KR20060071396A - 로시글리타존 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 신규 조성물 - Google Patents

로시글리타존 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 신규 조성물 Download PDF

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KR20060071396A
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피터 존 콜스
도날드 콜린 맥켄지
파울 노르만 주니어 무드
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에스비 팜코 푸에르토 리코 인크.
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Abstract

본 발명은 로시글리타존, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하고, 하나 이상의 개구부를 갖는 코팅을 갖는 침식성 코어를 포함하며, 코팅이 예정된 pH 조건하에서 침식성인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형, 이러한 투여 제형의 제조 방법, 및 의약에서의 이러한 투여 제형의 용도에 관한 것이다.
로시글리타존, 항당뇨제, 경구 투여 제형, 코팅, pH 조건, 침식성 코어

Description

로시글리타존 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 신규 조성물 {NOVEL COMPOSITION COMPRISING ROSIGLITAZONE AND ANOTHER ANTIDIABETIC AGENT}
본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하, '화합물 A'라고 함), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 경구 투여 제형, 이러한 투여 제형의 제조 방법 및 의약에서의 이러한 투여 제형의 용도에 관한 것이다.
활성 제제의 방출 속도를 제어하기 위해 코팅을 사용하는 것은 상당한 주목을 받아 왔고 이러한 목적을 위하여 수많은 다양한 장치가 개발되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개번호 WO 01/05430에는 pH 의존성 용해도를 나타내는 약물 물질, 특히 중성에 가까운 수준 (약 pH 5 초과)에서보다 낮은 pH 수준 (pH 2 미만)에서 더욱 가용성인 화합물의 전달을 가능하게 하는 약물 전달 장치가 개시되어 있다. 이러한 전달 장치는 사용 환경의 체액 중에서 불투과성이고 불용성인 코팅의 존재를 특징으로 한다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 95/30422에는 아지트로마이신의 일련의 제어 방출 투여 제형이 개시되어 있다. 특히, pH 의존성 코팅을 사용함으로써 상부 위장관 (예, 위)이 고농도의 아지트로마이신에 노출되는 것을 감소시키는 일련의 투여 제형이 개시되어 있다. 이러한 투여 제형은 약물 물질의 방출이 일어날 수 있는 개구부를 특징으로 하지 않는다.
미국 특허 제6,099,859호에는 삼투 활성 약물-함유 코어 및 반투막을 포함하는, 고혈당 억제 약물의 전달을 위한 제어 방출 정제가 개시되어 있고, 여기서 상기 반투막은 물 및 생체액의 통과에 대해 투과성이고 약물 물질의 통과에 대해서는 불투과성이다. 반투막은 고혈당 억제 약물의 방출을 위한 하나 이상의 통로를 함유한다.
미국 특허 제5,543,155호에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 1층 또는 2층 정제 코어를 포함하는 확산-삼투적 제어 약물 방출 제약 조성물이 개시되어 있고, 상기 코어는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 필름-코트를 갖는다.
코팅을 이용하여 활성 제제의 방출 속도를 제어하는 또다른 장치가 미국 특허 제5,004,614호에 개시되어 있다. 상기 특허에는 주변 체액에 대해 실질적으로 불투과성인 외부 코팅을 갖춘 정제 코어가 개시되어 있다. 상기 외부 코팅은 주변 체액 중에서 불용성이거나 또는 가용성인 물질로부터 제조될 수 있다. 가용성 물질이 사용되는 경우, 코팅은, 활성 제제의 제어 방출이 목적하는 지속시간 동안 통과하기 전에는 코어가 주변 체액에 노출되지 않는 충분한 두께를 갖는다. 이 불투과성 외부 코팅을 관통해, 하나 이상의 개구부(들)가 형성되어, 주변 체액이 코어에 접근가능한 경로가 제공된다. 따라서, 코팅된 정제를 섭취하였을 때, 위장액이 개구부(들)에 진입하고 코어와 접촉하거나 또는 코어에 침투하여 활성 제제를 방출 할 수 있다. 그 결과 활성 제제가 개구부(들)로부터만 제어형으로 방출된다. 바람직한 형상은 코팅된 정제의 상면 및 하면에 원형 구멍이 있는 것이다. 해당 개구부(들)의 면적은 코팅된 정제 표면적의 약 10 내지 60％이다. 약물 방출 속도는 개구부(들)의 직경과 매트릭스 코어 및 활성 제제의 용해도와 직접적인 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌고, 그에 따라 다양한 약물 방출 프로파일이 0차 또는 1차 방출일 가능성이 있다.
미국 특허 제5,004,614호의 실질적으로 불투과성인 코팅이 모든 활성 제제, 특히 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제어 방출에 적합한 것은 아니다. 이러한 활성 제제는 현저한 pH 의존성 용해도를 나타낸다. 즉, 이들은 소장의 일반적으로 중성인 조건 (약 pH 7)에서의 용해도와 비교하였을 때, 위에서 발견되는 범위와 관련있는 약 pH 2에서 더욱 가용성이다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 03/068195에는 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 A를 함유하는 침식성 코어를 포함하는 경구 투여 제형이 개시되어 있고, 상기 코어는 코어에 이르는 하나 이상의 개구부가 있는 코팅을 가지고, 상기 코팅은 예정된 pH 조건하에서 침식가능하다. 그에 따라 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 A의 투여를 위한 유용한 수단이 제공되고, 여기서 코팅이 pH 의존적 방식으로 침식성 또는 가용성인 것이 유리하다는 사실로부터, 활성 화합물의 방출이 하나 이상의 pH 환경에서 일어나는 것이 바람직하다.
