JP2023545741A - 新規なジアシルグリセリドｏ－アシルトランスフェラーゼ２阻害剤としてのベンゾイミダゾロン誘導体の製造 - Google Patents

新規なジアシルグリセリドｏ－アシルトランスフェラーゼ２阻害剤としてのベンゾイミダゾロン誘導体の製造 Download PDF

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Abstract

ＤＧＡＴ２阻害薬である、式Ｉの化合物並びにそれの薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグが発明される。式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び処置を必要とする患者に対して式Ｉの化合物を投与することを含む、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全及び関連する疾患及び状態を治療するための、これら化合物の使用方法も提供される。【化１】TIFF2023545741000135.tif29138

Description

本発明は、ジアシルグリセリドＯ－アシルトランスフェラーゼ２（「ＤＧＡＴ２」）を阻害し、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患（例えば慢性腎疾患及び心不全）、及び関連する疾患及び状態を予防し、治療し、又は克服剤として作用する上で有用であり得る新規な医薬化合物、並びにそのような化合物の製造方法及びそのような化合物及び医薬担体を含む医薬組成物に関するものである。
トリアシルグリセロール類（「ＴＧ」）は、生命体におけるいくつかの機能に貢献している。ＴＧ類のそのような機能の一つは、エネルギー貯蔵におけるものである。ＴＧ類は、膜脂質合成においても役割を有する。細胞におけるＴＧ合成は、過剰の脂肪酸（「ＦＡ」）の可能な毒性効果からその細胞を保護することができる。腸細胞及び肝細胞において、ＴＧ類は、組織間にＦＡを輸送するリポタンパク質の集合及び分泌のために合成される。ＴＧ類は、皮膚表面水バリアにおいて役割を有しており、脂肪組織におけるＴＧ類は生命のための絶縁を提供する。
グリセロールリン酸経路及びモノアシルグリセロール経路が、ＴＧ生合成の主要経路である。しかしながら、ＴＧ合成における最終段階には、脂肪酸アシル－ＣｏＡ及びジアシルグリセロール（「ＤＧ」）の反応によるＴＧの形成が関与している。その反応は、アシル－ＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（「ＤＧＡＴ」）酵素によって触媒される。これまで、二つのＤＧＡＴ酵素、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２が確認されている。ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２は同一の反応を触媒するが、それらは、ＤＮＡ及びタンパク質配列のレベルで大きく異なる。ＤＧＡＴ２は、イン・ビトロアッセイで内因性脂肪酸を利用してＴＧを合成することができるが、ＤＧＡＴ１は外因性脂肪酸により依存しているように思われる（Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，４９，２２８３）。ＤＧＡＴ２の不活性化は細胞質脂質滴の成長を損なったが、ＤＧＡＴ１の不活性化は反対の効果を発揮する（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１５，３５，１０８０）。
ＤＧＡＴ２は胞体の内在性膜タンパク質であり、脂肪組織及び肝臓で強力に発現される。ＤＧＡＴ２は、イン・ビボでＴＧ恒常性を制御する支配的ＤＧＡＴ酵素であると思われる。ＤＧＡＴ２欠乏マウスは、誕生からわずか数時間しか生存しない。他方、ＤＧＡＴ１欠乏マウスは生存可能である（Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，４９，２２８３）。
この周産期致死性表現型にもかかわらず、ＤＧＡＴ２の代謝的役割が、ほとんどの場合で、齧歯類におけるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を利用しようとして理解されてきた。この状況で、ＤＧＡＴ２遺伝子特異的ＡＳＯによるｏｂ／ｏｂマウスにおけるＤＧＡＴ２ノックダウンにより、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）における用量依存性低下並びに血漿ＴＧ、総コレステロール及びＡｐｏＢにおける低下を生じた（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００８，１７８１，９７）。同じ研究で、ｏｂ／ｏｂマウスのＤＧＡＴ２アンチセンスオリゴヌクレオチド処理が、体重増加、脂肪重量及び肝臓ＴＧ含有量の低下を示した（同上）。別の研究で、ｏｂ／ｏｂマウスのアンチセンス処理によって、肝脂肪変性及び高脂血症が改善した（Ｙｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２，３６２）。別の研究で、ラットにおけるＤＧＡＴ２のノックダウンによって、食餌性肝脂肪変性及びインスリン耐性が改善されることが示された。ＤＧＡＴ１に対するＡＳＯは同様の有益な効果をもたらさなかったので、これらの効果はＤＧＡＴ２の阻害に特有のものであると思われる。これらの所見の背後にある分子メカニズムはまだわかっていないが、収集されたデータは、ＤＧＡＴ２の抑制が脂質合成遺伝子（ＳＲＥＢＰ１ｃ、ＡＣＣ１、ＳＣＤ１、及びｍｔＧＰＡＴ）の発現の減少及び酸化／発熱遺伝子（ＣＰＴ１、ＵＣＰ２）の発現の増加に関連していることを示唆している（ＣＰＴ１、ＵＣＰ２）（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２，２２６７８）。
上記を考慮すると、ＤＧＡＴ２の阻害薬は、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患（例えば、慢性腎疾患及び心不全）及び関連する疾患及び状態などの代謝症候群のスペクトルに関連する疾患を治療する上で有用である。
ＤＧＡＴ２阻害剤化合物は、Ｗ０２０２１０６４５９０、ＷＯ２０１６０３６６３３、ＷＯ２０１６０３６６３６、ＷＯ２０１６０３６６３８、ＷＯ２０１８０９３６９６、ＷＯ２０１８０９３６９８、ＷＯ２０１３１５０４１６、ＵＳ２０１５０２５９３２３、ＷＯ２０１５０７７２９９、Ｗ０２０１７０１１２７６、ＷＯ２０１８０３３８３２、ＵＳ２０１８０１６２８、Ｗ０２００３０５３３６３に記載されている。
Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，４９，２２８３ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１５，３５，１０８０ Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００８，１７８１，９７ Ｙｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２，３６２ Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２，２２６７８
本発明は、ＤＧＡＴ２阻害薬である、式Ｉによって表される化合物：
Figure 2023545741000002
並びにそれの薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグに関するものである。
式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患（例えば慢性腎疾患及び心不全）及び関連する疾患及び状態を治療するためのこれら化合物の使用方法であって、処置を必要とする患者に対して式Ｉの化合物を投与することを含む方法も提供される。
式Ｉ
本開示は、下記構造式Ｉを有する化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure 2023545741000003
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立にＮ又はＣ（Ｒ５）から選択され；
Ｒ１は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６で置換されているフェニル、又は
（２）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６で置換されている。］、又は
（３）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６で置換されている。］
であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されているフェニル、
（２）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されている。］、
（３）置換されていないかハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又は－ＣＮでモノ置換若しくはジ置換されていても良いＣ１－６アルキル、
（４）置換されていないかＣ１－３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又はＣＮでモノ置換若しくはジ置換されていても良い（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（５）－（Ｃ３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環［前記複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］、
（７）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている－ＣＨ２－アリール、
（８）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されている－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、又は
（９）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されている－ＳＯ２－アリール
であり；
Ｒ３は、
（１）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４～７員複素環、
（２）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール、
（３）－（Ｃ１－６）アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールである。］、
（４）－（Ｃ１－６）アルキル－アリール、
（５）－（Ｃ１－６）アルキル－複素環［前記複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環である。］、
（６）－（Ｃ１－６）アルキル、
（７）－（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（８）－（Ｃ１－６）ヒドロキシアルキル、
（９）－（Ｃ１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ８ａＲ８ｂ、又は
（１０）－（Ｃ１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－３）アルキル
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環は置換されていないか１、２若しくは３個のＲ９で置換されており、各アルキルは置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１０で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１－３）アルキル
であり、
又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式複素環を形成しており、前記複素環は置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１１によって置換されており、
存在する場合、各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１－６）アルキル、
（３）（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（４）（Ｃ１－６）ハロアルキル、
（５）シアノ、又は
（６）ハロゲン
から選択され、
存在する場合、各Ｒ６は、独立に
（１）シアノ、
（２）ハロゲン、
（３）－ＯＣ１－６アルキル、
（４）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル若しくはＯＨで置換されていても良い（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（５）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（６）－Ｏ（Ｃ３－６）シクロアルキル［前記シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル若しくはＯＨで置換されていても良い。］、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｎ（Ｒ１１）２、
（９）（Ｃ１－６）ハロアルキル－、
（１０）－Ｏ（Ｃ１－６）ハロアルキル、
（１１）－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、
（１２）－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル、
（１３）－ＳＣ１－６アルキル、
（１４）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
（１５）－ＳＣ１－６ハロアルキル、又は
（１６）（Ｃ１－６）アルキル
から選択され；
存在する場合、各Ｒ７は、独立に
（１）（Ｃ１－３）アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ１－６）アルコキシ－、
（４）（Ｃ１－６）ハロアルキル－、又は
（５）ヒドロキシ
から選択され；
存在する場合、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立に
（１）水素、
（２）（Ｃ１－３）アルキル、又は
（３）（Ｃ３－７）シクロアルキル
から選択され；
存在する場合、各Ｒ９は、独立に
（１）（Ｃ１－３）アルキル、
（２）（Ｃ１－３）ハロアルキル－、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（５）Ｎ（Ｒ１１）２、
（６）ヒドロキシ、
（７）（Ｃ１－３）アルコキシル－、
（８）シアノ、又は
（９）ハロゲン
から選択され；
存在する場合、Ｒ１０は、独立に
（１）（Ｃ１－３）アルコキシ－、
（２）ヒドロキシ、
（３）ハロゲン、
（４）（Ｃ１－３）ハロアルキル－、又は
（５）Ｎ（Ｒ１１）２
から選択され；
Ｒ１１は、存在する場合、独立に
（１）水素、又は
（２）（Ｃ１－３）アルキル
である。
本開示の実施形態１では、Ｒ１が、
ａ）独立にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、ＯＣ３－６シクロアルキル、－ＳＣ１－３アルキル、－ＳＣ１－３ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いフェニル［前記シクロアルキルはハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。］；
ｂ）独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル又はＣＮから選択される１～３個の置換基で置されていても良い１個若しくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール［前記シクロアルキルがシクロプロピルである場合、そのシクロプロピルはハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。］；
ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ若しくはＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、１～４個の窒素原子又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；又は
ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないかハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルで置換されている、］
である、式Ｉの化合物又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２では、Ｒ１がアルキルではない、式Ｉの化合物、又は実施形態１の化合物又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３ａでは、Ｒ１が、
ａ）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、ＮＣ１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣ１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、ＯＣ１－３アルキル、又はＯＣ１－３ハロアルキルで置換されていても良いフェニル［前記シクロアルキルはさらに、ハロゲンで置換されていても良い。
］；
ｂ）独立にハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、又はＯＣ１－３ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリジル；
ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４個の窒素原子又はヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、又は
ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないかハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルで置換されている。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３ｂでは、Ｒ１が、
ｅ）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、又はＯＣ１－３ハロアルキルで置換されていても良いフェニル［前記シクロアルキルはさらに、ハロゲンで置換されていても良い。］；
ｆ）独立にハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、又はＯＣ１－３ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリジル；
ｇ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４個の窒素原子又はヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、又は
ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないかハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルで置換されている。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４ａでは、Ｒ１が、
ａ）独立にＦ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、Ｏ－シクロプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いフェニル［前記シクロプロピルはさらに、１～３個のＦで置換されていても良い。］；
ｂ）独立にＯＣ（Ｆ）２（ＣＨ３）、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、又はシクロプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリジル；
ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４個の窒素原子又はヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；又は
ｄ）ＣＨ３で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む８～１０員縮合ヘテロアリール
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４ｂでは、Ｒ１が、
ａ）独立にＦ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、Ｏ－シクロプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いフェニル［前記シクロプロピルはさらに、１～３個のＦで置換されていても良い。］；
ｂ）独立にＯＣ（Ｆ）２（ＣＨ３）、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、又はシクロプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリジル；
ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で独立に置換されていても良い、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個の窒素原子又はヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；又は
ｄ）Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む８～１０員縮合ヘテロアリール
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５ａでは、Ｒ１が
Figure 2023545741000004
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５ｂでは、Ｒ１が、
Figure 2023545741000005
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態６ａでは、Ｒ１が、置換されていないか独立にＦ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、前記シクロプロピルはさらに、１～３個のハロゲン原子で置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態６ｂでは、Ｒ１が、置換されていないか独立にＦ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、前記シクロプロピルがさらに、１～３個のハロゲン原子で置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態７ａでは、Ｒ１が１個のＮを含む５員若しくは６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが置換されていないか独立にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、又はシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態７ｂでは、Ｒ１が１個のＮを含む５員若しくは６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが置換されていないか独立にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、又はシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態８では、Ｒ１が
Figure 2023545741000006
である、前記のいずれかの式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つの化合物、又は薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態９では、Ｒ１が
Figure 2023545741000007
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１０では、Ｒ１が
Figure 2023545741000008
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１１では、Ｒ１が
Figure 2023545741000009
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１２では、Ｒ１が
Figure 2023545741000010
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１３では、Ｒ１が
Figure 2023545741000011
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１４では、Ｒ１が
Figure 2023545741000012
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１５ａでは、Ｒ２が
（１）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル、又はＯＨでモノ置換若しくはジ置換されていても良い０～１個の酸素原子及び／又は０～２個の窒素原子を含む４～６員ヘテロアリール、
（２）置換されていないかハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又は（Ｃ３－６）シクロアルキル、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良いＣ１－６アルキル、
（３）Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、又はＣＦ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良いＣ３－６シクロアルキル、
（４）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル、又はＯＨでモノ置換若しくはジ置換されていても良い０～１個の酸素原子及び／又は０～２個の窒素原子を含む４～６員複素環、
（５）Ｃ１－６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いフェニル、又は、
（６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、又はＳ（Ｏ）２－フェニル
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１４、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１５ｂでは、Ｒ２が、
（１）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル、又はＯＨでモノ置換若しくはジ置換されていても良い０～１個の酸素原子及び／又は０～２個の窒素原子を含む４～６員ヘテロアリール、
（２）置換されていないかハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又は（Ｃ３－６）シクロアルキルでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良いＣ１－６アルキル、
（３）Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、又はＣＦ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良いＣ３－６シクロアルキル、
（４）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル、又はＯＨでモノ置換若しくはジ置換されていても良い０～１個の酸素原子及び／又は０～２個の窒素原子を含む４～６員複素環、
（５）Ｃ１－６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いフェニル、又は
（６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１４、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１６ａでは、Ｒ２が、
（１）Ｃ１－３アルキル又はハロゲンで置換されていても良い、２個のＮ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、
（２）ハロゲンで置換されているフェニル、
（３）Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル［各アルキル又はシクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、又はＣＮでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、
（４）ＯＨで置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員飽和複素環、
（５）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、又はＣ１－３アルキルでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０個若しくは１個の酸素原子及び０個若しくは１個の窒素原子を含む６員飽和複素環、又は
（６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル又はＳ（Ｏ）２－フェニル
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１５のいずれか一つ又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１６ｂでは、Ｒ２が、
（１）Ｃ１－３アルキル又はハロゲンで置換されていても良い、２個のＮ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、
（２）ハロゲンで置換されているフェニル、
（３）Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル［各アルキル又はシクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又はＣＮでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、
（４）ＯＨで置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員飽和複素環、
（５）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、又はＣ１－３アルキルでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０個若しくは１個の酸素原子及び０個若しくは１個の窒素原子を含む６員飽和複素環、又は
（６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１５のいずれか一つ又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１７では、Ｒ２が、
（１）ハロゲンで置換されているフェニル、
（２）Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル［各アルキル又はシクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、又は
（３）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、又はＣ１－３アルキルでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０個若しくは１個の酸素原子及び０個若しくは１個の窒素原子を含む６員飽和複素環である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１８ａでは、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３－６複素環、Ｃ３－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２－フェニル、Ｃ１－６アルキル－フェニルであり、前記アルキルが１～３個のハロゲン又はＣＦ３で置換されていても良く、前記フェニルがハロゲンで置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１８ｂでは、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３－６複素環であり、前記アルキルが１～３個のハロゲン又はＣＦ３で置換されていても良く、前記フェニルがハロゲンで置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態１９では、Ｒ２がハロゲンで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２０では、Ｒ２がＣ１－６アルキルである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２１では、Ｒ２が１～３個のハロゲン又はＯＨで置換されていても良いＣ１－６アルキルである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２２では、Ｒ２がＣ１－６ハロアルキルである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２３では、Ｒ２がＣ１－６アルキル－ＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２４では、Ｒ２がＣ３－６シクロアルキルである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２５では、Ｒ２が
Figure 2023545741000013
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２６では、Ｒ２が
Figure 2023545741000014
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２７では、Ｒ２が
Figure 2023545741000015
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６若しくはそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２８では、Ｒ２が
Figure 2023545741000016
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１６のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態２９では、Ｒ３が、
（１）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４～７員複素環、
（２）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール、
（３）－（Ｃ１－６）アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールである。］、
（４）－（Ｃ１－６）アルキル－アリール、
（５）－（Ｃ１－６）アルキル－複素環［前記複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環である。］、
（６）－（Ｃ１－６）アルキル、
（７）－（Ｃ３－６）シクロアルキル、又は
（８）（Ｃ１－６）ヒドロキシアルキル
であり、
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ９で置換されており、各アルキルが置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１０で置換されている、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２５のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３０では、Ｒ３が、
（１）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４～６員複素環、
（２）－（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（３）（Ｃ１－６）ヒドロキシアルキル
であり、又は
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ９で置換されており、各アルキルが、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１０で置換されている、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２６のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３１では、Ｒ３が、
（１）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ０－６アルキル（ＯＨ）でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
（２）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル（ＯＨ）又はオキソでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子又は１個の酸素原子を含む４～６員複素環、又は
（３）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルはハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２７のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３２では、Ｒ３が、
（１）Ｆ又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
（２）オキソ、ＣＨＦ２又はＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子を含む４～６員複素環、
