MXPA06001629A - Composicion nueva que comprende rosiglitazona y otro agente antidiabetico. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificacion oral que comprende un nucleo erosionable, el cual incluye rosiglitazona o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma y otro agente antidiabetico, el nucleo tiene un recubrimiento con una o mas aberturas, caracterizada porque el recubrimiento se erosiona bajo condiciones de pH predeterminadas; un procedimiento para preparar dicha forma de dosificacion, y el uso de dicha forma de dosificacion en medicina.

Description

COMPOSICION NUEVA QUE COMPRENDE ROSIGLITAZONA Y OTRO AGENTE ANTIDIABETICO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (en lo sucesivo, "compuesto A") o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro agente antidiabétíco, a un procedimiento para preparar esta forma de dosificación y al uso de esta forma de dosificación en medicina. El uso de un recubrimiento para controlar la velocidad de liberación de un agente activo ha recibido considerable atención, habiéndose desarrollado muchos y diferentes dispositivos para este propósito. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional, número de publicación WO 01/05430 describe un dispositivo de suministro de fármaco que permite el aporte de sustancias farmacológicas que exhiben una solubilidad dependiente del pH, en particular, de compuestos que son más solubles a niveles bajos de pH (menores que pH 2), que a niveles próximos a la neutralidad (mayor que aproximadamente pH 5). Estos dispositivos de suministro se distinguen por la presencia de un recubrimiento que es impermeable e insoluble en el fluido del entorno de uso. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 95/30422 describe una serie de formas de dosificación de liberación controlada de azitromicina. En particular, se describe una serie de formas de dosificación que reducen la exposición del tracto Gl superior (por ejemplo, el estómago) a concentraciones elevadas de azitromicina, por medio del empleo de un recubrimiento dependiente del pH. Estas formas de dosificación no muestran aberturas a través de las cuales se pueda producir la liberación de la sustancia farmacológica. La patente de E.U.A. número 6,099,859 describe una tableta de liberación controlada para el suministro de un fármaco antihiperglucémico, que comprende un núcleo que contiene un fármaco osmóticamente activo y una membrana semipermeable, en donde la membrana semipermeable es permeable al paso de agua y fluidos biológicos, y es impermeable al paso de la sustancia farmacológica. La membrana semipermeable contiene al menos una vía de paso para la liberación del fármaco antihiperglucémico. La patente de E.U.A. número 5,543,155 describe una composición farmacéutica, cuyo fármaco se libera de manera controlada por osmosis de difusión, que comprende un núcleo de tableta de una o dos capas, que contiene hidroxipropil metilcelulosa, tendiendo dicho núcleo un recubrimiento de película que comprende un copolímero de metacrilato de amonio. Dispositivos adicionales que utilizan un recubrimiento para controlar la velocidad de liberación de un agente activo se describen en la patente de E.U.A. número 5,004,614. Esta patente describe un núcleo de tableta dotado de un recubrimiento exterior que es sustancialmente impermeable al fluido ambiental. Dicho recubrimiento exterior se puede preparar a partir de materiales que son ¡nsolubles o solubles en los fluidos del entorno. Cuando se utiliza un material soluble, el recubrimiento tiene un grosor suficiente para que el núcleo no resulte expuesto al fluido ambiental antes de que haya transcurrido la duración deseada de la liberación controlada del agente activo. A través de este recubrimiento exterior impermeable, se han generado una o múltiples aberturas que proporcionan al fluido ambiental una vía de acceso al núcleo. Por lo tanto, tras la ingesta de la tableta recubierta, el fluido gastrointestinal puede penetrar a través de la o las aberturas y contactar o penetrar en el núcleo, para liberar el agente activo. El resultado es que el agente activo se libera de manera controlada sólo a través de la o las aberturas. La geometría preferida es aquella en la que existe una perforación circular en las caras superior e inferior de la tableta recubierto. La o las aberturas en cuestión tienen un área de aproximadamente 10 a 60% del área de la cara de la tableta recubierta. La velocidad de liberación del fármaco ha demostrado estar directamente relacionada con el diámetro de la o las aberturas, y con la solubilidad del núcleo de matriz y del agente activo, permitiendo la posibilidad de una variedad de perfiles de liberación del fármaco, ya sea liberación cero o de primer orden. Los recubrimientos sustancialmente impermeables del documento US 5,004,614 no son adecuados para la liberación controlada de todos los agentes activos, especialmente de bases débiles farmacéuticamente activas o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas. Estos agentes activos exhiben una solubilidad marcadamente dependiente del pH, es decir, son más solubles a aproximadamente pH 2, asociadas con zonas halladas en el estómago, en comparación con su solubilidad en las condiciones generalmente neutras del intestino delgado, de alrededor de pH 7. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 03/068195 describe una forma de dosificación oral que comprende un núcleo erosionable que contiene una base débil farmacéuticamente activa, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como el compuesto A, disponiendo el núcleo de un recubrimiento con una o múltiples aberturas que conducen al núcleo y siendo el recubrimiento erosionable para condiciones de pH predeterminadas. Esto proporciona un medio beneficioso para la administración de una base débil, farmacéuticamente activa, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, tal como el compuesto A, en la que resulta deseable que la liberación del compuesto activo tenga lugar en más de un entorno de pH, basado en el hallazgo de que también resulta beneficioso para el recubrimiento que sea erosionable o soluble de forma dependiente del pH. Los presentes inventores han encontrado ahora que la forma de dosificación oral descrita en la solicitud de patente internacional número WO 03/068195 se puede utilizar de manera beneficiosa como plataforma para el suministro de más de un agente activo tal como, por ejemplo, el compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético. Con este objetivo, la forma de dosificación oral proporciona un medio beneficioso para suministrar el otro agente antidiabético, teniendo dicho agente antidiabético una estrecha ventana de absorción. La solicitud de patente europea, número de publicación 0 306 228 A1 hace referencia a ciertos derivados de tiazolidinodiona descritos como poseedores de actividad antihiperglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodiona particular descrita en el documento EP 0 306 228 A1 es el compuesto A. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 94/05659 describe ciertas sales del compuesto A, incluida la sal maleato en su ejemplo . El compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar usando métodos conocidos, por ejemplo, los que se describen en los documentos EP 0 306 228 y WO 94/05659. Las descripciones de los documentos EP 0 306 228 y WO 94/05659 se incorporan como referencia al presente documento. El compuesto A es una base débil, farmacéuticamente aceptable. El compuesto A y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, tienen útiles propiedades farmacéuticas. En particular, el compuesto A, o una sal o solvato del mismo, está indicado como útil en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, trastornos asociados con la diabetes mellitus y determinadas complicaciones de la misma, el síndrome metabólico, la tolerancia alterada a la glucosa y la alteración de la glucosa en ayunas. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 01/35941 describe ciertas composiciones de dosis fija que comprenden una tiazolidinodiona tal como el compuesto A o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético tal como el clorhidrato de metformina. La patente europea número 0 861 666 describe composiciones farmacéuticas que comprenden sensibilizadores de insulina tales como pioglitazona o compuesto A, y metformina. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 00/28989 describe diversas composiciones farmacéuticas de liberación modificada que comprenden compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético. La solicitud de patente de E.U.A., número de publicación US 2003/0187074 describe un sistema de suministro oral que comprende una biguanida, tal como clorhidrato de metformina, que proporciona una liberación controlada de la biguanida, independiente del pH ambiental. Las patentes de E.U.A. números 6,475,521 y 6,660,300 describen sistemas de suministro de liberación controlada para productos farmacéuticos que tienen una elevada solubilidad en agua, tales como clorhidrato de metformina. El compuesto A y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en especial la sal maleato, se conocen por exhibir una solubilidad marcadamente dependiente del pH, es decir, son más solubles en las condiciones ácidas del estómago (alrededor de pH 2) que en las condiciones prácticamente neutras del intestino delgado (alrededor de pH 7). Se sabe que determinados agentes antidiabéticos, tales como metformina, tienen una estrecha ventana de absorción. Por lo tanto, es preferible que estos agentes se suministren de forma sustancialmente exclusiva a un ambiente farmacológico particular, tal como el estómago. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una dosificación oral que compense la solubilidad dependiente del pH del compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y que compense la estrecha ventana de absorción de otros determinados agentes antidiabéticos tales como metformina, proporcionando el suministro del otro agente antidiabético de manera sustancialmente exclusiva a un ambiente farmacológico particular, tal como el estómago. Esta forma de dosificación está indicada para ofrecer un efecto beneficioso sobre el control glucémico durante un espacio prolongado de tiempo. Se considera, asimismo, que esta forma de dosificación es adecuada para ser administrada una vez al día. En consecuencia, en su aspecto más amplio, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral que comprende un núcleo erosionable, el cual comprende el compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético, teniendo el núcleo un recubrimiento con una o múltiples aberturas, que se distingue porque el recubrimiento se erosiona bajo condiciones de pH predeterminadas. La presente invención proporciona, adicionalmente, una forma de dosificación oral que comprende (i) un núcleo erosionable, el cual incluye compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético; y (ii) un recubrimiento erosionable alrededor de dicho núcleo, el cual comprende una o múltiples aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho recubrimiento, pero sin penetrar de forma sustancial en dicho núcleo, y que comunican desde el ambiente de uso hasta dicho núcleo; en el que la liberación del compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético desde el núcleo erosionable tiene lugar sustancialmente a través de dicha(s) abertura(s) y a través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable bajo condiciones de pH predeterminadas. De manera adecuada, la forma de dosificación es una tableta. Las anteriores referencias a que el núcleo es erosionable incluyen la situación en la que el núcleo se desintegra parcial o totalmente, o se disuelve, o se torna poroso, en contacto con un fluido ambiental, de modo que permite que el fluido entre en contacto con el agente activo. De manera adecuada, el núcleo se desintegra de manera parcial. Adecuadamente, el núcleo se desintegra totalmente. De modo adecuado, el núcleo se disuelve. De forma adecuada, el núcleo se torna poroso.

