CN1399543A - 含有尼美舒利的控释组合物 - Google Patents

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Abstract

含有活性药物尼美舒利、一种或多种缓释材料和药用赋形剂的尼美舒利控释药物组合物，该药物组合物被配制成每天给药一次的控释口服剂型。

Description

含有尼美舒利的控释组合物
本发明涉及尼美舒利的控释组合物。该组合物涉及每天一次的剂型，对于治疗慢性疾病例如关节炎是非常有用的。
发明背景
尼美舒利为非甾体抗炎药(NSAID)，其还具有解热和镇痛活性。该化合物为弱酸性(pKa＝6.5)，其与其它NSAID不同之处在于该化合物含有作为酸性基团的磺酰基苯胺部分(图1)(Magni E，尼美舒利综述，Drug Invest 1991；3，增刊2：1-3)。图1
NSAID的治疗作用主要是由于其能够通过抑制环加氧酶而抑制前列腺素的合成。不幸的是：该作用还抑制胃保护性的前列腺素，从而导致胃肠不耐受性。
在体外，尼美舒利是相对弱的前列腺素合成抑制剂，其通过一系列机理发挥作用(Magni E.尼美舒利对前列腺素形成的作用.Drugs 1993；46增刊.1：10-4)。确实，该药物的作用机理比以前想像的更复杂，可能还涉及干扰非前列腺素类介质的生成/作用，其中非前列腺素类介质例如酶、毒性氧衍生物、细胞因子、血小板活化因子(PAF)和组胺。
业已在许多实验模型和许多临床试验中举例证明了磺酰苯胺类非甾体抗炎药(NSAID)尼美舒利的抗炎、镇痛和解热活性。在标准的炎症动物模型中，例如角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿和炎症、紫外光诱导的豚鼠红斑和大鼠佐剂性关节炎的动物模型中，尼美舒利的作用类似于或大于吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬的作用。在大鼠的乙酸盘绕(writhing)测试和小鼠的乙酸和乙酰胆碱盘绕(writhing)测试中，尼美舒利的镇痛作用类似于布洛酚，但比吲哚美辛弱。在酵母诱导发烧的大鼠中，尼美舒利的解热作用比吲哚美辛、布洛酚、阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基酚)的解热作用强。
尼美舒利在体外是相对弱的前列腺素合成抑制剂，其通过一系列机理发挥作用，包括：自由基清除、作用于组胺释放、嗜中性白细胞(mycloperoxidase)途径、缓激肽活性、肿瘤坏死因子-α释放、软骨降解、金属蛋白酶合成、IV型磷酸二酯酶抑制、血小板聚集和血小板活化因子的合成。动物研究表明：尼美舒利的致溃疡作用比阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康和布洛酚弱。在大鼠中，尼美舒利几乎不显示对肾前列腺素合成有作用。
让健康成年志愿者口服50-200mg尼美舒利后，在1.22-3.17小时内达到1.98-9.85mg/L的血浆浓度峰值。与口服给药得到的数值相比，经直肠给药100-200mg尼美舒利后，血浆峰值浓度稍低(2.14-2.32mg/L)，并且到达时间更迟(3-4.58小时)。口服药物的吸收几乎是完全吸收，同时进食可能降低吸收速率，但不降低尼美舒利的吸收程度。该药物大量地结合(99％)到血浆蛋白，口服后表观分布容积的估计值为0.19-0.35L/kg。
对于儿童来说，在减轻呼吸道感染相关的疼痛、炎症和发烧、减轻术后疼痛和肌肉骨骼损伤方面，尼美舒利的混悬剂、粒剂和栓剂比安慰剂更有效，至少与扑热息痛、二氯芬酸、萘普生、赖氨酸乙酰水杨酸盐、甲芬那酸、酮洛芬和安乃近同样有效。在2个大型上市后跟踪调查中，年轻和年长的成人以及儿童均非常好地耐受尼美舒利。对于其它NSAID药物来说，最常见的副作用为胃肠道障碍(上腹部痛、胃灼热、恶心、腹泻和呕吐的患者为5.1-8.5％)、皮肤病学反应(皮疹、瘙痒；0.2-0.6％)和中枢神经系统反应(头晕、嗜睡、头痛；0.3-0.4％)。在成人、老人和儿科患者中，与尼美舒利短期治疗(长达30天)有关的戒断率为1.1-2.2％。
已有数据表明：在成人和儿童中，尼美舒利的胃肠道耐受性与其它NSAIDs类似。对于用内窥镜检查验证的胃十二指肠刺激比率来说，尼美舒利类似于安慰剂和二氯芬酸，但比吲哚美辛低。许多不能耐受阿司匹林和/或其它NSAIDs的患者能够非常好地耐受此药物，并且哮喘患者也能够非常好地耐受此药物。
文献研究报道尼美舒利具有多种不同剂型，它们是片剂、粒剂、栓剂和混悬剂(Drugs 48(3)：431-454，1994)，后来，我们发明了已申请专利的经皮给药(US 5688829)和肌肉内注射(US 5716609)剂型。这些已报道的剂型必须每天给药两次，这是由尼美舒利的生物半衰期决定的。对于成人来说，尼美舒利的通常口服/直肠给药剂量为100-200mg，每天两次。如果治疗慢性疾病例如关节炎，患者很难遵守每天两次的给药方案。
改善上述方案不遵守性的一种可能途径是开发尼美舒利的控释制剂。每天给药一次可能显著地增加给药方便性和患者遵循性。然而，迄今为止，尚未开发出每天一次的控释制剂。
已知存在口服的控释组合物，它们的剂型为基质型整体片剂(monolithic tablets)、珠粒、胶囊和包衣片。然而，对于难溶性药物例如尼美舒利来说，这些剂型在体内条件下容易出现释放不稳定，并容易变化。
在WO9912524号美国的专利中，记载了配制NSAIDs改良释放剂型的一个途径，其中单位剂型包括两部分：(i)快速释放的第一部分，和(ii)含有包衣缓释多单位的第二部分。然而，含有不同部分和包衣多单位的这样的剂型难以制备，并且成本高。把这些包衣多单位压制成片剂会引起包衣层破裂，因此，再现性差。
在美国专利US 5788987中，Busetti等人记载了时间特定性控释剂型。设计这样的剂型使活性成分延迟释放，而不是出现延长释放。这样的制剂不适合对疾病进行整天长时间的控制。
