CN1835741B - 包括罗格列酮和另一种抗糖尿病药的新组合物 - Google Patents

包括罗格列酮和另一种抗糖尿病药的新组合物 Download PDF

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Abstract

含可侵蚀芯的口服剂型，所述芯包含罗格列酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另外的抗糖尿病药，所述芯具有带一个或多个开口的包衣，其特征在于所述包衣在预定的pH值条件下是可侵蚀的；一种制备该剂型的方法以及该剂型在药物中的用途。

Description

包括罗格列酮和另一种抗糖尿病药的新组合物
本发明涉及含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(以下称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种(another)的抗糖尿病药的口服剂型，制备这种剂型的方法以及这种剂型在药物(medicine)中的用途。
使用包衣来控制活性剂的释放速率已经得到了相当大的关注，并且为此已经开发了许多不同的装置。例如，国际专利申请公开号WO 01/05430描述了一种药物释放装置，其能够释放表现出pH依赖性溶解性的药物物质，具体而言在低pH水平(小于pH2)下比在接近中性水平(大于约pH5)下更可溶的化合物。这些释放装置的特征在于存在一种在使用环境的流体中不渗透和不溶解的包衣。
国际专利申请公开号WO 95/30422描述了一系列阿奇霉素的控释剂型。具体而言说明了通过使用pH依赖性包衣，降低胃肠道上部(例如胃)对高浓度阿齐霉素的接触。这些剂型的特征不是开口，其中药物可通过该开口释放。
美国专利号6,099,859描述了用于递送抗高血糖药物的控释片剂，其包括含有在渗透压方面活性的药物的芯和半透膜，其中所述的半透薄膜允许水和生物流体渗透通过但是不能渗透通过药物物质。所述的半透薄膜含有至少一个释放该抗高血糖药的通道。
美国专利号5,543,155描述了扩散-渗透控制药物释放的药物组合物，其包括含羟丙基甲基纤维素的一层或两层片芯，所述芯具有包括甲基丙烯酸铵共聚物的薄膜包衣。
美国专利号5,004,614讨论了利用包衣来控制活性剂释放速率的其它装置。该专利描述了具有基本上对环境流体不渗透的外层包衣的片芯。所述的外层包衣可以由在环境液体中不溶解的或溶解的材料制备。如果使用可溶材料的话，该包衣足够厚，在经历活性剂控释所需持续时间之前，所述芯不暴露于环境流体中。通过该不可渗透的外层包衣，形成一个或多个开口，这为环境流体提供了到达片芯的通道。因此，当摄入包衣片剂时，胃-肠液可以进入所述的开口并接触或渗透该芯以释放所述的活性剂。结果是所述的活性剂以控制方式仅从所述的开口处释放。优选的几何形状是在包衣片剂的顶面和底面上存在圆孔。所述的开口的面积是包衣片剂表面积的大约10～60％。现已发现，药物释放速率直接与开口的直径以及基质芯和活性剂的溶解度有关，有可能使各种药物释放曲线为零级或一级释放。
US 5,004,614的基本上不渗透的包衣不适合所有的活性剂的控制释放，尤其是药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐和溶剂合物。这些活性剂表现出显著的pH依赖性溶解度，即在与胃中发现的区域相关的大约在pH2时，它们的溶解度相比于在小肠的一般中性条件大约pH7时，更易溶解。
国际专利申请公开号WO 03/068195公开了包含可侵蚀芯的口服剂型，该芯含有药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，例如化合物A，该芯具有一个或多个通向该芯的开口的包衣，并且所述的包衣在预定的pH值条件下是可侵蚀的。基于对于包衣来说以pH依赖方式可侵蚀或可溶解也是有益的这样的发现，当期望活性化合物的释放发生在多于一种pH环境中时，这对于药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物，例如化合物A的给药提供了有益的方法。
我们现已发现，国际专利申请号WO 03/068195中描述的口服剂型可以有益地被用作递送多个活性剂的平台，例如，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药。为此，所述口服剂型提供一种有益的方法以递送其它的抗糖尿病药，其中所述的抗糖尿病药具有窄吸收窗(absorption window)。
欧洲专利申请公开号0 306 228 A1涉及具有抗高血糖活性和降血脂(hypolipidaemic)活性的某些噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228 A1中公开的一种具体噻唑烷二酮是化合物A。国际专利申请公开号WO 94/05659披露了化合物A的某些盐包括实施例1中的马来酸盐。化合物A或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物可以使用已知方法制备，例如在EP 0306 228和WO 94/05659中公开的那些。EP 0 306 228和WO 94/05659的内容作为参考在此引入。
化合物A是一种药学上可接受的弱碱。