En tanto que esta invención indica que la erosión del recubrimiento es dependiente del pH, el núcleo puede liberar compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente antidiabético por medio de una erosión independiente del pH. Sin embargo, para satisfacer una demanda específica, el núcleo puede estar formado por un material que permita la erosión o desintegración dependiente del pH del núcleo para liberar compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético desde su matriz. En una modalidad, el núcleo está formulado de manera que sea erosionable en sustancialmente el mismo grado tanto en el estómago como en los intestinos. El núcleo erosionable se puede formular para proporcionar liberación inmediata o modificada de al menos uno del compuesto A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético. De modo adecuado, el núcleo está formulado para proporcionar la liberación inmediata tanto del compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como del otro agente antidiabético. De manera alternativa, el núcleo está formulado para proporcionar la liberación modificada tanto del compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como del otro agente antidiabético. Materiales adecuados para el núcleo incluyen resinas de pol¡(metacrilato de metilo) tales como la serie Eudragit®, por ejemplo, Eudragit® L30D, sacarosas, por ejemplo, lactosa y maltosa, y ésteres de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, glicolato de almidón sódico y povidona (polivinilpirrolidona). De manera adecuada, el núcleo está formado predominantemente por celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, lactosa y povidona. De forma más adecuada, el núcleo consiste esencialmente en hidroxipropil metilcelulosa, lactosa, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, povidona y estearato de magnesio. La anterior referencia a que el recubrimiento es erosionable incluye la situación en la que el recubrimiento se desintegra parcial o totalmente, o se disuelve, o se torna poroso, en contacto con un fluido ambiental, permitiendo de esta forma que el fluido entre en contacto con el núcleo. De manera adecuada, el recubrimiento se desintegra parcialmente. De forma apropiada, el recubrimiento se desintegra por completo. De modo adecuado, el recubrimiento se disuelve. De manera apropiada, el recubrimiento se torna poroso. Preferentemente, el recubrimiento erosionable es un recubrimiento entérico, es decir, posee un umbral de pH definido, predeterminado, al cual se disuelve. Preferentemente, el recubrimiento se erosiona a un pH mayor que 4.5. Más preferentemente, el recubrimiento se erosiona en el intervalo de pH de 4.5 a 8. De manera muy preferente, el recubrimiento se erosiona en el intervalo de pH de 5 a 7. Preferentemente, e! recubrimiento entérico es impermeable. Se ha observado que el uso de un recubrimiento que se erosiona rápidamente al salir del ambiente del estómago resulta particularmente beneficioso cuando el otro agente antidiabético, tal como metformina, tiene una estrecha ventana de absorción. En estas circunstancias, cualquier agente activo que no se libere en el estómago se suministra rápidamente a la entrada al intestino delgado, minimizando de esta forma cualquier pérdida de absorción asociada con un suministro más abajo del tracto Gl. Los materiales y sus mezclas adecuados para el uso como material de recubrimiento erosionable, dependiente del pH, incluyen en esta invención diversos polímeros de polimetacrilato, poli(acetato-ftalato de vinilo) co-procesados, acetato-trimetilato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, shellac, polímeros de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y sus copolímeros. De modo apropiado, el material de recubrimiento se selecciona de acetato-trimetilato de celulosa (CAT), poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa 50, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa 55, Acryl-eze®, Aquateric®, acetato-ftalato de celulosa, Eudragit® L30D, Eudragit® L, Eudragit® S y shellac. De manera muy preferente, el material de recubrimiento es Eudragit® L30D. Cuando es necesario, el recubrimiento erosionable se puede modificar por la adición de plastificantes o agentes anti-adhesivos. Materiales adecuados para este objetivo incluyen materiales cerosos tales como glicéridos, por ejemplo monoestearato de glicerilo. Los tamaños típicos de la o las aberturas, cuando son circulares, que se forman en el recubrimiento se encuentran en el intervalo de 0.5 mm -8 mm de diámetro, tal como 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 mm de diámetro, dependiendo del tamaño total de la tableta y de la velocidad de liberación deseada. La o las aberturas pueden tener cualquier forma geométrica conveniente, pero se prefiere, por lo general, que tengan una forma redondeada, por ejemplo, sustancialmente circular o elíptica. También es posible crear formas más elaboradas, tales como caracteres de texto o gráficos, con la condición de que la velocidad de liberación se pueda uniformizar en las formas de dosificación individuales. Los tamaños típicos de las aberturas no circulares tienen un área equivalente a los tamaños anteriormente mencionados para las aberturas circulares, por lo tanto, en el intervalo de aproximadamente 0.19 a aproximadamente 50.3 mm2. A los efectos de la presente invención, el término "abertura" es sinónimo de perforación, apertura, orificio, vía de paso, salida, etc. La o las aberturas se pueden formar por métodos descritos en el documento US 5,004,614. La o las aberturas típicas se pueden formar por perforación utilizando, por ejemplo, brocas de taladros mecánicos o rayos láser, o mediante sacabocados que retiren la zona cortada. La formación de la o las aberturas puede, por defecto, retirar una pequeña porción del núcleo expuesto. También es posible formar intencionadamente una cavidad debajo de la abertura como dispositivo para controlar la velocidad de liberación, en el que la cavidad expone un área superficial inicial mayor del núcleo que una superficie plana. De manera adecuada, la o las aberturas se extienden a través de la totalidad del recubrimiento erosionable, de modo que existe una exposición inmediata del núcleo al fluido ambiental cuando el dispositivo se sitúa en el entorno deseado de uso. Asimismo, es posible formar la o las aberturas in situ cuando se administra la forma de dosificación, mediante la formación de un recubrimiento que contiene agentes formadores de poros, es decir, un material que se disolverá en el estómago para crear poros en el recubrimiento. En consecuencia, se proporciona también una forma de dosificación oral que comprende, (i) un núcleo erosionable, el cual comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético; y (ii) un recubrimiento erosionable que rodea dicho núcleo, recubrimiento que comprende un agente formador de poros que es erosionable en el intervalo de pH de 1 a 3, para formar una o múltiples aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho recubrimiento, pero que no penetran sustancialmente en dicho núcleo, y que comunican desde el entorno de uso hasta dicho núcleo; en la cual la liberación de compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético desde la forma de dosificación tiene lugar a través de dicha(s) abertura(s) por la erosión de dicho núcleo erosionable, y a través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable, bajo condiciones de pH predeterminadas. En el documento US 5,004,614, la o las aberturas comprenden, preferentemente, alrededor de 10-60% del área de superficie total de las caras de la tableta, es decir, las superficies superior e inferior de una tableta biconvexa. En la presente invención, la o las aberturas pueden comprender 0.25 hasta 70%, tal como 10-70%, del área total de las caras. De forma alternativa, puede resultar de utilidad caracterizar el efecto de control de la velocidad de la o las aberturas en referencia al área de la o las aberturas, en relación con el área de superficie total de la tableta recubierta. Además, especialmente en los casos en los que el núcleo se erosiona recortando los bordes de la o las aberturas, el efecto de control de la velocidad puede estar relacionado con la circunferencia total de la o las aberturas. Un hallazgo inesperado es que dos aberturas, por ejemplo, una en cada superficie principal de una tableta biconvexa, liberan un agente activo desde el núcleo a una velocidad marginalmente mayor que la producida por una sola abertura de la misma área total. Igualmente, se indica que la variabilidad de la velocidad de liberación desde las dos aberturas es menor que la variabilidad de la velocidad de liberación desde la correspondiente abertura única. Por consiguiente, en una modalidad de la invención, el recubrimiento del núcleo está dotado con dos o múltiples aberturas. Más preferentemente, el recubrimiento erosionable que rodea el núcleo está dotado de dos aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho recubrimiento, pero que no penetran sustancialmente en dicho núcleo, y que comunican desde el entorno de uso hasta dicho núcleo.