본 발명에 이르러 본 발명자들은 국제 특허 출원 번호 WO 03/068195에 기재 된 경구 투여 제형이 1종 이상의 활성 제제, 예컨대, 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제 전달용 플랫폼으로서 유익하게 사용될 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이 때문에 상기 경구 투여 제형은 다른 항당뇨제를 전달하기 위한 유용한 수단을 제공하며, 여기서 항당뇨제는 좁은 흡수창을 가진다.
유럽 특허 출원 공개번호 0 306 228 A1은 고혈당 억제 및 고지질 억제 활성을 갖는 것으로 기재되어 있는 특정 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 제0 306 228 A1호에 기재되어 있는 일 특정 티아졸리딘디온은 화합물 A이다. 국제 특허 출원 공개번호 WO 94/05659에는 실시예 1에서 말리에이트 염을 비롯한 화합물 A의 특정 염이 개시되어 있다. 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 제0 306 228호 및 WO 94/05659에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 유럽 특허 제0 306 228호 및 WO 94/05659의 특허기술은 상기 거명을 통해 본원에 포함된다.
화합물 A는 제약상 허용되는 약염기이다.
화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 유용한 제약적 성질을 갖는다. 특히, 화합물 A 또는 그의 염 또는 용매화물은 당뇨병, 당뇨병 관련 증상 및 그의 특정 합병증; 대사 증후군, 내당능 장애 및 공복 혈당 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 01/35941에는 티아졸리딘디온, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 또다른 항당뇨제, 예컨대 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 특정 고정 투여 조성물이 기재되어 있다.
유럽 특허 제0 861 666호에는 인슐린 감작제, 예컨대 피오글리타존 또는 화합물 A, 및 메트포르민을 포함하는 제약 조성물이 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 00/28989에는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 다양하게 변형된 방출 제약 조성물이 기재되어 있다.
미국 특허 출원 공개번호 US 2003/0187074에는 환경적 pH에 독립적인 비구아니드의 제어된 방출을 제공하는, 비구아니드, 예컨대 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 경구 전달 시스템이 기재되어 있다.
미국 특허 제6,475,521호 및 동 제6,660,300호에는 높은 수용해도를 갖는 제약용 제어 방출 전달 시스템, 예컨대 메트포르민 히드로클로라이드가 기재되어 있다.
화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 말리에이트 염은 현저한 pH 의존성 용해도를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 즉, 이들은 하부 장의 중성에 가까운 조건 (약 pH 7)에서보다 위의 산성 조건 (약 pH 2)에서 더욱 가용성이다.
특정 항당뇨제, 예컨대 메트포르민은 좁은 흡수창을 가지는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 이러한 제제가 특정 약리학상 환경, 예컨대 위에서 실질적으로 배타적으로 전달되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 특정 약리학상 환경, 예컨대 위에서 실질적으로 배타적인 다른 항당뇨제의 전달을 제공함으로써 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 pH 의존성 용해도에 대해 보상하고, 특정 다른 항당뇨제, 예컨대 메트포르민의 좁은 흡수창에 대해 보상하는 경구 투여물을 제공하는 것이다. 이러한 투여 제형은 연장된 기간 동안 혈당 제어에 대해 유익한 효과를 제공한다는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 투여 제형은 1일 1회 투여에 적합한 것으로 고려된다.
따라서, 본 발명의 넓은 측면에서 본 발명은 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하고, 하나 이상의 개구부를 갖는 코팅을 갖는 침식성 코어를 포함하며, 코팅이 예정된 pH 조건하에서 침식성인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형을 제공한다.
본 발명은 추가로
(i) 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 침식성 코어, 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 실질적으로 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 포함하는, 코어 주위의 침식성 코팅 (여기서, 침식성 코어로부터의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제의 방출은 실질적으로 상기 개구부(들) 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어남)
을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다.
적합하게는, 투여 제형은 정제이다.
상기에서 코어가 침식성이라고 언급할 때는 코어가 주변 체액과 접촉하였을 때 부분적으로 또는 완전히 붕괴되거나, 또는 용해되거나, 또는 다공성이 되어 체액이 활성 제제와 접촉하는 상태를 포함한다. 적합하게는, 코어가 부분적으로 붕괴된다. 적합하게는, 코어가 완전히 붕괴된다. 적합하게는, 코어가 용해된다. 적합하게는, 코어가 다공성이 된다.
본 발명은 코팅의 침식이 pH 의존성이지만, 코어는 pH 비의존성 방식으로 침식됨으로써 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 다른 항당뇨제을 방출할 수 있다. 그러나, 특정 요구에 부응하기 위해, 코어는 매트릭스로부터 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 다른 항당뇨제를 방출시키기 위해 코어의 pH 의존성 침식 또는 붕괴를 허용하는 물질일 수 있다.
일 실시양태에서, 코어는 위 및 장 모두에서 실질적으로 동일한 정도로 침식성이 되도록 제제화된다.
침식성 코어는 하나 이상의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 다른 항당뇨제의 속방형 또는 변형 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 적합하게는, 코어는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 다른 항당뇨제 모두의 속방형 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 달리, 코어는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 다른 항당뇨제 모두의 변형 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
코어에 적합한 물질에는 침식성 폴리메틸메트크릴레이트 수지, 예컨대 유드라지트(Eudragit; 상표명) 시리즈, 예를 들어 유드라지트(상표명) L30D, 사카로즈, 예를 들어 락토스 및 말토스, 및 셀룰로스 에스테르, 예를 들어 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스타치 글리콜레이트 및 포비돈 (폴리비닐피롤리돈)이 포함된다. 적합하게는, 코어는 주로 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스 및 포비돈이다. 더 적합하게는, 코어는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 주성분으로 한다.