化合物A和其药学上可接受的盐或溶剂合物具有有用的药学性质。具体地，化合物A或其盐或溶剂合物表明对于治疗和/或预防以下疾病是有用的：糖尿病、与糖尿病有关的病症以及糖尿病的一些并发症；代谢性综合症、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)。
国际专利申请公开号WO 01/35941描述了一些固定剂量的组合物，其包含噻唑烷二酮如化合物A或其药学上可接受的衍生物以及另一种的抗糖尿病药如盐酸二甲双胍。
欧洲专利号0 861 666描述了包含胰岛素敏化剂如匹格列酮或化合物A以及二甲双胍的药物组合物。
国际专利申请公开号WO 00/28989描述了多种改进释放(modifiedrelease)药物组合物，其包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药。
美国专利申请公开号US 2003/0187074描述了包含双胍如盐酸二甲双胍的口服递送体系，其提供部依赖于环境pH的双胍的控释。
美国专利号6,475,521和6,660,300描述了具有高水溶解性的药物如盐酸二甲双胍的控释递送体系。
化合物A和其药学上可接受的盐或溶剂合物，具体是马来酸盐，已知表现出显著的pH依赖性溶解度，即它们在胃的酸性条件(约pH值2)中比在肠下部(lower intestine)接近中性条件(约pH值7)中更可溶。
一些抗糖尿病药，如二甲双胍，已知具有狭窄的吸收窗。因此，优选这些药剂基本上仅在特定的药理学环境中如胃中递送。
因此，本发明的一个目的是提供一种口服剂型，其补偿化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的pH依赖性溶解度，并且其补偿一些其它抗糖尿病药如二甲双胍的狭窄吸收窗，通过提供其它抗糖尿病药基本上仅在特定的药理学环境如胃中的递送。表明这样一种剂型对长期的血糖控制具有有利的作用。这样一种剂型也被认为适合于每天给药一次。
因此，在最宽的方面，本发明提供一种包含可侵蚀芯的口服剂型，该芯包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药，该芯具有一个或多个开口的包衣，其特征在于该包衣在预定的pH值条件下是可侵蚀的。
本发明还提供口服剂型，包含，
(i)可侵蚀的芯，该芯包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药；以及
(ii)包围所述芯的可侵蚀包衣，该包衣包含一个或多个开口，所述开口基本上完全穿过所述包衣但不完全穿透所述芯并且将使用环境与所述芯相通；
其中在预定的pH条件下，来自可侵蚀芯的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药的释放基本上通过所述开口以及通过所述可侵蚀包衣的侵蚀发生。
合适地，所述的剂型是片剂。
上述所指的可溶蚀的芯包括以下状态：当与相关环境流体接触时，所述芯部分地或整个地崩解，或溶解，或变得多孔，以使该流体与活性剂接触。合适地，所述的芯部分崩解。合适地，所述的芯完全崩解。合适地，所述的芯溶解。合适地，所述的芯变为多孔的。
虽然本发明规定包衣的侵蚀是pH依赖性的，但是所述芯可以以非pH依赖性方式通过侵蚀释放化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药。然而，为了适应特殊的要求，该芯可能是允许的pH依赖性侵蚀或崩解以从基质中释放化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药的材料。
在一种实施方案中，所述芯配制成在胃和肠中基本上以相同程度被侵蚀。
可侵蚀芯可以配制成提供至少一种化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药的立即或改进释放(modified release)。合适地，该芯可以配制成提供化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药的立即释放。在可供选择的方案中，该芯可以配制成提供化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药的改进释放。
用于该芯的合适材料包括可侵蚀的聚甲基丙烯酸甲酯树脂如EudragitTM系列，例如EudragitTM L30D，蔗糖如乳糖和麦芽糖，以及纤维素酯如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)和聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。合适地，所述芯主要是微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖和聚维酮。更合适地，所述芯基本上由羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮和硬脂酸镁组成。
上述所指的可溶蚀的芯包括以下状态：当与相关环境流体接触时，所述芯部分地或整个地崩解，或溶解，或变得多孔，以使该流体与活性剂接触。合适地，所述的包衣部分崩解。合适地，所述的包衣完全崩解。合适地，所述的包衣溶解。合适地，所述的包衣变为多孔的。优选地，所述的可侵蚀包衣是肠溶包衣，即它溶解时具有预定的pH阈值。优选地，所述包衣在pH大于4.5时侵蚀。更优选地，所述包衣在4.5～8的pH范围内侵蚀。最优选，所述包衣在5～7的pH范围内侵蚀。优选地，所述的肠溶包衣是不渗透的。