Cuando se crea más de una abertura, éstas pueden estar localizadas en la misma cara de la forma de dosificación oral, o en superficies diferentes. De manera adecuada, la forma de dosificación oral tiene dos aberturas, una en cada superficie opuesta. De modo apropiado, la forma de dosificación oral es una tableta que presenta dos superficies principales opuestas, teniendo cada una de las superficies una abertura a través del recubrimiento. A modo de protección del material del núcleo, para evitar la contaminación a través de la o las aberturas antes de su administración, puede ser deseable proporcionar un sello convencional de recubrimiento para el núcleo o para la forma de dosificación oral, tras la formación de la o las aberturas. El recubrimiento de sello puede ser una sub-capa o una sobre-capa del recubrimiento erosionable. Cuando la forma de dosificación oral comprende un agente antidiabético del que se sabe que posee una estrecha ventana de absorción, tal como metformina, la forma de dosificación se formula, preferentemente, para proporcionar el suministro del agente antidiabético de manera sustancialmente exclusiva en un ambiente farmacológico particular, tal como el estómago. Cuando se requiere un suministro sustancialmente exclusivo del otro agente antidiabético en el estómago, la forma de dosificación oral se formula, de manera adecuada, para que permanezca en el ambiente gástrico durante un espacio prolongado de tiempo. Es posible lograr tiempos incrementados de retención gástrica, por ejemplo, aumentando el tamaño de la forma de dosificación y/o administrando la forma de dosificación con alimentos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral según la presente invención, el cual comprende: (a) preparar un núcleo de tableta erosionable que comprenda el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético; (b) recubrir el núcleo con un material erosionable de forma dependiente del pH; y (c) crear una o múltiples aberturas en el recubrimiento. Según un aspecto adicional aún de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral según la presente invención, el cual comprende: (a) preparar un núcleo de tableta erosionable que comprenda el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético; (b) recubrir el núcleo con un material erosionable de forma dependiente del pH; y (c) crear una o múltiples aberturas en el recubrimiento, extendiéndose dicha o dichas aberturas de manera sustancialmente completa a través de dicho recubrimiento, pero sin penetrar sustancialmente en dicho núcleo, y que comunican desde el entorno de uso hasta dicho núcleo.

