RS50303B - Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem - Google Patents

Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem

Info

Publication number
RS50303B
RS50303B YUP-234/02A YUP23402A RS50303B RS 50303 B RS50303 B RS 50303B YU P23402 A YUP23402 A YU P23402A RS 50303 B RS50303 B RS 50303B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
release
nimesulide
composition
layer
sustained
Prior art date
Application number
YUP-234/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Amarjit Sing
Rajesh JAIN
Original Assignee
Panacea Biotec Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panacea Biotec Limited, filed Critical Panacea Biotec Limited,
Publication of YU23402A publication Critical patent/YU23402A/sh
Publication of RS50303B publication Critical patent/RS50303B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži nimezulid kao aktivni lek u količini od 5% do 95% m/m kompozicije, jedan ili više materijala za zadržavanje otpuštanja u količini od 2% do 95% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente u količini od 0% do 90% m/m kompozicije, naznačena time, što je u obliku dvoslojne tablete koja sadrži sloj sa brzim oslobađanjem i sloj sa produženim oslobađanjem, i što je nimesulid prisutan i u sloju sa brzim oslobađanjem i u sloju sa produženim oslobađanjem. Prijava sadrži 32 patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju nimesulida sa kontrolisanim oslobadjanjem, pri čemu je kompozicija u obliku dvoslojne tablete koja sadrži jedan sloj sa brzim oslobađanjem i drugi sloj sa produženim oslobađanjem i gde je nimesulid prisutan u oba sloja. Kompozicija se odnosi na dozne oblike koji se uzimaju jednom dnevno i koji su vrlo korisni za lečenje hroničnih oboljenja kao što je artritis.
TEHNIČKA POZADINA PRONALASKA
Nimezulid je nesteroidni anti-inlfamatorni lek (NSAID) koji takodje poseduje antipiretička i analgetička svojstva. Jedinjenje je slabo kiselo (pKa = 6.5) i razlikuje se od drugih NSAID jedinjenja po tome što njegova hemijska struktura sadrži sulfonanilidni ostatak kao kiselu grupu (si. 1) (Magni E, Nimesulide an overvievv, Drug Invest 1991; 3 Suppl. 2: 1-3).
Terapeutski efekti NSAID-a su umnogome rezultat njihove sposobnosti da inhibiraju sintezu prostaglandina preko inhibiranja ciklo-oksigenaze. Nažalost, ovaj efekt je takodje odgovoran za inhibiranje gastro-zaštitnih prostaglandina, što dovodi do gastrointestinalne netolerancije.
In vitro, nimezulid je relativno slab inhibitor sinteze prostaglandina i izgleda da ispoljava svoje uticaje preko različitih mehanizama. (Magni E. Uticaj nimezulida na stvaranje prostanoida. Lekovi 1993; 46 Suppl. 1: 10-4). Zaista, mehanizam dejstva ovog leka je složeniji nego što se ranije mislilo i može da obuhvati i inteferenciju sa proizvodnjom/dejstvom posrednika različitih od prostaglandina, kao što su enzimi, toksični derivati kiseonika, citokini, trombocitno-aktivirajući faktor (PAF) i histamin.
Antiinflamatorrte, analgetičke i antipiretičke aktivnosti nimezulida, ne-steroidnog anti-inflamatornog leka (NSAID) iz klase sulfonanilida, demonstrirane su u brojnim eksperimentalnim modelima i u brojnim kliničkim ispitivanjima, nimezulid je pokazao dejstvo slično ili veće od indometacina, diklofenaka, piroksikama i ibuprofena kod standardnih ispitivanja dejstva na zapaljenje kod životinja, kao što su edem i upala šape pacova izazvani karageninom, eritem izazvan ultravioletnom svetlošću kod zamoraca i adjuvantni artritis kod pacova. Analgetičko dejstvo nimezulida je bilo slično dejstvu ibuprofena ,a manje od dejstva indometacina kod testa grčenja pacova sa sirćetnom kiselinom i testova grčenja kod miševa sa sirćetnom kiselinom i acetilholinom. Nimezulid je pokazao superiorno dejstvo u odnosu na indometacin, ibuprofen, aspirin i paracetamol (acetaminofenon) kod pacova sa groznicom izazvanom gljivicama.
