EP1904180A2 - Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend eine wirkstoffkombination von nifedipin und/oder nisoldipin und einem angiotensin-ii antagonisten - Google Patents

Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend eine wirkstoffkombination von nifedipin und/oder nisoldipin und einem angiotensin-ii antagonisten

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EP1904180A2
EP1904180A2 EP06776095A EP06776095A EP1904180A2 EP 1904180 A2 EP1904180 A2 EP 1904180A2 EP 06776095 A EP06776095 A EP 06776095A EP 06776095 A EP06776095 A EP 06776095A EP 1904180 A2 EP1904180 A2 EP 1904180A2
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EP
European Patent Office
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dosage form
pharmaceutical dosage
form according
angiotensin
antagonist
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06776095A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Ohm
Klaus Benke
Hanna Tinel
Joachim Hütter
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • compositions containing a combination of nifedipine and / or nisoldipine and an angiotensin II antagonist containing a combination of nifedipine and / or nisoldipine and an angiotensin II antagonist
  • the present invention relates to a pharmaceutical dosage form containing an active substance combination of nifedipine and / or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist, characterized in that the active substance combination in the body is controlled (modified), as well as methods for their production, their Use as a medicament, their use for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases and their use for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • Calcium antagonists such as nifedipine and nisoldipine are successfully used in the treatment of hypertension as proven drugs.
  • the examples listed are well known to those skilled in the art and described in the relevant literature. Due to their direct effect on the arterial blood vessels, they reliably lower the blood pressure in a large proportion of patients. However, they cause an increase in the filtration pressure on the kidney by preferential dilatation of the vasa afferentia. This can lead to an increased load of the filtration apparatus in the case of a previously damaged kidney and to become noticeable in patients in a proteinuria. This effect can be prevented by adding a therapeutically effective dose of an angiotensin II antagonist.
  • Suitable angiotensin II antagonists are all known angiotensin II antagonists and preferably and, for example, candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan and olmesartan. The examples listed are well known to those skilled in the art and described in the relevant literature. Since angiotensin II antagonists are dilatatorily effective also in the area of the vascular effervescence, the additional administration of these substances can prevent the undesirable increase in the filtration pressure.
  • the combination of nifedipine and / or nisoldipin with an angiotensin II antagonist therefore causes a very good reduction in blood pressure associated with a low burden on the kidney. This represents a significant therapeutic advance.
  • the combination may also reduce other side effects, such as peripheral edema occurring with calcium antagonists and the stimulation of the sympathetic nervous system due to reflex release of norepinephrine.
  • the active ingredients in a form which leads via a modified release of active ingredient to a reduction of the peak-through ratio and allows once daily administration ,
  • the physico-chemical and biological properties of the active ingredients must also be taken into account, for example the relatively low water solubility of nifedipine (about 9 mg / L) and the plasma half-life of about 2 hours.
  • special galenic formulations are necessary which release modified nifedipine and / or nisoldipine in consideration of its physicochemical and biological properties.
  • the angiotensin-U antagonists are all marketed as immediate-release formulations in the form of their commercial products because they have an over 24-hour effect despite their short dominant plasma half-life. Nevertheless, a retarder of drug delivery, i. controlled release of the angiotensin H antagonist over many hours is beneficial in avoiding high peak-through fluctuations. Extreme plasma peak levels not needed for the effect can thus be avoided and, at the same time, the 24-hour plasma levels can be increased or ensured with a comparatively equal or even lower dose than the marketed commercial product. Due to the retardation, the active ingredient is optimally supplied to the patient for the desired effect (uniform plasma level-time profile).
  • nifedipine and / or nisoldipine and the angiotensin II antagonists it is crucial that both active substances from the deep intestinal sections without significant loss of bioavailability. This is only the case for about 30-50% of all active ingredients and therefore the appropriate selection of combination active ingredients is of crucial importance in the development of a sustained-release combination product.
  • the dosage forms according to the invention which release the active ingredients at a specific, defined modified rate, allow a once-daily administration at comparatively constant plasma concentrations.
  • the sustained-release medicaments according to the invention now release both active ingredients with a comparable release rate.
  • Particularly suitable dosage forms which release the active ingredients modified / retarded are based on osmfteftechen release systems.
  • cores for example capsules or tablets, preferably tablets, are surrounded by a semipermeable membrane which has at least one opening.
  • the water-permeable membrane is impermeable to the components of the core, but allows the entry of water from outside via osmosis into the system.
  • the infiltrated water then releases, via the resulting osmotic pressure, the active ingredient dissolved or suspended from the opening (s) in the membrane.
  • Total drug release and release rate can be controlled substantially by the thickness and porosity of the semipermeable membrane, the composition of the core, and the number and size of the opening (s).
  • the present invention relates to a pharmaceutical dosage form containing an active ingredient combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist, characterized in that the active ingredient combination in the body controlled (modified) is released.
  • Another preferred subject of the invention is a pharmaceutical dosage form containing a combination of nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist, characterized in that the active ingredient combination in the body on the basis of an osmotic drug release system controlled (modified) is released.
  • Preferred angiotensin II antagonists are candesartan, losartan, telmisartan, irbesartan and olmes species or their prodrugs.
  • the term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body to the compounds used according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • a prodrug of candesartan is, for example, candesartan cilexetil. This and other examples of suitable prodrugs are disclosed in J. Med. Chem. 1993 Aug 6; 36 (16): 2343-9.
  • a prodrug of olmesartan is, for example, olmesartan medoxomil.
  • the dosage form according to the invention preferably contains nifedipine or nisoldipine in dosages of 5 to 60 mg, preferably in dosages of 10 to 40 mg and at least one angiotensin II antagonist in dosages of 2 to 500 mg, preferably candesartan in dosages of 2 to 32 mg from 4 to 16 mg, also preferably olmesartan in a dosage of 5 to 40 mg, preferably from 10 to 40 mg, also preferably telmisartan in a dosage of 10 to 80 mg, preferably from 10 to 40 mg, also preferably Losartan in a dosage of 25 to 100 mg, preferably from 40 to 60 mg, also preferably Irbesartan in a dosage of 50 to 500 mg, preferably from 75 to 300 mg.
  • Another object of the invention are solid, orally administered, a drug combination of nifedipine or nisoldipine with an angiotensin II antagonist-containing pharmaceutical dosage forms for once daily application based on osmotic delivery systems, characterized in that 80% of the active ingredients (based on the declared total amount of of each active ingredient) over a period of at least 4 and at most 30 hours according to USP release method with apparatus 2 (paddle) are released.
