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Diese
Anmeldung beansprucht Priorität
von der vorläufigen
US-Anmeldung Seriennr. 60/201,567, eingereicht am 1. Mai 2000, welche
hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft eine Kernformulierung, und insbesondere eine
Kernformulierung, die eine erste Schicht umfasst, die Rosiglitazon
umfasst, welche mindestens einen Teil des Kerns bedeckt, der Biguanid
umfasst, wie zum Beispiel Metformin (d.h. Glukophage).
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Beschreibung des betroffenen Fachgebiets
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Metformin
und Rosiglitazon oder ihre Salze, wie die Hydrochloride, Maleate,
Tartrate usw., sind zwei Wirkstoffe von anti-diabetischen Arzneistoffen, die
verwendet werden, um diabetische Patienten zu behandeln, z.B. Menschen.
Diese beiden Wirkstoffe werden den Patienten mit einem Bedarf dafür oral verabreicht,
wobei in Protokollen von der Einzelverabreichung von einem Bestandteil
gesprochen wird. Früher
ist nicht das Kombinieren beider Bestandteile und gewiss keine physikalisch
kombinierte Kernformulierung, die beide Bestandteile umfasst, offenbart oder
angedeutet worden. Die Verwendung einer derartigen Kernformulierung
ist für
Patienten und Verschreiber vorteilhaft, weil beide Medikamente im
Körper
miteinander synergistisch sind, wenn sie beim Management der Blutglukosekontrolle
d.h. Diabetes, verwendet wird.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft eine Kernformulierung, und insbesondere eine
Kernformulierung, die eine erste Schicht umfasst, die Rosiglitazon
umfasst, welche mindestens einen Teil des Kerns bedeckt, der Biguanid
umfasst. Ein typisches Biguanid ist Metformin. Es wird typischerweise
klinisch als pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise
das Hydrochloridsalz verwendet. Eine geschäftliche Form von Metforminhydrochlorid
ist als Glukophage erhältlich. Sein
chemischer Name ist N,N- Dimethylimidodicarbonimiddiamid-Hydrochlorid.
Metformin-Hydrochlorid ist ein Hydrochloridsalz der Metforminbase,
und wie hier verwendet, bedeutet „Metformin" die Baseverbindung sowie seine pharmazeutisch
verträglichen
Salze. Metformin wird klinisch verwendet, um insulinunabhängigen Diabetes
mellitus („NIDDM"), besonders bei
Patienten, die nicht wirksam mit einem Sulfonylharnstoff behandelt
werden, zu handhaben. Während
es chemisch nicht verwandt mit den Sulfonylharnstoffen ist, wird
es routinemäßig in Kombination
mit einem Sulfonylharnstoff verwendet, und es ist gezeigt worden,
dass sie in einigen Fällen
synergistisch sind. Andere Biguanide, wie Phenformin, Buformin usw.,
können
auch verwendet werden. Außerdem
liegen das Metformin zum Beispiel, und das Rosiglitazon bei der
Behandlung eines diabetischen Patienten in wirksamen Mengen vor,
um eine derartige Behandlung bereitzustellen.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Metformin
ist ein Wirkstoff für
einen im Handel erhältlichen
Arzneistoff, der verwendet wird, um Diabetes mellitus bei einem
Wirt oder Säugetier,
z.B. einem Menschen, einem anderen Tier zu behandeln. Die typische
tägliche
wirksame Dosis zur oralen Behandlung eines Säugetieres d.h. eines Menschen, liegt
im Bereich von 500 mg bis 2550 mg. Typischerweise ist die Dosis
eine Einzeldosis von 500 mg bis 850 mg.
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Rosiglitazon-Hydrochlorid,
(Avandia®)
ist ein Wirkstoff für
einen im Handel erhältlichen
Arzneistoff, der verwendet wird, um Diabetes mellitus bei einem Wirt,
z.B. einem Menschen, zu behandeln. Die typische tägliche wirksame
Dosis zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, z.B. einem Menschen,
liegt im Bereich von 2 mg bis 8 mg, gegeben als Einzeldosis.
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Früher sind
das Metformin- und das Rosiglitazon-Hydrochlorid nicht zusammen
verabreicht worden, um zu versuchen, die Wirksamkeit jedes Arzneistoffs
zu verbessern, obwohl Coverabreichung der beiden vorgeschlagen worden
ist [Whitcomb; et al.,
US-Patent
Nr. 6,011,049 ]. Jedoch ist von einer kombinierten Form
der Arzneistoffe, d.h. einer Einzelintegraleinheit davon früher nicht
berichtet worden. Die vorliegende Erfindung stellt eine derartige
Einzelintegraleinheit in Form einer Kernformulierung bereit.