Nimezulid je relativno slab inhibitor sinteze prostaglandina in vitro i izgleda da ispoljava svoja dejstva preko različitih mehanizama koji obuhvataju sakupljanje slobodnih radikala, uticaj na oslobadjanje histamina, neutrofilnu putanju mikloperoksidaze, aktivnost bradikinina, oslobadjanje tumorskog nekrotičnog faktora-cc, razgradnju hrskavice, sintezu metaloproteaze, inhibiciju fosfodiesteraze tipa IV, agregaciju trombocita i sintezu faktora aktiviranja trombocita. Studije na životinjama su ukazale da je nimezulid manje ulcerogen od aspirina, indometacina, naproksena, piroksikama i ibuprofena. Nimezulid izgleda da ima malo uticaja na bubrežnu sintezu prostaglandina kod pacova.
Posle oralnog davanja nimezulida u količini od 50 do 200 mg zdravim odraslim volonterima, maksimalne koncentracije seruma od 1.98 do 9.85 mg/L su postignute u toku 1.22 do 3.17 sati. U poredjenju sa vrednostima dobijenim pri oralnom davanju leka, maksimalne koncentracije seruma su nešto niže (2.14 do 2.32 mg/L) i dostižu se sporije (3 do 4.58 h) posle rektalnog davanja nimezulida od 100 i 200 mg. Oralna apsorpcija leka je skoro kompletna i uporedno davanje hrane može da umanji brzinu, ali ne stepen apsorpcije nimezulida. Lek se ekstenzivno vezuje (99%) za proteine plazme i ima procenjenu prividnu distributivnu zapreminu od 0.19 do 0.35 L/kg posle oralnog davanja.
Kod dece, nimezulid suspenzije, granule i supozitorije su efikasnije od placeba i efikasne su bar kao paracetamol, diklofenak, naproksen, lizin acetilsalicilat, mefenamična kiselina, ketoprofen i dipiron kod smanjivanja bolova, upala i groznica vezanih za infekcije respiratornog trakta, postoperativnih bolova i mišićno-koštanih povreda.
Nimezulid je bio dobro podnošen kod mladih i starijih osoba i dece kod 2 velika post-marketinška istraživanja. Kao i kod drugih NSAID lekova, najčešći negativni efekti su gastrointestanalni poremećaji (epigastralgija, gorušica, mučnina, diareja i povraćanje kod 5.1 do 8.5% pacijenata), dermatološke reakcije (osip, svrab; 0.2 do 0.6%) i poremećaji centralnog nervnog sistema (vrtoglavica, pospanost, glavobolja; 0.3 do 0.4%). Stepen povlačenja vezan za kratak tretman nimezulidom (do 30 dana) je u opsegu od 1.1 do 2.2% kod odraslih, starijih i pedijatrijskih pacijenata.
Dostupni podaci ukazuju da je gastrointestinalna tolerancija na nimezulid kod odraslih i dece slična onoj kod drugih NSAID lekova. Stepen endoskopski potvrdjenih gastroduodenalnih iritacija sa nimezulidom izgleda daje sličan kao sa placebom i diklofenakom, a manji nego sa indometacinom. Lek je dobro podnosila većina pacijenata koja nije podnosila aspirin i/ili druge NSAID lekove, a i pacijenti sa astmom.
Pregled literature je pokazao da su razni oblici objavljeni za nimezulid tablete, granule, supozitorije i suspenzije (Drugs 48 (3): 431-454, 1994), a nedavno je naša grupa patentirala transdermalne (US Pat. No. 5688829) i intramuskularne (US Pat. Bt. 5716609) injekcione formulacije. Objavljeni oblici doziranja treba da se daju dva puta dnevno odredjeno prema biološkom polu-životu nimezulida. Uobičajene oralne/rektalne doze nimesulida kod odraslih su 100 do 200 mg dva puta dnevno, oralno. Za tretiranje (ironičnih oboljenja kao što je artritis teško je povinovati se režimu od dva doziranja dnevno.