（３）ＣＨ３又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員若しくは６員複素環、
（４）Ｃ１－６アルキル－複素環［前記複素環は、ＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員複素環である。］、
（５）Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、２個の窒素原子を含み、ＣＨ２ＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、
（６）ＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、２個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む５員ヘテロアリール、又は
（７）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルは、ハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２８のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３３では、Ｒ３が、
（１）Ｆ又はＯＨで置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
（２）オキソ又はＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子を含む４～６員複素環、
（３）ＣＨ３又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員若しくは６員複素環、又は
（４）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルは、ハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２８のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３４ａでは、Ｒ３が、
（１）Ｆ又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
（２）オキソ、ＣＨＦ２又はＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子を含む４～６員複素環、
（３）ＣＨ３又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員若しくは６員複素環、
（４）ＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含むＣ１－６アルキル－複素環、
（５）Ｃ０－６アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは２個の窒素原子及び０～１個の硫黄原子を含み、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、又は
（６）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルは、ハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３４ｂでは、Ｒ３が、
（１）Ｆ又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
（２）オキソ又はＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子を含む４～６員複素環、
（３）ＣＨ３又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員若しくは６員複素環、又は
（４）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルは、ハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３５ａでは、Ｒ３が
Figure 2023545741000017
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３５ｂでは、Ｒ３が、
Figure 2023545741000018
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３６では、Ｒ３が
Figure 2023545741000019
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３７では、Ｒ３が
Figure 2023545741000020
である式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は、前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３８では、Ｒ３が
Figure 2023545741000021
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態３９では、Ｒ３が
Figure 2023545741000022
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～２９のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４０では、Ｒ４がＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３７、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４１では、Ｒ５がＨ、ハロゲン又はＣＮである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３８、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４２では、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３８、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４３では、Ｒ６が
（１）シアノ、
（２）ハロゲン、
（３）－ＯＣ１－６アルキル、
（４）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル又はＯＨで置換されていても良い（Ｃ３－６）シクロアルキル、
（５）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
（６）－Ｏ（Ｃ３－６）シクロアルキル［前記シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１－３アルキル又はＯＨで置換されていても良い。］、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｎ（Ｒ１１）２、
（９）（Ｃ１－６）ハロアルキル－、
（１０）－Ｏ（Ｃ１－６）ハロアルキル－、
（１１）－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、
（１２）－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル、
（１３）－ＳＣ１－６アルキル、
（１４）－ＳＣ１－６ハロアルキル、又は
（１５）（Ｃ１－６アルキル）
である、式Ｉの化合物、又は実施形態１６～４２、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４４ａでは、Ｒ６がハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、ＯＣ３－６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、ＮＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－６アルキルであり、前記シクロアルキルがハロゲンで置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１５～４２、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４４ｂでは、Ｒ６がハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、ＯＣ３－６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであり、前記シクロアルキルがハロゲンで置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１５～４２、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４５では、Ｒ６がＣ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであり、前記シクロアルキルがさらに１～３個のＦで置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１５～４２、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４６ａでは、Ｒ６がＦ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピル、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、前記シクロプロピルがさらに、１～３個のハロゲン原子で置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１５～４２、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４６ｂでは、Ｒ６がＦ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピルであり、前記シクロプロピルがさらに１～３個のハロゲン原子で置換されていても良い、式Ｉの化合物、又は実施形態１５～４２、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４７では、Ｒ７がハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１５及び２９～４６、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４８では、Ｒ７がＦ、ＣＦ３、又はＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～１５及び２９～４６、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態４９では、Ｒ８ａがＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４５、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５０では、Ｒ８ｂがＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～４６、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５１では、Ｒ９が＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、又はＣ１－６アルキルＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３０、４０～５０、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５２では、Ｒ９がＯ２、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルキルＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３０、４０～５０、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５３ａでは、Ｒ９がＯ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２ＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３０、４０～５０、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５３ｂでは、Ｒ９が＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＨ２ＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３０、４０～５０、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５４では、Ｒ１０が＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ１－６アルキルＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３０、４０～５３、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５５では、Ｒ１０が＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＨ２ＯＨである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～３０、４０～５３、又はそれの一つのクラス、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５６では、ＸがＮであり、ＹがＣ（Ｒ５）であり、ＺがＣ（Ｒ５）である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５７では、ＸがＣ（Ｒ５）であり、ＹがＮであり、ＺがＣ（Ｒ５）である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５８では、ＸがＣ（Ｒ５）であり、ＹがＣ（Ｒ５）であり、ＺがＮである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態５９では、Ｘ、Ｙ及びＺがＣ（Ｒ５）である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態６０では、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣ（Ｒ５）である、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態６１では、ＸがＮであり、ＹがＣ（Ｒ５）であり、ＺがＮである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態６２では、ＸがＣ（Ｒ５）であり、ＹがＮであり、ＺがＮである、式Ｉの化合物、又は実施形態１～５１のいずれか一つ、又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
実施形態６３では、本発明は、下記の実施例１～１２９のいずれか一つに記載の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態６４では、本発明は、
Figure 2023545741000023
である、化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態６５では、本発明は、
Figure 2023545741000024
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態６６では、本発明は、
Figure 2023545741000025
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態６７では、本発明は、
Figure 2023545741000026
実施形態６８では、本発明は、
Figure 2023545741000027
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態６９では、本発明は、
Figure 2023545741000028
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７０では、本発明は、
Figure 2023545741000029
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７１では、本発明は、
Figure 2023545741000030
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７２では、本発明は、
Figure 2023545741000031
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７３では、本発明は、
Figure 2023545741000032
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７４では、本発明は、
Figure 2023545741000033
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７５では、本発明は、
Figure 2023545741000034
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７６では、本発明は、
Figure 2023545741000035
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７７では、本発明は、
Figure 2023545741000036
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
実施形態７８では、本発明は、
Figure 2023545741000037
である化合物、又はそれの薬学的に許容される塩である。
本発明の実施形態７９では、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、
Figure 2023545741000038
Figure 2023545741000039
Figure 2023545741000040
Figure 2023545741000041
Figure 2023545741000042
Figure 2023545741000043
である。
本発明の実施形態８０では、前記式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、