现已发现，使用在胃环境出口处(exiting)迅速侵蚀的包衣是特别有利的，其中其它的抗糖尿病药，如二甲双胍，具有狭窄的吸收窗。在这些情况中，任何在胃中没有释放的活性剂在入口处(entry)迅速递送到小肠中，由此降低与胃肠道下部递送相关的吸收造成的任何损失。
在本发明中适合作为pH依赖性可侵蚀包衣材料使用的材料和它们的混合物(blend)包括各种聚甲基丙烯酸酯聚合物、共处理(co-processed)的聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、虫胶、羟丙基甲基纤维素酞酸酯聚合物及它们的共聚物。适合地，包衣材料选自以下材料：醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、聚醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯50、羟丙基甲基纤维素酞酸酯55(hydroxpropylnethylcellulose phthalate 55)、Acryl-ezeTM、AquatericTM、醋酸纤维素酞酸酯、EudragitTM L30D、EudragitTM L、EudragitTM S和虫胶。最优选地，包衣材料是EudragitTML30D。
必要时，所述的可侵蚀包衣可以通过加入增塑剂或抗粘剂进行改性。为此，合适的材料包括蜡状材料如甘油酯，如单硬脂酸甘油酯。
当圆形时，在包衣中生成的典型开口直径在0.5mm～8mm的范围内，例如1、2、3、4、5或6mm的直径，根据片剂的总尺寸以及所需的释放速率。所述的开口可以具有任何常规的几何形状，但是通常优选圆形，例如基本上圆形的或椭圆形的。还可以形成更精细的形状，例如text characters或图案，条件是个体剂型释放速率能够均匀。非圆形开口的典型尺寸在面积上与上述圆形开口的尺寸相当，因此在约0.19～约50.3mm2的范围内。
对于本发明，术语“开口”与洞、孔隙(aperture)、孔(orifice)、通路、出口等同义。
所述开口可以由US 5,004,614中公开的方法形成。典型地，开口可以通过钻孔，例如使用机械钻头或激光束，或通过除去切断面的打孔机生成。该开口可以通过默认除去小部分暴露芯而形成。还可能特意在孔隙下面制备一个腔作为释放速率控制装置，该腔比平整表面暴露芯的更大初始表面积。合适地，开口贯穿整个可侵蚀包衣，这样当该装置处于所需的使用环境中时，该芯能立即暴露于环境流体中。
也可以通过形成含有致孔剂(pore-forming agents)的包衣而在该剂型给药时在原位形成开口，致孔剂是在胃中溶解从而在包衣上形成孔的材料。因此，本发明还提供口服剂型，包含，
(i)可侵蚀的芯，所述芯包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种抗糖尿病药；以及
(ii)围绕所述芯的可侵蚀包衣，所述包衣包含一种在pH值1-3的范围内可侵蚀的造孔剂，以便形成一个或多个开口一个或多个开口，所述开口基本上完全穿过所述包衣但不完全穿透所述芯并且将使用环境与所述芯相通；
其中在预定的pH条件下，来自可侵蚀剂型的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及其它抗糖尿病药穿过所述开口以及穿过所述可侵蚀包衣的侵蚀进行释放。
在US 5,004,614中，开口优选占片剂总表面积(即双凸面片剂的上下表面)的约10-60％。在本发明中，开口可占总表面积的0.25-70％，例如10-70％。
或者，通过参考相对于包衣片剂总表面积的开口面积来表征开口的速率控制作用。此外，尤其是在芯通过开口边缘的底切(undercutting)来侵蚀的情况下，速率控制作用可能是与开口的总圆周相关。
出乎意外的发现是两个开口的情况，例如在双凸面片剂的每个主表面上各一个开口，以稍大于相同总面积的一个开口的速率从芯中释放活性剂。还表明，两个开口释放速率的差异性小于相应的单一开口释放速率的差异性。因此，在本发明的一种实施方案中，芯的包衣具有两个或多个开口。更优选地，围绕芯的可侵蚀包衣具有两个开口，所述开口基本上完全穿过所述包衣但基本上不穿透所述芯并且将使用环境与所述芯相通。
当提供了多于一个开口时，所述的开口可以位于口服剂型的相同表面，或位于不同的表面上。合适地，该口服剂型具有两个开口，每个对立表面上各一个开口。合适地，该口服剂型是具有两个对立主表面的片剂，每个表面具有一个穿过包衣的开口。
作为对芯材料的保护，为阻止在给药前通过开口污染，在形成开口后，给芯或剂型提供常规密封包衣可能是理想的。密封包衣可以是可侵蚀包衣的子包衣(sub-coat)或外包衣(over-coat)。
如果所述的口服剂型包含已知具有窄吸收窗的抗糖尿病药，例如二甲双胍，那么该剂型优选这样配制，以便基本上仅仅在特定的药理学环境如胃中递送该抗糖尿病药。如果需要基本上仅仅在胃中递送其它抗糖尿病药，那么所述的口服剂型合适地这样进行配制，以便在胃环境中长期停留。例如，通过增加剂型的尺寸和/或剂型与食物一同给药，可以增加胃停留时间。
根据本发明的另一方面，本发明提供制备本发明口服剂型的方法，其中该方法包括：