상기에서 코어가 침식성이라고 언급할 때는 코어가 주변 체액과 접촉하였을 때 부분적으로 또는 완전히 붕괴되거나, 또는 용해되거나, 또는 다공성이 되어 체액이 코어와 접촉하는 상태를 포함한다. 적합하게는, 코팅이 부분적으로 붕괴된다. 적합하게는, 코팅이 완전히 붕괴된다. 적합하게는, 코팅이 용해된다. 적합하게는, 코팅이 다공성이 된다. 바람직하게는, 침식성 코팅은 장용 코팅이다. 즉, 침식성 코팅이 용해되는, 규정된 예정 pH 역치를 갖는다. 바람직하게는, 코팅은 4.5를 초과한 pH에서 침식된다. 보다 바람직하게는, 코팅은 4.5 내지 8의 pH에서 침식된다. 가장 바람직하게는, 코팅은 5 내지 7의 pH에서 침식된다. 바람직하게는, 장용 코팅은 비-투과성이다.
위 환경에서 나갈때 신속하게 침식되는 코팅의 사용이 다른 항당뇨제, 예컨대 메트포르민가 좁은 흡수창을 가지는 경우에 특히 유익한 것으로 밝혀졌다. 이 러한 경우에 위에서 방출되지 않는 임의의 활성 제제는 소장 내로 진입시에 신속하게 전달되고, 그에 의해 전달 더 밑의 하부 위장관으로의 전달과 관련된 흡수에서 임의의 손실을 최소화된다.
본 발명에서 pH-의존성 침식성 코팅 물질로 사용하기에 적합한 물질 및 이들의 블렌드에는 다수의 폴리메타크릴레이트 중합체, 동시-가공된 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체 및 이들의 공중합체가 포함된다. 적합하게는, 코팅 물질은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 50, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 55, 아크릴-에쥐(Acryl-eze; 상표명), 아쿠아테릭(Aquateric; 상표명), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 유드라지트(상표명) L30 D, 유드라지트 (상표명) L, 유드라지트 (상표명) S 및 쉘락 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 코팅 물질은 유드라지트 (상표명) L30 D이다.
필요에 따라, 침식성 코팅은 가소제 또는 점착방지제를 첨가함으로써 개질될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 물질에는 글리세리드, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트를 비롯한 왁스 물질이 포함된다.
코팅에 형성될 개구부(들)의 전형적인 크기는, 원형일 경우, 정제의 전체 크기 및 목적하는 방출 속도에 따라 직경이 0.5 mm 내지 8 mm, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 mm이다. 개구부(들)는 임의의 편리한 기하학적 형상을 가질 수 있지만, 둥근형, 예를 들면 실질적인 원형 또는 타원형이 일반적으로 바람직하다. 방출 속도 가 개별 투여 제형에서 균일할 수 있는 한, 보다 정교한 형상, 예컨대 텍스트 문자 또는 그래픽 또한 형성될 수 있다. 비-원형 개구부의 전형적인 크기는 그 면적이 원형 개구부의 상기 언급한 크기와 등가이고, 따라서 약 0.19 내지 약 50.3 mm2이다.
본 발명의 목적상, 용어 "개구부"는 구멍, 틈, 오리피스, 통로, 출구 등과 동의어이다.
개구부(들)는 미국 특허 제5,004,614호에 기재되어 있는 방법에 의해 형성될 수 있다. 전형적으로 개구부(들)는 예를 들어, 기계적 드릴 날 또는 레이저빔을 사용하는 드릴링에 의해, 또는 절단면을 분리하는 펀치에 의해 형성될 수 있다. 개구부(들)의 형성은 노출된 코어의 작은 부분을 분리할 수 있다. 방출 속도 제어 장치로서 틈 아래 공동을 의도적으로 형성하여, 공동이 편평한 표면보다 큰 코어의 초기 표면적을 노출시키는 것도 가능하다. 적합하게는, 개구부(들)가 전체 침식성 코팅을 관통하여 연장되어 장치가 목적하는 사용 환경에 놓였을 때 코어가 주변 체액에 즉시 노출된다.
또한 투여 제형이 투여될 때, 기공형성제 (즉, 위에서 용해되어 코팅에서 기공을 형성할 물질)를 함유하는 코팅을 형성함으로써 원위치에서 개구부(들)를 형성하는 것도 가능하다. 따라서,
(i) 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 침식성 코어, 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 실질적으로 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 형성하기 위해 pH 1 내지 3 범위에서 침식성인 기공형성제를 포함하는, 코어 주위의 침식성 코팅 (여기서, 투여 제형으로부터의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제의 방출은 상기 침식성 코어의 침식에 의해 상기 개구부(들)을 통해 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어남)
을 포함하는 경구 투여 제형을 또한 제공한다.
미국 특허 제5,004,614호에서, 개구부(들)는 바람직하게는 정제의 총 표면 면적 (즉, 양면이 볼록한 정제의 상면 및 하면)의 약 10 내지 60％에 해당한다. 본 발명에서, 개구부(들)는 총 표면적의 0.25 내지 70％, 예컨대 10 내지 70％에 해당할 수 있다.