Jedan od pristupa za poboljšanje mogućeg ne-povinovanja potrebnom režimu je razvijanje doznog oblika sa kontrolisanim otpuštanjem nimezulida. Oblik doziranja koji bi se davao jednom dnevno se očekuje da bi značajno povećao pogodnost doziranja i saradnju pacijenta. Medjutim, do sada nije objavljen jednodnevni dozni oblik nimezulida sa kontrolisanim otpuštanjem.
Kompozicije sa kontrolisanim otpuštanjem za oralnu upotrebu u obliku monolitičkih tableta matričkog tipa, zrnaca, kapsula i presvučenih tableta su poznate. Medjutim, slabo rastvorljivi lekovi kao što je nimezulid je poznato da daju čudno i promenljivo otpuštanje pod in-vivo uslovima kod takvih oblika doziranja.
Jedan od pristupa za formulisanje doznih oblika sa modifikovanim otpuštanjem NSAID lekova je opisan u američkom patentu br. W09912524, gde je opisan jedinični oblik doziranja koji sadrži dve frakcije: (i) prvu frakciju brzog otpuštanja i (ii) drugu frakciju koja sadrži više presvučenih jedinica sa odloženim otpuštanjem. Medjutim, takvi oblici doziranja koji imaju različite frakcije i više presvučenih jedinica su teški za pripremanje i vrlo skupi. Štaviše, kompresija takvih presvučenih višestrukih jedinica u tablete dovodi do lomljenja sloja prevlake, što dovodi do gubitka reproduktibilnosti.
U američkom patentu br. 5788987 Busetti et al. opisuju vremenski kontrolisano otpuštanje oblika doziranja. Takvi oblici doziranja su oblikovani da obezbede odloženo otpuštanje aktivnog sastojka pre nego produženo otpuštanje. Takve formulacije nisu pogodne za celodnevno tretiranje oboljenja.
SUŠTINA PRONALASKA
Utroškom značajnih intelektualnih napora i pažljivim eksperimentisanjem pronalazači su otkrili da nimezulid može da se formuliše u jednodnevni oblik doziranja sa kontrolisanim otpuštanjem.
Takvi oblici doziranja obezbedjuju produženo otpuštanje nimezulida in-vivo kada se daju jednom dnevno sa reproduktibilnom bioraspoloživošću. Dalje, na otpuštanje takvih oblika doziranja ne utiču promene pH u gastrointestinalnom sistemu.
Kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata farmaceutsku kompoziciju nimezulida sa kontrolisanim otpuštanjem, koja sadrži nimezulid kao aktivni lek od 5% do 95% m/m kompozicije u mikronizovanom obliku, jedan ili više sastojaka za zadržavanje otpuštanja od 2% do 95% m/m kompozicije i farmaceutske escipijente (inertne punioce) od 0% do 90% m/m kompozicije, pri čemu je pomenuta kompozicija u obliku dvoslojne tablete koja sadrži jedan sloj sa brzim oslobađanjem i drugi sloj sa produženim oslobađanjem i pri Čemu je nimesulid prisutan u oba sloja.
Pogodno, kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom obuhvata nimezulid kao aktivni lek od 20% do 70% m/m kompozicije, jedan ili više sastojaka za zadržavanje otpuštanja od 5% do 65% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente od 10% do 70% m/m kompozicije.
Pogodnije, kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata nimezulid kao aktivan lek od 40% do 60% m/m kompozicije, jedan ili više sastojaka za zadržavanje otpuštanja od 8% do 20% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente od 30% do 60% m/m kompozicije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U skladu sa sadašnjim pronalaskom ovde je opisana kompozicija nimezulida sa kontrolisanim otpuštanjem.