(a)制备可侵蚀的片芯，该芯包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药；
(b)用pH依赖性可侵蚀材料对该芯包衣；以及
(c)在包衣中形成一个或多个开口。
根据本发明的另一方面，本发明提供制备本发明口服剂型的方法，其中该方法包括：
(a)制备可侵蚀的片芯，该芯包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药；
(b)用pH依赖性可侵蚀材料对该芯包衣；以及
(c)在包衣中形成一个或多个开口，所述开口基本上完全穿过所述包衣但基本上不穿透所述芯并且将使用环境与所述芯相通。
所述芯通过将适合的组分压缩以形成紧密块进行制备，其包含剂型的芯(文中也指“片芯”)。片芯可以使用常规片剂赋形剂和制剂压缩法进行制备。因此，所述芯典型地包含活性剂以及赋予满意的的加工和压缩特性的赋形剂例如稀释剂、粘合剂和润滑剂。可以成为芯装置的一部分的其它赋形剂包括崩解剂、调味剂、着色剂、改进释放剂和/或增溶剂如表面活性剂、pH调节剂和复合载体(complexation vehicles)。典型地，在压缩成固体芯之前，将活性剂和赋形剂充分混合。装置的芯可以通过湿法制粒、干法制粒或直接压缩法制备。该芯可以根据任何所需的预选形状进行制备，例如双凸状、半球状、接近半球状、圆形、卵形、大致椭圆体、长方形、大致圆柱形或多面体形，例如三棱形。术语“接近半球状”是指按照US 5,004,614中描述的方式来解释。合适地，将该芯配制成双凸形，例如具有两个圆顶的相对表面。此外，该芯可以制备成多层(例如双层或三层)形式。例如，可将该芯可以配制成双层，其中一层包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，另一层包含另一种的抗糖尿病药。
芯可以用适合的pH依赖性可侵蚀材料以任何药学上可接受的包衣方法进行包衣。实例包括US 5,004,614中公开的包衣方法以及薄膜包衣、糖衣、喷雾包衣、浸渍包衣、从压包衣(compression coating)、静电包衣。典型的方法包括在旋转锅中或在流化床包衣机中将包衣喷雾到片芯上，直到达到所需的包衣厚度。适合地，包衣被提供在片剂表面积周围加大约4～8mg/cm2或5～7mg/cm2干聚合物。典型地，这导致重量上增加(相对于芯)3～10％或5～10％重量。合适地，所述包衣具有在0.05-0.5mm范围内的厚度。
如文中所用的，术语“改进释放”是指通过选择制剂(formulation)而被设计成产生期望的药动学曲线的组合物。改进释放也包括与非-改进释放组合物组合的改进释放组合物。例如，术语“改进释放”应该包括单独或任何组合的延迟、脉冲和缓释。
一方面，该改进释放组合物使化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药的至少一种延迟释放。延迟释放通过使用胃抵抗性制剂比如肠溶制剂容易地得到。这样的肠溶制剂可以包括多-颗粒，比如用胃抵抗性聚合物包衣的多颗粒。适合的胃抵抗性聚合物包括衍生于甲基丙烯酸酯的聚合物、醋酸纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯和羟丙基甲基纤维素酞酸酯。这样的聚合物的实例包括EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS30DTM、AquatericTM(醋酸纤维素酞酸酯)、SuretericTM(聚醋酸乙烯酯酞酸酯)、HPMCP-HP-55STM(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)。
多颗粒包括包衣的药物-包衣的non-pareil基质，比如乳糖球，或含有药物的non-pareil基质，比如含有药物的乳糖球。根据需要，这样的多颗粒用适当的肠溶材料(enteric formulation)例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣。适合的聚甲基丙烯酸酯聚合物的实例是EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1；1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS 30DTM。
在另一方面中，所述的改进释放组合物提供化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药中的至少一种的缓释，例如提供活性剂的释放持续多达26小时；合适地在4～24小时的范围内；优选在12～24小时的范围内。
通过使用缓释基质，通常在片剂形式中，例如崩解、非崩解或侵蚀基质，典型地提供缓释。
通过使用非崩解基质片剂制剂，合适地获得缓释。适合的非崩解基质片剂制剂可以通过引入甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、卡波姆和羟丙基甲基纤维素酞酸酯到片剂中来提供。适合的材料的实例包括Eudragit RSTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯(trimethylammonioethylmethacrylate chloride))1∶2∶0.1)、Eudragit RLTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯)1∶2∶0.2)，Carbopol 971 PTM(卡波姆)，HPMCP-HP-55STM(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)。