El núcleo se puede preparar comprimiendo ingredientes apropiados para formar una masa compacta, la cual comprende el núcleo de la forma de dosificación (también denominado en este documento "núcleo de la tableta"). Éste se puede preparar usando excipientes de tabletas y métodos de compresión de formulación convencionales. De este modo, el núcleo comprende, típicamente, los agentes activos junto con excipientes que imparten características satisfactorias de procesamiento y compresión, tales como diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Excipientes adicionales que pueden formar parte del núcleo del dispositivo incluyen desintegrantes, saborizantes, colorantes, agentes modificadores de la liberación y/o agentes solubilizantes tales como agentes tensioactivos, modificadores de pH y vehículos para la formación de complejos. De manera típica, los agentes activos y los excipientes se mezclan íntimamente antes de comprimirlos en un núcleo sólido. El núcleo del dispositivo se puede formar por métodos de granulación húmeda, métodos de granulación seca o por compresión directa. El núcleo se puede producir de acuerdo con cualquier forma preseleccionada deseada, tal como biconvexa, semi-esférica, casi semi-esférica, redonda, ovalada, generalmente elipsoide, oblonga, generalmente cilindrica o poliédrica, por ejemplo, una forma de prisma triangular. La expresión "casi semi-esférica" se debe entender de la manera descrita en el documento US 5,004,614. De modo apropiado, el núcleo se formula en una forma biconvexa, teniendo, por ejemplo, dos superficies en forma de domo opuestas. Además, el núcleo se puede fabricar en una forma multi-capa (por ejemplo, dos o tres capas). Por ejemplo, el núcleo se puede formular como bicapa, en el que una capa comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y la otra capa comprende el otro agente antidiabético. El núcleo puede estar recubierto con un material erosionable de manera dependiente del pH, adecuado, por medio de cualquier método de recubrimiento farmacéuticamente aceptable. Ejemplos incluyen los métodos de recubrimiento descritos en el documento US 5,004,614 y el recubrimiento de película, recubrimiento con azúcar, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión, recubrimiento de compresión, recubrimiento electrostático. Los métodos típicos incluyen pulverizar el recubrimiento sobre el núcleo de la tableta en un dispositivo de recubrimiento con una charola rotatoria o en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado, hasta alcanzar el espesor de recubrimiento deseado. De manera adecuada, se proporciona el recubrimiento para agregar aproximadamente 4 a 8 mg/cm2 ó 5-7 mg/cm2 de polímero seco alrededor de la superficie de la tableta. Esto tiene como consecuencia típica un incremento del peso (en relación con el núcleo) de 3-10% ó 5-10% en peso. De modo apropiado, el recubrimiento tiene un espesor en el intervalo de 0.05 a 0.5 mm. Como se usa en este documento, la expresión "liberación modificada" significa una composición que se ha diseñado para producir un perfil farmacocinético deseado por elección de la formulación. La liberación modificada incluye también composiciones de liberación modificada en combinación con composición de liberación no modificada. Por ejemplo, la expresión "liberación modificada" comprenderá la liberación retardada, pulsada o sostenida, sola o en cualquier combinación. En un aspecto, la composición de liberación modificada proporciona la liberación retardada de al menos uno del compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético. La liberación retardada se obtiene, de manera conveniente, utilizando una formulación gastro-resistente tal como una formulación entérica. Esta formulación entérica puede comprender elementos multi-particulados, tales como esferas multi-particuladas, recubiertas con un polímero gastro-resistente. Polímeros gastro-resistentes adecuados incluyen polímeros derivados de metacrilatos, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa. Ejemplos de estos polímeros incluyen Eudragit L100-55® (poli(ácido metacrílico, acrilato etílico) 1 :1), por ejemplo como Eudragit L30D-55® o Eudragit FS 30D®, Aquateric® (acetato-ftalato de celulosa), Sureteric® (po!i(acetato-ftalato de vinilo)), HPMCP-HP-55S® (ftalato de hidroxipropil metilcelulosa). Los elementos multi-p rticulados incluyen sustratos esféricos de azúcar recubiertos con fármaco tales como esferas de lactosa, o sustratos esféricos de azúcar que contienen fármaco, tales como esferas de lactosa que contienen fármaco. Estos elementos multi-particulados están recubiertos, de la forma requerida, con una formulación entérica apropiada, por ejemplo, un polímero de polimetacrilato. Un ejemplo de polímero de polimetacrilato adecuado es Eudragit L 00-55® (poli(ácido metacrílico, acrilato etílico) 1 :1), por ejemplo, como Eudragit L30D-55® o Eudragit FS 30D®. En un aspecto adicional, la composición de liberación modificada proporciona la liberación sostenida de al menos uno del compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético, proporcionando, por ejemplo, la liberación del o de los agentes activos durante un espacio de tiempo de hasta 26 horas; adecuadamente, en el intervalo de 4 a 24 horas; preferentemente, en el intervalo de 12 a 24 horas. La liberación sostenida se logra típicamente mediante el uso de una matriz de liberación sostenida, habitualmente en forma de tableta, tales como matrices de desintegración, de no desintegración o de erosión. La liberación sostenida se obtiene, de manera adecuada, con el uso de una formulación en tableta de una matriz de no desintegración. Se proporcionan formulaciones de tableta de matriz de no desintegración por medio de la incorporación de metacrilatos, acetatos de celulosa, carbomeros y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa a la tableta. Ejemplos de materiales apropiados incluyen Eudragit RS® (poli(acrilato etílico, metacrilato metílico, metacrilato-cloruro de trimetil-amonioetilo) 1 :2:0.1), Eudragit RL® (poli(acrilato etílico, metacrilato metílico, metacrilato-cloruro de trimetil-amonioetilo) 1:2:0.2), Carbopol 971 P® (carbómero), HPMCP-HP-55S® (ftalato de hidroxipropil metilcelulosa). Se obtiene, adicionalmente, la liberación sostenida utilizando una formulación de tableta de una matriz de desintegración, incorporando, por ejemplo, metacrilatos, metilcelulosa o hidroxipropil metilcelulosa en la tableta. Ejemplos de materiales adecuados incluyen Eudragit L® (poli(ácido metacrílico, acrilato etílico) 1 :1) y Methocel K4M® (hidroxipropil metilcelulosa). Asimismo, se puede lograr una liberación sostenida empleando elementos multi-particulados recubiertos con membranas semipermeables. Los elementos multi-particulados incluyen sustratos esféricos de azúcar recubiertos con fármaco tales como esferas de lactosa, o sustratos que contienen fármaco, tales como esferas de lactosa que contienen fármaco/Avicel® (celulosa microcristalina). Estos elementos multi-particulados están recubiertos del modo requerido con las membranas semipermeables apropiadas, tales como polímero de etilcelulosa. En todavía un aspecto adicional, la composición de liberación modificada proporciona la liberación pulsada de al menos uno del compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético, proporcionando, por ejemplo, hasta 4, por ejemplo, 2 pulsos de agente activo por 24 horas. Materiales adecuados para una composición de liberación inmediata incluyen sacarosas, por ejemplo, lactosa y maltosa, y celulosas, por ejemplo, celulosa microcristalina. De forma muy adecuada, la composición de liberación inmediata consiste esencialmente en lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. Más adecuadamente, la composición de liberación inmediata consta esencialmente de lactosa, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

