FORMULACIÓN DE NÚCLEO QUE COMPRENDE TROGLITAZONA Y UNA BIGUANIDA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional norteamericana No. 60/201,233, presentada el dia Io de mayo de 2000, que se incorpora aquí por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una formulación, de núcleo, y, más particularmente, a una formulación de núcleo que comprende una primera capa que comprende troglitazona, que cubre por lo menos una parte de un núcleo que comprende una biguanida, como por ejemplo metformina (es decir, glucófago) , con un polímero de modulación de liberación que comprende un silicato. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA La metformina y la troglitazona, y sus sales teles como idrocloruros, maleatos, tartratos, etc., son dos ingredientes activos de fármacos anti-diabéticos que se utilizan para tratar pacientes diabéticos, por ejemplo, seres humanos. Estos dos agentes activos se administran oralmente a pacientes que requieren de los mismos en protocolos que requieren de la administración individual de cualquiera de estos ingredientes. A la fecha no se había revelado ni sugerido la combinación de ambos ingredientes y seguramente no se había revelado ni sugerido una formulación de núcleo físicamente combinada que comprende ambos ingredientes. Una formulación de núcleo de este tipo es provechosa tanto para los pacientes como para las personas que recetan puesto que ambos fármacos son sinérgicos entre ellos en el cuerpo cuando se utilizan en el manejo del control de la glucosa sanguínea, es decir, de la diabetes. Además, el uso de un agente de modulación como, por ejemplo, gel de sílice en la preparación, controla la velocidad de liberación del fármaco en un período clínicamente significativo para permitir un mejor control del efecto de los agentes medicinales en una preparación de este tipo. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una formulación de núcleo y, más particularmente, a una formulación de núcleo que comprende una primera capa que comprende troglitazona o un derivado de la misma, por ejemplo, hidrocloruro de troglitazona que cubre por lo menos una parte de un núcleo que comprende una biguanida, una o ambas están íntimamente dispersadas en un agente de modulación basado en silicato. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La metformina es una biguanida típica. Se utiliza típicamente clínicamente como sal farmacéuticamente aceptable, de preferencia la sal de hidrocloruro. Una forma comercial de hidrocloruro de metformina está disponible como glucófago. Su nombre químico es hidrocloruro de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica. El hidrocloruro de metformina es una sal de hidrocloruro de metformina base, y como se emplea aqui, el término "metformina" se refiere al compuesto base asi como a sus sales farmacéuticamente aceptables. La metformina se utiliza clínicamente para manejar la diabetes mellitus no insulinodependiente ("NIDDM") , especialmente en pacientes que no son tratados efectivamente con una sulfonilurea. Mientras no se relacione químicamente a las sulfonilureas, se utiliza rutinariamente en combinación con una sulfonilurea y se ha mostrado que presenta sinergia en algunos casos. Otras biguanidas tales como fenformina, buformina, etc., pueden emplearse también. Además, en el tratamiento de un paciente diabético, la metformina y la troglitazona, por ejemplo su hidrocloruro, están presentes en cantidades efectivas para ofrecer dicho tratamiento. La metformina es un ingrediente activo de un fármaco comercialmente disponible empleado para tratar la diabetes mellitus en un huésped o mamífero, por ejemplo, un ser humano, u otro animal. La dosis diaria efectiva típica para el tratamiento oral de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, está dentro de un rango de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2550 mg. Típicamente, la dosis es una dosis individual de aproximadamente 500 a aproximadamente 850 mg. El hidrocloruro de troglitazona, (Rezulin®) es un ingrediente activo para un fármaco comercialmente disponible empleado para tratar la diabetes mellitus en un huésped, por ejemplo, un ser humano. La dosis típica diaria 'efectiva para la administración oral a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, administrada en una sola dosis . Los silicatos son excipientes farmacéuticos generalmente considerados como seguros y utilizados por consiguiente para preparar varios sistemas farmacéuticos bien documentados en la literatura de patentes. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Inorganic Pharmaceutical Che istry, Silicon, páginas 340-341, 1990. A la fecha, los silicatos no han sido mostrado's como modulando la liberación de fármacos hipoglicémicos, metformina e hidrocloruro de pioglitazona, cuando se administran juntos para intentar mejorar el control y la eficacia dé cualquiera de estos fármacos, aún cuando la coadministración de los dos ha sido propuesta [Whitcomb, y colaboradores, Patente Norteamericana No. 6,011,049] . Sin embargo, una forma combinada de los fármacos, es decir, una unidad integral individual de los mismos no ha sido reportada a la fecha. La presente invención ofrece dicha unidad integral individual en forma de una formulación de núcleo. Un silicato típico para este propósito es Purified Siliceous Earth (National Forraulary XVI), que se conoce también en algunas formas como gel de sílice o sílice ahumada. Se utiliza típicamente en preparaciones farmacéuticas orales como agente de volumen. Como se utiliza aquí, el término "silicato" se refiere a ácido silícico, ácido disilícico, ácido trisilícico, ácido metasilícico, y ácido ortosilícico en sus formas libres o formas de sal; dióxido de silicio en cualquiera de sus formas amorfas, cristalinas o precipitadas; tierra diatomácea; tierra de Fuller, diatontita, Celite; talco; atapulgita; micas; arcillas como por ejemplo montmorilonita (MontmoriloniteMR) , caolín, óxido de aluminio (Hidragilita) , bentona (BentoniteMR) y pómez; silanos y siloxanos. Se utilizan típicamente como adsorbentes, vehículos, agentes de dispersión, rellenadores , espesadores. Como se indicó arriba, las concentraciones relativas de cada fármaco es tal que se prepara una primara capa que comprende troglitazona. La primera capa cubre por lo menos una parte del núcleo que contiene metformina, con una porción o la totalidad de la cantidad de silicato. Según el régimen de administración de la preparación de núcleo, el metabolismo del paciente a tratar, y las concentraciones deseadas de cada ingrediente para cada fármaco, la primera capa puede cubrir solamente una porción del núcleo o bien abarcar la totalidad del núcleo. Por ejemplo, de una cuarta parte del núcleo hasta aproximadamente tres cuartas partes del núcleo de tableta. La primera capa debe comprender hidrocloru.ro de troglitazona, con o sin silicato, puesto que su requisito de dosis es inferior en comparación con la metformina. Además, el hidrocloruro de troglitazona es ligeramente no polar, su velocidad de solubilidad es menor, y su velocidad de absorción depende por consiguiente de su velocidad de disolución en los contenidos del tracto gastrointestinal en comparación con la metformina. Se entenderá, según la velocidad deseada de administración al paciente, ya sea la primera capa o bien el núcleo puede contener una mezcla de los dos ingredientes activos o bien tanto la primera capa como el núcleo pueden contener los dos ingredientes activos con concentraciones diferentes y variables de uno o ambos ingredientes activos. La primera capa del núcleo comprende troglitazona, por ejemplo su hidrocloruro, en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% del peso total de la formulación de núcleo, mientras que la metformina en el núcleo está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 97.5% del peso total de la formulación de núcleo . Cuando combinaciones de los dos ingredientes activos están presentes en la primera capa y/o el núcleo, las cantidades de troglitazona, por ejemplo su hidrocloruro, está dentro de un rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 45 mg mientras que la metformina está dentro de un rango de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2550 mg. Finalmente, se entenderá que un tercer material farmacológicamente activo, por ejemplo, un fármaco, por ejemplo una sulfonilurea, un inhibidor de -glucosidasa, una meglitinida, y un inhibidor de la ECA pueden mezclarse los ingredientes activos en la primera capa y/o el núcleo. Los inhibidores de oi-glucosidasa [Jean-Bernard Ducep y colaboradores, patente norteamericana No. 5,504,078], derivados de bisglucosilmoranolina [patente Británica No. GB 2 088 365 A] , y derivados de glucosilmoranolina [patente europea No. 87112480.6] incluyen los fármacos siguientes: 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . D-glucopiranosil ) -1, 5- [ 6, 7-didesoxi-7-D-glucoheptopiranosil ) imino] -D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4- O ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (1-desoxi-D- fructofuranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . , D- glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil) imino] -D- glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil ) -N- [6- desoxi-1- (6-0-D-glucopiranosil) -.alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5- imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil ) - N- [ 6, 7-didesoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) -7-. alfa. -D- ' glucoheptopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4- 0 ( . alfa. , D-glucopiranosil ) -1, 5- [ (4-desoxi-4-D- glucopiranosil)metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4- o ( . alfa. D-glucopiranosil) -N- [ 4-desoxi-l- (4-0-D-glucopiranosil) - . alfa . -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -1,5