  • the delivery rate of the angiotensin II antagonist combined with nifedipine or nisoldipine is not significantly different from the rate of delivery in the linear phase of release of nifedipine or nisoldipin, preferably not more than 25% relative to nifedipine and / or nisoldipine, more preferably less than 15%.
  • 80% of the active ingredients are released in a period of 8 to 24 hours according to USP Release Method 2 (Paddle).
  • the active compounds can be present in the pharmaceutical dosage forms according to the invention in crystalline form or in non-crystalline amorphous form or in mixtures of crystalline and amorphous active substance fractions.
  • nifedipine or nisoldipine preferably have an average particle size X 50 of 2-6 ⁇ m and an X 90 value (90% proportion) of less than 12 ⁇ m.
  • both osmotic elementary osmotic pump systems and two-chamber systems are suitable.
  • the shell of the osmotic drug delivery system consists of a water permeable, for the components of the core both in the single-chamber and the two-chamber system impermeable material.
  • Such shell materials are known in principle and described, for example, in EP-B1-024793, page 3-4, the disclosure of which is hereby incorporated by reference.
  • Cellulose acetate or mixtures of cellulose acetate and polyethylene glycol are preferably used according to the invention as the shell material.
  • a lacquer for example a sunscreen and / or colored lacquer
  • Suitable materials for this are, for example, polymers such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and / or hydroxypropylmethyl cellulose, optionally in combination with suitable plasticizers such as polyethylene glycol or polypropylene glycol and pigments such as titanium dioxide or iron oxides.
  • the core preferably contains:
  • the difference to 100% is formed by one or more additional constituents which are selected from the group of further hydrophilic, swellable polymers, osmotically active additives and pharmaceutically customary excipients.
  • additional constituents which are selected from the group of further hydrophilic, swellable polymers, osmotically active additives and pharmaceutically customary excipients.
  • the sum of the core constituents is 100% and the% figures refer to the total mass of the core.
  • the osmotic one-chamber system contains as one of the essential components of the core, the hydrophilic water-swellable polymer xanthan.
  • This is an anionic heteropolysaccharide which is commercially available, for example, under the name Rhodigel® (manufactured by Rhodia). It is present in an amount of from 10 to 50%, preferably from 20 to 40%, based on the total mass of the core constituents.
  • the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is known per se and can be prepared with any mixing ratios of the monomers.
  • the preferably used commercially available Kollidon® VA64 (manufactured by BASF) is, for example, a 60:40 copolymer. It generally has a weight average molecular weight Mw, as determined by light scattering measurements, of from about 45,000 to about 70,000.
  • the amount of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer in Core is 5 to 40%, preferably 15 to 25%, based on the total mass of the core constituents.
  • hydrophilic swellable polymers additionally present in the core are, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, polyacrylic acids or their salts.
  • osmotically active additives are, for example, all water-soluble substances, the use of which is harmless in pharmaceutics, such. the water-soluble excipients mentioned in Pharmakopoen or in "Hager” and "Remington Pharmaceutical Science”.
  • water-soluble salts of inorganic or organic acids or non-ionic organic substances with high water solubility such as e.g. Carbohydrates, especially sugars, sugar alcohols or amino acids are used.
  • the osmotically active additives can be selected from inorganic salts such as chlorides, sulfates, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium and phosphates, hydrogen or dihydrogen phosphates, acetates, succinates, benzoates, Citrates or ascorbates thereof.
  • pentoses such as arabinose, ribose or xylose, hexoses such as glucose, fructose, galactose or mannose, disaccharides such as sucrose, maltose or lactose or trisaccharides such as raffinose may be used.
  • the water-soluble amino acids include glycine, leucine, alanine or methionine.
  • Sodium chloride is particularly preferably used according to the invention.
  • the osmotically active additives are preferably contained in an amount of up to 30% based on the total mass of the core constituents.
  • Optional pharmaceutically customary adjuvants additionally present in the core are, for example, buffering agents such as sodium bicarbonate, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as sodium lauryl sulfate and / or flow regulators such as fumed silica and stabilizers such as antioxidants.
  • buffering agents such as sodium bicarbonate
  • binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone
  • lubricants such as magnesium stearate
  • wetting agents such as sodium lauryl sulfate and / or flow regulators such as fumed silica and stabilizers such as antioxidants.
  • Another object of the present invention is a process for preparing an osmotic Einhuntsystems invention, wherein the components of the core are mixed together, optionally wet or dry granulated, then tabletted and the resulting core is coated with the shell, optionally with a Sunscreen and / or color coat is coated and which is provided with one or more openings.
  • the core components are subjected to a wet granulation, since this process step causes better wettability of the constituents of the tablet core, whereby the entering Gastrointestinaladdkeit better penetrates the core, which often leads to a faster and more complete release of the drug.
  • the core consists of two layers, an active agent layer and an osmotic layer
  • an active agent layer consists of two layers, an active agent layer and an osmotic layer
  • the active substance layer preferably contains:
  • osmotically active polymers preferably polyethylene oxide of medium viscosity (40 to 100 mPa-s; 5% aqueous solution, 25 0 C).
  • the osmotic layer preferably contains:
  • osmotically active polymers preferably polyethylene oxide of high viscosity (5000 to 8000 mPa-s; 1% aqueous solution, 25 0 C).
  • the same osmotically active additives as in the case of the single-chamber system described above can furthermore be used. Preference is given to sodium chloride.
  • Binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, lubricants such as magnesium stearate, wetting agents such as sodium lauryl sulfate and / or flow control agents such as fumed silica, a color pigment such as iron oxide in one of the two layers for differentiation of active substance and osmotic layer and stabilizers / antioxidants in the active ingredient layer.
  • Another object of the present invention is a method for producing the osmotic bicameral system according to the invention, wherein the components of the drug layer are mixed and granulated, the components of the osmotic layer are mixed and granulated and then both granules are pressed on a two-layer tablet press to form a two-layer tablet.
  • the resulting core is then coated with a shell, the shell is provided on the active ingredient side with one or more openings and then optionally coated with a lacquer.
  • both the components of the active substance layer and the components of the osmotic layer are each granulated in the production of the osmotic bicameral system, in particular by means of roll granulation.
  • osmotic two-chamber systems in which the active substance and osmotic layer are present separately are preferably formulated according to the invention as an example and preferably as a 2-layer tablet.