Como se ha indicado anteriormente, la forma de dosificación oral de la presente invención se considera adecuada para ser administrada una vez al día y, durante su uso, está indicada para proporcionar un efecto terapéutico durante un período prolongado de tiempo, tal como hasta 24 horas, por ejemplo, hasta 12, 14, 16, 18, 20 y 24 horas, por dosis unitaria. Una dosificación adecuada para el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se utiliza de acuerdo con la presente invención, es de hasta 12 mg, por ejemplo, 1 a 12 mg. De este modo, las formas de dosificación adecuadas comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 ó 12 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosificación particulares comprenden 2 a 4 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosificación particulares comprenden 4 a 8 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosificación particulares comprenden 8 a 12 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de dosificación comprende 2 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosificación preferidas comprenden 4 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosificación preferidas comprenden 8 mg de compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros agentes antidiabéticos adecuados según la presente invención incluyen inhibidores de la alfa-glucosidasa, biguanidas y secretagogos de insulina. Un inhibidor de alfa-glucosidasa adecuado es acarbosa. Otros inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados son emiglitato y miglitol. Un inhibidor de la alfa-glucosidasa adecuado adicional es voglibose. Biguanidas adecuadas incluyen metformina, buformina o fenformina, en especial, metformina. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de metformina es la sal clorhidrato. Secretagogos de insulina adecuados incluyen sulfonilureas. Sulfonilureas apropiadas incluyen glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida. sulfonilureas adicionales incluyen acetohexamida, carbutamida, cloropropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida y glicilamida. También se incluye la sulfonilurea glipentida. Secretagogos de insulina adecuados adicionales incluyen repaglinida. Un secretagogo de insulina adicional es nateglinida. Dosificaciones adecuadas, preferentemente, dosificaciones unitarias, del otro agente antidiabético adicional, tal como el inhibidor de la alfa-glucosidasa, una biguanida o un secretagogo de insulina, incluyen las dosis admitidas y conocidas, descritas o a las que se hace referencia en textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y de E.U.A., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (véanse, por ejemplo, en la Edición 31 la página 341 y las páginas citadas en la misma), o en las publicaciones anteriormente mencionadas. Para el inhibidor de la alfa-glucosidasa, una cantidad adecuada de acarbosa se encuentra en el intervalo de 25 a 600 mg, incluido 50 a 600 mg, por ejemplo, 100 mg o 200 mg. Para la biguanida, una dosificación apropiada de metformina se encuentra entre 100 y 3000 mg, por ejemplo, 250, 500 mg, 850 mg o 000 mg, especialmente 500 mg y 000 mg. Para el secretagogo de insulina, una cantidad adecuada de glibenclamida se encuentra en el intervalo de 2.5 a 20 mg, por ejemplo, 10 mg o 20 mg; una cantidad apropiada de glipizida se encuentra en el intervalo de 2.5 a 40 mg; una cantidad adecuada de gliclazida se halla en el intervalo de 40 a 320 mg; una cantidad apropiada de tolazamida se encuentra en el intervalo de 100 a 1000 mg; una cantidad adecuada de tolbutamida se halla en el intervalo de 1000 a 3000 mg; una cantidad apropiada de cloropropamida se encuentra en el intervalo de 100 a 500 mg; y una cantidad adecuada de gliquidona se encuentra en el intervalo de 15 a 180 mg. Igualmente, una cantidad adecuada de glimepirida es 1 a 6 mg y una cantidad apropiada de glipentida es 2.5 a 20 mg. Una cantidad adecuada de repaglinida se encuentra en el intervalo de 0.5 mg a 20 mg, por ejemplo, 16 mg. Asimismo, una cantidad adecuada de nateglinida es 90 a 360 mg, por ejemplo, 270 mg.