Kompozicija prema ovom pronalasku sadrži farmaceutsku kompoziciju nimezulida sa kontrolisanim otpuštanjem koja sadrži nimezulid kao aktivan lek od 5% do 95% m/m kompozicije, jedan ili više sastojaka za podržavanje od 2% do 95% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente od 0% do 90% m/m kompozicije. S drugog aspekta, takva kompozicija sadrži nimezulid u mikronizovanom obliku koji ima prosečnu veličinu čestica ispod 5 mikrona. Pomenuta kompozicija je u obliku dvoslojne tablete koja sadrži jedan sloj sa brzim oslobađanjem i drugi sloj sa produženim oslobađanjem i pri čemu je nimesulid prisutan u oba sloja.
Pogodno, kompozicija prema ovom pronalasku sadrži nimezulid kao aktivan lek od 20% do 70%o m/m kompozicije, % m/m kompozicije, jedan ili više podržavajućih sastojaka od 5% do 65% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente od 10% do 70% kompozicije.
Još pogodnije, kompozicija prema ovom pronalasku sadrži nimezulid kao aktivan lek od 40% do 60% m/m kompozicije, jedan ili više podržavajućih sastojaka od 8% do 20% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente od 30% do 60% kompozicije.
U pogodnom ostvarenju pronalaska kompozicija sadrži dvoslojne tablete gde aktivni agens može da bude prisutan u jednom ili oba sloja. Dvoslojne tablete mogu da budu presvučene ili nepresvučene. Prevlaka može da bude membrana polupropusnog tipa. Dalje, polupropusna prevlaka može da ima probušen otvor na strani sloja leka da bi se obezbedio prolaz za konstantno otpuštanje leka.
S drugog aspekta pronalaska, prevlaka može da bude mikroporoznog tipa kroz koju se otpuštanje leka odigrava pri konstantnoj brzini.
S drugog aspekta pronalaska, dvoslojna tableta kao oblik doziranja ima prvi sloj koji omogućava brzo otpuštanje leka i drugi sloj koji obezbedjuje produženo otpuštanje leka.
Prvi brzo-otpuštajući sloj obuhvata materijale kao što su dezintegranti, punioci, brzo rastvorljivi/disperzibilni ekscipijenti i sredstva za vlaženje. Drugi sloj sa produženim otpuštanjem sadrži polimerna veziva, sredstva za ovlaživanje i punioce, za zadržavanje otpuštanja.
Polimeri za podržavanje pogodno su po prirodi hidrofilni i prisutni su kao smeša brzo i sporo hidratujućih polimera.
Materijali za podržavanje se biraju iz grupe celuloze i derivata celuloze, voskova, karbomera, polialkilen poliola, polikarbofila, derivata metakrilne kiseline, želatina, guma, polietilen oksida.
Materijali za podržavanje obuhvataju materijale koji nisu toksični i koji su farmaceutski prihvatljivi. To mogu da budu materijali prirodni, polu-sintetički, sintetički i modifikovani od strane ljudi. Pogodni materijali obuhvataju celulozu i derivate celuloze kao što su mikrokristalna celuloza, metil celuloza, etil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, ftalat acetat celuloze, acetat celuloza, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, celuloza acetat trimelitat, etri karboksimetil celuloze i njihove soli, ftalat hidroksipropil metilceluloze, sukcinat hidroksipropil metilceluloza acetata.
Polietilen; Polikvaternijum-1; Polivinil acetat (homopolimer); Polivinil acetat ftalat; Propilen glikol alginat; PVM/MA kopolimer; PVP/dimetikonilakrilat/polikarbamil/poliglikolestar; PVP/dimetilaminoetilmetakrilat kopolimer; PVP/dimetilaminoetilmetakrilat/polikarbamil poliglikol estar;PVP polikarbamil poliglikol estar; PVP/VA kopolimer lanolina i derivata lanolina, glicerol monostearat, stearinska kiselina, parafini, pčelinji vosak, karnauba vosak, Tribehenin.
Polialkilen polioli kao što su polietilen glikoli.
Želatin i derivati želatina.
Alginati. Karbomeri. Polikarbofili.