发明概述
经过大量的脑力劳动和细心的实验，本发明人发现：尼美舒利可以配制成每天一次的控释口服剂型。
当每天给药一次时，所述剂型在体内提供延长释放的尼美舒利，并且具有可再生的生物利用度。另外，这种剂型的释放不被胃肠道系统的pH变化所影响。
本发明的组合物包含控释的尼美舒利药物组合物，该药物组合物含有占组合物5％-95％w/w的微粒化形式尼美舒利作为活性药物、占组合物2％-95％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物0％-90％w/w的药用赋形剂。
优选地，本发明的组合物含有占组合物20-70％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物5-65％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物10-70％w/w的药用赋形剂。
更优选地，本发明的组合物含有占组合物40-60％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物8-20％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物30-60％w/w的药用赋形剂。发明详述
本发明公开一种尼美舒利控释组合物。
本发明的组合物包含尼美舒利控释药物组合物，其含有占组合物5-95％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物2-95％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物0-90％w/w的药用赋形剂。另一方面，这样的组合物含有平均粒子大小低于5微米的微粒化形式尼美舒利。
优选地，本发明的组合物含有占组合物20-70％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物5-65％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物10-70％w/w的药用赋形剂。
更优选地，本发明的组合物含有占组合物40-60％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物8-20％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物30-60％w/w的药用赋形剂。
在优选的实施方案中，本发明组合物由双层片剂组成，其中活性剂可以存在于其中的一层或两层。所述双层片剂可以被包衣，也可以不被包衣。包衣层可以是半渗透性膜。另外，该半渗透性包衣层可以在药物层侧面上具有通过该包衣的孔，用于使药物持续释放。
另一方面，本发明的包衣层可以是多微孔型的，药物通过该包衣以持续速率释放。
另一方面，本发明的双层片剂剂型可以具有快速释放药物的第一层和延长释放药物的第二层。
第一个快速释放层含有材料例如崩解剂、填充剂、快速溶解/分散赋形剂和润湿剂。第二延长释放层含有缓释聚合物粘合剂润湿剂和填充剂。
所述缓释聚合物优选为亲水性的，其为快速和慢速水化聚合物的混合物。
这些缓释材料选自纤维素和纤维素衍生物、蜡、卡波姆、聚亚烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明胶、树胶、聚环氧乙烷。
所述缓释材料包含非毒性的可药用材料。它们可以是天然、半合成、合成或人工修饰的材料。合适的材料包括纤维素和纤维素衍生物例如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸1，2，4-苯三酸纤维素、纤维素羧甲基醚及其盐、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素。
聚乙烯；Polyquaternium-1；聚乙酸乙烯酯(均聚物)；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯；藻酸丙二酯；PVM/MA共聚物；PVP/二甲聚硅氧烷丙烯酸酯/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯；PVP/二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；PVP/二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/聚氨基甲酰基聚乙二醇酯；PVP/聚氨基甲酰基聚乙二醇酯；PVP/VA共聚物
羊毛脂和羊毛脂衍生物、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、Tribehenin。
聚亚烷基多元醇(polyalkylene polyols)例如聚乙二醇。
明胶和明胶衍生物。
藻酸酯、卡波姆、聚卡波非。
甲基丙烯酸共聚物。
角叉菜聚糖、果胶、壳多糖、环糊精和卵磷脂。
含有半乳甘露聚糖的天然和合成树胶例如黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、琼脂和瓜尔胶等。
用于本发明组合物的药用赋形剂选自本领域技术人员通常使用的赋形剂例如填充剂、增量剂、着色剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、助流剂和螯合剂等。
优选地，本发明组合物还含有释放调节剂。所述释放调节剂选自：润湿剂、增溶剂、表面活性剂、增塑剂、溶剂、孔生成剂、pH调节剂和涨度调节剂。
这些成分的合适例子包括：
天然和氢化植物油与乙二醇的反应产物例如聚氧乙烯二醇化的天然或氢化蓖麻油例如市售产品Cremophor。