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Wie
vorstehend angezeigt, sind die relativen Konzentrationen jedes Arzneistoffs
so, dass eine erste Schicht, die Rosiglitazon umfasst, hergestellt
wird. Die erste Schicht bedeckt mindestens einen Teil eines Kernes,
der Metformin umfasst. In Abhängigkeit von
der Geschwindigkeit der Verabreichung und des Metabolismus des Patienten,
der behandelt werden sollte, und den Konzentrationen jedes Bestandteiles, der
für jeden
Arzneistoff gewünscht
ist, kann die erste Schicht nur einen Teil des Kernes bedecken oder
den gesamten Kern umfassen. Zum Beispiel ein Viertel des Kernes
bis etwa drei Viertel des Tablettenkernes. Die erste Schicht sollte
Rosiglitazon, z.B. sein Hydrochlorid, umfassen, weil seine Dosisanforderung
niedriger als bei Metformin ist. Außerdem ist es etwas nichtpolar,
seine Löslichkeitsgeschwindigkeit
wird langsamer und seine Absorptionsgeschwindigkeit hängt folglich
von seiner Lösungsgeschwindigkeit
im Inhalt des Gastrointestinaltrakts ab, im Vergleich zu Metformin.
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Es
soll selbstverständlich
sein, dass in Abhängigkeit
von der gewünschten
Geschwindigkeit der Verabreichung an den Patienten entweder die erste
Schicht oder der Kern ein Gemisch der beiden Wirkstoffe enthalten
kann, oder sowohl die erste Schicht als auch der Kern die beiden
Wirkstoffe mit verschiedenen und variierenden Konzentrationen von
einem oder beiden Wirkstoffen enthalten können.
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Die
erste Schicht des Kernes umfasst Rosiglitazon, z.B. sein Hydrochlorid,
in einer Menge von 0,01 % bis 20% des Gesamtgewichts der Kernformulierung,
wohingegen das Metformin im Kern in einer Menge von 10% bis 97,5%
des Gesamtgewichts der Kernformulierung vorliegt.
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Wenn
Kombinationen der beiden Wirkstoffe in der ersten Schicht und/oder
dem Kern vorliegen, liegen die Mengen von Rosiglitazon, z.B. seinem
Hydrochlorid, im Bereich von 1 mg bis 45 mg, wohingegen das Metformin
im Bereich von 100 mg bis 2550 mg liegt.
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Schließlich soll
es selbstverständlich
sein, dass ein dritter pharmakologischer Wirkstoff, z.B. ein Arzneistoff,
wie zum Beispiel Sulfonylharnstoffe, α-Glukosidaseinhibitoren, Meglitinide
und ACE-Inhibitoren, den Wirkstoffen in der ersten Schicht und/oder
dem Kern beigemischt sein können.
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Die α-Glucosidaseinhibitoren
[Jean-Bernard Ducep et al.,
US-Patent
Nr. 5,504,078 ], bis-Glucosylmoranolinderivate [UK-Patent
Nr.
GB 2 088 365 A ] und
Glucosylmoranolinderivate [
Europäisches Patent
Nr. 87112480.6 ] schließen
die folgenden Medikamente ein: 1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)1,5-[6,7-didesoxy-7-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1‚5-[(1-desoxy-D-fructofuranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-4-D-glucopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D- glucopyranosyl)-N-[6-desoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[6,7-didesoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-7-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-4-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(4-O-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-{[2(1-D-arabinofuranose)ethyl]imino}-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-{[4-desoxy-1-(4-O-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-{[4-desoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(6-desoxy-1-O-methyl-6-β-D-glucopyranosyl)-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(6,7-didesoxy-1-O-methyl-7-β-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(1-desoxy-2-O-methyl-β-D-fructofuranosyl)imino]-D-glucitol,
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-1-O-methyl-4-β-D-glucopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didosoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-(6-desoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[6,7-didesoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-7-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-1-O-methyl-4-β-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-glucitol; 1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(1-O-methyl-4-O-8-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D- glucopyranosyl)-1,5-{[2-(1-O-methyl-1-β-D-arabinofuranosyl)ethyl]imino}-D-glucitol 1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D- glucopyranosyl)-N-{[4-desoxy-1-(1-O-methyl-4-O-β-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-4-O(α-D-glucopyranosyl)-N-{[4-desoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[6,7-didesoxy-7-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(1-desoxy-D-fructofuranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-4-D-glucopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[6-desoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol; 1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[6,7-didesoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-7-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-4-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(4-O-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-{[2(1-D-arabinofuranose)ethyl]imino}-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4- desoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-{[4-desoxy-1-(4-O-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-{[4-desoxy-1-(6-O-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(6-desoxy-1-O-methyl-6-β-D-glucopyranosyl)-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(6,7-didesoxy-1-O-methyl-7-β-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(1-desoxy-2-O-methyl-β-D-fructofuranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-1-O-methyl-4-β-D-glucopyranosyl)imino]-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[6-desoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[6,7-didesoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-7-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-[(4-desoxy-1-O-methyl-4-β-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-glucitol; 1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(1-O-methyl-4-O-β-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-1,5-{[2-(1-O-methyl-1-β-D-arabinofuranosyl)ethyl]imino}-D-glucitol; 1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-[4-desoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-([4-desoxy-1-(1-O-methyl-4-O-β-D-glucopyranosyl)-4-α-D- glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol;
1,5-Didesoxy-6-O(α-D-glucopyranosyl)-N-([4-desoxy-1-(1-O-methyl-6-O-β-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,5-imino-D-glucitol.