Cuando la forma de dosificación comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y metformina, dosis fijas preferidas son 2 mg de compuesto A y 500 mg de metformina; 4 mg de compuesto A y 500 mg de metformina; 2 mg de compuesto A y 1000 mg de metformina; 4 mg de compuesto A y 1000 mg de metformina; y 8 mg de compuesto A y 000 mg de metformina. Mediante el ajuste de las citadas variables y del área de superficie del núcleo expuesto, se pueden armonizar las velocidades de liberación en las diferentes condiciones ambientales, para obtener velocidades de liberación comparables en diferentes ambientes del organismo, logrando, de este modo, una dosificación más constante para un paciente. Preferentemente, las velocidades de disolución de las formas de dosificación oral de esta invención se disponen, por ejemplo, por ajuste rutinario del recubrimiento erosionable y las dimensiones de la o las aberturas, de manera que la velocidad de liberación sea sustancialmente similar en los diferentes ambientes de pH por los que pasa la forma de dosificación tras su administración. Las velocidades de disolución se pueden evaluar por ensayos in vitro en soluciones con los pH apropiados. Por ejemplo, para comparar la disolución en el estómago y en el intestino, se pueden llevar a cabo ensayos inicialmente a pH 1.5, con una transferencia a pH 6.8 después de 2 ó 4 horas, como supuesto período de permanencia en el estómago, antes de vaciarse en los intestinos de un paciente hipotético, bajo condiciones de ayunas y de alimentación, respectivamente. De manera alternativa, se pueden llevar a cabo ensayos inicialmente a pH 4.0, para simular un ambiente de estómago con alimentos, con una transferencia a pH 6.8 después de 5 horas. Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, trastornos asociados con la diabetes mellitus y determinadas complicaciones de la misma; síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa y alteración de la glucosa en ayunas (designados, en lo sucesivo, "Trastornos de la Invención"). De manera adecuada, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, trastornos asociados con la diabetes mellitus y determinadas complicaciones de los mismos. De manera adecuada, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome metabólico. De modo adecuado, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de la tolerancia alterada a la glucosa. De manera adecuada, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosificación oral de esta invención, tiene indicada su utilidad en el tratamiento y/o la profilaxis de la alteración de la glucosa en ayunas. En una realización preferida, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de los Trastornos de la Invención, el cual comprende la administración de una forma de dosificación oral de esta invención, que comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético adicional, a un mamífero humano o no humano que lo necesite. En una realización preferida adicional, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral de la invención, que comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético adicional para usar en el tratamiento y/o la profilaxis de los Trastornos de la Invención. Las formas farmacéuticamente aceptables adecuadas del otro agente antidiabético adicional dependen del agente particular utilizado, si bien se incluyen formas farmacéuticamente aceptables conocidas del agente particular seleccionado. Estos derivados se encuentran, o se hace referencia a ellos, en libros de referencia convencionales tales como las Farmacopeas Británica y de E.U.A., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (véanse, por ejemplo, en la Edición 31 la página 341 y las páginas citadas en la misma), y las publicaciones anteriormente mencionadas. Por ejemplo, una forma particular de metformina es clorhidrato de metformina, una forma particular de repaglinida es una forma de sal del ácido benzoico, y una forma particular de tolbutamida es una forma de sal sódica. Como se utiliza en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes para uso tanto humano como veterinario. Por ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" comprende una sal aceptable en veterinaria. En particular, formas salinas, farmacéuticamente aceptables, adecuadas del compuesto A incluyen las que se describen en la Patente Europea Número 0 306 228 y en la Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO 94/05659. Una sal particularmente preferida del compuesto A es la sal maleato. Una forma solvatada farmacéuticamente aceptable y preferida del compuesto A es un hidrato. Como se usa en este documento, el término "Cmax" significará la concentración plasmática máxima media. Como se usa en este documento, el término "AUC" significará el área media bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo, a lo largo del intervalo de administración en estado constante. En los tratamientos anteriormente mencionados no se han registrado efectos toxicológicos adversos. Todas las publicaciones, incluidas, pero no limitadas a las patentes y solicitudes de patente, citadas en la presente memoria se incorporan como referencia, como si cada publicación individual estuviera específica e individualmente indicada como incorporada como referencia a este documento como si estuviera completamente expuesta. En los siguientes ejemplos, se formaron núcleos de tableta por medios convencionales, mezclando entre sí los ingredientes activos con excipientes y comprimiendo para formar el núcleo de tableta. Estos Ejemplos tienen la misión de ilustrar, pero no limitar, la presente invención, y la combinación de compuesto A y metformina se utiliza sencillamente como ejemplo de una combinación adecuada para ser usada en la presente invención.