  • the advantages over osmotic single-chamber systems are the more uniform release rate over a longer period of time and the possibility of reducing the excess of active substance necessary for the system.
  • the present invention further provides oral medicaments which can be administered once a day and contain a solid-release pharmaceutical dosage form according to the invention containing the active ingredient combination nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist.
  • a further and preferred subject of the present invention are oral, once-daily drugs containing a solid modified release pharmaceutical dosage form according to the invention, comprising nifedipine or nisoldipine and at least one angiotensin II antagonist, obtained by osmotic drug delivery systems.
  • Another object of the present invention is the use of the solid, orally applicable, a drug combination of nifedipine or nisoldipine with at least one angiotensin II antagonist-containing pharmaceutical dosage forms based on osmotic delivery systems for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, eg hypertension.
  • Another object of the present invention is the use of the solid, orally applicable, a drug combination of nifedipine or nisoldipine with at least one angiotensin H antagonist-containing pharmaceutical dosage forms based on osmotic delivery systems for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases , eg hypertension.
  • Another object of the present invention is the use of a drug combination of nifedipine or nisoldipine with at least one angiotensin-U antagonist for the preparation of a solid, orally administered pharmaceutical dosage form according to the invention based on osmotic delivery systems.
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases by administering a solid, orally administered, the active ingredient combination nifedipine or nisoldipine and at least angiotensin II antagonist containing pharmaceutical dosage form with osmotic release system.
  • Another object of the present invention is a triple combination of antihypertensive drugs containing nifedipine or nisoldipine, at least one angiotensin II antagonist and at least one other blood pressure lowering agent.
  • Preferred is a diuretic and most preferably hydrochlorothiazide.
  • the in vitro release studies described below are carried out according to the USP release method using apparatus 2 (paddle).
  • the rotational speed of the -Ruhrers is at 100 TJpM (revolutions per minute) in 900 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.8, which was prepared from 1.25 ml Ortho phosphoric acid, 4.75 g of citric acid monohydrate and 27.46 g of disodium hydrogen phosphate dihydrate in 10 1 water.
  • the buffer solution is added to adjust the sink conditions 1% sodium lauryl sulfate.
  • the tablet formulations are preferably released from a sinker, according to the Japanese Pharmacopoeia.
  • Xanthan gum (Rhodigel TSC, Rhodia) 100.0 mg
  • Copolyvidone (Kollidon VA 64, BASF) 56.0 mg
  • Xanthan gum, copolyvidone, sodium chloride, sodium bicarbonate and sodium carboxymethyl cellulose are mixed and then wet-granulated with an aqueous suspension of the active ingredients nifedipine and candesartan cilexetil and hydroxypropylmethylcellulose. After drying and sieving, Aerosil and magnesium stearate are mixed in and the press-ready mixture obtained in this way is pressed into tablets of 8 mm diameter.
  • the tablet cores are coated with an acetone solution of cellulose acetate and polyethylene glycol and dried. Then, for each tablet, two openings of 1 mm diameter each are attached by means of a hand drill.
  • Losartan K granules mortar Lorzaar ® Protect tablet (MSD Sharp & Dohme, hair) containing Losartan-Kaliua 50 mg »
  • the components of the drug layer are mixed and granulated dry.
  • the components of the osmotic layer are mixed and granulated dry.
  • both granules are pressed into a two-layer tablet (diameter 10 mm).
  • the tablets are coated with an acetone solution of cellulose acetate and polyethylene glycol and dried. Subsequently, for each tablet on the active ingredient side, an opening of 0.9 mm diameter is attached by means of a hand drill.
  • Telmisartan granules Kinzalmono mortared tablet (Bayer AG, Leverkusen) containing 20 mg of telmisartan
  • the components of the drug layer are mixed and granulated dry.
  • the components of the osmotic layer are mixed and granulated dry.
  • both granules are pressed into a two-layer tablet (diameter 10 mm).
  • the tablets are coated with an acetone solution of cellulose acetate and polyethylene glycol and dried. Subsequently, for each tablet on the active ingredient side, an opening of 0.9 mm diameter is attached by means of a hand drill.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirk- - Stoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Anta- gonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Calciumantagonisten, wie beispielsweise Nifedipin und Nisoldipin werden in der Therapie des Bluthochdruckes als bewährte Pharmaka erfolgreich eingesetzt. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben. Durch ihre direkte Wirkung auf die arteriellen Blutgefäße senken sie den Blutdruck bei einem großen Anteil der Patienten zuverlässig. Allerdings bewirken sie an der Niere durch bevorzugte Dilatation der Vasa afferentia einen Anstieg des Filtrationsdruckes. Dies kann bei vorgeschädigter Niere zu einer erhöhten Belastung des Filtrationsapparates führen und sich bei Patienten in einer Proteinurie bemerkbar machen. Dieser Effekt kann durch Hinzufügen einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Angiotensin-II Antagonisten verhindert werden. Als Angiotensin-II Antagonisten eignen sich alle bekannten Angiotensin-II Antagonisten und bevorzugt und beispielsweise Candesartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Olmesartan. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben. Da Angiotensin-II Antagonisten auch im Bereich des Va§ efferens dilatatorisch wirksam sind, kann die zusätzliche Gabe von diesen Substanzen den unerwünschten Anstieg des Filtrationsdruckes verhindern.
Wie aus Hayashi k; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium anta- gonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36 bekannt, bewirkt die Kombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten daher eine sehr gute Blutdrucksenkung verbunden mit einer geringen Belastung der Niere. Dies stellt einen erheblichen therapeutischen Fortschritt dar. Darüber hinaus können durch die Kombination auch andere Nebenwirkungen wie die bei Calciumantagonisten auftretenden peripheren Ödeme und die durch reflektorische Freisetzung von Noradrenalin bedingte Stimulierung des sympathischen Nervensystems verringert werden.
Bei Krankheiten, die über einen längeren Zeitraum behandelt werden müssen, oder zur längerfristigen Prophylaxe von Krankheiten ist es wünschenswert, die Häufigkeit der Einnahme von Medikamenten so gering wie möglich zu halten. Dies ist nicht nur bequemer für den Patienten, sondern es erhöht auch die Behandlungssicherheit, indem es die Nachteile unregelmäßiger Einnahmen vermindert. Die gewünschte Reduktion der Einnahmefrequenz, beispielsweise von zweimal täglicher auf einmal tägliche Applikation, kann über eine Verlängerung der therapeutisch effektiven Plasmaspiegel durch modifizierte Wirkstofffreigabe aus den Darreichungsformen erreicht werden.