Kopolimeri metakrilne kiseline.
Karagenani, pektini, hitosani, ciklodekstrini, lecitini.
Prirodne i sintetičke gume koje sadrže galaktomanane kao što su ksantan guma.tragakant, akacija, agar, guar guma, itd.
Farmaceutski ekscipijenti koji se koriste u kompoziciji se biraju iz grupe ekscipijenata koje stručnjaci obično koriste, na pr. to su punioci, sredstva za popunjavanje, sredstva za bojenje, stabilizatori, zaštitna sredstva, maziva, sredstva za kliženje, sredstva za stvaranje helatnih jedinjenja i slično.
Pogodno, kompozicija takodje sadrži modifikatore otpuštanja. Takvi modifikatori otpuštanja se biraju iz grupe sredstava za ovlaživanje, sredstava za rastvaranje, surfaktanata, plastifikatora, rastvarača, sredstva za oblikovanje pora, pH modifikatora i sredstava za podešavanje toniciteta.
Pogodni primeri takvih sastojaka su:
Reakcioni produkti prirodnih i hidrogenovanih biljnih ulja i etilen glikola, na pr. polioksietilen glikolovano prirodno ili hidrogenovano ricinusovo ulje kao što su ona dostupna pod trgovačkim nazivom Cremophor.
Drugi pogodni proizvodi obuhvataju polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina, na pr. tipa koji se nalazi pod trgovačkim nazivom TWEEN.
Polioksietilen estre masnih kiselina, na pr. MYRJ i CETIOL HE.
Polioksietilen polioksipropilen kopolimere, na pr. PLURONIC i Polioksietilen polioksipropilen blok kopolimere, na pr. POLOXAMER.
Dioktilnatrijum sulfosukcinat, natrijum lauril sulfat.
Propilen glikol mono- i di- estri masnih kiselina, na pr. MIGLYOL 840.
Soli žučne kiseline, na pr. soli alkalnih metala, na pr. natrijum tauroholat.
Polietilen glikoli, propilen glikol, triacetin, diacetin, dietil ftalat, dibutil ftalat, ricinusovo ulje, trietil citrat dibutil sebakat.
Natrijum hlorid, kalijum hlorid, Iaktoza, manitol, saharoza, sorbitol.
Natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum bikarbonat, natrijum citrat, limunska kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina.
Proračun za dozu nimezulida za dozni oblik sa kontrolisanim otpuštanjem koji se uzima jednom dnevno izveden je na osnovu farmakokinetičkih parametara korišćenjem sledeće jednačine:
Cp = Efektivna koncentracija u plazmi, 3.0 mg/L
Vd = Prividna distributivna zapremina, 15.6 L
Kel = Konstanta brzine eliminacije, 0.166 h -1
T = Željeno trajanje dejstva, 24 sata
Na osnovu gornje jednačine, sračunato je da doza treba da bude 207.0 mg
Kompozicije prema ovom pronalasku imaju još prednost u tome što oblik doziranja nimezulida koji se daje jednom dnevno može da se kombinuje sa drugim pogodnim dugo-delujućim lekom da bi se imalo sinergističko dejstvo. Drugi lek može da bude prisutan u obliku sa nekontrolisanim otpuštanjem. Takvi lekovi mogu da se biraju iz sledećih kategorija:
(i) Antihistaminici, na pr. Cetirizin Dihidrohlorid.
(ii) Antispazmodici, na pr. Pitofenon hidrohlorid, Hioscin hidrobromid.
(iii) Antiastmatici, na pT. Ketotifen, Salbutamol.
Sledeći primeri su ilustrativna ostvarenja pronalaska i data su samo radi uzora. Stručnjaci bi mogli da unesu varijacije i modifikacije nezavisno od duha i obima pronalaska. Sve takve modifikacije i varijacije treba da budu obuhvaćene obimom pronalaska kao što je navedeno u ovoj specifikaciji.