EJEMPLO 1 Se formó un núcleo a partir de la siguiente formulación: % en p/p Capa de Liberación Inmediata compuesto A (en forma de sal maleato) 0.5 compuesto B (en forma de sal clorhidrato) 85.2 Monohidrato de lactosa 1.9 Celulosa microcristalina 5.6 Estearato de magnesio 0.5 Hipromelosa (HPMC) 3.6 Glicolato de almidón sódico 0.2 Povidona 2.6 por compresión, para formar una tableta ovalada de 19.0 mm x 9.2 mm, de 174 mg. Los núcleos de la tableta se recubrieron un sub-revestimiento a base de HPMC y una resina de polimetacrilato soluble a pH 5.5, hasta un peso total de 1246.5 mg. Se taladró una abertura con un diámetro de 3.0 mm a través del recubrimiento en cada una de las dos superficies principales de los núcleos recubiertos, para exponer la superficie del núcleo.

EJEMPLO 2 Se formó un núcleo a partir de la siguiente formulación: % en peso Capa de Liberación Inmediata compuesto A (en forma de sal maleato) 0.5 compuesto B (en forma de sal clorhidrato) 85.2 onohidrato de lactosa 1.9 Celulosa microcristalina 5.6 Estearato de magnesio 0.5 Hipromelosa (HPMC) 3.6 Glicolato de almidón sódico 0.2 Povidona 2.6 por compresión, para formar una tableta ovalada de 19.0 mm x 9.2 mm, de 1174 mg. Los núcleos de la tableta se recubrieron un sub-revestimiento a base de HPMC y una resina de polimetacrilato soluble a pH 5.5, hasta un peso total de 1246.5 mg. Se taladró una abertura con un diámetro de 4.0 mm a través del recubrimiento en cada una de las dos superficies principales de los núcleos recubiertos, para exponer la superficie del núcleo. Los perfiles de disolución para las formas de dosificación de los Ejemplos 1 y 2, para el compuesto A y metformina ('compuesto B') se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. Los ensayos de disolución se realizaron inicialmente a pH 4.0, con una transferencia a pH 6.8 después de 5 horas.

Estudio para determinar la farmacocinética de seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® (maleato de rosiqlitazona 4 mg/metformina HCI 1000 mg), comparada con la formulación comercial de AVANDAMET® (maleato de rosiqlitazona 2 mg/metformína HCI 500 mq, administrada dos veces al día), y la administración concomitante de Glucophaqe † XR (metformina HCI 2 x 500 mg) con AVANDIA® (maleato de rosiqlitazona 4 mg).

Objetivos principales Comparar la farmacocinética de dosis única de seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 4 mg/metformina HCI 1000 mg) con la de la formulación comercial de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 2 mg/metformina HCI 500 mg, administrada dos veces al día). Comparar la farmacocinética de dosis única de seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 4 mg/metformina HCI 1000 mg) con la de Glucophage XR (metformina HCI 2 x 500 mg) con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona 4 mg), administrados de forma concomitante.