Nach Einnahme von Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung kann außerdem durch Glättung des Plasmaspiegelverlaufes (Minimierung des so genannten peak-trough-Verhält- nisses), also durch Vermeidung von hohen Plasmawirkstoffkonzentrationen, die häufig nach Gabe schnellfreisetzender Arzneiformen zu beobachten sind, das Auftreten unerwünschter, mit den Konzentrationsspitzen korrelierten Nebenwirkungen vermindert werden.
Insbesondere für die Dauertherapie oder -prophylaxe und Sekundärprophylaxe von cardiovasku- lären Erkrankungen ist es von Vorteil, die Wirkstoffe in einer Form zur Verfügung zu haben, die über eine modifizierte Wirkstofffreigabe zu einer Verringerung des peak-trough-Verhältnisses führt und eine einmal tägliche Applikation ermöglicht.
Bei der Formulierungsentwicklung sind weiterhin die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der Wirkstoffe zu berücksichtigen, beispielsweise die relativ geringe Wasserlöslichkeit des Nifedipins (ca. 9 mg/L) und die Plasmahalbwertszeit von ca. 2 Stunden. Für die gewünschte einmal tägliche Applikation sind demnach spezielle galenische Formulierungen notwendig, die Nifedipin und/oder Nisoldipin unter Berücksichtigung seiner physikochemischen und biologischen Eigenschaften modifiziert freisetzen.
Die Angiotensin-Ü Antagonisten werden in Form ihrer Handelsprodukte sämtlich als schnellfreisetzende (immediate release) Formulierungen vermarktet, da sie trotz ihrer kurzen dominanten Plasmahalbwertszeit eine über 24 Stunden anhaltende Wirkung besitzen. Dennoch ist eine Retar- dierung der Wirkstoffabgabe, d.h. die kontrollierte Freisetzung des Angiotensin-H Antagonisten über viele Stunden von Vorteil im Hinblick auf die Vermeidung hoher peak-trough-Fluktuationen. Extreme für die Wirkung nicht benötigte Plasmaspiegelspitzen können so vermieden werden und zugleich die 24 Stunden-Plasmaspiegel mit vergleichsweise gleicher oder sogar geringerer Dosis als die vermarktete Handelsware erhöht bzw. gewährleistet werden. Der Wirkstoff wird durch die Retardierung damit für die gewünschte Wirkung optimal dem Patienten zugeführt (gleichmäßiges Plasmaspiegel-Zeit-Profil).
Im Hinblick auf die biologischen Eigenschaften von Nifedipin und/oder Nisoldipin und den Angiotensin-Il Antagonisten ist es entscheidend, dass beide Wirkstoffe aus den tiefen Darm- abschnitten ohne signifikanten Bioverfϊigbarkeitsverlust resorbiert werden. Das ist nur bei ca. 30- 50% aller Wirkstoffe der Fall und daher ist die entsprechende Auswahl der Kombinationswirkstoffe von entscheidender Bedeutung bei der Entwicklung eines Retard-Kombinationsproduktes.
Für die Herstellung modifiziert freisetzender pharmazeutischer Darreichungsformen sind verschie- dene Methoden bekannt, siehe beispielsweise B. Lippold in „Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Hrsg. U. Gundert-Remy und H. Möller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57.
Für die Retardierung einer Wirkstoffkombination, insbesondere auch im Fall von Wirkstoffen mit sehr unterschiedlichen phys.-chem. Eigenschaften, sind diese Systeme nicht generell geeignet, insbesondere dann, wenn die Wirkstoffabgaberate der Kombinationspartner sich nicht signifikant voneinander unterscheiden soll. Daher müssen neben den unterschiedlichen Dosierungen vor allem die Löslichkeiten der Wirkstoffe berücksichtigt werden. So ist die Wasserlöslichkeit des Angioten- sin-II Antagonisten Losartan-K als „freilöslich" klassifiziert, wohingegen Candesartan cilexetil als nahezu wasserunlöslich klassifiziert wird. Der Kombinationspartner Nifedipin hat eine Wasser- löslichkeit von 9 mg/1 und Nisoldipin ca. 2 mg/1.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Darreichungsformen, die die Wirkstoffe mit bestimmter, definierter modifizierter Rate freisetzen, eine einmal tägliche Applikation bei vergleichsweise konstanten Plasmakonzentrationen ermöglichen. Die erfindungsgemäßen Retardarzneiformen setzen nun beide Wirkstoffe mit vergleichbarer Abgaberate frei.
Besonders geeignete Darreichungsformen, die die Wirkstoffe modifiziert/retardiert freisetzen, basieren auf osmδftechen Freisetzungssystemen. Hierbei werden Kerne, beispielsweise Kapseln oder Tabletten, vorzugsweise Tabletten, mit einer semipermeablen Membran umgeben, die mindestens eine Öffnung aufweist. Die wasserdurchlässige Membran ist für die Komponenten des Kerns undurchlässig, erlaubt aber den Eintritt von Wasser von außen über Osmose in das System. Das eingedrungene Wasser setzt dann über den entstehenden osmotischen Druck den Wirkstoff gelöst oder suspendiert aus der oder den Öffnung/en in der Membran frei. Die Gesamtwirkstofffreisetzung und die Freisetzungsrate können im Wesentlichen über die Dicke und Porosität der semipermeablen Membran, die Zusammensetzung des Kerns und die Anzahl und Größe der Öffnung/en gesteuert werden. Vorteile, Formulierungsaspekte, Anwendungsformen und Informa- tionen zu Herstellverfahren sind u. a. in folgenden Publikationen beschrieben:
• Santus, G., Baker, R.W., „Osmotic drug delivery: a review of the patent literature",
Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21 - A -
• Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., „Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000)
• Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., „Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery Systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27
• Verma, R.K., Arora, S., Garg, S., „Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (6) (2004), 477-520
• US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper auf Basis eines osmotischen Wirkstofffreisetzungssystems kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird.