이와 달리, 코팅된 정제의 총 표면적에 대한 개구부(들)의 면적을 나타냄으로써 개구부(들)의 속도 제어 효과를 표시하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 특히 개구부(들)의 단부를 언더컷팅함으로써 코어가 침식될 경우에는, 속도 제어 효과가 개구부(들)의 총 원주와 관련있을 수 있다.
두 개구부, 예를 들어 양면이 볼록한 정제의 각 주요 표면 상에 하나씩 있는 개구부는 동일한 총 면적의 단일 개구부의 속도보다 훨씬 빠른 속도로 코어로부터 활성 제제를 방출한다는 것이 예상치못하게 밝혀졌다. 두 개구부로부터의 방출 속도의 변화성은 상응하는 단일 개구부로부터의 방출 속도 변화성보다 작은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 코어의 코팅에 두개 이상의 개구부가 제공된다. 보다 바람직하게는, 코어를 둘러싸고 있는 침식성 코팅에 상기 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 실질적으로 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 두개의 개구부가 제공된다.
하나 이상의 개구부가 제공될 경우에, 개구부는 경구 투여 제형의 동일한 표면 상에, 또는 다른 표면 상에 위치할 수 있다. 적합하게는, 경구 투여 제형은 두개의 개구부, 대향하는 표면 각각에 하나의 개구부를 갖는다. 적합하게는, 경구 투여 제형은 두개의 대향하는 주요 표면을 갖는 정제이고, 각 표면은 코팅을 관통하는 하나의 개구부를 갖는다.
코어 물질을 보호하여, 투여하기 전에 개구부(들)를 통한 오염을 방지하기 위해, 코어 또는 개구부(들)의 형성 후에 투여 제형에 통상의 실 코팅을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 실 코트는 침식성 코팅에 대해 서브-코트(sub-coat) 또는 오버-코트(over-coat)일 수 있다.
경구 투여 제형이 좁은 흡수창, 예컨대 메트포르민을 가지는 것으로 공지된 항당뇨제를 포함하는 경우에, 투여 제형은 바람직하게는 항당뇨제 특정 약리학상 환경, 예컨대 위에서 실질적으로 배타적으로 항당뇨제의 전달을 제공하기 위해 제제화된다. 위에서의 다른 항당뇨제의 실질적으로 배타적인 전달이 요구되는 경우에 경구 투여 제형은 적합하게는 연장된 기간에 걸쳐 위 환경에 거주되도록 제제화된다. 증가된 위 보유 시간은 예를 들어 투여 제형 크기를 증가시키고(거나) 투여 제형을 음식과 투여함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라,
(a) 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 침식성 정제 코어를 제조하는 것,
(b) 상기 코어를 pH-의존 침식력을 갖는 물질로 코팅하는 것, 및
(c) 코팅 중에 하나 이상의 개구부를 형성하는 것
을 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라,
(a) 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 침식성 정제 코어를 제조하는 것,
(b) 상기 코어를 pH-의존 침식력을 갖는 물질로 코팅하는 것, 및
(c) 코팅 중에 하나 이상의 개구부를 형성하는 것
을 포함하며, 여기서 개구부는 상기 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 실질적으로 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 것인, 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 제조 방법을 제공한다.
코어는 적합한 성분을 압축하여 투여 제형의 코어 (본원에서 "정제 코어"라고도 함)를 포함하는, 압축 덩어리를 형성함으로써 제조할 수 있다. 정제 코어는 통상의 정제 부형제 및 제형 압축 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 코어는 전형적으로 만족스러운 가공 및 압축 특징을 부여하는 부형제, 예컨대 희석제, 결합제 및 윤활제와 함께 활성 제제를 포함한다. 장치의 코어 일부를 형성할 수 있는 추가의 부형제로는 붕괴제, 향미제, 착색제, 방출 변형제 및(또는) 가용화제, 예컨대 계면활성제, pH 조절제 및 화합물화 비히클이 포함된다.
전형적으로는, 활성 제제 및 부형제를 고형 코어로 압축하기 전에 철저하게 혼합한다. 장치의 코어를 습식 과립화 방법, 건식 과립화 방법 또는 직접적인 압축에 의해 형성할 수 있다. 코어를 임의의 목적하는 예비선택된 형상, 예컨대 양면볼록형, 반구형, 근사 반구형, 둥근형, 광타원형, 일반적인 타원형, 장타원형, 일반적인 원통형 또는 다면체형, 예를 들면 삼각기둥형에 따라 생산할 수 있다. 용어 "근사 반구형"이란 미국 특허 제5,004,614호에 개시된 방식으로 해석되도록 한다. 적합하게는, 코어를 양면볼록형으로, 예를 들어 두개의 반구형의 대향하는 표면을 갖는 형상으로 제제화한다. 또한, 코어는 다층 (예컨대, 2층 또는 3층) 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 코어는 2층으로서 제조화될 수 있으며, 여기서 한 층은 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 다른 층은 또다른 항당뇨제를 포함한다.
코어를 임의의 제약상 허용되는 코팅 방법에 의해 적합한 pH 의존성 침식성 물질로 코팅할 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제5,004,614호에 기재되어 있는 코팅 방법 및 필름 코팅, 수크로스 코팅, 분무 코팅, 침지 코팅, 압축 코팅, 정전형 코팅이 포함된다. 전형적인 방법으로는 목적하는 코팅 두께가 달성될 때까지 회전 팬 코터(pan coater) 또는 유동층 코터에서 코팅을 정제 코어에 분무하는 것이 포함된다. 적합하게는 코팅은 정제 표면 부분 주위에 건성 중합체 약 4 내지 8 mg/cm2 또는 5 내지 7 mg/cm2을 가하도록 제공된다. 전형적으로는 그에 따라 (코어 와 비교하여) 중량이 3 내지 10 중량％ 또는 5 내지 10 중량％ 증가한다. 적합하게는, 코팅은 두께가 0.05 내지 0.5 mm이다.