{ [2 (1-D-arabinofuranosa) etil] imino }-D-glucitol; 1.5-didesoxi 4-0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) - . alf . -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil) -N-{ [4 desoxi-1- (4-0-D-glucopiranosil) -4-. alfa. -D-glucopiranosil] metil} -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4 O ( .alfa. , D-glucopiranosil ) -N-{ [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) -4- . alfa . -D-glucopiranosil ]metil } -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil ) -1 , 5- [ ( 6 desoxi-l-0-metil-6-p-D-glucopiranosil) -imino-D-gl citol ; 1.5 didesoxi-4-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (6, 7-didesoxi-l-0-metil-7- -D-glucoheptanopiranosil) imino] -D-glucitol 1.5 didesoxi-4-0( . alfa. , D-glucopiranosil ) -1, 5- [ (l-desoxi-2-0-metil- -D-fructofuranosil ) imino] -D-glucitol, 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-l-0-metil-4-p-D-glucopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4 O- ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [ 6-desoxi-l- ( l-0-metil-6-0-p-D-glucopiranosil ) - . alfa . -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil ) -N- [6,7 didesoxi-1- ( 1-0-metil- 6-0-ß-D-glucopiranosil ) -7- . alfa . -D-glucoheptopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4 0( .alfa. , D-glucopiranosil) -1,5- [ (4-desoxi-l-0-iaetil-4- -D-glucopiranosil )metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-4 O ( . alta. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- ( l-0-metil- -0-8-D-glucopiranosil) - . alfa . -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-4-0 { . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- { [2-( 1-0-metil-l-fi-D-arabinofuranosil) etil] imino } -D-gluci ol ; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (1-0-metil-6-?-ß-D-glucopiranosil) -, alfa . -D-glucopiranosil] -1,5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4-0 ( . alf . , D-glucopi anosil ) N-{ [4-desoxi-l- (l-0-metil-4-0-p-D-glucopiranosil) -4 - . alfa . -D-glucopiranosil] metil } -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-4 0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -N-{ [4-desoxi-l- ( l-O-metil-6-0-p-D-glucopiranosil ) -4 - . alfa . -D-glucopiranosil] metil } -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ 6, 7 didesoxi-7-D-glucoheptopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5 didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil ) -1, 5- [ (1-desoxi-D-fructofuranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa . , D glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil) imino] -D-glucitol ; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil) -N- [ 6 desoxi-1- (6-0-D-glucopiranosil) -. alfa. -D-glucopiranosil] -1,5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi- 6-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil ) N- [6, 7-didesoxi-l- ( 6-0-D-glucopiranosil ) -7- . al f . -D-glucoheptopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-6 0(.alfa. , D-glucopiranosil) -l,5-[ (4-desoxi-4-D-glucopiranosil)metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6
O ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (4-0-D-glucopiranosil) -.alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D- glucitol; 1.5-didesoxi-6-0- ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1,5
{ [2 (1-D-arabinofuranosa) etil] imino}~D-glucitol; 1.5-didesoxi 6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil ) - . alfa . -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N-{ [4 desoxi-1- (4-O-D-glucopiranosil) -4-. alfa.-D-glucopiranosil]metil}-l, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. ,D-glucopiranosil) -N-{ [4-desoxi-l- (6-0-D-glucopiranosil) -4-. alfa. -D-glucopiranosil]metil }-l, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. ,D-glucopiranosil) -1, 5- [ (6 desoxi-l-0-metil-6^-D-glucopiranosil) -imino-D-glucitol; 1.5 didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (6, 7-didesoxi-l-O-metil-7- -D-glucoheptopiranosil ) imino] -D-glucitol ; 1.5 didesoxi-6-0 (.alfa. , D-glucopiranosil) -1,5- [ (l-desoxi-2-0-metil-p-D-fructopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6 0 ( .alfa. , D-glucopiranosil) -1,5- [ (4-desoxi-l-0-metil-4^-D-glucopiranosil) imino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. , D glucopiranosil ) -N- [ 6-desoxi-l- ( l-0-metil-6-0-ß-D-glucopiranosil) - . alfa . -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa . , D-glucopiranosil ) -N- [ 6, 7 didesoxi-1- (l-0-metil-6-0^-D-glucopiranosil) -?-. alfa. -D— glucoheptopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6 O ( . alfa. , D-glucopiranosil) -1, 5- [ (4-desoxi-l-0-metil-4-p~D-glucopiranosil)metilimino] -D-glucitol; 1.5-didesoxi-6 0(.alfa. , D-glucopiranosil) -N- [ 4 -desoxi-1- ( l-0-metil-4-?-ß-D- glucopiranosil) -. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0- ( . alfa. , D-glucopiranosil) -l,5-{ [2- ( 1-0-metil-l-B-D-arabinofuranosil) etil] imino}-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N- [4-desoxi-l- (1-0-metil-6-0-ß-D-glu o iranosil) -. alfa. -D-glucopiranosil] -1, 5-imino-D-glucitol; 1.5-didesoxi-6-0 ( . alfa. , D-glucopiranosil) -N-( [4-desoxi-l- (1-0-metil-4-O-ß-D-glucopiranosil) -4-. alfa. -D-glucopiranosil]metil } -1, 5-imino-D-glucitol ; 1.5-didesoxi-6-0( .alfa. , D-glucopiranosil) -N- ( [4-desoxi-l- (l-0-metil-6-0- -D-glucopiranosil) -4-.alfa.