Als bevorzugte Angiotensin-II Antagonisten werden Candesartan, Losartan, Telmisartan, Irbesartan und Olmesarten oder deren Prodrugs verwendet. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Ein Prodrug von Candesartan ist beispielsweise Candesartan cilexetil. Dieses und weitere Beispiele für geeignete Prodrugs sind in J. Med. Chem. 1993 Aug 6;36(16):2343-9 offenbart. Ein Prodrug von Olmesartan ist beispielsweise Olmesartan medoxomil.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform enthält vorzugsweise Nifedipin oder Nisoldipin in Dosierungen von 5 bis 60 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 bis 40 mg und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten in Dosierungen von 2 bis 500 mg, vorzugsweise Candesartan in Dosierungen von 2 bis 32 mg, bevorzugt von 4 bis 16 mg, ebenfalls vorzugsweise Olmesartan in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, bevorzugt von 10 bis 40 mg, ebenfalls vorzugsweise Telmisartan in einer Dosierung von 10 bis 80 mg, vorzugsweise von 10 bis 40 mg, ebenfalls vorzugsweise Losartan in einer Dosierung von 25 bis 100 mg, vorzugsweise von 40 bis 60 mg, ebenfalls vorzugsweise Irbesartan in einer Dosierung von 50 bis 500 mg, vorzugsweise von 75 bis 300 mg.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Ver- halten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abgabesystemen, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % der Wirkstoffe (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) über einen Zeitraum von mindestens 4 und höchstens 30 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden. Dabei unterscheidet sich die Abgaberate des mit Nifedipin oder Nisoldipin kombinierten Angiotensin-II Antagonisten nicht signifikant von der Abgaberate in der linearen Phase der Freisetzung des Nifedipin oder Nisoldipins, vorzugsweise um nicht mehr als 25 % relativ zum Nifedipin und/oder Nisoldipin, besonders bevorzugt um weniger als 15 %.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 80 % der Wirkstoffe in einem Zeitraum von 8 bis 24 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt.
Die Wirkstoffe können in den erfϊndungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen in kristalliner Form oder in nicht-kristalliner amorpher Form' vorliegen oder in Mischungen von kristallinen und amorphen Wirkstoffanteilen.
Enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen die Wirkstoffe in kristalliner Form, werden sie in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in mikronisierter Form eingesetzt. Hierbei weisen Nifedipin oder Nisoldipin vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße X50 von 2-6μm sowie einen X90- Wert (90 %-Anteil) kleiner 12μm auf.
Für die Wirkstoffkombination sind sowohl osmotische Einkammersysteme (elementary osmotic pump) als auch Zweikammersysteme (push-pull-Systeme) geeignet.
Die Hülle des osmotischen Arzneimittelfreisetzungssystems besteht sowohl beim Einkammer- als auch beim Zweikammersystem aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des Kerns undurchlässigen Material. Solche Hüllmaterialien sind im Prinzip bekannt und beispielsweise beschrieben in der EP-Bl-I 024 793, Seite 3-4, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Erfindungsgemäß bevorzugt werden als Hüllmaterial Celluloseacetat oder Gemische von Celluloseacetat und Polyethylenglykol eingesetzt.
Auf die Hülle kann bei Bedarf ein Lack, beispielsweise ein Lichtschutz- und/oder Farblack aufgebracht werden. Geeignete Materialien hierfür sind beispielsweise Polymere wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Weichmachern wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol und Pigmenten wie beispielsweise Titandioxid oder Eisenoxide.
Beim osmotischen Einkammersystem enthält der Kern vorzugsweise:
• 5 bis 50 % der Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin + Angiotensin-II Antagonisten ,
• 10 bis 50 % Xanthan,
• 5 bis 40 % eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers,
wobei gegebenenfalls die Differenz zu 100 % durch einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile gebildet wird, die ausgewählt sind aus der Gruppe von weiteren hydrophilen, quellbaren Polymeren, osmotisch aktiven Zusätzen und pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen. Die Summe der Kernbestandteile beträgt 100 % und die %- Angaben beziehen sich jeweils auf die Gesamtmasse des Kerns.
Das osmotische Einkammersystem enthält als einen der wesentlichen Bestandteile des Kerns das hydrophile wasserquellbare Polymer Xanthan. Dabei handelt es sich um ein anionisches Hetero- polysaccharid, das im Handel beispielsweise unter der Bezeichnung Rhodigel® (hergestellt durch Rhodia) erhältlich ist. Es liegt in einer Menge von 10 bis 50 %, bevorzugt von 20 bis 40 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Kernbestandteile vor.
Ein weiterer wesentlicher Bestandteil des Kerns ist das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer. Dieses Copolymer ist an sich bekannt und kann mit beliebigen Mischungsverhältnissen der Monomere hergestellt werden. Das bevorzugt verwendete kommerziell erhältliche Kollidon® VA64 (hergestellt durch BASF) ist z.B. ein 60:40- Copolymerisat. Es weist im allgemeinen einen Gewichtsmittelwert des Molekulargewichts Mw, bestimmt durch Lichtstreuungsmessungen, von etwa 45.000 bis etwa 70.000 auf. Die Menge des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers im Kern beträgt 5 bis 40 %, bevorzugt 15 bis 25 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Kernbestandteile.
Gegebenenfalls im Kern zusätzlich vorhandene hydrophile quellbare Polymere sind beispielsweise - Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Polyacrylsäuren bzw. deren Salze.
Gegebenenfalls im Kern zusätzlich vorhandene osmotisch aktive Zusätze sind beispielsweise alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, wie z.B. die in Pharmakopoen oder in „Hager" und „Remington Pharmaceutical Science" erwähnten wasserlöslichen Hilfsstoffe. Insbesondere können wasserlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit großer Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlehydrate, insbesondere Zucker, Zuckeralkohole oder Aminosäuren verwendet werden. Zum Beispiel können die osmotisch aktiven Zusätze ausgewählt werden aus anorganischen Salzen wie Chloriden, Sulfaten, Carbonaten und Bicarbonaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium sowie Phosphate, Hydrogen- oder Dihydrogenphosphate, Acetate, Succinate, Benzoate, Citrate oder Ascorbate davon. Des weiteren können Pentosen, wie Arabinose, Ribose oder Xylose, Hexosen, wie Glucose, Fructose, Galactose oder Mannose, Disaccharide wie Sucrose, Maltose oder Lactose oder Trisaccharide wie Raffinose verwendet werden. Zu den wasserlöslichen Aminosäuren zählen Glycin, Leucin, Alanin oder Methionin. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Natriumchlorid verwendet. Die osmotisch aktiven Zusätze sind bevor- zugt in einer Menge bis 30 % bezogen auf die Gesamtmasse der Kernbestandteile enthalten.