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Die
Liste von Medikamenten schließt
Säureadditionssalzformen
mit derartigen anorganischen Säuren,
wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,
Phosphor- und ähnliche Säuren; mit
organischen Carbonsäuren,
wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-,
Malon,- Bernstein-, Fumar-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxymalein- und Dihydroxymalein-, Benzoe-, 2-Acetoxybenzoe-,
Mandel- und ähnliche
Säuren;
und mit organischen Sulfonsäuren,
wie Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure,
ein.
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Die
Sulfonylharnstoffe sind eine Klasse von Verbindungen, die häufig verwendet
worden sind, um Diabetes zu behandeln. Derartige Verbindungen sind bekannt,
zum Beispiel wie in den
US-Patenten
Nr. 3,454,635 ;
3,669,966 ;
2,968,158 ;
3,501,495 ;
3,708,486 ;
3,668,215 ;
3,654,357 und
3,097,242 beschrieben. Besonders bevorzugte
Sulfonylharnstoffe, die in den Kombinationen dieser Erfindung verwendet
werden, sind Glyburid, Gliquidon, Glipizid, Tolbutamid, Tolazamid,
Glisoxepid, Chlorpropamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Phenbutamid
und Tolcyclamid. Andere Medikamente, z.B. ein Antibiotikum, ein
Vitamin, ein Arzneistoff, der auf das Herz oder in der Leber wirkt,
können
den Wirkstoffen in der ersten Schicht und/oder dem Kern beigemischt
werden.
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Der
so erhaltene Kern mit der ersten Schicht darauf wird durch jedes
herkömmliche
Mittel vorbereitet, das auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannt
ist, z.B. Pressen, Tabletten herstellverfahren, Sprühverfahren
oder Verkapselung in eine pharmazeutisch verträgliche Darstellung, wie einer
Gelatinekapsel. Insbesondere wird die Kernformulierung der vorliegenden
Erfindung typischerweise vorzugsweise durch Pressen in eine Tablette
hergestellt.
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Die
so erhaltene Kernformulierung der vorliegenden Erfindung ist nützlich,
Diabetes mellitus zu behandeln. Überraschenderweise
ist die so erhaltene Kernformulierung der Erfindung so benutzerfreundlich
und klinisch wirksam wie die Verabreichung von Metformin alleine
oder Rosiglitazon, z.B. seinem Hydrochlorid, wie durch Coverabreichung
der beiden Mittel dargelegt [Whitcomb; et al.,
US-Patent Nr. 6,011,049 ], wobei allgemein
die Inzidenz von nachteiligen Ereignissen durch Alter oder Menopausenzustand
nicht beeinflusst war, und ferner erreichten mit der Kombinationstherapie
behandelte Patienten bessere glykämische Kontrolle als mit einer
Monotherapie.
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Es
soll jedoch selbstverständlich
sein, dass für
jede bestimmte Person, die behandelt wird, z.B. ein Säugetier,
spezifische Dosierungsweisen gemäß der individuellen
Notwendigkeit eingestellt werden sollten. Es soll ferner selbstverständlich sein,
dass die Dosierungen, die hier aufgezeigt sind, nur beispielhaft
angegeben sind und dass sie nicht in irgendeinem Umfang den Schutzbereich
der Ausübung
der vorliegenden Erfindung beschränken.
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Die
Kernformulierung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel mit
inertem Verdünnungsmittel
oder mit einem essbaren Träger
oral verabreicht werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung
kann die Kernformulierung Excipienten aufweisen, die darin eingebracht
sind. Die gegenständliche
Kernformulierung kann auch die folgenden Hilfsstoffe enthalten:
ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine;
ein Excipient, wie Stärke
oder Laktose, ein Zerfallsmittel, wie Alginsäure, Primogel®, Maisstärke und
dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex;
ein Trennmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid; und ein Süßungsmittel,
wie Saccharose oder Saccharin, können
zugefügt
werden oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Methylsalizylat oder
Orangengeschmack.
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Die
gegenständliche
Kernformulierung der Erfindung kann andere verschiedene Materialien
enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit (die
gegenständliche
Kernformulierung) modifizieren, zum Beispiel als Beschichtungen.