缓释还通过使用崩解基质片剂制剂来得到，例如通过引入甲基丙烯酸酯、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素到片剂中。适合的材料的实例包括Eudragit LTM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)和MethocelK4MTM(羟丙基甲基纤维素)。缓释也能够通过使用用半透膜包衣的多颗粒来达到。该多颗粒包括包衣的药物-包衣的non-pareil基质，比如乳糖球，或含有药物的基质，比如含有药物的乳糖/AvicelTM(微晶纤维素)球。根据需要，这样的颗粒用适当的半透膜比如乙基纤维素聚合物包衣。
在另一方面中，所述的改进释放组合物提供化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种的抗糖尿病药中的至少一种的脉冲释放，例如每24小时提供至多4次，例如2次的活性剂脉冲。
立即释放组合物的适合材料包括多糖如乳糖和麦芽糖，以及纤维素如微晶纤维素。最合适地，所述的立即释放组合物主要是微晶纤维素。更合适地，所述的立即释放组合物基本上由乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。
如上所述，本发明的口服剂型被认为是适合于每天给药一次，在使用期间，本发明的口服剂型提供长期(extended period of time)的治疗作用，例如每单位剂量提供至多24小时，例如，至多12、14、16、18、20和24小时的治疗作用。
根据本发明，当使用时，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的适合剂量可多达12mg，例如，1～12mg。因此，适合的剂型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体的剂型包含2～4mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体的剂型包含4～8mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体的剂型包含8～12mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
一种剂型包含2mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂型包含4mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂型包含8mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明，适合的其它抗糖尿病药包括麦α-糖甙酶抑制剂、双胍类和胰岛素促泌剂。
适合的α-糖甙酶抑制剂是阿卡波糖。其它适合的α-糖甙酶抑制剂是乙格列酯和米格列醇。其它适合的α-糖甙酶抑制剂是伏格列波糖。
适合的双胍类包括二甲双胍、丁福明或苯乙双胍，尤其是二甲双胍。二甲双胍的优选药学上可接受的盐是盐酸盐。
适合的胰岛素促泌剂包括磺酰脲类。
适合的磺酰脲类包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它的磺酰脲类包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和glycylamide。所述的磺酰脲还包括格列太特。
其它适合的胰岛素促泌剂包括瑞格列奈。其它胰岛素促分泌剂是那格列奈。
其它抗糖尿病药(如α-糖甙酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌剂)的适合剂量，优选单位剂量，包括在参考文献例如英国和美国药典、Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页以及在此引用的页数)或上述出版物中所述或所指的这些化合物的已知允许剂量。
对于α-糖甙酶抑制剂，阿卡波糖的适合量在25～600mg的范围之内，包括50～600mg，例如100mg或200mg。
对于双胍类，二甲双胍的适合剂量在100～3000mg之间，例如250mg、500mg、850mg或1000mg，尤其是500mg和1000mg。
对于胰岛素促分泌剂，格列本脲的适合量在2.5～20mg的范围之内，例如10mg或20mg；格列吡嗪的适合量在2.5～40mg的范围之内；格列齐特的适合量在40～320mg的范围之内；妥拉磺脲的适合量在100～1000mg的范围之内；甲苯磺丁脲的适合量在1000～3000mg的范围之内；氯磺丙脲的适合量在100～500mg的范围之内；以及格列喹酮的适合量在15～180mg的范围之内。格列美脲的适合量是1～6mg以及格列戊脲的适合量是2.5～20mg。
瑞格列奈的适合量在0.5mg～20mg的范围之内，例如16mg。此外，那格列奈的适合量是90～360mg，例如270mg。