Primer 1: Dvoslojne tablete koje imaju jedan sloj sa brzim i jedan sloj sa produženim otpuštanjem
Sloi sa brzim otpuštanjem
Sloi sa produženim ot<p>uštanjem
Postupak:
Kompozicija 1.: Pomešati (i), (ii), (iii) i (iv) i granulirati sa rastvorom (v) i (vi) u (x). Osušiti granule i pomešati sa (viii) i (ix).
Kompozicija 2.: Pomešati (ix), (xii), (xiii) i (xiv) i granulirati sa rastvorom (xv) i (xvi) u (xx). Osušiti granule i pomešati sa (xviii) i (xix).
Komprimovati u dvoslojne tablete korišćenjem pogodnog uredjaja za komprimovanje.
Primer2: Dvoslojne tablete koje imaju jedan sloj sa brzim otpuštanjem koji sadrži lek u kompleksnom obliku ijedan sloj sa produženim otpuštanjem
A Sloj sa brzim otpuštanjem
Postupak:
Sloj - 1
1. Pomešati (i) i (xii), samleti zajedno pod specifičnim uslovima aromatični kompleks korišćenjem kugličnog mlina za pripremanje kompleksa.
2. Pomešati kompleks iz faze 1 sa (iii) i granulirati sa rastvorom (iv) u vodi.
3. Osušiti granule na 40 do 50°C.
4. Klasifikovati granule prema veličini i pomešati sa (v) i (vi).
Sloj-II
1. Pomešati (vii), (viii), (ix) i (x). Granulirati sa rastvorom (xi) i (xiv).
2. Osušiti granule na 40 do 50<U>C.
3. Klasifikovati granule prema veličini i pomešati sa (xii) i (xiii).
4. Komprimovati dva sloja u dvoslojne tablete korišćenjem pogodnog uredjaja za komprimovanje.

Claims (4)

1. Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži nimezulid kao aktivni lek u količini od 5% do 95% m/m kompozicije, jedan ili više materijala za zadržavanje otpuštanja u količini od 2% do 95% m/m kompozicije i farmaceutske ekscipijente u količini od 0% do 90% m/m kompozicije, naznačena time, što je u obliku dvoslojne tablete koja sadrži sloj sa brzim oslobađanjem i sloj sa produženim oslobađanjem, i stoje nimesulid prisutan i u sloju sa brzim oslobađanjem i u sloju sa produženim oslobađanjem.
2. Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 1, naznačena time, što prvi sloj sa brzim oslobađanjem sadrži materijale kao što su dezintegranti, punioci, brzo rastvorivi/disperzibilni ekscipijenti i sredstva za ovlaživanje.
3. Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem prema zahtevu 1,naznačena time, što drugi sloj sa produženim oslobađanjem sadrži polimere, veziva, sredstva za ovlaživanje i punioce za zadržavanje otpuštanja.
4. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevima 1-3, naznačen time, što obuhvata i) mešanje nimesulida sa dezintegrantima, puniocima, brzo rastvorivim/disperzibiInim ekscipijentima i sredstvima za ovlaživanje da bi se dobile granule prvog sloja sa brzim oslobađanjem; ii) mešanje nimesulida sa polimerima, vezivima, sredstvima za ovlaživanje i puniocima za zadržavanje otpuštanja da bi se dobile granule drugog sloja sa produženim otpuštanjem; iii) sušenje granula dobijenih u i) i ii) i njihovo komprimovanje u dvoslojne tablete.