-D-glucopiranosil]metil}-l, 5-imino-D-glucitol . La lista de fármacos incluye formas de sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares; con ácidos carboxílieos orgánicos como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido dihidroximaleico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoicor ácido mandélico y similares; y con ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico . Las sulfonilureas son una clase de compuestos que han sido empleados ampliamente * para tratar la diabetes. Tales compuestos son bien conocidos, por ejemplo, de conformidad con lo . descrito en las patentes norteamericanas Nos. 3,454,635; 3,669,966; 2,968,158; 3,501,495; 3,708,486; 3,668,215; 3,654,357; y 3,097,242. Las sulfonilureas especialmente preferidas para su empleo en las combinaciones o formulaciones de núcleo de esta invención son gliburida, gliquidona, glipicida, tolbutamida, tolazamida, glisoxepida, clorpropamida, glibornurida, gliclacida, glimepirida, fenbutamida, y tolciclamida. Otros fármacos, por ejemplo un antibiótico, una vitamina, un fármaco que funciona sobre el corazón o en el hígado, pueden administrarse con los ingredientes activos en la primera capa y/o en el núcleo. De conformidad con lo indicado arriba, el polímero de silicato de modulación, por ejemplo, gel de sílice, puede estar asociado con el núcleo de metformina solo o bien con la primera capa sola o bien tanto con la metformina como con el hidrocloruro de troglitazona. El tipo de asociación así como la concentración del agente de modulación dependen de las concentraciones del ingrediente activo del núcleo, y del ingrediente activo de la capa, del grado de cobertura del núcleo por la primera capa y del régimen deseado de administración de cada ingrediente activo. El núcleo resultante que tiene la primera capa ahí se prepara a través de cualquier medio convencional conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, por compresión, tecnología de elaboración de tabletas, tecnología de rociado o encapsulación en una presentación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo cápsula de gelatina. En particular, típicamente la formulación de núcleo de la presente invención se fabrica preferentemente por compresión en una tableta.
La formulación de núcleo resultante de la presente invención es útil para tratar la diabetes mellitus. Sorprendentemente, la formulación de núcleo resultante de la presente invención es igualmente amigable para el usuario e igualmente eficaz desde una perspectiva clínica en comparación con la administración de metformina sola o hidrocloruro de troglitazona sola de conformidad con lo demostrado por la administración de los dos agentes [W itcomb y colaboradores, patente norteamericana No. 6,011,049], en donde, en general, la incidencia de eventos adversos no fue influenciada por la edad ni el estatus menopáusico, y además, pacientes tratados con la terapia de combinación lograron un mejor control glicémico que con cualquiera de las monoterapias . Se entenderá sin embargo que para cualquier suj eto particular tratado, por ejemplo, un mamífero, regímenes específicos de dosificación deben ser ajustados según la necesidad individual. Se entiende además que las dosificaciones presentadas aquí son ejemplos solamente y no pretenden limitar el alcance de la práctica de la presente invención. La formulación de núcleo de la presente invención puede administrarse oralmente, por ejemplo, con diluyente inerte o bien con vehículo comestible. Para el propósito de administración terapéutica oral, la formulación de núcleo puede tener otros excipientes incorporados ahí. La formulación de núcleo de la presente invención puede contener también los adyuvantes siguientes: un aglomerante, por ejemplo, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, por ejemplo, almidón o lactosa, un agente de desintegración, por ejemplo ácido alginico, Primogel®, almidón de maíz, y similares, un lubricante, como estearato de magnesio o Sterotex; un agente de deslizamiento, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal; y un endulzante, por ejemplo sucrosa o sacarina puede agregarse o bien un agente saborizante, por ejemplo, menta, salicilato de metilo o sabor a naranja. La formulación de núcleo de conformidad con la presente invención puede contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación (la formulación de núcleo de la presente invención) , por ejemplo, como revestimientos. Así, la formulación de núcleo de la presente invención puede ser revestida con azúcar, laca u otros agentes de revestimiento entérico. Materiales utilizados en la preparación de estas varias composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas.