본원에서 사용되는 용어 "변형된 방출"이란 제형을 선택함으로써 목적하는 약동학적 프로파일을 나타내도록 고안된 조성물을 의미한다. 변형된 방출은 또한 비-변형 방출 조성물과 조합된 변형된 방출 조성물을 포함한다. 예를 들면, 용어 "변형된 방출"은 단독으로 또는 조합되어 지연 방출, 펄스 방출(pulsed release) 및 서방형 방출 (sustained release)을 포함할 것이다.
일 측면에서 변형된 방출 조성물은 하나 이상의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제의 지연 방출을 제공한다. 지연 방출은 장용 제형과 같은 위 내성 제형을 사용함으로써 편리하게 얻어진다. 이러한 장용 제형은 위 내성 중합체로 코팅된, 복합-미립자, 예컨대 복합-미립자 구체를 포함할 수 있다. 적합한 위 내성 중합체로는 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로부터 유래된 중합체가 포함된다. 이러한 중합체의 예로는 유드라지트 L 100-55 (상표명; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1), 예를 들어 유드라지트 L30D-55 (상표명) 또는 유드라지트 FS 30D (상표명), 아쿠아테릭 (상표명; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트), 수레테릭(Sureteric, 상표명; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), HPMCP-HP-55S (상표명; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트)가 포함된다.
복합-미립자는 코팅된 약물-코팅 논퍼렐(non-pareil) 기질, 예컨대 락토스 구체, 또는 약물 함유 논퍼렐 기질, 예컨대 약물 함유 락토스 구체를 포함한다. 이러한 복합-미립자를 필요한 경우에는 적합한 장용 제형, 예를 들면 폴리메타크릴레이트 중합체로 코팅한다. 적합한 폴리메타크릴레이트 중합체의 예로는 유드라지트 L100-55 (상표명; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1), 예를 들면 유드라지트 L30D-55 (상표명) 또는 유드라지트 FS 30D (상표명)가 있다.
추가의 측면에서 변형된 방출 조성물은 하나 이상의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제의 서방형 방출을 제공하고, 예를 들면 26시간까지, 적합하게는 4 내지 24시간, 바람직하게는 12 내지 24시간에 걸쳐서 활성 제제(들)의 방출을 제공한다.
서방형 방출은 전형적으로 서방형 방출 매트릭스, 통상적으로는 정제 형태로, 예컨대 붕괴 매트릭스, 비-붕괴 매트릭스 또는 침식 매트릭스를 사용함으로써 제공된다.
서방형 방출은 적합하게는 비-붕괴 매트릭스 정제 제형을 사용함으로써 얻어진다. 적합한 비-붕괴 매트릭스 정제 제형은 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 카보머 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 정제에 혼입함으로써 제공된다. 적합한 물질의 예로는 유드라지트 RS (상표명; 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1), 유드라지트 RL (상표명; 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2), 카보폴 971P(Carbopol 971P, 상표명; 카보머), HPMCP-HP-55S (상표명; 히드록시프로필 메 틸셀룰로스 프탈레이트)가 포함된다.
서방형 방출은 또한 붕괴 매트릭스 정제 제형을 사용함으로써, 예를 들면 메타크릴레이트, 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 정제에 혼입함으로써 얻어진다. 적합한 물질의 예로는 유드라지트 L (상표명; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1) 및 메토셀 K4M (Methocel K4M, 상표명; 히드록시프로필 메틸셀룰로스)가 포함된다.
서방형 방출은 또한 반투막으로 코팅된 복합-미립자를 사용함으로써 달성될 수 있다. 복합-미립자는 코팅된 약물-코팅 논퍼렐 기질, 예컨대 락토스 구체, 또는 약물 함유 기질, 예컨대 약물 함유 락토스/아비셀 (Avicel, 상표명; 미세결정질 셀룰로스) 구체를 포함한다. 이러한 복합-미립자를 필요한 경우에는 적합한 반투막, 예컨대 에틸셀룰로스 중합체로 코팅한다.
추가의 측면에서 변형된 방출 조성물은 하나 이상의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제의 펄스 방출을 제공하고, 예를 들면 24시간마다 활성 제제의 4 이하, 예를 들어 2 펄스를 제공한다.
속방형 방출 조성물을 위한 적합한 물질에는 사카로즈, 예를 들면 락토스 및 말토스, 및 셀룰로스, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스가 포함된다. 가장 적합하게는, 속방형 방출 조성물은 주로 미세결정질 셀룰로스이다. 보다 적합하게는, 속방형 방출 조성물은 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 주성분으로 한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 경구 투여 제형은 1일 1회 투여가 적합한 것으로 고려되고, 사용 동안 단위 투여량 당 연장된 기간, 예컨대 24시간 이하, 예를 들어, 12, 14, 16, 18, 20 및 24시간 이하에 걸쳐 치료 효과를 제공하는 것으로 나타난다.
본 발명에 따라 사용하는 경우에 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 적합한 투여량은 12 mg 이하, 예를 들어, 1 내지 12 mg이다. 따라서, 적합한 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg 포함한다.
특정 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 2 내지 4 mg 포함한다.
특정 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 4 내지 8 mg 포함한다.