其它合适的产品包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如市售产品吐温(TWEEN)类物质。
聚氧乙烯脂肪酸酯例如MYRJ和CETIOL HE。
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物例如PLURONIC和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物例如POLOXAMER。
二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠。
单-和双-脂肪酸丙二醇酯例如MIGLYOL 840。
胆汁盐例如碱金属盐如牛磺胆酸钠。
聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯。
氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇。
氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、柠檬酸钠、柠檬酸、盐酸、乳酸、酒石酸、苹果酸。
对于每天一次的尼美舒利控释剂型，其剂量可以按照下列公式基于其药代动力学参数进行计算：
剂量＝Cp×Vd×Kel×T
      Cp＝有效血浆浓度，3.0mg/L
      Vd＝表观分布容积，15.6L
      Kel＝消除速率常数，0.166h-1
      T＝期望的作用时间，24小时。
基于上述公式，算出其剂量为207.0mg。
本发明的组合物还具有另外一个优点：每天一次的尼美舒利剂型可以与另一种合适的长效药物联合用药以产生协同作用。联合用药的另一种药物可以是非控释剂型。这样的药物可以选自：
(i)抗组胺剂，例如西替利嗪二盐酸盐。
(ii)解痉剂例如盐酸吡托非农、氢溴酸东莨菪碱。
(iii)平喘药例如酮替芬、沙丁胺醇
前面的例子目的在于举例说明本发明，其仅仅是举例性的。本领域技术人员可以在不偏离本发明的精神和范围的前提下作出各种改变和修饰。所有这些修饰和改变均包含在如本申请说明书所述的发明范围之内。
实施例1控释基质片剂
(i)尼美舒利(微粒化的)                  200mg
(ii)乳糖                               73mg
(iii)羟丙基甲基纤维素                  70mg
(iv)硬脂酸镁                           3.5mg
(v)纯化滑石                            3.5mg
经30号筛(BSS)过筛后把(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)混合，压成片剂。
基于实施例1的尼美舒利CR片剂的溶解释放曲线的结果如下：
                            表1
时间                   平均值                SD
30分钟                   4.2                ±1.36
1小时                    7.9                ±1.02
2小时                    16.4               ±1.74
3小时                    25.8               ±1.28
4小时                    34.2               ±1.71
6小时                    50.8               ±2.44
8小时                    65.9               ±1.86
10小时                   74.9               ±0.97
12小时                   85.8               ±2.34
14小时                   93.5               ±2.49
16小时                   96.7               ±2.16
18小时                   97.1               ±1.08
19小时                   98.8               ±1.32
表1中给出的尼美舒利缓释片剂的释放曲线不能理解为限制本发明的范围。在不偏离本发明的精神的前提下根据剂量要求可以改变上述溶解曲线。实施例2延长释放膜扩散控制的片剂
(i)尼美舒利(微粒化的)                200mg
(ii)微晶纤维素                        60mg
(iii)乳糖                             60mg
(iv)玉米淀粉                          10mg
(v)纯化滑石                          3.5mg
(vi)乙基纤维素(水分散体形式)          10mg
(vii)聚乙二醇                        3.5mg
把(i)、(ii)和(iii)混合，将其与淀粉糊一起制粒，干燥该颗粒。经22号筛网(BSS)过筛。用滑石润滑后压成片剂。以聚乙二醇作为成槽剂(channel former)用乙基纤维素对片剂包衣。实施例3缓释珠粒型(bead type)
(i)非-Pareil Beads                  347mg
(ii)尼美舒利                        200mg
(iii)甘露糖醇                       30mg