YUP-234/02A 1999-09-28 2000-09-27 Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem RS50303B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1297DE1999 1999-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU23402A YU23402A (sh) 2004-12-31
RS50303B true RS50303B (sr) 2009-09-08

Family

ID=11092667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-234/02A RS50303B (sr) 1999-09-28 2000-09-27 Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20070128276A1 (sr)
EP (1) EP1218889B1 (sr)
JP (2) JP4359412B2 (sr)
KR (1) KR100621281B1 (sr)
CN (2) CN101804041A (sr)
AP (1) AP1954A (sr)
AT (1) ATE450865T1 (sr)
AU (1) AU774099B2 (sr)
BG (1) BG66093B1 (sr)
BR (1) BR0014383A (sr)
CA (1) CA2385890C (sr)
CZ (1) CZ20021076A3 (sr)
DE (1) DE60043447D1 (sr)
DK (1) DK1218889T3 (sr)
ES (1) ES2337547T3 (sr)
HU (1) HUP0204451A3 (sr)
IL (2) IL148864A0 (sr)
MX (1) MXPA02003321A (sr)
NO (1) NO20021540L (sr)
NZ (1) NZ518052A (sr)
PT (1) PT1218889E (sr)
RS (1) RS50303B (sr)
RU (1) RU2238087C2 (sr)
UA (1) UA80667C2 (sr)
WO (1) WO2001022791A2 (sr)
ZA (1) ZA200202411B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003303744A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
EP1750717B1 (en) * 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
US20080153779A1 (en) * 2005-02-01 2008-06-26 Jun Liao Gastric Retention and Controlled Release Delivery System
MX2008000967A (es) * 2005-07-20 2008-03-26 Panacea Biotec Ltd Nueva composicion farmaceutica de forma de dosis de liberacion modificada que comprende inhibidor de enzima ciclooxigenasa.
CN100346778C (zh) * 2005-07-22 2007-11-07 海南康力元药业有限公司 尼美舒利缓释组合物
WO2007122637A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Panacea Biotec Ltd. Novel low dose pharmaceutical compositions comprising nimesulide, preparation and use thereof
RU2305541C1 (ru) * 2006-07-03 2007-09-10 Федеральное государственное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека" (ФГУП МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора) Энтеросолюбильная оболочка
RU2308942C1 (ru) * 2006-07-03 2007-10-27 Александра Вадимовна Мелихова Энтеросолюбильная оболочка и способ покрытия такой оболочкой твердой фармацевтической композиции
AU2008261957A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
RU2363451C2 (ru) * 2007-09-14 2009-08-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы и способ получения этой формы
BE1018280A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide a liberation prolongee.
WO2010038237A2 (en) 2008-09-22 2010-04-08 Rubicon Research Private Limited Compositions exhibiting delayed transit through the gastrointestinal tract
WO2010100657A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Fdc Limited A novel oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
WO2010138441A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Aptapharma, Inc. Multilayer oral tablets containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and/or acetaminophen
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) * 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
CN102188386B (zh) * 2010-03-02 2013-09-04 海南葫芦娃制药有限公司 尼美舒利缓释微丸及其制备方法
CN102232928A (zh) * 2010-04-20 2011-11-09 广州艾格生物科技有限公司 一种尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
CN102485220A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 沈阳药科大学 尼美舒利单层渗透泵控释片
WO2012159077A2 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Multiple dosing regimen oral drug delivery platform
CN103142565B (zh) * 2012-04-18 2015-04-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种尼美舒利的缓释药物组合物及其制备方法
PE20161573A1 (es) 2014-02-13 2017-01-19 Incyte Corp Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US20150275167A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Corning Incorporated Composition and method for cell culture sustained release
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
CN105435239B (zh) * 2014-08-29 2019-04-26 武汉光谷人福生物医药有限公司 美索舒利薄膜衣片及其制备方法
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
WO2016189481A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Once daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US9687475B1 (en) 2016-03-24 2017-06-27 Ezra Pharma Llc Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels
US9675585B1 (en) 2016-03-24 2017-06-13 Ezra Pharma Extended release pharmaceutical formulations
WO2018190621A1 (ko) * 2017-04-10 2018-10-18 성균관대학교 산학협력단 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
IT202100006776A1 (it) * 2021-03-22 2022-09-22 Univ Degli Studi Genova Metodo di produzione di matrici compatte gastroritentive per il rilascio controllato di sostanze attive e matrici compatte così ottenute
CN117695238A (zh) * 2023-12-19 2024-03-15 新美誉(杭州)生物科技有限公司 一种盐酸曲唑酮缓释片及其制备方法
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424235A (en) * 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US4666928A (en) * 1984-08-30 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Ind. Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists
IT1215726B (it) * 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
EP0465096A1 (en) * 1990-06-26 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Plasma cholesterol level lowering composition
HU210922B (en) * 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE1008307A3 (fr) * 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
IN187379B (sr) * 1996-04-12 2002-04-13 Panacea Biotec Ltd
WO1997044043A1 (en) * 1996-05-23 1997-11-27 Novartis Ag Prevention and treatment of colorectal cancer by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-fudca)
IN186315B (sr) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
ES2129010B1 (es) * 1997-01-02 2000-01-16 Gold Oscar Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion.
