for modified delivery of actives
ES2508490T3 (es) * 2010-05-04 2014-10-16 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación
MX2012015188A (es) * 2010-06-22 2013-05-20 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con efecto de alimentos reducido.
CN102727496A (zh) * 2011-04-12 2012-10-17 上海双健现代药物技术咨询有限公司 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法
EP2770978B1 (en) 2011-10-28 2018-01-10 Vitalis LLC Anti-flush compositions
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID
ES2558204T3 (es) * 2012-01-31 2016-02-02 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Formulaciones de comprimido bicapa de flurbiprofeno y glucosamina
US20150017242A1 (en) * 2012-02-20 2015-01-15 Lupin Limited Bilayer Tablet of Dronedarone
CA2848798C (en) 2012-02-22 2014-12-23 Duchesnay Inc. Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
US20140072671A1 (en) * 2012-06-29 2014-03-13 Adam Auerbach Multi-component oral delivery systems and uses thereof
ES2821528T3 (es) 2012-11-14 2021-04-26 Grace W R & Co Composiciones que contienen un material biológicamente activo y un óxido inorgánico no ordenado
WO2014075155A1 (pt) * 2012-11-14 2014-05-22 Diffucap Chemobras Química E Farmacêutica Ltda Combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico
RU2521572C1 (ru) * 2012-12-21 2014-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма фенбуфена
JP2016514120A (ja) * 2013-03-12 2016-05-19 ビオヒット・ユルキネン・オサケユキテュアＢｉｏｈｉｔ Ｏｙｊ 胃腸管においてアルデヒドを結合するための経口投与用組成物
ES2674045T3 (es) 2013-04-29 2018-06-27 Clariant Healthcare Packaging (France) S.A.S. Tapa para un recipiente
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
JP6379194B2 (ja) 2013-07-22 2018-08-22 デュシネイ・インコーポレイテッド 悪心及び嘔吐の管理のための組成物
US9452181B2 (en) 2013-07-22 2016-09-27 Duchesnay Inc. Composition for the management of nausea and vomiting
WO2015027303A1 (pt) * 2013-08-28 2015-03-05 Diffucap Chemobras Quimica E Farmaceutica Ltda Procedimento. de fabricação de combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico e combinação farmacêutica
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI595874B (zh) * 2014-08-29 2017-08-21 達契斯奈股份有限公司 多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝產物或鹽之多模式釋放調配物
ES2674996T3 (es) * 2014-08-29 2018-07-05 Duchesnay Inc. Formulación de liberación plurimodal de doxilamina y piridoxina y/o metabolitos o sales de los mismos
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
CA2936746C (en) * 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10413403B2 (en) * 2015-07-14 2019-09-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Prosthetic heart valve including self-reinforced composite leaflets
WO2017013678A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Athena Drug Delivery Solutions Pvt Ltd. Zolpidem composition and process for preparing the same
BR112020003375A2 (pt) 2017-08-24 2020-08-25 Adamas Pharma, Llc composições de amantadina, preparações das mesmas, e métodos de uso
US11819482B2 (en) 2017-08-29 2023-11-21 Conrig Pharma Aps Composition comprising suplatast tosilate
US20230040902A1 (en) * 2019-12-19 2023-02-09 Celltrion Inc. Pharmaceutical Formulation Comprising Cibenzoline or Salt Thereof
CN114432300B (zh) * 2022-02-16 2023-08-01 平顶山市第二人民医院 含有比索洛尔和依那普利的药物组合物及其工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5911563B2 (ja) * 1980-02-27 1984-03-16 日本原子力研究所 多層構造の徐放性複合体を製造する方法
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4752479A (en) * 1986-05-27 1988-06-21 Ciba-Geigy Corporaton Multi vitamin and mineral dietary supplement with controlled release bioavailable iron
FR2645152B1 (fr) * 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
AU5609998A (en) * 1997-01-10 1998-08-03 Abbott Laboratories Tablet for the controlled release of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK1041972T3 (da) 2003-01-06
UA55503C2 (uk) 2003-04-15
AU743195B2 (en) 2002-01-24
SK9322000A3 (en) 2001-04-09
EP1041972B1 (en) 2002-09-04
PT1041972E (pt) 2003-01-31
HU226069B1 (en) 2008-04-28
SK283236B6 (sk) 2003-04-01
ATE223207T1 (de) 2002-09-15
CN1283110A (zh) 2001-02-07
CA2316277A1 (en) 1999-07-08
JP2001527034A (ja) 2001-12-25
NO20003289D0 (no) 2000-06-22
AU2160699A (en) 1999-07-19
FR2772615B1 (fr) 2002-06-14
RU2212885C2 (ru) 2003-09-27
ID26313A (id) 2000-12-14
HUP0100406A2 (hu) 2001-08-28
US6372255B1 (en) 2002-04-16
AR017897A1 (es) 2001-10-24
FR2772615A1 (fr) 1999-06-25
KR20010033532A (ko) 2001-04-25
CZ20002332A3 (cs) 2000-10-11
JP4451563B2 (ja) 2010-04-14
EP1041972A1 (en) 2000-10-11
NO20003289L (no) 2000-08-22
CA2316277C (en) 2008-07-08
CZ291884B6 (cs) 2003-06-18
DE69807747T2 (de) 2003-06-12
CN1163220C (zh) 2004-08-25
ES2182397T3 (es) 2003-03-01
WO1999033448A1 (en) 1999-07-08
ZA9811799B (en) 1999-06-22
BR9814345A (pt) 2000-10-03
DE69807747D1 (de) 2002-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100574207B1 (ko) 하나 이상의 활성 물질의 즉각적 및 장기적 방출을 위한정제
EP0747050B1 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
KR101575679B1 (ko) 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제
EP1096937B1 (en) Sustained release ranolazine formulations
WO2009034541A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
US20050169990A1 (en) Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making
KR100780553B1 (ko) 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
MX2007001138A (es) Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph.
US20080095840A1 (en) Nifedipine controlled release compositions and preparation methods therefor
EP1830855A1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung
EP3488845A1 (en) Formulation having improved ph-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP1454634A1 (en) Preparation compositions containing acid-unstable physiologically acitve compounds and process for producing the same
HRP20010650A2 (en) Controlled-release compositions of betahistine
EP0557244B1 (en) Dosage forms having prolonged active-ingredient release
EP1560568B1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
KR100216624B1 (ko) 경구투여용 서방성 제제
MXPA00006213A (en) Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances
PL190599B1 (pl) Tabletka o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu jednej lub większej liczby substancji aktywnych oraz sposób jej otrzymywania
EP2543362A1 (en) Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment
FPAY Annual fee payment
LAPS Lapse due to unpaid annual fee