(iv)乳糖                            30mg
(v)聚乙烯吡咯烷酮                   20mg
(vi)纯滑石                          15mg
(vii)乙基纤维素                      7mg
(viii)邻苯二甲酸二乙酯             1.4mg
以(v)作为粘合剂，在常规或流化床包衣器中用(ii)、(iii)和(iv)的混合物包衣非Pareil beads。可以把滑石粉碎后涂于该珠粒上。以(viii)作为增塑剂用乙基纤维素进行最终包衣。实施例4渗透控制的恒定释放型装置
上层
(i)尼美舒利(微粒化的)               200mg
(ii)氢氧化钠                         15mg
(iii)乳糖                            34mg
(iv)氯化钠                           30mg
(v)聚乙烯吡咯烷酮                     6mg
(vi)聚环氧乙烷                      1.5mg
下层
(vii)聚环氧乙烷                      22mg
(viii)羟丙基甲基纤维素               1.8mg
(ix)氯化钠                           20mg
(x)二氯甲烷                          适量(在加工过程中损失)
半渗透性包衣
(xi)乙酸纤维素                       30mg
(xii)甘油三乙酸酯                    1mg
(xiii)丙酮             适量(在加工过程中损失)
(xiv)水                适量(在加工过程中损失)
将(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(vi)的细粉混合。与(v)的水溶液制粒。把(vii)和(ix)的混合物与(viii)在(x)中的分散体相混合，将该混合物制粒。将此两种颗粒压成双层片剂，用(xii)和(xiii)在丙酮水溶液中的分散体包衣此片剂。最后，在药物层(上层)钻孔，药物由于渗透压而以可控制方式通过此孔释放。
基于实施例4的尼美舒利CR片剂的溶解释放曲线结果如下：
                             表2
时间                  平均值                SD
2小时                  5.16               ±0.53
4小时                  16.75              ±1.68
6小时                  34.90              ±2.26
8小时                  45.75              ±2.26
10小时                 56.00              ±4.36
12小时                 67.85              ±4.40
14小时                 79.16              ±5.03
14小时                 90.25              ±3.68
18小时                 101.16             ±3.53实施例5  包衣胶囊
(i)尼美舒利(微粒化的)                     200mg
(ii)微晶纤维素                            88.4mg
(iii)乳糖                                 70mg
(iv)聚乙烯吡咯烷酮                        7mg
(v)硬脂酸镁                               3.9mg
(vi)乙基纤维素                            20mg
(vii)聚乙二醇                             0.7mg
(viii)乙醇∶二氯甲烷(1∶2)               适量(在加工过程中损失)
(ix)空明胶胶囊(“1”型大小)
将(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)混合，将其填充至“1”号大小空明胶胶囊中。用(vi)和(vii)在(viii)中的分散体包衣胶囊。实施例6 pH依赖性延迟释放型
(i)尼美舒利(微粒化的)                100mg
(ii)微晶纤维素                       150mg
(iii)乳糖                             76mg
(iv)聚氧基(polyoxyl)40氢化蓖麻油       7mg
(v)聚乙烯吡咯烷酮                     10mg
(vi)硬脂酸镁                         3.5mg
(vii)纯滑                            3.5mg
(viii)乙酸邻苯二甲酸纤维素            28mg
(ix)邻苯二甲酸二乙酯                   2mg
(x)水                        适量(在加工过程中损失)
(xi)乙醇∶二氯甲烷(1∶2)     适量(在加工过程中损失)
把(i)、(ii)和(iii)的混合物与(iv)和(v)的水溶液一起制粒。将该颗粒与(vi)和(vii)相混合。压成片剂。用(viii)和(ix)在(xi)中的分散体包衣。实施例7定时释放珠粒(timed released bead)型