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE69819351D1 (de) * 1997-09-11 2003-12-04 Nycomed Danmark As Roskilde Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte arzneimittel mit nicht-steroidalen wirkstoffen (nsaids)
IN188720B (sr) * 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória

Also Published As

Publication number Publication date
EP1218889A2 (en) 2002-07-03
KR100621281B1 (ko) 2006-09-13
EP1218889B1 (en) 2009-12-02
US20080160082A1 (en) 2008-07-03
JP2003534236A (ja) 2003-11-18
HUP0204451A3 (en) 2004-05-28
AU2879901A (en) 2001-04-30
BG106605A (bg) 2002-12-29
MXPA02003321A (es) 2004-09-10
JP4359412B2 (ja) 2009-11-04
IL148864A0 (en) 2002-09-12
JP2007217436A (ja) 2007-08-30
UA80667C2 (en) 2007-10-25
CA2385890C (en) 2007-04-03
PT1218889E (pt) 2010-03-08
KR20020097138A (ko) 2002-12-31
ATE450865T1 (de) 2009-12-15
NO20021540D0 (no) 2002-03-27
WO2001022791A8 (en) 2002-10-31
DK1218889T3 (da) 2010-04-12
RU2002111365A (ru) 2004-01-27
BR0014383A (pt) 2002-10-22
DE60043447D1 (de) 2010-01-14
CN101804041A (zh) 2010-08-18
US20070128276A1 (en) 2007-06-07
ES2337547T3 (es) 2010-04-27
RU2238087C2 (ru) 2004-10-20
NZ518052A (en) 2005-04-29
HUP0204451A2 (hu) 2003-06-28
WO2001022791A2 (en) 2001-04-05
CA2385890A1 (en) 2001-04-05
PL358369A1 (en) 2004-08-09
AU774099B2 (en) 2004-06-17
NO20021540L (no) 2002-05-28
IL148864A (en) 2008-06-05
CZ20021076A3 (cs) 2002-08-14
AP1954A (en) 2009-02-10
BG66093B1 (bg) 2011-04-29
CN1399543A (zh) 2003-02-26
ZA200202411B (en) 2003-06-26
YU23402A (sh) 2004-12-31
WO2001022791A3 (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50303B (sr) Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem
KR101158968B1 (ko) 친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제
JP4638964B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
JP4219988B2 (ja) 高いバイオアベイラビリティーを有するフェノフィブレート医薬組成物及びそれを調製するための方法
KR100364328B1 (ko) 알푸조신 염산염의 제어방출 정제
EP0324981B1 (en) New galenic formulations with programmed release
JPH07138150A (ja) 中に含まれた活性成分を連続の時間で放出できる医薬錠剤
EP2200591A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
CA2760614A1 (en) Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of high and low-dose drugs
CN1130061A (zh) 醋氨酚、假麻黄碱、扑尔敏和可有可无的美沙芬的旋转制粒及包衣
TW200427448A (en) Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate
JPH06279274A (ja) 懸濁液徐放性製薬組成物
US9820936B2 (en) Oral controlled release pharmaceutical compositions of Bepotastine
JP4165224B2 (ja) 発泡性組成物
WO2001022917A2 (en) Effervescent compositions comprising nimesulide
EP2797583B1 (en) Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
JP2023554632A (ja) フェキソフェナジン、ファモチジン、及びメラトニンを含む医薬組成物
PL203507B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca nimesulid i sposób jej wytwarzania