특정 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 8 내지 12 mg 포함한다.
일 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 2 mg 포함한다.
바람직한 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 4 mg 포함한다.
바람직한 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 8 mg 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 다른 항당뇨제에는 알파 글루코시다제 억제제, 비구 아니드 및 인슐린 분비촉진제가 포함된다.
적합한 알파 글루코시다제 억제제는 아카르보스이다. 다른 적합한 알파 글루코시다제 억제제는 에미글리테이트 및 미글리톨이다. 추가로 적합한 알파 글루코시다제 억제제는 보글리보스이다.
적합한 비구아니드에는 메트포르민, 부포르민 또는 펜포르민, 특히 메트포르민이 포함된다. 메트포르민의 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
적합한 인슐린 분비촉진제에는 술포닐우레아가 포함된다.
적합한 술포닐우레아 글리벤클아미드, 글리피지드, 글리클아지드, 글리메피리드, 톨라자미드 및 톨부타미드가 포함된다. 추가로 술포닐우레아에는 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리센티드, 글리솔아미드, 글리속세피드, 글리클로피아미드 및 글리실아미드가 포함된다. 또한, 술포닐우레아 글리펜티드가 포함된다.
추가로 적합한 인슐린 분비촉진제에는 레파글리니드가 포함된다. 추가 인슐린 분비촉진제는 나테글리니드이다.
다른 항당뇨제, 예컨대 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제의 적합한 투여량, 바람직하게는 단위 투여량에는 참고 문헌, 예컨대 문헌 [the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 31회 편집 341페이지 및 그에 인용된 페이지 참조)] 또는 상기 언급된 공개물에 기재되거나 또는 참조된 이들 화합물에 대해 공지된 허용 투여량이 포함된다.
알파 글루코시다제 억제제의 경우에, 아카르보스의 적합한 양의 범위는 50 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 또는 200 mg을 비롯한 25 내지 600 mg이다.
비구아니드의 경우에, 메트포르민의 적합한 투여량은 100 내지 3000 mg, 예를 들어 250 mg, 500 mg, 850 mg 또는 1000 mg, 특히 500 mg 및 1000 mg이다.
인슐린 분비촉진제의 경우에, 글리벤클아미드의 적합한 양의 범위는 2.5 내지 20 mg, 예를 들어 10 mg 또는 20 mg이고; 글리피지드의 적합한 양의 범위는 2.5 내지 40 mg이고; 글리클아지드의 적합한 양의 범위는 40 내지 320 mg이고; 톨라자미드의 적합한 양의 범위는 100 내지 1000 mg이고; 톨부타미드의 적합한 양의 범위는 1000 내지 3000 mg이고; 클로르프로파미드의 적합한 양의 범위는 100 내지 500 mg이고; 글리퀴돈의 적합한 양의 범위는 15 내지 180 mg이다. 또한, 글리메피리드의 적합한 양은 1 내지 6 mg이고, 글리펜티드의 적합한 양은 2.5 내지 20 mg이다.
레파글리니드의 적합한 양의 범위는 0.5 mg 내지 20 mg, 예를 들어 16 mg이다. 또한, 나테글리니드의 적합한 양은 90 내지 360 mg, 예를 들어 270 mg이다.
투여 제형이 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 메트포르민을 포함하는 경우에, 특히 바람직한 고정된 투여량은 화합물 A 2 mg 및 메트포르민 500 mg; 화합물 A 4 mg 및 메트포르민 500 mg; 화합물 A 2 mg 및 메트포르민 1000 mg; 화합물 A 4 mg 및 메트포르민 1000 mg; 및 화합물 A 8 mg 및 메트포르민 1000 mg이다.
상기 변수들 및 노출된 코어의 표면적을 조정함으로써, 상이한 주변 조건에서의 방출 속도는 상이한 신체 환경하에서 유사한 방출 속도를 얻도록 조화를 이루어, 환자에게 보다 일정한 투여를 달성한다.
바람직하게는 본 발명의 경구 투여 제형의 용해 속도를, 예를 들면 침식성 코팅 및 개구부(들)의 치수를 일상적으로 조정함으로써, 방출 속도가 투여시 투여 제형이 놓이는 상이한 pH 환경에서 실질적으로 유사하도록 한다. 용해 속도를 적합한 pH의 용액에서 시험관내 시험함으로써 평가할 수 있다. 예를 들면, 위에서의 용해와 장에서의 용해를 비교할 때, 초기에는 pH 1.5에서, 2시간 또는 4시간 후 (각각 공복 상태 및 만복 상태의 가상의 환자의 장으로 비워지기 전에 위에서의 체류 시간으로 추정됨)에 pH 6.8로 옮겨서 시험할 수 있다. 달리, 시험은 초기에 pH 4.0에서 수행되어 5시간 후에 pH 6.8로 이동되며 만복된 위 환경을 조장할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상 및 그의 특정 합병증; 대사 증후군, 내당능 장애 및 공복 혈당 장애 (이하, "본 발명의 장애"라고 함)의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 대사 증후군의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 내당능 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 공복 혈당 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 본 발명의 경구 투여 제형을 본 발명의 장애를 치료 및(또는) 예방할 필요가 있는 인간 또는 비-인간 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명의 장애를 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 본 발명의 장애를 치료 및(또는) 예방하는 데 사용하기 위한, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 본 발명의 경구 투여 제형을 제공한다.