En una modalidad alternativa de la presente invención, la formulación de núcleo resultante (que tiene una primera capa que ubre total o parcialmente el núcleo) es tratada por lo que se forma una envoltura externa, por lo menos una parte de la cuál comprende el material de silicato de modulación biodegradable presente en una cantidad que tiene una velocidad de degradación o metabolismo predeterminada en el huésped tratado. El material de silicato es un compuesto de alto peso molecular fisiológicamente aceptable y excretado del cuerpo del ser humano o de otro animal de manera casi intacta. El material de silicato biodegradable, que comprende la envoltura externa, tiene una velocidad predeterminada de degradación o metabolismo o descomposición, y se selecciona entre ácido silícico y sus derivados, ejemplos de los cuales incluyen los previamente listados. Otros materiales bien conocidos en la técnica que no reaccionan con metformina y/o hidrocloruro de troglitazona, por ejemplo polímeros biodegradables, como poliortoésteres, polianhídridos, poliamidas basadas en ácido glutámico, cianoacrilatos de polialquilo, poliésteres de ácido láctico y glicólico, polímeros de poliactido, polímeros celulósicos, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, cauchos naturales y sintéticos, poliacrilatos, poliestireno, etc., pueden emplearse. Además, se hace referencia a las patentes norteamericanas No. 4,166,800, y 4,389,330, que divulgan materiales adicionales de formación de envoltura y se incorporan aquí por referencia en su totalidad. La envoltura que encapsula las partículas de hidrocloruro de pioglitazona de la primera capa y/o las partículas de metformina del núcleo se obtienen a través de cualquier proceso convencional de microencapsulación por lo que se forman microesferas de metformina y/o hidrocloruro de pioglitazona, por ejemplo, un proceso de remoción de solvente, una técnica de separación de fases, coacervación, etc. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a las patentes norteamericanas, Nos. 4,166,800 y 4,389,330, Conté y colaboradores, J. Controlled Reléase, vol. 26, (1993), páginas 39-47; y patente norteamericana No. 4,839,177; todas incorporadas aquí por referencia en su totalidad. En una variación de la modalidad alternativa antes mencionada, la formulación de núcleo resultante es tratada por lo que solamente de superficie superior de la primera capa que comprende hidrocloruro de pioglitazona que tiene un revestimiento de envoltura ahí. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a la patente norteamericana No. 5,916,584, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad, que describe el proceso para la formación de una envoltura de este tipo. La formulación de núcleo resultante que tiene la primera capa encapsulada por la envoltura que comprende el material de envoltura, es una formulación que ofrece un período de retardo antes de la liberación de los ingredientes activos, es decir, hidrocloruro de pioglitazona y metformina, al paciente tratado para diabetes mellitus. En una segunda modalidad alternativa de la presente invención, la formulación de núcleo resultante (que tienen una primera capa que cubre parcial o totalmente el núcleo) , es tratada con una envoltura externa que comprende un polisacárido natural, en su forma de ácido libre o en su forma de sal, por ejemplo, goma guar; goma arábiga, goma karaya; goma Benjamín, goma de plantago ovata; agar, carragenano; celulosa, gelatina, pectina; o ácido galacturónico se forma la cuál envuelve las partículas de la primera capa y/o el núcleo. Silicatos son polímeros que ocurren naturalmente que consisten de cadenas de silicio. Estos polímeros tienen la propensión de absorber agua hinchándose de esta forma para alcanzar estructuras de tipo gel en solución. El gel se disuelve lentamente liberando así su carga de fármaco en forma controlada de disolución. La envoltura de silicato ofrece una excelente estabilidad a la formulación de núcleo mientras que modula al mismo tiempo la liberación de fármaco. Al ser ingerida por un paciente que ha sidc tratado, la envoltura de silicato se hincha para tornarse una estructura de tipo gel en solución en el cuerpo del paciente, por ejemplo, en el estomago. El gel se disuelve finalmente lentamente, por ejemplo, típicamente en varios minutos hasta varias horas, habitualmente dentro de un día, liberando su carga de fármaco, por ejemplo, metformina y/o hidrocloruro de pioglitazona en forma controlada de disolución. De conformidad con lo comentado previamente, la envoltura de polímero que encapsula las partículas de troglitazona, por ejemplo, su hidrocloruro, de la primera capa y/o las partículas de metformina del núcleo, se obtiene a través de cualquier proceso convencional de microencapsulacion en donde microesferas de metformina y/o troglitazona, por ejemplo, su hidrocloruro, se forman por ejemplo, un proceso de remoción de solvente, una técnica de separación de fases, coacervación, etc. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a las patentes norteamericanas Nos. 4,166,800 y 4,389,330, Conté y colaboradores, J. Controlled Reléase, vol. 26, (1993), páginas 39-47; y patente norteamericana No. 4,839,177, todas incorporadas aquí por referencia en su totalidad. En una variación de la modalidad alternativa antes descrita, la formulación de núcleo resultante es tratada por lo que solamente el área de superficie superior de la primera capa que comprende la troglitazona tiene un revestimiento de envoltura, por ejemplo, gel de sílice ahí. En cuanto a este aspecto, se hace referencia a la patente norteamericana No. 5,916,584, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad, que describe el proceso para la formación de dicha envoltura. La formulación de núcleo resultante que tiene la primera capa encapsulada por la envoltura que comprende el material de envoltura de polímero es una formulación que ofrece un retardo antes de la liberación de los ingredientes activos, es decir, troglitazona y metformina, al paciente tratado para diabetes mellitus. La cantidad de polímero, por ejemplo, gel de sílice ahumada, que se emplea dependerá el perfil de liberación de fármaco que se desea, del polímero particular empleado, del fármaco particular o de los fármacos particulares encapsulado (s) o revestido (s) y del espesor de la capa de polímero contenida en el fármaco particular. Dicha cantidad será fácilmente determinada por parte de personas con conocimientos ordinarios en la materia tomando en cuenta los factores establecidos arriba. En una segunda modalidad alternativa, el polímero, por ejemplo, gel de sílice, es combinado primer, o mezclado con por lo menos uno de los fármacos, por ejemplo, la primera capa de hidrocloruro de troglitazona, después de lo cuál el núcleo resultante que tiene la primera capa ahí se prepara de cualquier forma convencional, por ejemplo, con presión en tableta.
La cantidad del polímero combinada o mezclada con por lo menos uno de los fármacos, por ejemplo, metformina, troglitazona, depende del perfil de liberación de fármaco que se desea . Esto es determinado fácilmente por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Típicamente, para una liberación de aproximadamente 2 a 6 horas, el espesor está dentro de un rango de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1 mm con una concentración de material polimérico dentro de un rango de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 100,000 ppm. Por consiguiente, con base en los comentarios antes mencionados, el polímero, por ejemplo, gel de sílice, es "asociado" con el fármaco del núcleo resultante. Por "asociado" o "asociación", nos referimos al polímero de polisacárido natural, que cubre o abarca total o parcialmente las partículas de por lo menos un fármaco, por ejemplo, la primera capa de troglitazona, o bien es combinado o mezclado con las partículas de por lo menos un fármaco, por ejemplo, metformina, antes de la formación del fármaco de núcleo resultante, en la formación de una formulación de núcleo de liberación modulada. Se entiende otra vez que tanto para metformina como para troglitazona, cualquier forma farmacéuticamente aceptable abarca los ácidos libres, bases libres, y varias formas de hidrato, incluyendo formas de semi-hidrato de estos fármacos, asi como otros materiales farmacéuticos que se utilizan en el proceso de formulación como materiales excipientes aceptables generalmente conocidos por parte de las personas con experiencia en la materia. Se entenderé que cualquiera de las biguanidas, es decir, fármacos que tienen acción de estimulación de la glicólisis anaeróbica, está abarcada dentro del marco de la presente invención, puesto que estas biguanidas, por ejemplo metformina, incrementan la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos. Estos compuestos están también involucrados en la inhibición de la absorción de la glucosa del intestino, supresión de la gluconeogénesis hepática, e inhibición de la oxidación de ácidos grasos. Ejemplos de otras biguanidas típicas incluidas en esta solicitud son fenformina, buformina, etc.