如果所述剂型包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及二甲双胍，特别优选的固定剂量是2mg化合物A和500mg二甲双胍；4mg化合物A和500mg二甲双胍；2mg化合物A和1000mg二甲双胍；4mg化合物A和1000mg二甲双胍；以及8mg化合物A和1000mg二甲双胍。
通过调节上述变量以及暴露芯的表面积，可以在不同的环境条件中调节释放速率，以便在不同的身体环境下获得可比较的释放速率，由此给予患者更恒定的剂量。
优选地，本发明口服剂型的溶出速率通过例如可侵蚀包衣和开口直径的常规调节而被设计成在给药时使释放速率在该剂型经历的不同pH环境中基本上相似。溶出速率可以通过在适当pH溶液中的体外试验来评价。例如，当比较在胃中和肠中的溶出时，试验可以在最初pH1.5，在2小时或4小时后转变到pH6.8来进行，这个时间是理论上的病人分别在空腹和进食条件下假设在排空到肠中之前在胃中滞留的时间。实验可以这样进行，最初在pH4.0，以便模拟进食胃环境，5小时后，转变到pH6.8。
如上提到的，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防以下疾病是有用的：糖尿病、糖尿病相关的疾病和其某些并发症；代谢性综合症、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)(此后称作“本发明中的疾病”)。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病相关的疾病和其某些并发症是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防代谢综合症是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物表明对于治疗和/或预防葡萄糖耐量降低是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防空腹葡萄糖降低是有用的。
在优选实施方案中，本发明提供一种治疗和/或预防本发明中的疾病的方法，其方法包括将包括化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种抗糖尿病药的本发明的口服剂型给药于需要的人或非人哺乳动物。
在另外的优选实施方案中，本发明提供包括化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种抗糖尿病药的本发明口服剂型用于治疗和/或预防本发明中的疾病中。
其它抗糖尿病药的适合的药学上可接受的形式取决于所使用的具体药剂，但是包括所选具体药剂的已知的药学上可接受的形式。这些衍生物可以在标准参考文献如英国和美国药典、Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)、The Extra Pharmacopoeia(London，ThePharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页以及其中所引用的页)和上述出版物中找到或涉及到。例如，二甲双胍的一种具体形式是盐酸二甲双胍，瑞格列奈的一种具体形式是苯甲酸盐形式，以及甲苯磺丁脲的一种具体形式是钠盐形式。
如文中所用，术语“药学上可接受的”包括用于人和兽医的化合物、组合物以及组分。例如术语“药学上可接受的盐”包括兽医上可接受的盐。特别地，化合物A的适合的药学上可接受的盐的形式包括在欧洲专利号0 306228和国际专利申请公开号WO 94/05659中描述的那些。化合物A的特别优选的盐是马来酸盐。化合物A的优选的药学上可接受的溶剂合物形式是水合物。
文中所用的术语“Cmax”应该是指平均最大血浆水平浓度。
文中所用的术语“AUC”应该意指稳态下给药间隔的血浆浓度对时间曲线下的平均面积。
在上述治疗中，没有表明有不利的毒理学作用。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此作为参考引入，如每个单独的出版物具体地分别地表明以作为参考在此引入，如完全阐述以作为参考在此引入。
在下面实施例中，片芯通过常规方法制备，将活性组分与赋形剂混合在一起并且压缩以制备所述的片芯。这些实施例目的是用于说明，而不是对本发明构成限制，化合物A和二甲双胍的组合仅仅是作为适合本发明使用的一个例子。
实施例1
芯由下列配方形成：
                                        ％w/w
立即释放层
化合物A(为马来酸盐)                     0.5
化合物B(为盐酸盐)                       85.2
乳糖一水合物                            1.9
微晶纤维素                              5.6
硬脂酸镁                                0.5
羟丙甲纤维素(HPMC)                      3.6
羟基乙酸淀粉钠                          0.2
聚维酮                                  2.6
通过压缩以形成19.0mm×9.2mm，1174mg的椭圆形片剂。