Folglich kann die gegenständliche
Kernformulierung der vorliegenden Erfindung mit Zucker, Schellack
oder anderen magensaftresistenten Beschichtungsmitteln beschichtet
werden. Die Materialien, die beim Herstellen dieser verschiedenen
Zusammensetzungen verwendet werden, sollten in den verwendeten Mengen
pharmazeutisch rein und ungiftig sein.
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In
einer alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Die so erhaltene Kernformulierung (mit
einer ersten Schicht, die den Kern vollständig oder teilweise bedeckt),
wird behandelt, wobei eine Außenhülle, von
welcher mindestens ein Teil ein biologisch abbaubares Material mit
einer vorbestimmten Geschwindigkeit von Abbau oder Metabolismus
im Wirt, der behandelt wird, umfasst, erzeugt wird, welche die Teilchen
der ersten Schicht und/oder den Kern einschließt.
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Das
biologisch abbaubare Material ist eine Verbindung mit einem hohen
Molekulargewicht, welche physiologisch verträglich ist und im Körper des Menschen
oder eines anderen Tieres abgebaut und absorbiert wird.
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Das
biologisch abbaubare Material, das die Außenhülle umfasst, mit einer vorbestimmten
Geschwindigkeit von Abbau oder Metabolismus oder Aufspaltung wird
aus jenen Materialien ausgewählt, die
auf dem Fachgebiet bekannt sind, welche nicht mit Metformin- und/oder
Rosiglitazon-, z.B. sein Maleat, Hydrochlorid reagieren. Derartige
Materialien schliessen biologisch abbaubare Polymere, wie Polyorthoester,
Polyanhydride, Polyamide auf Basis von Glutaminsäure, Polyalkylcyanoacrylate,
Polyester von Milch- und Glykolsäure,
Polyactidpolymere, Cellulosepolymere, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid,
natürliche
und synthetische Kautschuke, Polyacrylate, Polystyrol usw. ein.
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Die
Hülle,
die die Teilchen von Rosiglitazon, z.B. seinem Hydrochlorid, der
ersten Schicht und/oder die Teilchen von Metformin des Kernes einkapselt,
wird durch jedes herkömmliche
Mikroverkapselungsverfahren, wobei Mikrokügelchen von Metformin und/oder
Rosiglitazon, z.B. seinem Hydrochlorid, erzeugt werden, z.B. einem
Lösungsmittelentfernverfahren,
einem Phasentrennungsverfahren, Koazervation usw., erhalten. In
dieser Hinsicht wird auf die
US-Patente
Nr. 4,166,800 und
4,389,330 ,
Conte et al, J. Controlled Release, Bd. 26, (1993), Seite 39-47; und
US-Patent Nr. 4,839,177 Bezug
genommen.
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In
einer Veränderung
der vorstehenden alternativen Ausführungsform wird die so erhaltene
Kernformulierung behandelt, wobei nur die obere Fläche der
ersten Schicht eine Hüllenbeschichtung
darauf aufweist. In dieser Hinsicht wird Bezug auf
US-Patent Nr. 5,916,584 genommen,
welches das Verfahren zum Erzeugen einer derartigen Hülle beschreibt.
Die so erhaltene Kernformulierung mit der ersten Schicht, die durch
die Hülle
eingekapselt ist, die das Hüllenmaterial
umfasst, ist eine, welche Verzögerungszeit
vor der Freisetzung der Wirkstoffe, d.h. zum Beispiel Rosiglitazonhydrochlorid
und Metformin, an einen Patienten bereitstellt, der wegen Diabetes
mellitus behandelt wird.
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Es
soll selbstverständlich
sein, dass entweder für
Metformin oder Rosiglitazon, jede pharmazeutisch verträgliche Form,
wie zum Beispiel die freien Säuren,
freien Basen, Salze und verschiedenen Hydratformen, einschließlich Semihydratformen,
von diesen Medikamenten, sowie andere pharmazeutische Materialien,
welche im Formulierungsverfahren als verträgliche Excipientmaterialien
verwendet werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, verwendet
werden kann.
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Es
ist selbstverständlich,
dass eines der Biguanide, d.h. Arzneistoffe mit der Wirkung der
Anregung der anaeroben Glykolyse, durch diese Erfindung wie diese
gedeckt wird, wie Metformin die Sensitivität geegnüber Insulin in peripheren Geweben des
Wirtes, z.B. eines Menschen oder eines anderen Tieres, erhöht. Diese
Verbindungen sind auch an der Hemmung der Glukoseabsorption vom
Darm, Unterdrückung
der Leberglukoneogenese und der Hemmung der Fettsäureoxidation
beteiligt. Beispiele anderer typischer Biguanide, die in dieser
Anmeldung eingeschlossen sind, sind Phenformin, Buformin usw.