사용되지만 포함되는 특정 제제에 따른 다른 항당뇨제의 적합한 제약상 허용되는 형태는 선택된 특정 제제의 공지된 제약상 허용되는 형태이다. 이러한 유도체는 기준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 31회 편집 341페이지 및 그에 인용된 페이지 참조)] 또는 상기 언급된 공개물에서 알 수 있거나 또는 참조된다. 예를 들어, 메트포르민의 특정 형태는 메트포르민 히드로클로라이드 이고, 레파글리니드의 특정 형태는 벤조산 염 형태이고, 톨부타미드의 특정 형태는 나트륨 염 형태이다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 인간 및 수의 용도 둘 다를 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포괄한다. 예를 들어, 용어 "제약상 허용되는 염"은 수의학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 특히, 화합물 A의 적합한 제약상 허용되는 염화물에는 유럽 특허 제0 306 228호 및 국제 특허 출원 공개번호 WO 94/05659에 개시된 것들이 포함된다. 화합물 A의 특히 바람직한 염은 말리에이트 염이다. 화합물 A의 바람직한 제약상 허용되는 용매화물 형태는 수화물이다.
본원에서 사용되는 용어 "Cmax"란 평균 최고 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "AUC"란 정상 상태에서 투여 간격 동안의 혈장 농도 대 시간의 곡선 아래 평균 면적을 의미한다.
상기 언급한 치료에서 독물학적 부작용은 나타나지 않았다.
본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 모든 간행물은 각 개별 간행물이 본원에서 거명됨으로써 충분히 상술된 것처럼 구체적으로 그리고 개별적으로 포함되는 것으로 상기 거명을 통해 본원에 포함된다.
하기 실시예에서, 정제 코어는 활성 성분을 부형제와 함께 혼합하고 압축하여 정제 코어를 형성함으로써 통상의 수단에 의해 형성된다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하기보다는 설명하기 위한 것이고, 화합물 A 및 메트포르민의 조합은단지 본 발명에서 사용하기에 적합한 조합의 일례로 사용된다.
실시예 1
코어를 하기 조성으로부터 압축함으로써 19.0 mm x 9.2 mm이고, 1174 mg의 타원형 정제를 형성하였다.
속방형 방출 층 ％w/w
화합물 A (말리에이트 염으로서) 0.5
화합물 B (히드로클로라이드 염으로서) 85.2
락토스 일수화물 1.9
미세결정질 셀룰로스 5.6
마그네슘 스테아레이트 0.5
히프로멜로스 (HPMC) 3.6
나트륨 스타치 글리콜레이트 0.2
포비돈 2.6
정제 코어를 HPMC-기재 서브-코트 및 pH 5.5에서 가용성인 폴리메타크릴레이트 수지로 총 중량이 1246.5 mg일 때까지 코팅하였다.
직경이 3.0 mm인 개구부를 코팅된 코어의 두 주요 표면 각각에서 코팅을 관통하여 코어의 표면이 노출될 때까지 드릴링하였다.
실시예 2
코어를 하기 조성으로부터 압축함으로써 19.0 mm x 9.2 mm이고, 1174 mg의 타원형 정제를 형성하였다.
속방형 방출 층 ％ w/w
화합물 A (말리에이트 염으로서) 0.5
화합물 B (히드로클로라이드 염으로서) 85.2
락토스 일수화물 1.9
미세결정질 셀룰로스 5.6
마그네슘 스테아레이트 0.5
히프로멜로스 (HPMC) 3.6
나트륨 스타치 글리콜레이트 0.2
포비돈 2.6
정제 코어를 HPMC-기재 서브-코트 및 pH 5.5에서 가용성인 폴리메타크릴레이트 수지로 총 중량이 1246.5 mg일 때까지 코팅하였다.
직경이 4.0 mm인 개구부를 코팅된 코어의 두 주요 표면 각각에서 코팅을 관통하여 코어의 표면이 노출될 때까지 드릴링하였다.
화합물 A 및 메트포르민 ('화합물 B')에 대한 실시예 1 및 2의 투여 제형의 용해 프로파일을 첨부된 도면의 도 1 및 2에 각각 도시하였다. 용해 시험은 초기에 pH 4.0에서 수행하여 5시간 후에 pH 6.8로 이동되게 수행하였다.
AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 2 m/메트포르민 HCl 500 mg, 1일 2회 투여)의 시판 제제, 및 글루코파지(Glucophage)† XR (메트포르민 HCl 2 x 500 mg)과 AVANDIA(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg)의 동시 투여와 비교한 AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg/메트포르민 HCl 1000 mg)의 6개의 연장된 방출 제형의 약동학의 평가 연구
1차 목적
AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg/메트포르민 HCl 1000 mg)의 6개의 연장된 방출 제형의 단일 투여 약동학을 AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 2 m/메트포르민 HCl 500 mg, 1일 2회 투여)의 시판 제제의 것과 비교하기 위한 것이다.
AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg/메트포르민 HCl 1000 mg)의 6개의 연장된 방출 제형의 단일 투여 약동학을 글루코파지 XR (메트포르민 HCl 2 x 500 mg)과 AVANDIA(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg)의 동시 투여의 것 과 비교하기 위한 것이다.
2차 목적
AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg/메트포르민 HCl 1000 mg)의 6개의 연장된 방출 제형의 각각; AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 2 m/메트포르민 HCl 500 mg, 1일 2회 투여)의 현 시판 제제의 단일 경구 투여; 및 글루코파지 XR (메트포르민 HCl 2 x 500 mg)과 AVANDIA(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg) 시판 제제의 동시 투여의 안전성 및 관용성을 평가하기 위한 것이다.