（Ｒ）－１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－イソプロポキシフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－１－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－エトキシフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、 ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－シクロプロピルフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（シクロプロポキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－プロピル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－シクロヘキシル］－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－プロピル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－シクロブチル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－シクロペンチル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－エチル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－エチル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－シクロプロピル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－（ｓｅｃ－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｓｅｃ－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｓｅｃ－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｒ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－［５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－［５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド、
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｓ）－６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（４－アセトアミド－３－ヒドロキシフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（５－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－シアノフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－カルバモイルフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（３－（メチルチオ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、又は
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（フェニルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
である。
本発明は、本明細書で定義の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
１実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む組成物である。
本発明はまた、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び治療上有効量の少なくとも一つの他の医薬有効成分（例えば、化学療法剤）を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び治療上有効量の少なくとも一つの他の医薬有効成分（例えば、化学療法剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
１実施形態において、本発明は、許容される担体及び式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、慢性腎疾患若しくは心不全などの心腎臓疾患を治療するための組成物を提供する。
１実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、慢性腎疾患若しくは心不全などの心腎臓疾患を治療するための組成物を提供する。
１実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、慢性腎疾患若しくは心不全などの心腎臓疾患を治療するための組成物を提供する。
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者における肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、慢性腎疾患若しくは心不全などの心腎臓疾患を治療する方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者における肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、慢性腎疾患若しくは心不全などの心腎臓疾患を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を提供する。
前記本発明の方法は、少なくとも一つの本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む方法を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療するための医薬の製造のための式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用を含む。
「アルキル」は、記されている場合は特定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。数が特定されていない場合、直鎖アルキル基の場合は１～６個の炭素原子が意図され、分岐アルキル基の場合は及び３～７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどがある。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、以下のように定義される「Ｃ１－４アルキル」のすべてに加えて、５若しくは６個の炭素原子を有する、すべての可能な異性体を含む、直鎖若しくは分岐アルキル基を含む。「Ｃ１－６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、全ての可能な異性体を含む直鎖若しくは分岐アルキル基を意味し、ヘキシル及びペンチル異性体のそれぞれを含むＣ１－６アルキルに包含されるアルキル基のそれぞれ並びにｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル（ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、総称して「Ｃ４アルキル」；Ｂｕ＝ブチル）、ｎ－及びｉ－プロピル（プロピル、ｉ－プロピル、総称して「Ｃ３アルキル」；Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）を含む。アルキル基に一般的に使用される略称を本明細書を通じて使用し、例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３又は例えば
Figure 2023545741000044
のような末端基として延長された結合である記号によって表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができる等である。例えば、下記構造：
Figure 2023545741000045
は、等価な意味を有する。Ｃ１－６アルキルは、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。数が特定されていない場合、直鎖若しくは分岐アルキル基については１～６個の炭素原子が意図される。
「アルコキシ」は、酸素に連結したアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどがある。
「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環部分を指す。１実施形態において、アリール基は、約６～１０個の環炭素原子を含む。単環式アリール環にはフェニルなどがあるが、これに限定されるものではない。多環式環には、ナフチル及びフェニルがＣ５－７シクロアルキル環又はＣ５－７シクロアルケニル環と縮合している二環式環などがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、本明細書で定義される１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。結合は、任意の環の炭素原子のいずれかを介してであることができる。
「縮合アリール」は、複素環又はシクロアルキルと縮合したアリール環を指す。
「ハロゲン」又は「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などがある。
「シクロアルキル」は、約３～１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式環系を指す。原子数が指定されていない場合、３～１０個の炭素原子が意図される。シクロアルキルは縮合して、１～３個の炭素環を形成することもできる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどがある。シクロアルキル基は、置換されていないか、同一若しくは異なっていてもよく、本明細書で定義された通りである１以上の環系置換基で置換されている。「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルのそれぞれが含まれる。シクロアルキルがアルキル基上の置換基である場合、そのシクロアルキル置換基は、アルキル基における任意の利用可能な炭素に結合していることができる。下記のものは、置換基が太字のシクロプロピルである、アルキル基上の－Ｃ３－６シクロアルキル置換基を示したものである。
Figure 2023545741000046
「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１以上がハロゲンで置き換わっている、本明細書で定義のアルキル基を指す。１実施形態において、ハロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の非限定的な例には、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ及びＣＣｌ３などがある。「Ｃ１－６ハロアルキル」又は「ハロＣ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素を有するハロアルキル基を指す。
「ハロアルコキシ」、「ハロアルキル－Ｏ」及び「ハロ（Ｃ１－６）アルコキシ」などの誘導体は互換的に使用され、酸素原子を介して連結されたハロ置換されたアルキル基を指す。
ハロアルコキシには、モノ置換された及び複数ハロ置換されたアルコキシ基などがある。例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、及びブロモメトキシにはＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＦ３、及びＯＣＦ２ＣＨＦ２も含まれる。
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、環中の１以上の原子、ヘテロ原子が炭素以外の元素である単環式環構造を指す。
ヘテロ原子は、代表的には、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子である。複数のヘテロ原子を含む複素環は、異なるヘテロ原子を含み得る。二環式環部分には、縮合、スピロ環式及び架橋二環式環などがあり、環のいずれでも１以上のヘテロ原子を含むことができる。分子の残りの部分に結合した環は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。二環式複素環のいずれの環も、飽和、部分不飽和、又は不飽和であることができる。複素環は、環炭素原子、環酸素原子又は環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。複素環基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシラン、又はアジリジンなどがある。
「二環式複素環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「二環式複素環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「二環式複素環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、別の環系に縮合した複素環を指す。縮合は架橋されていても架橋されていなくてもよい。
断りのない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、各環に最大１０個の原子の安定な単環式、二環式又は三環式環を表し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル及びテトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「縮合ヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールと縮合したヘテロアリールである。
「オキソ」は、二重結合によって原子に連結された酸素を意味する。オキソ基の例は、ケトン、スルホキシド、スルホン及びサルフェートにおける二重結合酸素である。
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ（Ｃ１－３）アルキル」は、ヒドロキシル（－ＯＨ）基によって置き換わった１以上の水素原子を有するアルキル基を意味する。
「シアノアルキル」は、シアノ（－ＣＮ）基によって置き換わった１以上の水素原子を有するアルキル基を意味する。
「ヒドロキシハロアルキル」は、ヒドロキシル（－ＯＨ）基によって置き換わった１以上の水素原子、及びハロゲンによって置き換えられた１以上の水素原子を有するアルキル基を意味する。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、ヒドロキシル（－ＯＨ）基によって置き換わった１以上の水素原子を有する環状アルキル基を意味する。
「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製造品、並びに特定の成分を特定の量で組み合わせることから直接又は間接に生じる任意の製造物を包含することを意図している。
「少なくとも一つ」という用語は、１以上を意味する。本発明の化合物の数に関する「少なくとも一つ」の意味は、化学療法剤の数に関する意味とは無関係である。
「化学療法剤」という用語は、がんを治療するための薬剤（医薬品又は医薬有効成分）（すなわち、抗腫瘍剤）を意味する。
「有効量」という用語は、「治療上有効量」を意味する。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床関係者によって求められている、組織、系、動物又はヒトにおいて生理的応答又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。
「がんを治療する」又は「がんの治療」という用語は、がん状態に苦しむ哺乳動物への投与を指し、がん細胞を死滅させることによってがん状態を緩和する効果を指し、またがんの増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果も指す。
本明細書で言及されている場合を除き、本明細書で使用される「炭素環」という用語（及び「炭素環」又は「カルボシクリル」などのその変形）は、別段の断りがない限り、Ｃ３からＣ６の単環式環、例えばＣ３－６単環式炭素環を指す。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子で分子の残りの部分に結合することができる。飽和炭素環には、例えば「シクロアルキル」環、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどが含まれる。不飽和炭素環には、例えば下記のものなどがある。
Figure 2023545741000047
断りのない限り、「飽和複素環」という用語は、安定な４～７員の単環式ヘテロ原子含有環系を指し、これは、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１～４個のヘテロ原子とからなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。特に有用なものは、１個若しくは２個の窒素原子と組み合わせた１個の酸素若しくは硫黄、１～４個の窒素原子、又は１個の酸素若しくは硫黄を含む環である。複素環は、安定な構造の作成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合していることができる。代表的な例には、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、トリチアン、アゼパン、オキセパン、チエパン及びホモピペラジンなどがある。例えば、「飽和６員複素環」は、安定な６員単環式ヘテロ原子含有環系である。飽和６員複素環の１例はピペリジンである。同様に、限定するものではないが、「飽和４員複素環」は、安定な４員単環式ヘテロ原子含有環系である。
本明細書で断りがない限り、「不飽和複素環」という用語は、指定数の原子環員（例えば、５員）、例えば指定数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子）を有する単環式不飽和複素環、例えば、１個の窒素（ピロール）、１個の酸素（フラン）又は１個の硫黄（チオフェン）原子を含む５員環、１個の窒素と１個の硫黄原子を含む５員環（チアゾール）、１個の窒素と１個の酸素原子を含む５員環（オキサゾール又はイソオキサゾール）、２個の窒素原子を含む５員環（イミダゾール又はピラゾール）、３個の窒素原子を含む５員芳香環（トリアゾール）、１個の酸素、１個の窒素若しくは１個の硫黄原子を含む５員芳香環、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員芳香環（例えば、オキサゾール）を指す。
さらなる例は、チオフェン、イミダゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、及びイソキサゾールである。例えば、「不飽和６員複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む６個の原子環員を含む６員環である。同様に、「不飽和５員複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む５個の原子環員を含む５員環である。
「安定な」化合物は、調製及び単離することができ、その構造及び特性が、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的又は予防的投与）のためにその化合物の使用が十分可能な期間にわたり本質的に変化しないでいる又は変化しないようにすることができる化合物である。
本開示の化合物は、式Ｉ及びそれの実施形態によって包含される安定な化合物に限定される。例えば、式Ｉで定義される特定の部分は、置換されていなくても置換されていてもよく、後者は、その部分について化学的に可能であり、安定な化合物をもたらす置換パターン（すなわち、置換基の数及び種類）を包含することを意図している。