Gegebenenfalls im Kern zusätzlich vorhandene pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe sind beispielsweise Pufferstoffe wie Natriumbicarbonat, Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat und/oder Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid und Stabilisatoren wie Antioxidantien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen osmotischen Einkammersystems, wobei die Komponenten des Kerns miteinander vermischt werden, gegebenenfalls feucht oder trocken granuliert werden, anschließend tablettiert werden und der so entstandene Kern mit der Hülle beschichtet wird, die gegebenenfalls noch mit einem Lichtschutz- und/oder Farblack überzogen wird und die mit einer oder mehreren Öffnungen versehen wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden bei der Herstellung des osmotischen Einkammersystems die Kernkomponenten einer Feuchtgranulation unterzogen, da dieser Verfahrensschritt eine bessere Benetzbarkeit der Bestandteile des Tablettenkerns bewirkt, wodurch die eintretende Gastrointestinalflüssigkeit den Kern besser durchdringt, was vielfach zu einer rascheren und vollständigeren Freisetzung des Wirkstoffs führt.
"Beim osmotischen Zweikammersystem besteht der Kern aus zwei Schichten, einer Wirkstoff- schicht und einer Osmoseschicht. Ein derartiges osmotisches Zweikammersystem ist beispielsweise in DE 34 17 1 13 C 2, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, ausführlich beschrieben.
Die Wirkstoffschicht enthält vorzugsweise:
• 5 bis 50 % der Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin + Angiotensin-II Anta- gonisten ,
• 40 bis 95 % von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren, vorzugsweise PoIy- ethylenoxid mittlerer Viskosität (40 bis 100 mPa-s; 5 %ige wässrige Lösung, 250C).
Die Osmoseschicht enthält vorzugsweise:
• 40 bis 90 % von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren, vorzugsweise PoIy- ethylenoxid hoher Viskosität (5000 bis 8000 mPa-s; 1 %ige wässrige Lösung, 250C).
• 5 bis 40 % eines osmotisch aktiven Zusatzes,
wobei die Differenz zu 100 % in den einzelnen Schichten unabhängig voneinander jeweils durch einen oder mehre^g. zusätzliche Bestandteile in Form von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen gebildet wird. Die %- Angaben beziehen sich jeweils auf die Gesamtmasse der jeweiligen Kern- schicht.
Im Kern des osmotischen Zweikammersystems können weiterhin auch die gleichen osmotisch aktiven Zusätze wie im oben beschriebenen Fall des Einkammersystems verwendet werden. Bevorzugt ist hierbei Natriumchlorid.
Im Kern des osmotischen Zweikammersystems können die gleichen pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe wie im oben beschriebenen Fall des Einkammersystems verwendet werden. Bevorzugt sind hierbei Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat und/oder Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid, ein Farbpigment wie Eisenoxid in einer der beiden Schichten zur Differenzierung von Wirkstoff- und Osmoseschicht sowie Stabilisatoren/Antioxidantien in der Wirkstoffschicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen osmotischen Zweikammersystems, wobei die Komponenten der Wirkstoffschicht gemischt und granuliert werden, die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und granuliert werden und anschließend beide Granulate auf einer Zweischichttablettenpresse zu einer Zwei- schichttablette verpresst werden. Der so entstandene Kern wird dann mit einer Hülle beschichtet, die Hülle wird auf der Wirkstoffseite mit einer oder mehreren Öffnungen versehen und anschließend gegebenenfalls noch mit einem Lack überzogen.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung werden bei der Herstellung des osmotischen Zweikammersystems sowohl die Komponenten der Wirkstoffschicht als auch die Komponenten der Osmoseschicht jeweils granuliert, insbesondere mit Hilfe der Walzengranulation.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkstoffkombination osmotische Zweikammersysteme (push-pull-Systeme), bei denen die Wirkstoff- und Osmoseschicht getrennt vorliegen, beispielhaft und vorzugsweise als 2-Schichttablette formu- liert. Die Vorteile gegenüber osmotischen Einkammersystemen sind hierbei die über einen längeren Zeitraum gleichmäßigere Freisetzungsrate sowie die Möglichkeit, den systembedingt notwendigen Wirkstoffüberschuss zu verringern.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale, einmal täglich applizierbare Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße feste, die Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung.
Ein weiterer und bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale, einmal täglich applizierbare Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße feste, die Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten enthaltende phar- mazeutische Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung erzielt durch osmotische Wirkstofffreisetzungssysteme.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen basierend auf osmotischen Abgabesystemen zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Bluthochdruck. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit mindestens einem Angiotensin-H Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen basierend auf osmotischen Abgabesystemen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Bluthochdruck.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit mindestens einem Angiotensin-Ü Antagonisten zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform basierend auf osmotischen Abgabesystemen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, die Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutischen Darrei- chungsform mit osmotischem Freisetzungssystem.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine dreifache Kombination von blutdrucksenkenden Medikamenten enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin, mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten und mindestens ein weiteres Blutdruck senkendes Mittel. Bevorzugt ist ein Diuretikum und besonders bevorzugt Hydrochlorothiazid.
Diese Kombination ist besonders geeignet für die Behandlung von Patienten, bei denen die Monotherapie oder die duale Kombinationstherapie nicht die erwünschte Blutdrucksenkung bewirkt hat. Die therapieresistenten Patienten gehören oft zu den Patienten, bei denen die adäquate Kontrolle des Blutdrucks besonders wichtig ist. Calciumantagonisten und Diuretika gehören zwar beide zu Medikamenten, die den Blutdruck unabhängig von dem Renin-Angiotensin-System senken, sie unterscheiden sich jedoch im Wirkmechanismus. Die Calciumantagonisten sind primär Vasodilatatoren mit einer schwachen natriuretischen Wirkung, während auf die Diuretika (Thiazide) das Gegenteil zutrifft. Wenn das Renin-Angiotensin-System inhibiert ist, wirken die Diuretika additiv zu den Calciumantagonisten. Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass die oben beschriebene dreifache Kombination auch bei therapieresistenten Patienten zu einer adäquaten Kontrolle des Blutdrucks geführt hat. Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Experimenteller Teil
Die im folgenden beschriebenen in vitro Freisetzungsuntersuchungen werden gemäß USP-Frei- setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) durchgeführt. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des -Ruhrers liegt bei 100 TJpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 ml einer Phosphat-Pufferlösung von pH 6,8, die hergestellt wurde aus 1,25 ml Ortho Phosphorsäure, 4,75 g Citronensäuremonohydrat und 27,46 g Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat in 10 1 Wasser. Der Pufferlösung wird noch zur Einstellung der sink-Bedingungen 1% Natriumlaurylsulfat zugegeben. Die Tablettenformulierungen werden vorzugsweise aus einem sinker, entsprechend der Japanischen Pharmacopoeia, freigesetzt.