该片芯用基于HPMC的子包衣(sub-coat)以及在pH5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯树脂(polymethacrylate resin)包衣成总重量1246.5mg。
在包衣片芯的两个主要表面的每个表面包衣上钻有穿过包衣的直径3.0mm的开口来暴露片芯的表面。
实施例2
芯由下列配方形成：
                                    ％w/w
立即释放层
化合物A(为马来酸盐)                 0.5
化合物B(为盐酸盐)                   85.2
乳糖一水合物                        1.9
微晶纤维素                          5.6
硬脂酸镁                            0.5
羟丙甲纤维素(HPMC)                3.6
羟基乙酸淀粉钠                    0.2
聚维酮                            2.6
通过压缩以形成19.0mm×9.2mm，1174mg的椭圆形片剂。
该片芯用基于HPMC的子包衣以及在pH5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯树脂包衣成总重量1246.5mg。
在包衣片芯的两个主要表面的每个表面包衣上钻有穿过包衣的直径4.0mm的开口来暴露片芯的表面。实施例1和2的剂型的溶出曲线，化合物A和二甲双胍(′化合物B′)分别表示在附图的图1和2中。起初在pH4.0下进行溶出试验，5小时后转到pH6.8。
与AVANDAMETTM的商品化制剂(马来酸罗格列酮2mg/盐酸二甲双胍500mg，每日给药两次)，以及Glucophage XR(盐酸二甲双胍2×500mg)和AVANDIATM(马来酸罗格列酮4mg)的组合给药相比，AVANDAMETTM(马来酸罗格列酮4mg/二甲双胍HCl 1000mg)的六个缓释制剂的药物动力学的评价研究。
主要目的
为了将AVANDAMETTM(马来酸罗格列酮4mg/盐酸二甲双胍1000mg)的六个缓释制剂的单次剂量药物动力学与AVANDAMETTM的商品化制剂(马来酸罗格列酮2mg/盐酸二甲双胍500mg，每日给药两次)的进行比较。
为了将AVANDAMETTM(马来酸罗格列酮4mg/盐酸二甲双胍1000mg)的六个缓释制剂的单次剂量药物动力学与Glucophage XR(盐酸二甲双胍2×500mg)和AVANDIATM(马来酸罗格列酮4mg)的组合给药的进行比较。
次要目的
为了评价AVANDAMETTM(马来酸罗格列酮4mg/盐酸二甲双胍1000mg)的六个缓释制剂的每一个的单一口服剂量；AVANDAMETTM的当前销售制剂(马来酸罗格列酮2mg/二甲双胍500mg，每天给药两次)；以及GlucophageXR(盐酸二甲双胍2×500mg)和AVANDIATM(马来酸罗格列酮4mg)组合给药的商品化片剂的安全性和耐受性。
为了将AVANDAMETTM(马来酸罗格列酮2mg/盐酸二甲双胍500mg，每日给药两次)的当前销售制剂的药物动力学与Glucophage XR(盐酸二甲双胍2×500mg)和AVANDIATM(马来酸罗格列酮4mg)的组合给药的进行比较。
研究设计
这是在健康志愿者中进行的随机的、标签公开的、四周期的、三个平行组的周期平衡交叉(period-balanced crossover)研究。每位受试者以代谢期(washout period)至少7天的间隔参与四个研究期。在每个研究期中，在晚上在进食状态下，受试者随机接受单一口服剂量的AVANDAMETTM、AVANDIATM加Glucophage XR、或AVANDAMETTM的六个缓释制剂中的两个。
受试者的数量和性质
该研究中招收51位受试者，39位受试者完成了该研究。受试者是年龄在18-65岁(包括18岁和65岁)的健康成年男性和女性，体重＞50kg(110磅)，体重指数(BMI)在19至30kg/m2之间。
评价标准
在每期中以及经24小时的间隔，在研究药物给药之前，获得用于罗格列酮和二甲双胍药物动力学分析的血浆样品。分析罗格列酮和二甲双胍的血浆浓度-时间数据。如果数据允许，测定下列药物动力学参数：最大观察到的血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(tmax)、至最后可测浓度的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC(0-t))、(AUC(0-36h))和外推至无穷(AUC(0-inf))、以及半衰期(t1/2)。
安全性和耐受性通过不利事件、临床实验室评价(血液病学、临床化学和验尿)、生命体征(半卧血压、心率)、12导联ECG以及同时药物治疗来评价。接受至少一次剂量的研究药物的所有受试者都进行临床安全性和耐受性评价。
药物动力学结果
二甲双胍药物动力学参数的几何平均值(范围)：
  给药方案   Cmax，ng/mL   AUC(0-∞)，ng.h/mL   AUC(0-t)，ng.h/mL   Tmax1，h   t
Figure 10003_0
，h
  A：商品化的Avandamet，每日两次   895(565-1404)   12330(8868-18388)   12010(8353-18070)   3.48(1.50-6.00)   4.24(2.81-5.98)