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、指定された群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在する環境下での指定された原子の通常の価数を超えてはならず、その置換によって安定な化合物となるものである。複数の置換基部分が開示又は特許請求される場合、その置換された化合物は、開示又は特許請求される置換基部分の１以上によって、１回又は複数回独立に置換され得る。独立して置換されるとは、（２以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことが理解される。置換されていても良いとは、指定された任意の置換基を含む化合物、並びにその任意の置換基を含まない化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、波線：
Figure 2023545741000048
は、化合物の残りの部分への結合箇所を示す。
環原子が、例えば
Figure 2023545741000049
のように「Ｘ」などの可変要素によって表される場合、その可変要素は、その原子に関連する環結合を描くことなく、可変要素の環位置に位置する原子を示すことによって定義される。たとえば、上記の環におけるＸが窒素である場合、その定義は「Ｎ」を示し、それに関連する結合は表示されない。たとえば、「＝Ｎ－」は表示しない。同様に、Ｘが臭化物で置換された炭素原子である場合、その定義は「Ｃ－Ｂｒ」を示し、それに関連する結合を描かない。例えば、
Figure 2023545741000050
 は描かない。
本発明は、プロドラッグ及び溶媒和物として作用する式Ｉの化合物の誘導体も含む。本発明の範囲内の化合物へのイン・ビボでの変換をもたらす本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾もまた、本発明の範囲内である。プロドラッグは、患者への投与後、通常の代謝プロセス又は化学プロセスによって、血液中での加水分解などによって体内で式Ｉの化合物に変換される。そのようなプロドラッグには、高いバイオアベイラビリティ、組織特異性及び／又は細胞送達を示して、Ｉの化合物の薬剤吸収を改善するものなどがある。そのようなプロドラッグの効果は、親油性、分子量、電荷、及び薬物の透過特性を決定する他の物理化学特性などの物理化学特性の改変によって生じ得るものである。
例えば、エステルは、任意に、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、又は化合物中の利用可能なヒドロキシル基でのエステルの形成によって作ることができる。同様に、不安定なアミドを作ることができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にイン・ビボで加水分解されて酸（又は変換が起こる流体又は組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ－）又はヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように調製することができることから、本発明の範囲内に包含される。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解度又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が含まれる。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例には、－Ｃ１－６アルキルエステル及びフェニルエステルで置換された－Ｃ１－６アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）珪藻土は珪藻土であり、「セライト（ｃｅｌｉｔｅ）」と称することができる。可変要素（例えば、Ｒ１など）がいずれかの構成要素又は式Ｉ若しくは本明細書における他の一般式において複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。本発明の化合物を選ぶに当たり、各種置換基、すなわちＲ１などを、化学構造の連結性及び安定性についての公知の原則に一致するように選択すべきであることは当業者であれば認識しているであろう。逆の内容が明瞭が記載されていない限り、命名された置換基による置換は、環中の任意の原子上で許容されるが（例えば、アリール、ヘテロアリール環、又は飽和複素環）、ただし、そのような環置換は化学的に許容され、安定な化合物となるものとする。
留意すべき点として、化学名と構造の間に矛盾がある場合は、構造が優先すると理解される。
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含み得ることから、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は全て、互いに独立に、Ｓ配置又はＲ配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式において直線として描かれている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがってエナンチオマー及びそれの混合物の両方が当該式に包含されることが理解される。同様に、化合物名がキラル炭素のキラル指定なしに記載されている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって個々のエナンチオマー及びその混合物がその名称に包含されることが理解される。特定の立体異性体又はそれの混合物の製造は、そのような立体異性体又は混合物が得られた実施例において特定することができるが、これは決して、すべての立体異性体及びその混合物が本発明の範囲内にあることを包含することを制限するものではない。
本発明の化合物は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー並びにあらゆる比率での２以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含むものである。従って、エナンチオマーは、ラセミ体の形態の、及び二つのエナンチオマーのあらゆる比率での混合物の形態の、左旋性及び右旋性化学鏡像体双方としての、エナンチオマー的に純粋な形態の本発明の対象である。シス／トランス異性の場合には、本発明は、シス型及びトランス型の両方、並びにこれらの形態のあらゆる比率での混合物を含む。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての立体異性体型を包含するものである。
構造式Ｉの化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＡｃ又はその混合物からの分別結晶化によって、又は光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。任意に、立体異性体の分離の前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成時に中間段階で行うことができるか、最終ラセミ生成物について行うことができる。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。別法として、式Ｉの化合物のいずれかの立体異性体又は異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。本発明は、全てのそのような異性体、並びにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異体及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物など）及び溶媒和塩を含む。
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、引き続いて分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該分野で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載された式Ｉの化合物については、別段の記載がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものである。
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合の移動を伴う水素の異なる結合点を有する互変異体として存在することができる。例えば、ケトン及びそれらのエノール形態はケト－エノール互変異体である。個々の互変異体並びにその混合物は、本発明の式Ｉの化合物に含まれる。
構造式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を呈することができ、又は原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で支配的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本明細書に記載及び特許請求される本発明は、構造式Ｉの化合物並びにそれらの実施形態の全ての好適な同位体バリエーションを含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型はプロチウム（１Ｈ）及び重水素（本明細書ではＤとも示される２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見られる支配的な水素同位体である。重水素についての豊富化が、イン・ビボ半減期の増大、又は用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、又は生体試料の特性決定のための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた従来の技術によって、又は適切な同位体的に豊富化された試薬及び／又は中間体を用いて、本明細書における図式及び実施例に記載のものに類似のプロセスによって、不要な実験を行うことなく製造することができる。
構造式Ｉの化合物が、薬学的に許容される塩として、又は遊離化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩への前駆体として使用される場合、又は他の合成操作では薬学的に許容されるものではない塩として製造され得ることは理解されよう。実施例の化合物などの本発明の化合物は、生理的適合性が低いために医薬での使用には直接適さないが、例えば化学反応用又は生理的に許容される塩の製造用の中間体として使用可能である式Ｉの化合物の全ての塩も含み得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸などの薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から製造される塩を指す。
「医薬として許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで通常は製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のもの：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適なそれの医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、酸性化合物の塩には、次のもの：アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。
式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド及びアンモニア、有機塩基若しくは別の形での塩基性アミノ酸などの塩基性試薬と、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は任意に置換されたアンモニウム塩を形成する。
医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級及び３級アミン類、環状アミン類、ジシクロヘキシルアミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。また、塩基性窒素含有基が、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジル及びフェネチルなどのアラルキルハライド及びその他などの薬剤で四級化されていても良い。
立体異性体型を含む、塩形成することができる式Ｉの化合物からの薬理学的に許容される塩の調製は、例えば、本発明の化合物を当量及び所望の酸、塩基などを含む溶液と混合し、次に塩の濾過又は溶媒留去によって所望の塩を回収することによる等の公知の方法で実施される。本発明の化合物及びそれの塩は、水、エタノール又はグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩及び塩基との塩を同時に形成することができる。
式Ｉの化合物が同時に分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩型に加えて、内部塩又はベタイン（両性イオン）も含む。当業者には公知である一般的方法によって、例えば溶媒若しくは分散媒中での有機若しくは無機の酸若しくは塩基との組み合わせによって、又は他の塩からの陰イオン交換又は陽イオン交換によって式Ｉの化合物から塩を得ることができる。
本発明は、構造式Ｉの化合物、並びにそれの塩、特にはそのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びそれの溶媒和塩形態を含み、そのような形態は別断の断りがない限り可能である。
さらに、本発明の化合物は、非晶質型及び／又は１以上の結晶型で存在し得るものであり、従って、式Ｉの化合物の全ての非晶質型及び結晶型並びにそれらの混合物が本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水と（即ち水和物）、又はＥｔＯＡｃなど（これに限定されるものではない）の一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特には薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は同様に、非溶媒和型及び無水型とともに本発明の範囲に包含される。
従って、前記一般構造式に包含される化合物、実施例に記載され本明細書で特許請求される実施形態及び具体的な化合物は、塩類、全ての可能な立体異性体及び互変異体、物理形態（例えば、非晶質及び結晶型）、それらの溶媒和物及び水和物型及びこれらの形態のいずれかの組み合わせ、並びにそれらの塩、プロドラッグ型、及びそれらのプロドラッグ型の塩（そのような型は、別段の断りがない限り可能である。）を包含する。
本発明はまた、薬学的に許容されるビヒクル、担体、添加剤及び／又は他の活性物質及び補助剤とともに、少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩及び／又は式Ｉの化合物の任意の立体異性体形態又は式Ｉの化合物の立体異性体形態の薬学的に許容される塩を含む医薬に関するものでもある。
本発明による医薬は、経口、吸入、直腸又は経皮投与によって、又は皮下、関節内、腹腔内又は静脈注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。式Ｉの化合物によるステント及び体内の血液と接触する他の表面のコーティングが可能である。
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体及び任意にさらなる適切な活性物質、添加剤又は補助剤を使用して適切な投与形態にすることを含む、医薬の製造方法に関するものでもある。
本発明は、下記に記載の、そして本発明の化合物を得ることができる式Ｉの化合物の製造方法に関するものでもある。
「治療上有効（又は効果的）量」という用語及び「治療に効果的な量」のような同様な記載は、動物若しくはヒトでの処置される障害、状態若しくは疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、状態若しくは疾患）を軽減するであろう医薬の量を意味するものである。「予防上有効（又は効果的な）量」という用語及び「予防に効果的な量」のような同様な記載は、動物若しくはヒトでの処置される障害、状態若しくは疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、状態若しくは疾患）の症状又は発生を予防又は低下させる医薬の量を意味するものである。例として、患者に投与される用量は、所望の血圧低下を達成するように選択することができ；患者に投与される用量は、目標とする血圧に達成するように経時的に量を決定してもよい。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療するべき状態の重度；投与するのに選択される化合物の効力；投与経路；及び患者の腎臓及び肝臓の機能などの各種因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、状態の進行を予防し、対抗し、又は阻止するのに必要な治療上有効な又は予防上有効な用量を決定する目的で、十分に、通常の技術を有する臨床家の権限内にある。具体的な１日用量は、同時に、例えば、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症の治療のための治療上有効量、及び例えば、ＮＡＳＨの治療のための予防上有効量の両方であり得ることは明らかである。
式Ｉの化合物を用いることによってＤＡＧＴ２を阻害することで治療又は予防可能な障害、状態及び疾患は、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、認識低下、認知症、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂質異常症、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック・シンドローム、Ｘ症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋硬塞、一過性脳虚血発作、卒中、高血糖、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インシュリン耐性、耐糖能異常、勃起不全、皮膚及び結合組織障害、高アポＢリポタンパク質血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、心腎臓疾患、例えば慢性腎疾患及び心不全などの疾患、並びに関連する疾患及び状態である。
式Ｉの化合物及びそれの薬学的に許容される塩は、それ自体、互いとの混合物で、又は医薬製剤の形態で医薬として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。「患者」という用語には、医療疾患の予防又は治療のために本発明の活性剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者への投与は、自己投与、及び他人による患者への投与の双方を含む。患者は既存の疾患又は医学的状態の治療を必要とする又はそれを望むものであってもよく、又はその疾患や医学的状態の発生のリスクを予防し、又は低下させるための予防的処置を必要とする、又はそれを望むものであってもよい。本明細書で用いられる場合、既存の状態の治療又は予防的処置を「必要とする」患者には、医学専門家による必要性の決定、並びにそのような処置についての患者の希望の両方を含む。
さらに、本発明の主題は、活性成分として、治療上有効用量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩、及び慣用的な薬学的に許容される担体、即ち、１以上の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤を含む医薬製剤（又は医薬組成物）である。