Objetivos secundarios Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis orales únicas de cada una de las seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 4 mg/metformina HCI 1000 mg); de la formulación actualmente disponible en el comercio de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 2 mg/metformina HCI 500 mg, administrada dos veces al día); y administración concomitante de las tabletas comerciales de Glucophage XR (clorhidrato de metformina 2 x 500 mg) con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona 4 mg). Comparar la farmacocinética de la formulación actualmente comercializada de AVANDAMET® (maleato de rosiglitazona 2 mg/metformina HCI 500 mg, administrada dos veces al día), con la administración concomitante de Glucophage XR (metformina HCI 2 x 500 mg) con AVANDIA® (maleato de rosiglitazona 4 mg).

Diseño del estudio Fue un estudio cruzado, aleatorio, abierto, de cuatro períodos y equilibrado para los períodos, con tres grupos paralelos, llevado a cabo en voluntarios sanos. Cada sujeto participó en cuatro sesiones de estudio, separadas por un período de eliminación de al menos 7 días. En cada sesión del estudio, los sujetos se distribuyeron de forma aleatoria para recibir una dosis oral única de AVANDAMET®, AVANDIA® más Glucophage XR, o dos de seis formulaciones de liberación extendida de AVANDAMET® por la noche, bajo condiciones de alimentación.

Número y naturaleza de los sujetos Se reclutaron 51 sujetos para el estudio, de los que 39 lo completaron. Los sujetos fueron varones y mujeres adultos sanos, con edades comprendidas entre 18 y 65 años, ambas incluidas, con un peso corporal > 50 kg (110 libras) y un índice de masa corporal (BMI) entre 19 y 30 kg/m2.

Criterios para la evaluación Se obtuvieron muestras de plasma para los análisis farmacocinéticos de rosiglitazona y metformina antes de la administración de la medicación del estudio en cada sesión y durante un intervalo de 24 horas. Se analizaron los datos de concentración plasmática-tiempo para rosiglitazona y metformina. Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos, en caso de que los datos lo permitieran: concentración plasmática máxima observada (Cmax), tiempo hasta Cmax (tmax), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo hasta la última concentración mensurable (AUC(O-t)), (AUC(0-36h)), y extrapoladas hasta el infinito (AUC(O-inf)), y la semivida (t½). La seguridad y tolerabilidad se evaluaron por acontecimientos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química clínica y análisis de orina), signos vitales (tensión arterial semi-recostado, frecuencia cardiaca), ECG de 12 derivaciones y medicaciones simultáneas. Todos los sujetos que recibieron por lo menos dosis de la medicación de estudio se incluyeron en la evaluación de la seguridad y tolerabilidad clínicas.

Resultados farmacocinéticos Media geométrica (escala) de los parámetros farmacocinéticos de metformina: La AUC plasmática observada para el compuesto A (maleato de rosiglitazona), generada a partir de la formulación n° 3 de liberación extendida, fue equivalente a la AUC de rosiglitazona de los regímenes de referencia (es decir, A y B). De forma similar, la AUC plasmática de metformina, generada a partir de la formulación n° 3 de liberación extendida, fue equivalente a la AUC de metformina de los regímenes de referencia (es decir, A y B). Se registraron perfiles similares de concentración plasmática con la liberación extendida para ambos agentes activos. Tras la administración de la formulación n° 3 de liberación extendida, la variabilidad entre sujetos observada para los parámetros farmacocinéticos de rosiglitazona y metformina fue consistente con los grupos de tratamiento de referencia (regímenes A y B).

Conclusión Se ha identificado una formulación en tableta de liberación modificada, de una única administración al día, que comprende compuesto A y metformina que, tras su administración, proporciona un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (tras una dosis única) equivalente, comparada con la AUC observada después de la administración de la formulación de liberación inmediata que comprende compuesto A y metformina (administrada dos veces al día x 2 dosis). Se demostró, adicionalmente, la equivalencia de la AUC entre la formulación de liberación modificada (rosiglitazona y metformina), comparada con una dosis única de rosiglitazona y glucófago XR administrados simultáneamente.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación oral, que comprende un núcleo erosionable que incluye 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-bencil]-fiazolidina-2,4-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro agente antidiabético, en donde el núcleo tiene un recubrimiento con una o más aberturas que conducen al núcleo, caracterizada porque el recubrimiento se erosiona bajo condiciones de pH predeterminadas.

2.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende: (i) un núcleo erosionable, el cual comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético adicional; y (¡i) un recubrimiento erosionable alrededor de dicho núcleo, recubrimiento que comprende una o más aberturas que se extienden de manera sustancialmente completa a través de dicho recubrimiento, pero que no penetran sustancialmente en dicho núcleo, y que comunican desde el ambiente de uso hasta dicho núcleo; en la que la liberación del compuesto A o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y del otro agente antidiabético adicional, desde el núcleo erosionable, se produce sustancialmente a través de la(s) citada(s) abertura(s) y a través de la erosión de dicho recubrimiento erosionable bajo condiciones de pH predeterminadas.

3. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el recubrimiento erosionable es un recubrimiento entérico.

4. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el recubrimiento entérico es impermeable.

5. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo erosionable se formula para proporcionar la liberación inmediata tanto del compuesto A, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como del otro agente antidiabético adicional.

6. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicho otro agente antidiabético adicional es metformina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. - La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicha forma de dosificación tiene la forma de tableta.

8. - Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral como se describe en la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento: (a) preparar un núcleo de tableta erosionable, que comprende el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antidiabético; (b) recubrir el núcleo con un material que se erosiona de manera dependiente del pH; y (c) crear una o más aberturas en el recubrimiento.

9.- El uso del compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antidiabético, como se describe en la reivindicación 1, para preparar una forma de dosificación oral para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, condiciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas; síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa y alteración de la glucosa en ayunas.