(i)尼美舒利(微粒化的)         100mg      100mg     100mg
(ii)微晶纤维素                200mg      200mg     200mg
(iii)乳糖                     50mg       42mg      35mg
(iv)聚乙烯吡咯烷酮            10mg       10mg      10mg
(v)水                         适量       适量      适量
(vi)B型甲基丙烯酸铵
(Ammonio Methacrylate)
共聚物(Eudragit RS)           10mg       18mg       25mg
(vii)甘油二乙酸酯          0.5mg     0.5mg     0.5mg
(viii)水∶丙酮(1∶9)       适量      适量      适量方法：
在该组合物中，制备3种珠粒，用不同量的(vi)包衣得到药物的定时曲线。用(iv)水溶液将(i)、(ii)和(iii)混合并团成球状制备珠粒。用(vi)和(vii)在(viii)中的分散体将干燥的珠粒包衣。把3中不同的珠粒以固定比例混合在一起得到所需要的释放曲线。实施例8尼美舒利CR+西替利嗪片剂
尼美舒利层
(i)尼美舒利(微粒化的)              200mg
(ii)乳糖                         106.5mg
(iii)聚氧基40氢化蓖麻油            2.0mg
(iv)羟丙基甲基纤维素              31.5mg
(v)硬脂酸镁                        2.0mg
(vi)胶体二氧化硅                   2.0mg
西替利嗪层
(vi)胶体二氧化硅                   2.0mg
(vii)西替利嗪二盐酸盐             10.0mg
(viii)乳糖                       105.0mg
(ix)微晶纤维素                    25.0mg
(x)淀粉                            5.0mg
(xi)交联羧甲纤维素钠               3.0mg
(xii)硬脂酸镁                      2.0mg
将这两层成分分别混合，压制成双层片剂。实施例9渗透控制的恒定释放系统活性层(i)尼美舒利(微粒化的)                200.0mg(ii)聚环氧乙烷                       116.5mg(iii)羟丙基甲基纤维素                 10.0mg(iv)氯化钠                            10.0mg(v)硬脂酸镁                           2.5mg推动层(vi)聚环氧乙烷                       140.0mg(vii)氯化钠                           50.0mg(viii)羟丙基甲基纤维素                 9.5mg(ix)硬脂酸镁                           0.5mg(x)氧化铁红                            1.0mg功能性包衣(xi)乙酸纤维素                        45.0mg(xii)聚乙二醇                          5.0mg(xiii)丙酮                             在加工过程中损失非功能性包衣(xiv)二氧化钛                          2.0mg(xv)羟丙基甲基纤维素                   6.0mg(xvi)纯滑石                            2.0mg(xvii)聚乙二醇-400                     2.0mg(xviii)异丙醇                          在加工过程中损失(xix)二氯甲烷                          在加工过程中损失制备方法：在双锥混合器中把(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)混合。独立地把(vi)、(vii)、(viii)、(ix)和(x)混合。用合适的压片机将其压制成双层片剂。用(xi)和(xii)在(xiii)中的分散体包衣该片剂。再用(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)在由(xviii)和(xix)组成的混合物中的分散体包衣。实施例10：具有一个快速释放层和一个延长释放层的双层片剂快速释放层(i)尼美舒利(微粒化的)                         100.0mg(ii)乳糖                                      151.5mg(iii)淀粉                                      37.6mg(iv)胶体二氧化硅                               11.0mg(v)聚维酮K-30                                   8.5mg(vi)多库酯钠                                    6.8mg(vii)聚山梨醇80                                 1.0mg(viii)硬脂酸镁                                  