従って、本発明の主題は、例えば、医薬として用いるための前記化合物及びそれの薬学的に許容される塩、治療上有効用量の該化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩、及び慣用的な薬学的に許容される担体を含む医薬製剤、及び前記した症候群の療法又は予防における該化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩の使用、並びにこれらの目的のための医薬を製造するためのそれらの使用である。
本発明による医薬は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖衣錠、粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水系、アルコール系又は油系液剤、シロップ、乳濁液若しくは懸濁液の形態で経口投与することができ、又は例えば、坐剤の形態で直腸投与することができる。投与は、非経口、例えば、皮下、筋肉又は静脈内で注射液剤又は注入液剤の形態で行うこともできる。他の好適な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、噴霧剤又は経皮治療システムの形態での経皮又は局所投与、鼻噴霧剤又はアエロゾル混合物での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、インプラント又はロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療対象の疾患及びそれの重度によって決まる。
丸薬、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するためには、例えば、乳糖、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれの塩等を用いることが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤用の担体は、例えば、脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。液剤、例えば、注射用液剤、又は乳濁液又はシロップの調製のための好適な担体は、例えば、水、生理塩化ナトリウム溶液、エタノール、グリセリン、多価アルコールのようなアルコール、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式Ｉの化合物及びそれの薬学的に許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための好適な担体は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。
好適な固体又は生薬製剤には、例えば粒剤、粉剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴剤又は注射液及び活性物質の長期放出を行う製剤があり、それらの調製において、媒体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、推進剤及び潤滑剤、香味剤、甘味剤及び可溶化剤などの一般的な賦形剤を用いる。挙げることができる頻繁に使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロース及びそれの誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、落花生油若しくはゴマ油などの動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール並びに例えば無菌水及びグリセリンなどのモノ若しくは多価アルコールのような溶媒がある。
活性な化合物及び担体以外に、医薬製剤は慣用的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿展剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含有することもできる。
投与される式Ｉの活性化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩の用量は個々の場合によって決まり、一般に行われるように、個々の環境に適合させて、至適な効果を達成する。従って、それは、治療される障害、状態若しくは疾患の性質及び重度、及び治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、用いる化合物の作用の効力及び持続性、療法が急性であるか慢性であるか予防的であるか否か、又は式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物を投与するか否かによって決まる。
併用剤
本発明の化合物は、治療される状態に応じて、単独で、又は本明細書に開示される１以上の追加の治療剤又は他の適切な薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって、一部の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別個に投与される。この併用投与には、同じ剤形での二つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与などがあり得る。すなわち、式（Ｉ）の化合物及び上記の薬剤のいずれかを一緒に同じ剤形に製剤し、同時に投与することができる。或いは、別個の製剤中に存在する式（Ｉ）の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同時に投与することができる。別の代替法では、式（Ｉ）の化合物を投与した直後に上記の薬剤のいずれかを投与することができ、又はその逆も可能である。別個の投与プロトコールの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び上記の薬剤のいずれかを、数分間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与する。
本発明の１態様は、別々に投与することができる医薬活性化合物の組み合わせによる疾患／状態の治療を想定することから、本発明はさらに、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることに関するものである。そのキットは、式（Ｉ）の化合物及び第２の医薬化合物という二つの別個の医薬組成物を含む。そのキットは、分割された瓶又は分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を入れるための容器を含む。容器の別の例には、注射器、箱及び袋などがある。一部の実施形態において、キットは、別個の成分の使用についての説明書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口、非経口、ＩＶ、経皮及び皮下）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は処方する医療専門家により、組み合わせの個々の成分の力価測定が望まれる場合に特に有利である。
１以上のさらなる薬理活性剤を式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよい。さらなる活性剤（又は複数剤）は、投与の後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグなど、式Ｉの化合物とは異なる、体内で活性な医薬活性剤（又は複数剤）を意味するものであり、前記さらなる活性剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も含む。一般に、抗高血圧剤、脂質修飾化合物のような抗肥満、抗炎症、抗線維症及び抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬など（これらに限定されるものではない）の任意の好適なさらなる活性剤（又は複数活性剤）を、単一製剤（固定用量薬物組合せ）中で式Ｉの化合物との任意の組合せで用いることができ、又は活性剤の同時又は順次投与を可能とする１以上の別個の製剤で患者に投与しても良い（別個の薬剤の同時投与）。
使用することができるさらなる活性剤の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル、又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、即ち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、並びにＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いるこれらのいずれかの薬剤）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホルアミドン）、アルドステロン拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジ－及びトリ－ペプチドの尿素誘導体、アミノ酸及び誘導体、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖、ジ－及びトリ－ペプチド誘導体、ペプチジルアミノジオール及びペプチジルベータ－アミノアシルアミノジオールカルバメート）；さらに、小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド類及びＮ－モルホリノ誘導体、Ｎ－複素環アルコール及びピロルイミダゾロン類など）；さらにはペプスタチン誘導体及びスタトン含有ペプチドのフルオロ－及びクロロ－誘導体、エナルクレイン、ＲＯ ４２－５８９２、Ａ ６５３１７、ＣＰ ８０７９４、ＥＳ １００５、ＥＳ ８８９１、ＳＱ ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）－Ｎ－（２－カルバモイル－２－メチルプロピル）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－２，７－ジイソプロピル－８－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－フェニル］－オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ－５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダルフィル及びバルデナフィル）、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β－アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、又はメトプロロール酒石酸）、α－アドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢α－アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質降下剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でありかつ投与後に阻害剤として機能する、ＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されるシンバスタチン及びロバスタチンのようなＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、フルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、セリバスタチン及びピタバスタチンのようなジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬学的に許容される塩；エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））のようなコレステロール吸収阻害剤、及び前記したＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようないずれかの他の脂質降下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））又はアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出又は徐放形態のナイアシン、及び／又はＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とのナイアシン；アシピモックス及びアシフランのようなナイアシン受容体作動薬、並びにナイアシン受容体部分作動薬；ＰＣＳＫ９阻害薬（アリロクマブ、エボロクマブ）、Ｎｅｘｌｅｔｏｌ（商標名）（ベンペド酸、ＡＣＬ阻害剤）、及びＶａｓｃｅｐａ（登録商標）（イコサペント酸エチル）などの抗コレステロール剤；インスリン及びインスリン模倣薬（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；インスリン増感剤、例えば（ｉ）β－クロトー／ＦＧＦＲ１活性化モノクローナル抗体（例えばＭＫ－３６５５）、パンＦＧＦＲ１－４／ＫＬＢ調整剤、ＦＧＦ１９類縁体（例えばアルダフェルミン）（ｉｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＣＨＳ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ－１０５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γ二元作動薬（例：ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲα作動薬、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例：ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ類）、（例、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示のものなど）；（４）ＰＰＡＲγ部分作動薬；（５）ＰＰＡＲα／δデュアル作動薬（例えば、エラフィブラノール）；（ｉｉｉ）メトホルミン及びそれの薬学的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩などのビグアニド類、並びにグルメッツァ（商標名）、フォルタメット（商標名）及びグルコファージＸＲ（商標名）などのそれの徐放製剤；及び（ｉｖ）タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害薬（例：ＩＳＩＳ－１１３７１５及びＴＴＰ８１４）；インスリン又はインスリン類縁体（例：インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、それぞれの吸入製剤）；レプチン及びレプチン誘導体及び作動薬；アミリン及びアミリン類縁体（例：プラムリンチド）；スルホニル尿素系及び非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤（例：トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド類、ナテグリニド及びレパグリニド）；α－グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；グルカゴン受容体拮抗薬（例：ＭＫ－３５７７、ＭＫ－０８９３、ＬＹ－２４０９０２１及びＫＴ６－９７１）；ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類縁体、誘導体及び模倣物質などのインクレチン模倣物質；並びにＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、及び１週間１回製剤を含むデュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ－１１３１、及びＢＩＭ－５１０７７）、胆汁酸金属イオン捕捉剤（例：コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミベ）；抗肥満化合物；アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬又はＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ－２又はＣＯＸ－２阻害剤などの炎症状態での使用を意図された薬剤；グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例：ＡＺＤ６３７０）；１１β－ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤（例：米国特許第６，７３０，６９０号において開示されているもの及びＬＹ－２５２３１９９）；ＣＥＴＰ阻害薬（例：アナセトラピブ、トルセトラピブ及びエバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ））；フルクトース１，６－ビスホスファターゼ阻害剤（例：米国特許第６，０５４，５８７号；同６，１１０，９０３号；同６，２８４，７４８号；同６，３９９，７８２号；及び同６，４８９，４７６号に開示のものなど）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ－１又は２阻害剤（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）；ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；他のＧタンパク質共役受容体作動薬：（ｉ）ＧＰＲ－１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ－１１９（例：ＭＢＸ２９８２、及びＰＳＮ８２１）、及び（ｉｉｉ）ＧＰＲ－４０（例えば、ＴＡＫ８７５）；ＳＳＴＲ３拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００１８３６に開示のものなど）；ニューロメジンＵ受容体作動薬（例：ＷＯ２００９／０４２０５３に開示のものなど、例えばニューロメジンＳ（ＭＳ）など（これに限定されるものではない））；ＳＣＤ調節剤（例えば、アラムコール）；ＧＰＲ－１０５拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００００８７に開示のものなど）；ＳＧＬＴ阻害薬（例：ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ－３、ＳＧＬＴ－２、例えばエンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン及びエルツグリフロジン、ＢＩ－１０７７３、、レモグリフロジン、ＴＳ－０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン及びＬＸ－４２１１）；アシル補酵素Ａの阻害薬（ＡＣＣ、ＭＫ－４０７４）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ－１及びＤＧＡＴ－２）の阻害薬；脂肪酸合成酵素阻害剤；アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ－１及びＭＧＡＴ－２）阻害剤；ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ－ＢＡＲとも称される）作動薬；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；胆汁酸調節剤、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質、及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ＩＬ－１ｂ抗体（例：ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）；抗線維症剤及び／又は抗炎症剤（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５デュアル受容体拮抗薬（例えば、セニクリビロック）；ガレクチン３阻害剤（例えば、ベラペクチン、ＧＢ－１１０７、ＧＢ－１２１１）、ＨＳＰ４７に対するｓｉＲＮＡ（例えば、ＢＭＳ－９８６２６３）；ピルフェニドン由来のＮＳＡＩＤ（例えば、ヒドロニドン）、Ａ３ＡＲ作動薬（例えば、ナモデノソン、ＦＭ１０１）；ＴＧＦＴＸ４（例えば、ニタゾキサニド）；５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ティペルカスト）、二官能性尿酸阻害剤（例えば、ＡＣＱＴ１１２７）、アジポネクチン受容体作動薬（例えば、ＡＬＹ６８８）、ＴＮＦ受容体拮抗薬（例えば、アトロシマブ）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＢＬＤ－０４０９、ＴＪＣ０２６５、ＴＪＣ０３１６）、ＣＣＬ２４遮断モノクローナル抗体（例えば、ＣＭ１０１）、ＩＬ－１１阻害剤（例えば、ＥＮｘ１０８Ａ）、ＬＰＡ１受容体拮抗薬（例えば、ＥＰＧＮ６９６）、デュアルＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＥＸ７６５４５）、ＧＰＲ拮抗薬（例えば、ＧＰＲ９１拮抗薬）、インテグリンａｖ０１、ａｖ０３及びａｖ０６阻害剤（例えば、ＩＤＬ２９６５）、ＮＬＲＰ３拮抗薬（例えば、ＩＦＭ－５１４）、インフラマソーム阻害薬（例えば、ＪＴ１９４、ＪＴ３４９）、細胞膜浸透性阻害剤（例えば、ララゾチド）、ＣＣＲ５拮抗薬（例えば、レロンリマブ）、ＴＮＦ阻害剤（例えば、ＬＩＶＮａｔｅ）、インテグリンａｖβ６阻害剤（例えば、ＭＯＲＦβ６）、ＮＬＲＰインフラマソーム拮抗薬、ｓｉＲＮＡ（例えば、ＯＬＸ７０１）、デュアルＴＦＧｐ／ヘッジホッグ阻害剤（例えば、Ｏｘｙ２００）、ＧＰＲ４０作動薬／ＧＰＲ８４拮抗薬（例えば、ＰＢＩ－４５４７）、好中球エラスターゼ阻害剤（例えば、ＰＨＰ－３０３）、インテグリン阻害剤（例えば、ＰＬＮ－１４７４）、ＴＧＦβ１調節剤（例えば、ＰＲＭ－１５１）、ＣＣＫ受容体拮抗薬（例えば、プログルミド）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、ＰＸＳ－５３３８Ｋ