  B：Avandia+GlucophageXR   1140(412-2189)   11904(3252-20741)   11614(2993-20560)   6.00(2.50-10.00)   5.63(2.99-10.65)
  C：缓释#1(罗格列酮4mg/二甲双胍1000mg)   1074(478-1845)   9357(4923-14160)   8788(4738-13992)   10.00(1.00-12.02)   5.16(4.33-7.00)
  D：缓释#2(罗格列酮4mg/二甲双胍1000mg)   1308(940-1928)   11178(8573-15499)   10787(8191-15311)   8.00(5.00-10.00)   5.27(2.74-7.29)
  E：缓释#3(罗格列酮4mg/二甲双胍1000mg)   1382(1016-1751)   12995(10116-16212)   12727(9991-15995)   8.00(2.80-10.00)   4.87(2.74-6.45)
  F：缓释#4(罗格列酮4mg/二甲双胍1000mg)   1372(817-2447)   12527(7307-21615)   12325(7191-21339)   8.00(4.00-10.35)   4.99(3.41-6.72)
  G：缓释#5(罗格列酮4mg/二甲双胍1000mg)   1472(911-1472)   13492(8529-18214)   12926(8201-17903)   6.00(5.00-10.00)   5.69(3.01-9.20)
  H：缓释#6(罗格列酮4mg/二甲双胍1000mg)   1363(1010-2045)   12440(9206-19061)   12235(9061-18715)   6.00(3.00-8.00)   5.57(3.04-9.24)
由缓释制剂#3产生的化合物A(马来酸罗格列酮)的观察到的(observed)血浆AUC与对照给药方案的罗格列酮AUC(即A和B)相当。类似地，由缓释制剂#3产生的观察到的血浆二甲双胍AUC与对照给药方案(即A和B)的二甲双胍AUC相当。两种活性剂观察到类似的缓释血浆浓度曲线。给药缓释制剂#3后，罗格列酮和二甲双胍药物动力学参数的观察到的个体之间差异与对照治疗组(给药方案A和B)一致。
结论
现已表明，含化合物A和二甲双胍的每日一次改进释放片剂制剂，在给药时，与给予含化合物A和二甲双胍的立即释放片剂制剂(以每日两次×2剂量给予(given bid×2dose))后观察到的AUC相比，提供相当的血浆浓度对时间曲线下面积(单一剂量后)。此外，与共同给予罗格列酮和glucophage XR的单次剂量相比，在改进释放制剂(罗格列酮和二甲双胍)之间也证明了AUC的同等性。

Claims (6)

1.一种口服剂型，其包括含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及二甲双胍或其药学上可接受的盐或溶剂合物的可侵蚀芯，所述芯具有一个或多个通向该芯的开口的不可渗透的肠溶包衣，其特征在于所述包衣在pH大于4.5时侵蚀。
2.权利要求1的口服剂型，包含
(i)可侵蚀的芯，所述芯包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及二甲双胍或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及
(ii)围绕所述芯的可侵蚀包衣，所述包衣包括一个或多个开口，所述开口完全穿过该包衣但不穿透所述芯并且将使用环境与所述芯相通；
其中在pH大于4.5时，来自可侵蚀芯的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物和二甲双胍或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过所述开口以及通过所述肠溶包衣的侵蚀进行释放。
3.权利要求1的口服剂型，其中所述的可侵蚀芯配制成提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及二甲双胍或其药学上可接受的盐或溶剂合物的立即释放。
4.权利要求1-3中任一项的口服剂型，其中所述的剂型是片剂。
5.制备权利要求1的口服剂型的方法，该方法包括：
(a)制备可侵蚀片芯，所述芯包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及二甲双胍或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
(b)用在pH大于4.5时侵蚀的不可渗透材料包衣所述芯；以及
(c)在所述包衣中形成一个或多个开口。
6.权利要求1的包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及二甲双胍或其药学上可接受的盐或溶剂合物的口服剂型在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。
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