1.6mg(ix)交联羧甲纤维素钠                           22.0mg(x)水                                在加工过程中损失延长释放层(xi)尼美舒利(微粒化的)                        100.0mg(xii)乳糖                                     200.0mg(xiii)羟丙基甲基纤维素K 100LV                  23.0mg(xiv)羟丙基甲基纤维素K 4MCR                   100.0mg(xv)聚维酮K-30                                  9.0mg(xvi)多库酯钠                                   4.5mg(xvii)硬脂酸镁                                  4.5mg(xviii)胶体二氧化硅                             4.5mg(xix)十二烷基硫酸钠                             4.5mg(xx)异丙醇                           在加工过程中损失方法：
混合物1：把(i)、(ii)、(iii)和(iv)混合，用(v)和(vi)在(x)中的溶液制粒。干燥该颗粒，将其与(viii)和(ix)混合。
混合物2：把(ix)、(xii)、(xiii)和(xiv)混合，用(xv)和(xvi)在(xx)中的溶液制粒。干燥该颗粒，将其与(xvii)、(xviii)和(xix)混合。用合适的压片机压成双层片剂。实施例11：具有一个含复合(complexed)形式药物的快速释放层和一个延长释放层的双层片剂A、快速释放层(i)尼美舒利(微粒化的)                       100.0mg(ii)β-环糊精                               400.0mg(iii)淀粉                                    70.0mg(vi)聚维酮K-30                                7.5mg(v)交联羧甲纤维素钠                          20.0mg(vi)硬脂酸镁                                  2.5mgB延长释放层(vii)尼美舒利(微粒化的)                     100.0mg(viii)乳糖                                  200.0mg(ix)羟丙基甲基纤维素K100LV                  230.0mg(x)羟丙基甲基纤维素K4MCR                    100.0mg(xi)聚维酮K-30                                9.0mg(xii)硬脂酸镁                                 4.5mg(xiii)胶体二氧化硅                            4.5mg(xiv)多库酯钠                                 4.5mg方法：第1层
1、把(i)和(xii)混合，应用球磨机在有利于制备复合物的条件下共同磨碎以制备复合物
2、将步骤1中的复合物与(iii)混合，用(iv)的水溶液制粒。
3、在40-50℃下干燥该颗粒
4、按大小选择颗粒，将其与(v)和(vi)混合。第2层
1、将(vii)、(viii)、(ix)和9x)混合。用(xi)和(xiv)的溶液制粒。
2、在40-50℃下干燥颗粒。
3、按大小选择颗粒，将其与(xii)和(xiii)混合。
4、用合适的压片机将此两层压成双层片剂。

Claims (8)

1、尼美舒利控释药物组合物，其含有占组合物不超过99％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物0.1％-99％w/w的一种或多种控释材料和占组合物0％-90％w/w的药用赋形剂。
2、权利要求1的尼美舒利控释药物组合物，其含有占组合物20％-70％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物5％-65％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物10％-70％的药用赋形剂。
3、权利要求1的尼美舒利控释药物组合物，其含有占组合物40％-60％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物8％-20％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物30％-60％w/w的药用赋形剂。
4、权利要求1-3所述的尼美舒利控释药物组合物，其中缓释材料选自：纤维素和纤维素衍生物、蜡、卡波姆、聚亚烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明胶、树胶和聚环氧乙烷等。
5、权利要求1的组合物，其还含有释放调节剂。
6、制备尼美舒利控释组合物的方法，包括：在常规温度和压力条件下，把不超过组合物99％的活性药物尼美舒利、占组合物0.1％-99％的一种或多种控缓释材料和占组合物0％-90％w/w的药用赋形剂相混合。
7、基本上按照前面说明书和附加实施例中记载的尼美舒利控释药物组合物。
8、基本上按照前面说明书和附加实施例中记载的尼美舒利控释药物组合物的制备方法。
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