、ＰＸＳ－５３８２Ａ）、ＩＬ－１１阻害薬、ＭＰＹＳタンパク質阻害剤（例えば、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ拮抗薬）、キナーゼ阻害ＲＮａｓｅ、膜タンパク質ｍＡｂｓ、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＲＦ２活性化剤（例えば、ＳＣＯ１１６）、ＳＳＡＯ阻害剤（例えば、ＴＥＲＮ２０１）、ＴＲＡＩＬ２作動薬（例えば、ＴＬＹ０１２）、ＩＬ－６受容体拮抗薬（例えば、ＴＺＬＳ５０１）、ＡＯＣ３阻害剤（例えば、ＵＤ－０１４）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤、ＴＲＥＭ２）；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）；抗炎症剤（例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、セフトリアキソン）；凝固調整剤（例えば、抗凝固剤、抗血小板剤、ペントキシフィリン、ビタミンＫ、ＤＤＡＶＰ）；デュアルＧＩＰ及びＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、チルゼパチド）；デュアルＧＬＰ－１／ＧＲＡ（例えば、コタデュチド、ＡＬＴ－８０１、ＤＤ０１、Ｇ４９、ＰＢ－７１８）；デュアルＧＬＰ－１（例えば、ＣＴ８６８）；ＧＬＰ－１／ＧＲＡ／ＧＩＰトリプル作動薬（例えば、ＨＭ１５２１１）；ＧＲＰ１２０刺激剤／インフラマソーム調整剤／ＰＰＡＲγデュアル作動薬（例えば、ＫＤＴ５０１）；ＧＬＰ－１／ＦＧＦ２１（例えば、ＹＨ２５７２４）；ＧＬＰ－１作動薬（例えば、オゼンピック（セマグルチドｓｃ）、ＸＷ００３）；選択的甲状腺ホルモン受容体－β作動薬（例えば、レスメチロム）；アポトーシス調整剤（ＪＮＫ－１阻害剤（例えば、ＣＣ－９０００１）、ペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＭ１９８）、ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＣＳ－１７９１９、ＳＲＴ０１５））；エリスロポエチン刺激剤（エリスロポエチン受容体作動薬（例えば、シビネチド））；グルコース経路調整剤（ＳＧＬＴ－２阻害剤（例えば、フィシーガ、ファルキシガ（ダパグリフロジン））；デュアルＳＧＬＴ－１／２阻害剤（例えば、リコグリフロジン）、グルコース－６－Ｐ脱水素酵素阻害剤（例えば、フルアステロン）ＬＡＰＳグルカゴンコンボ（例えば、ＨＭ１４３２０）、ＳＧＬＴ－１阻害剤（例えば、ＳＧＬ５２１３））；免疫調整剤（ＴＬＲ４阻害剤（例えば、ＧＢＫ－２３３）、免疫調節ポリクローナル抗体（例えば、ＩＭＭ－１２４Ｅ）、ＴＬＲ４拮抗薬（例えば、ＪＫＢ－１２２）、ＣＤ３モノクローナル抗体（例えば、フォラルマブ）、ＴＬＲ４拮抗薬（例えば、ＪＫＢ１３３）、ＴＬＲ４阻害剤（例えば、モセジピモド）、ＣＤ２０６ターゲティングを介したマクロファージ阻害剤（例えば、ＭＴ２００２）、ＴＬＲ２／４拮抗薬（例えば、ＶＢ－２０１、ＶＢ－７０３）、免疫調節ポリクローナル抗体（例えば、ＩＭＭ－１２４Ｅ））；インクレチンに基づく療法（ＧＬＰ－１作動薬（例えば、オゼンピック（セマグルチドｓｃ）、ＸＷ００３）、ＧＬＰ－１／グルカゴンデュアル受容体作動薬（例えば、ＨＭ１２５２５Ａ）、食事前インシュリン（例えば、ＯＲＭＤ０８０１））；脂質調整剤（ＡＭＰＫ活性化剤／グルタチオントランスフェラーゼ（例えば、オルティプラズ）、ＴＨＲ－β作動薬（例えば、レスメチロム、ＶＫ２８０９、ＭＧＬ－３７４５、ＡＬＧ－００９、ＡＳＣ４１、ＣＮＰＴ－１０１１０１、ＴＥＲＮ５０１）、ＩＢＡＴ阻害剤（例えば、エロキシビバット、ＣＪ１４１９９）、オメガ－６－脂肪酸（例えば、エペリュートン）、ＦＡＳＮ阻害剤（例えば、ＴＶＢ２６４０、ＦＴ４１０１、ＦＴ８２２５）、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、ブパノルセン）、ＰＮＰＬＡ３阻害剤（例えば、ＡＺＤ２６９３）、ＲＡＳドメインキナーゼ阻害剤（例えば、ＢｉｏＥ１１１５）、ＮＴＣＰ阻害剤（例えば、ブレビルチド）、Ｐ２Ｙ１３受容体作動薬（例えば、ＣＥＲ－２０９）、オメガ－３脂肪酸、ＨＳＤ１７β１３阻害剤；代謝調整剤（ＦＸＲ作動薬（例えば、オキャリバ（オベチコール酸）、ＩＯＴ０２２）、ＦＧＦ１９の組換えバリアント（例えば、アルダフェルミン）、二重特異性ＦＧＦＲ１／ＫＬＢ抗体（例えば、ＢＦＫＢ８４８８Ａ）、ｍＴＯＴ調整剤（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ）、ＦＧＦ２１のペグ化類縁体（例えば、ペグベルフェルミン、ＢＭＳ－９８６１７１）、非胆汁酸系ＦＸＲ作動薬（例えば、シロフェキソール、ＥＤＰ－３０５、ＥＹＰ００１、トロピフェクサー、ＭＥＴ４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＡＧＮ－２４２２６６、ＥＤＰ２９７、ＨＰＧ１８６０、ＭＥＴ６４２、ＲＤＸ０２３、ＴＥＲＮ１０１）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、フィルソコスタット、ＰＦ－０５２２１３０４）、ケトヘキソキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＦ－０６８３５９１９）、ＡＭＰＫ活性化剤（例えば、ＰＸＬ７７０、ＭＳＴＭ１０１、０３０４）、胆汁酸調整剤（例えば、アルビエロ（Ａｌｂｉｅｒｏ））、ＦＧＦ２１類縁体（例えば、ＢＩ０８９－１００）、ＭＯＴＳｃ類縁体（例えば、ＣＢ４２１１）、シクロフィリン阻害剤（例えば、ＣＲＶ４３１）、ＦＧＦ１９（例えば、ＤＥＬ３０）、ミトコンドリア脱共役剤（例えば、ＧＥＮ３０２６）、ＦＸＲ／ＧＰＣＲデュアル作動薬（例えば、ＩＮＴ－７６７）、システアミン誘導体（例えば、ＫＢ－ＧＥ－００１）、デュアルアミリン及びカルシトニン受容体作動薬（例えば、ＫＢＰ－０８９）、一時的ＦＸＲ作動薬（例えば、Ｍ１２１７）、抗β－クロトー（ＫＬＢ）－ＦＧＦＲ１ｃ受容体複合体ｍＡｂ（例えば、ＭＫ３６５５）、ＧＤＦ１５類縁体（例えば、ＮＧＭ３９５）、シクロフィリン阻害剤（例えば、ＮＶ５５６）、ＬＸＲ調整剤（例えば、ＰＸ３２９、ＰＸ６５５、ＰＸ７８８）、ＬＸＲ逆作動薬（例えば、ＰＸ０１６）、重水素化オベチコール酸（例えば、ＺＧ５２１６））；ＰＰＡＲ調整剤（デュアルＰＰＡＲα／γ作動薬（例えば、エラフィブラノル）、ＰＰＡＲパン作動薬（例えば、ラニフィブラノール）、ＰＰＡＲα作動薬（例えば、パルモディア）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、ＣＨＳ１３１）、ＭＰＣ阻害剤（例えば、ＰＸＬ０６５）、ＰＰＡＲδ／γ作動薬（例えば、Ｔ３Ｄ９５９））；ＲＡＡＳｍＩＭ調整剤（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（例えば、アパラレノン、エプレレノン、スピロノラクトン）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム））；神経伝達物質調整剤（カンナビノイド受容体調整剤、ＣＢ１受容体拮抗薬（例えば、ＣＲＢ－４００１、ＩＭ－１０２、ニマキマブ）、ＴＰＨ１阻害剤（例えば、ＣＵ０２）、ＧＰＲ１２０作動薬（例えば、ＫＢＲ２００１）、カンナビノイドと植物性抗炎症化合物の組み合わせ（例えば、ＳＣＮ００２））；ＰＤＥ調整剤（ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ＡＲＴ６４８））；ＣＹＰ２Ｅ１阻害剤（例えば、ＳＮＰ－６１０）；細胞療法（例えば、ＨｅｐａＳｔｅｍ）；及びメシル酸ブロモクリプチン及びそれの急速放出製剤を含めた代謝改変剤、或いは、化学的に可能な場合は、前記活性剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩形態を含めた、前記病気の予防又は治療に有用な他の薬物（ニトロプルシド及びジアゾキシドを含む）との組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、全ての構造式、実施形態及び本明細書で定義のクラスの薬学的に許容される塩を含む、本明細書で定義の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の投与量
治療サイクルの完了後、患者が応答しているか、安定している場合、熟練した臨床医の判断に従って治療サイクルを繰り返すことができる。治療サイクルが完了すると、患者は、治療プロトコールで投与されたのと同じ用量で本発明の化合物を継続することができる。この維持用量は、患者が進行するか、又はもはやその用量を耐容できなくなるまで続けることができる（その場合、用量を減らすことができ、患者は減量した用量を続けることができる。）。
当業者は、本発明の方法で使用される投与のための実際の投与量及びプロトコールが、熟練した臨床医の判断に従って変え得ることを認識するであろう。使用される実際の投与量は、患者の要求及び治療される状態の重度に応じて変わり得る。特定の状況における適切な投薬量の決定は、当業界の技術の範囲内である。熟練した臨床医が、患者の年齢、状態及び体格、並びに治療される状態の重度及び治療に対する患者の反応などの要素を考慮した後に、投与量及び投与プロトコールを変更する決定を下すことができる。
本発明の化合物を利用する投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する状態の重度；投与するために選択された化合物の効力；投与経路；及び患者の腎機能及び肝機能などの各種要素に従って選択される。これらの要素を考慮することは、状態を予防、対抗、又は進行阻止するために必要な治療上有効又は予防上有効な投与量を決定する目的で、通常の技術を有する医師の範囲内にある。特定の１日用量は、同時に、例えば腫瘍状態の治療のための治療上有効量と、例えば腫瘍状態の予防のための予防上有効量の両方であり得ることが理解される。
個々のニーズは異なるが、本発明の化合物の有効量の最適範囲の決定は当業界の技術の範囲内である。本明細書で特定された状態及び障害の治癒的又は予防的処置においてヒトに投与する場合、例えば、本発明の化合物の代表的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であることができ、それは例えば約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であることができる。例えば、当該化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であることができる。そのような用量は、単一容量で投与することができるか、複数容量に分割することができる。
医薬組成物
式Ｉの化合物及びそれの薬学的に許容される塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、それ自体を医薬品として、互いに混合して、又は医薬品組成物の形態で投与することができる。「対象者」又は「患者」という用語は、病状の予防又は治療のために本活性剤を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。
対象者への式Ｉの化合物の投与は、自己投与及び別の人による患者への投与の両方を含む。対象者は、既存の疾患又は病状の治療を必要とする又は希望する場合があり、又は前記疾患又は病状の発生のリスクを予防又は低減するための予防的処置を必要とする又は希望する場合がある。本明細書で使用される場合、既存の状態の治療又は予防的処置を「必要とする」対象者は、医療専門家による必要性の決定、及びそのような治療に対する患者の希望の両方を包含する。
これら薬剤のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者には知られている。加えて、それらの投与は標準的な文献に説明されている。
治療周期が完了した後に患者が応答しているか安定している場合、その治療周期は熟練した臨床関係者の判断に従って繰り返すことができる。治療周期が完了したら、患者には、治療プロトコールで投与されたものと同じ用量で本発明の化合物での治療を続けることができる。この維持用量は、患者に改善があるか、それ以上その用量に耐容できなくなるまで続けることができる（その場合、用量を減らすことができ、患者は減らした用量で続けることができる。）。
本発明の方法で使用される実際の用量及び投与プロトコールは、熟練した臨床関係者の判断に従って変えることができることは、当業者には明らかであろう。使用される実際の用量は、患者の必要条件及び治療する状態の重度に応じて変わり得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、当業界の技術の範囲内である。用量及び投与プロトコールを変える決断は、当業者が患者の年齢、状態及び大きさ、並びに治療される状態の重度及び治療に対する患者の応答などの要素を考慮して行うことができる。
式Ｉの化合物及び追加の薬剤の量及び投与回数は、患者の年齢、状態及び大きさ並びに治療される状態の重度などの因子を考慮して、担当の臨床関係者（医師）の判断に従って調節される。
本発明の化合物は、ＮＡＳＨ及び線維症の治療に有用な医薬の調製にも有用である。
本化合物はまた、肝細胞癌の治療のための治療剤、化学療法剤及び抗がん剤と組み合わせて有用である。現在開示されている化合物と治療剤、化学療法剤及び抗がん剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｍａｙ １６， ２０１１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載されている。当業者であれば、薬剤の特定の特性及び関与するがんに基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別することができるものと考えられる。このような薬剤には、エストロゲン受容体調整剤、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害剤、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、アンドロゲン受容体調整剤、レチノイド受容体調整剤、細胞傷害／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスフォスフォネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤などがある。
化学療法剤は、当業界で公知の治療プロトコールに従って投与することができる。化学療法剤の投与が治療されるがん及びその疾患に対する化学療法剤の既知の効果に応じて変わり得ることは、当業者には明らかであろう。さらに、熟練した臨床関係者の知識に従い、患者に投与される治療剤で認められる効果を考慮し、投与される治療剤に対するがんの認められる応答を考慮して、治療プロトコール（例えば、投与量及び投与回数）を変えることができる。化学療法剤の特定の選択は、担当医の診断及び患者の状態についての担当医の判断及び適切な治療プロトコールに応じて変わるものである。
最初の投与は当業界で公知の確立されたプロトコールに従って行い、次に、観察される効果に基づいて、投与形態及び投与回数を熟練した臨床関係者が変えることができる。
治療プロトコール中の化学療法剤の投与順及び投与の繰り返し回数の決定は、治療される状態及び患者の状態の評価後の熟練の医師の知識の範囲内である。
従って、経験及び知識に従って、治療の進行に連れて、個々の患者のニーズに応じて化学療法剤投与の各プロトコールを開業医が変えることができる。そのような変更はいずれも、本発明の範囲内である。
薬剤は、当業界で公知の治療プロトコールにしたがって投与することができる。抗がん剤の投与が、治療されるがん及びその疾患に対するその抗がん剤の既知の効果に応じて変わり得ることは、当業者には明らかであろう。
最初の投与は当業界で公知の確立されたプロトコールに従って行い、次に、観察される効果に基づいて、投与形態及び投与回数を熟練した臨床関係者が変えることができる。
薬剤の特定の選択は、担当医の診断及び患者の状態についての担当医の判断及び適切な治療プロトコールに応じて変わるものである。
治療プロトコール中の薬剤の投与順及び投与の繰り返し回数の決定は、治療されるがん及び患者の状態の評価後の熟練の医師の知識の範囲内である。
従って、経験及び知識に従って、治療の進行に連れて、個々の患者のニーズに応じて抗がん剤投与の各プロトコールを開業医が変えることができる。そのような変更はいずれも、本発明の範囲内である。
主治医は、投与される用量で治療が有効であるか否かを判断する上で、患者の全般的健康並びにがん関連の症状（例えば、疼痛）の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小又は転移の阻害などのより確定的な徴候を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的試験、例えばＣＡＴ若しくはＭＲＩ走査などの標準的な方法によって測定することができ。連続測定データを用いて、腫瘍の増殖が遅れていたり後退しているか否かを判断することができる。疼痛などの疾患関連の症状の軽減及び全体的な状態における改善も、治療の有効性を判断する上で役立ち得る。
本明細書で提供される化合物、組成物及び方法は、がんの治療において有用である。本明細書で開示の化合物、組成物及び方法によって治療可能ながんには、肝臓：肝細胞腫（肝臓癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