1. Osmotisches Einkammersystem enthaltend Nifedipin/Angiotensin-II Antagonist-
Kombination
Beispielformulierung 1.1 Tablettenzusammensetzung in mg/Tablette (deklarierter Gehalt = 20mg Nifedipin und 8mg Candesartan/Tablette)
Kern
Nifedipin, mikronisiert 24.0 mg
Candesartan cilexetil 9.6 mg
Xanthangummi (Rhodigel TSC, Rhodia) 100.0 mg
Copolyvidon (Kollidon VA 64, BASF) 56.0 mg
Natriumchlorid 56.0 mg
Natriumbicarbonat 17.9 mg
Natriumcarboxymethylstärke 23.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 10.0 mg
Natriumlaurylsulfat 0.5 mg
Hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 1.5 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg
300.0 mg
Hülle (osmotische Membran) Celluloseacetat 22.8 mg
Polyethylenglykol 3.350 1.2 mg
24.0 mg Herstellung:
Xanthangummi, Copolyvidon, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und Natriumcarboxy-methyl- cellulose werden gemischt und anschließend mit einer wässrigen Suspension aus den Wirkstoffen Nifedipin und Candesartan cilexetil und Hydroxypropylmethylcellulose feucht granuliert. Nach Trocknung und Siebung werden Aerosil und Magnesiumstearat zugemischt und die so erhaltene pressfertige Mischung zu Tabletten mit 8 mm Durchmesser verpresst. Die Tablettenkerne werden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und Polyethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend werden bei jeder Tablette zwei Öffnungen von je 1 mm Durchmesser mittels eines Handbohrers angebracht.
2. Osmotisches Zweikammersystem enthaltend Nifedipin/Angiotensin-II Antagonist-
Kombination
Beispielformulierung 2.1 Tablettenzusammensetzung in mg/Tablette (deklarierter Gehalt = 30mg Nifedipin und 50mg Losartan-Kalium/Tablette)
Kern Wirkstoffschicht
Nifedipin, mikronisiert 33.0 mg
Losartan-K-Granulat * 155.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.2 mg
Polyethylenoxid ** 122.2 mg Magnesiumstearat^ 0.4 mg
318.8 mg
Osmoseschicht
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.0 mg
Natriumchlorid 46.5 mg
Polyethylenoxid *** 102.9 mg
Eisenoxid rot 1.6 mg
Magnes iumstearat 0.4 mg
159.4 mg
HUlIe (osmotische Membran) Celluloseacetat 32.3 mg
Polyethylenglykol 3.350 1.7 mg
34.0 mg * Losartan-K-Granulat = gemörserte Lorzaar®-Protect-Tablette (MSD Sharp & Dohme, Haar) enthaltend 50 mg Losartan-Kaliua»
** Polyox WSR N-80 NF (Dow); Viskosität 5%ige wässrige Lösung (25 0C): 40-100 mPa-s
*** Polyox WSR Coagulant NF (Dow); Viskosität l%ige wässrige Lösung (25 0C): , 5000-8000 mPa-s- ■
Herstellung:
Die Komponenten der Wirkstoffschicht werden gemischt und trocken granuliert. Ebenso werden die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und trocken granuliert. Auf einer Zweischicht- tablettenpresse werden beide Granulate zu einer Zweischichttablette (Durchmesser 10 mm) verpresst. Die Tabletten werden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und PoIy- ethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend wird bei jeder Tablette auf der Wirkstoffseite eine Öffnung von 0.9 mm Durchmesser mittels eines Handbohrers angebracht.
In vitro Freisetzung der Beispielformulierung 2.1
(USP-Paddle, 100 UpM, 900 ml Phosphat-Puffer pH 6.8 + 1.0 % Natriumlaurylsulfat, JP-sinker)
Beispielformulierung 2.2 Tablettenzusammensetzung in mg/Tablette
(deklarierter Gehalt = 30mg Nifedipin und 20mg Telmisartan/Tablette)
Kern
Wirkstoffschicht
Nifedipin, mikronisiert 33.0 mg
Telmisartan-Granulat * 120.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.2 mg
Polyethylenoxid ** 122.2 mg
Magnesiumstearat 0.4 mg
283.8 mg Osmoseschicht
Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 7.1 mg
Natriumchlorid 41.4 mg
Polyethylenoxid *** 91.65 mg
Eisenoxid rot 1.4 mg
Magnesiumstearat 0.35 mg
141.9 mg
Hülle (osmotische Membran) Celluloseacetat 32.3 mg Polyethylenglykol 3.350 1.7 mg
34.0 mg
* Telmisartan-Granulat = gemörserte Kinzalmono -Tablette (Bayer AG, Leverkusen) enthaltend 20 mg Telmisartan
** Polyox WSR N-80 NF (Dow); Viskosität 5%ige wässrige Lösung (25 0C): 40-100 mPa-s *** Polyox WSR Coagulant NF (Dow); Viskosität l%ige wässrige Lösung (25 0C):
5000-8000 mPa-s
Herstellung:
Die Komponenten der Wirkstoffschicht werden gemischt und trocken granuliert. Ebenso werden die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und trocken granuliert. Auf einer Zweischicht- tablettenpresse werden beide Granulate zu einer Zweischichttablette (Durchmesser 10 mm) verpresst. Die Tabletten werden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und Polyethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend wird bei jeder Tablette auf der Wirkstoffseite eine Öffnung von 0.9 mm Durchmesser mittels eines Handbohrers angebracht.
In vitro Freisetzung der Beispielformulierung 2.1
(USP-Paddle, 100 UpM, 900 ml Phosphat-Puffer pH 6.8 + 1.0 % Natriumlaurylsulfat, JP-sinker)

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird.
2. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei der Angiotensin-II Antagonist aus der Gruppe Candesartan, Losartan, Telmisartan, Irbesartan und Olmesartan oder eines der Prodrugs dieser Angiotensin-II Antagonisten ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % der Wirkstoffe in einem Zeitraum von 4 bis 30 Stunden gemäß USP-Frei- setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden.
4. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % der Wirkstoffe in einem Zeitraum von 4 bis 30 Stunden gemäß USP-Frei- setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden und sich die Freisetzungs- raten der jeweiligen Wirkstoffe im linearen Teil des Freisetzungsverlaufes um nicht mehr als 25 % absolut voneinander unterscheiden.
5. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % der Wirkstoffkombination in einem Zeitraum von 8 bis 24 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden.
6. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 b~is 5, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % der Wirkstoffkombination in einem Zeitraum von 8 bis 24 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden und sich die Freisetzungsraten der jeweiligen Wirkstoffe im linearen Teil des Freisetzungsverlaufes um nicht mehr als 15 % absolut voneinander unterscheiden.
7. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Darreichungsform fest, oral applizierbar und auf Basis eines osmotischen Wirkstofffreisetzungssystems aufgebaut ist.
8. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in kristalliner bzw. überwiegend kristalliner Form vorliegen.
9. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe in mikronisierter Form vorliegen.
10. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe ganz oder teilweise in amorpher Form vorliegen.
11. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin in einer Mindestdosis von 5 mg und einer Maximaldosis von 60 mg eingesetzt wird.
12. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 1, dadurch gekennzeichnet, dass Nifedipin oder Nisoldipin in einer Mindestdosis von 10 mg und einer Maximaldosis von 40 mg eingesetzt wird.
13. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Angiotensin-H Antagonist Candesartan, Olmesartan, Irbesartan, Losartan oder Telmisartan ist.
14. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Angiotensin-II Antagonist 'Candesartan oder eines seiner
Prodrugs in einer Dosis von 2 - 32 mg eingesetzt wird.
15. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Angiotensin-II Antagonist Candesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 4 - 16 mg eingesetzt wird.
16. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-II Antagonist Olmesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 5 - 40 mg eingesetzt wird.
17. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Olmesartan oder eines seiner Prodrugs in einer Dosis von 10 bis 40 mg eingesetzt wird.
18. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Angiotensin-II Antagonist Telmisartan ist und in einer Dosis von 10 bis 80 mg eingesetzt wird.
19. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Telmisartan in einer Dosis von 10 bis 40 mg eingesetzt wird.
20. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Losartan in einer Dosis von 25 bis 100 mg eingesetzt wird.
21. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Losartan in einer Dosis von 40 bis 60 mg eingesetzt wird.
22. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Irbesartan in einer Dosis von 50 bis 500 mg eingesetzt wird.
23. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Irbesartan in einer Dosis von 75 bis 300 mg eingesetzt wird.
24. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 bestehend aus einem osmotischen Einkammersystem.
25. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 bestehend aus einem osmotischen Einkammersystem umfassend
einen Kern, enthaltend
• 5 bis 50 % einer Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin + Angiotensin-II Antagonisten ,
• 10 bis 50 % Xanthan,
• 5 bis 40 % eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers,
sowie eine Hülle, bestehend aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des Kerns undurchlässigen Material mit mindestens einer Öffnung.
26. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, die im Kern zusätzlich Natriumchlorid als osmotisch aktiven Zusatz enthält.
27. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, , dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle aus Celluloseacetat oder einem Gemisch von Cellulose- acetat und Polyethylenglykol besteht.
28. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, bestehend aus einem osmotischen Zweikammersystem.
29. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 und 28, bestehend aus einem osmotischen Zweikammersystem umfassend einen Kern mit einer Wirkstoffschicht, enthaltend
• 5 bis 50 % einer Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin + Angiotensin-!! Antagonisten,
• 40 bis 95 % eines oder mehrerer osmotisch aktiver Polymere,
und eine Osmoseschicht, enthaltend
• 40 bis 90 % von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren
• 5 bis 40 % eines osmotisch aktiven Zusatzes,
sowie eine Hülle, bestehend aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des Kerns undurchlässigen Material mit mindestens einer Öffnung.
30. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 28 und 29, die im Kern in der Wirkstoffschicht Polyethylenoxid mit einer Viskosität von 40 bis 100 mPa-s (5 %ige wässrige Lösung, 250C) als osmotisch aktives Polymer enthält und im Kern in der Osmoseschicht Polyethylenoxid mit einer Viskosität von 5000 bis 8000 mPa-s (1 %ige wässrige Lösung, 25°C) als osmotisch aktives Polymer enthält.
31. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle aus Celluloseacetat oder einem Gemisch von Cellulose- acetat und Polyethylenglykol besteht.
32. Verfahren zur Herstellung eines osmotischen Einkammersystems, wie in einem der Ansprüche 24 bis 27 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten des Kerns miteinandeχ.vermischt, granuliert und tablettiert werden, der so entstandene Kern mit einer
Hülle beschichtet wird und die Hülle abschließend mit einer oder mehreren Öffnungen versehen wird.
33. Verfahren zur Herstellung eines osmotischen Zweikammersystems, wie in einem der Ansprüche 28 bis 31 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass
• die Komponenten der Wirkstoffschicht gemischt und granuliert werden und
• die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und granuliert werden,
• anschließend auf einer Zweischichttablettenpresse beide Granulate zu einer Zweischichttablette verpresst werden,
• der so entstandene Kern dann mit der Hülle beschichtet wird und • die Hülle auf der Wirkstoffseite mit einer oder mehreren Öffnungen versehen wird.
34. Arzneimittel, enthaltend eine pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31.
35. Verwendung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
36. Verwendung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 , zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 35 und 36 zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkrankungen.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 35 bis 37 zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Bluthochdruck.
39. Verwendung einer Nifedipin oder Nisoldipin/Angiotensin-II Antagonisten-Kombination zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert.
40. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, in denen neben Nifedipin oder Nisoldipin und dem Angiotensin-II Antagonist ein weiterer antihypertensiver Wirkstoff eingearbeitet wird.
41. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 und 40, in denen neben Nifedipin oder Nisoldipin und dem Angiotensin-II Antagonist ein Diuretikum eingearbeitet wird.
42. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Ansprüchen 40 und 41, wobei Hydrochloro- thiazid eingesetzt wird.
43. Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardio- vaskulären Erkrankungen durch Verabreichung einer festen, oral applizierbaren, eine Nifedipin oder Nisoldipin/Angiotensin-II Antagonist-Kombination enthaltende pharmazeutische Darreichungsform basierend auf Wirkstofffreisetzungssystemen, wie in den Ansprüchen 1 bis 31 definiert.
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