AVANDAMET(상표명) (로시글리타존 말리에이트 2 m/메트포르민 HCl 500 mg, 1일 2회 투여)의 현 시판 제제 대 글루코파지 XR (메트포르민 HCl 2 x 500 mg)과 AVANDIA(상표명) (로시글리타존 말리에이트 4 mg)의 동시 투여의 약동학을 비교하기 위한 것이다.
연구 계획
이는 3 병렬 그룹의 건강한 지원자에게 행해진 무작위 공개 4차 기간-균형 교차 연구이었다. 피험자 각각은 7일 이상의 세척 기간(washout period)으로 분리된 4개 연구 기간에 참여하였다. 각 연구 기간 중에, 피험자들에게 단일 경구 투여량의 AVANDAMET(상표명), AVANDIA(상표명) 및 글루코파지 XR, 또는 AVANDAMET(상표명)의 6개의 연장된 방출 제형 중 2가지를 무작위로 만복 상태에서 저녁에 투여하였다.
피험자 인원수 및 특성
51명의 피험자가 연구에 등록하고, 39명의 피험자가 연구를 완료하였다. 피험자는 18세 내지 65세의 건강한 성인 남성 및 여성 (체중이 50 kg (110 lbs) 초과이고, 체질량지수 (BMI)가 19 및 30 kg/m2임)이었다.
평가 기준
로시글리타존 및 메트포르민의 약동학적 분석을 위한 혈장 표본을 각 연구 기간 중에 연구 약물을 투여하기 전 및 24시간의 간격에 걸쳐서 얻었다. 혈장 농도-시간 데이타를 로시글리타존 및 메트포르민에 대해 분석하였다. 데이타가 허용되는 경우에 약동학 파라미터를 측정하였다: 최대 관찰된 혈장 농도 (Cmax), 시간 대 Cmax (tmax), 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 대 최종 측정가능 농도 (AUC(0-t)), (AUC(0-36h))), 및 무한 외삽 (AUC(0-inf)), 반감기 (t1/2).
안전성 및 관용성을 반작용, 임상적 실험실 평가 (혈액학, 임상적 화학 및 요검사), 활력 징후 (반-횡와위 혈압, 심장박동수), 12-리드(lead) ECG 및 병행 약물처치에 의해 평가하였다. 하나 이상의 투여량의 연구 약물을 투여받는 모든 피험자를 임상적 안전성 및 관용성의 평가에 포함하였다.
약동학적 결과
기하 평균 (범위) 메트포르민 약동학 파라미터:
Figure 112006010030734-PCT00001
연장된 방출 제형 #3으로부터 제조한 화합물 A (로시글리타존 말리에이트)에 대해 관찰된 혈장 AUC는 참조 처방 (즉, A 및 B)로부터의 로시글리타존 AUC에 상당하였다. 유사하게는, 연장된 방출 제형 #3으로부터 제조한 관찰된 혈장 메트포르민 AUC는 참조 처방 (즉, A 및 B)로부터의 메트포르민 AUC에 상당하였다. 유사한 연장-방출 혈장 농도 프로파일은 활성 제제 모두에서 관찰되었다. 연장된 방출 제형 #3의 투여 후에, 로시글리타존 및 메트포르민 약동학 파라미터의 관찰된 피험자간 변화성은 참조 치료 군 (처방 A 및 B)과 일치하였다.
결론
화합물 A 및 메트포르민을 포함하는 1일 1회 변형된 방출 정제 제형은 화합물 A 및 메트포르민을 포함하는 속방형 방출 정제 제형 (처방 x 2회 투여)의 투여 후에 관찰된 AUC에 비해 투여시에 혈장 농도 대 시간 곡선 (단일-투여 후에) 아래에 등가한 면적을 제공한다는 것을 확인하였다. 또한, AUC 등가는 동시 투여되는 로시글리타존 및 글루코파지 XR의 단일 투여에 비해 그와 변형된 방출 제형 (로시글리타존 및 메트포르민) 간에도 나타났다.

Claims (9)

  1. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 A), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하고, 코어에 이르는 하나 이상의 개구부를 갖는 코팅을 갖는 침식성 코어를 포함하며, 코팅이 예정된 pH 조건하에서 침식성인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 침식성 코어, 및
    (ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 실질적으로 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 포함하는, 코어 주위의 침식성 코팅
    을 포함하며, 여기서 침식성 코어로부터의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제의 방출은 실질적으로 상기 개구부(들) 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어나는 것인 경구 투여 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 침식성 코팅이 장용 코팅인 경구 투여 제형.
  4. 제3항에 있어서, 장용 코팅이 비-투과성인 경구 투여 제형.
  5. 제1항에 있어서, 침식성 코어가 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 다른 항당뇨제 모두의 속방형 방출을 제공하도록 제제화되는 경구 투여 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다른 항당뇨제가 메트포르민, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 경구 투여 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 제형이 정제 형태인 경구 투여 제형.
  8. (a) 제1항에 따른 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 침식성 정제 코어를 제조하는 것,
    (b) 상기 코어를 pH-의존 침식력을 갖는 물질로 코팅하는 것, 및
    (c) 코팅 중에 하나 이상의 개구부를 형성하는 것
    을 포함하는, 제1항에 따른 경구 투여 제형의 제조 방법.
  9. 제1항에 따른 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 또다른 항당뇨제를 포함하는 경구 투여 제형을 본 발명의 장애의 치료 및(또는) 예방 을 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 장애의 치료 및(또는) 예방 방법.
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