ＰＤ－１阻害剤には、ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ）、ニボルマブ及びＭＰＤＬ３２８０Ａなどがある。ＰＤＬ－１阻害剤には、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブなどがある。
本発明はさらに、本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）及びＰＤ－１拮抗薬を患者に投与することを含む、ヒト患者における肝細胞癌の治療方法に関する。本発明の化合物及びＰＤ－１拮抗薬は、同時に又は順次で投与することができる。
特定の実施形態では、ＰＤ－１拮抗薬は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性断片である。別の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はそれの抗原結合性断片である。一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標名）、Ｍｅｒｃｋ ＆Ｃｏ．， Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標名）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（商標名）Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ， ＮＹ， ＵＳＡ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標名）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標名）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＬＰ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）、及びアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標名）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はペンブロリズマブである。特定の下位実施形態では、当方法は、約３週間ごとにペンブロリズマブ２００ｍｇを患者に投与することを含む。他の下位実施形態では、当方法は、約６週間ごとにペンブロリズマブ４００ｍｇを患者に投与することを含む。
さらなる下位実施形態では、当方法は、約３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブを患者に投与することを含む。特定の下位実施形態では、患者は小児患者である。
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はニボルマブである。特定の下位実施形態では、当方法は、約２週間ごとにニボルマブ２４０ｍｇを患者に投与することを含む。他の下位実施形態では、当方法は、約４週間ごとにニボルマブ４８０ｍｇを患者に投与することを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はセミプリマブである。特定の実施形態では、当方法は、約３週間ごとにセミプリマブ３５０ｍｇを患者に投与することを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はアテゾリズマブである。特定の下位実施形態では、当方法は、約３週間ごとにアテゾリズマブ１２００ｍｇを患者に投与することを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はデュルバルマブである。特定の下位実施形態では、当方法は、約２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブを患者に投与することを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬はアベルマブである。特定の下位実施形態では、当方法は、約２週間ごとにアベルマブ８００ｍｇを患者に投与することを含む。
本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩は、以下の治療薬：ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アバレリクス；（Ｐｌｅｎａｘｉｓデポー（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静脈注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチン＋Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌウェハ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２－ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ注射（登録商標））；シクロホスファミドシ（Ｃｙｔｏｘａｎ錠（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシン・リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ注射（登録商標））；ドキソルビシン・リポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ注射（登録商標））；エリオットＢ溶液（エリオットＢ溶液（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ－１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロキスリジン（動脈投与）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５－ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタラビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘインプラント（登録商標））；ゴセレリン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎインプラント（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα－２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ（登録商標））；インターフェロンα－２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード窒素（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ－ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６－ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；マイトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；マイトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ－５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロナト（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチンム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミタラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィメールナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａブライン（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；リダフォロリムス；サルグラモスチン（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ－２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６－ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄカプセル（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））及びゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、又はそれの薬学的に許容される塩と組み合わせてがんを治療するのにも有用であり得る。
本発明の化合物の製造方法
以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。別断の断りがない限り、出発物は市販品である。それらは、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明の化合物を製造するいくつかの方法を、以下の図式及び実施例に記載する。出発物及び中間体は、購入するか、公知の手順で作るか、又は別途の形で示される。式Ｉの化合物へのいくつかの頻繁に適用される経路もまた、以下の図式によって説明される。場合によっては、反応を促進するため、又は望ましくない反応生成物を回避するために、反応図式の段階を実行する順序を変えても良い。立体異性体の場合、エナンチオマーＡは、分離の時点でより速く／より早く溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーＢは、より低速で／より遅く溶出するエナンチオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同じ溶出順又は逆の溶出順を有し得る可能性に関係なく、所与のエナンチオマーシリーズの合成手順の残りの部分を通じて維持される。
合成図式及び実施例を通して、略語及び頭字語は、別段の断りがない限り、以下の意味で使用され得る。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢＰＯ＝過酸化ベンゾイル
Ｂｒｅｔｔ ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３
ＣＤＩ＝１，１′－カルボニルジイミダゾール
Ｃｕ（ＯＡｃ）２＝酢酸銅
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝硫化ジメチル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ＝１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ＝エチル
酢酸エチル＝酢酸エチル
ＥＤＣ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒｓ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド－ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロパノール
Ｍｅ＝メチル
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭＰ－シアノ水素化ホウ素＝マクロ多孔性ポリマーに担持されたシアノ水素化ホウ素
ｒｔ又はＲＴ＝室温
ｎＢｕ４ＬＩ＝ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ＝Ｎ－クロロコハク酸イミド
ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードコハク酸イミド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ＝出発物
ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ＝２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＣＭＳ＝メチルトリクロロシラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｘｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）。
また、ａｑ．は水性であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；Ｔｓはトシルであり；ＵＶは紫外線であり；Ｗはワットであり；ｗｔ．％は重量パーセントであり；ｘｇは重力倍であり；［Ｄ］は５８９ｎｍの偏光の比旋光度であり；℃は摂氏であり；％ｗ／ｖは、後者の薬剤の体積に対する前者の薬剤の重量パーセントである。
ＬＣＭＳ条件：カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ３×１００ｍｍ、２．７μｍ。溶媒系：Ａ－０．０５％ＴＦＡ／水及びＢ－０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル。
勾配条件：３．５分で１０％から９９％Ｂ。
一般的合成図式
本発明について、上記の特定の例に関連して説明してきたが、当業者には、その多くの代替、修正及び変形は明らかであろう。場合によっては、反応を促進するため、又は望ましくない反応生成物を回避するために、反応図式の段階を実行する順序を変更することができる。全てのそのような代替、修正、及び変形は、本発明の精神及び範囲内にあることが意図される。
［一般図式１］
Figure 2023545741000051
式Ｉの化合物は、ＳＮＡｒを介してＲ１－ＮＨ２により１－１から調製し、続いてニトロ基をアミノ基に還元して１－３を得た。カルボニルジイミダゾールによる環化により１－４を得て、続いてＲ２－ＩによるＳＮ２により１－５を得た。１－５のけん化により、相当するカルボン酸（１－５）を得て、続いて、一般図式によって記載の方法に従って、適切なアミンとのアミドカップリングにより、式（Ｉ）の化合物を得た。いくつかの例についての段階の順序は、合成を容易にするために変更することができる。
［一般図式２］
Figure 2023545741000052
式Ｉの化合物は、ＳＮＡｒを介してＲ２－ＮＨ２により２－１から調製し、続いてニトロ基を還元してアミノ基とすることで２－３を得た。カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応により環化生成物２－４が形成され、相当するＲ１－臭化物、Ｒ１－ボロン酸、又はＲ１－ボロン酸エステル種とのＣ－Ｃカップリングにより２－５を得た。２－５におけるエステルを加水分解してカルボン酸とすることで２－６を得て、次いで、一般図式によって記載の方法に従って、これを必要なアミンにカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を形成した。いくつかの例についての段階の順序は、合成を容易にするために変更することができる。
中間体
中間体－１：メチル３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023545741000053
段階Ａ：メチル３－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（４ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにプロパン－２－アミン（１．１４０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０２ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離を行うフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３９．２［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：４－アミノ－３－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート
メチル３－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート（４．４ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＰｄ／Ｃ（０．９８３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１気圧の水素下に２５℃で１２時間攪拌し、濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０：１）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２０９．３［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル４－アミノ－３－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（３．９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＥｔ３Ｎ（７．８３ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２１．２６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に２５℃で１２時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈した。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 10.09 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 4.76 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC/MS = 235.2 [M+1].
以下の実験手順は、本開示の具体的な実施例の製造について詳述するものである。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる形でも本開示の範囲を限定することを意図していない。
実施例１：（Ｒ）－１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000054
段階Ａ：メチル１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２．３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ、２．４４６ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（５１３３ｍｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃でＣｕ（ＯＡｃ）２（５３３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ、２．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を１５℃で１６時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８１［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
メチル１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃で水酸化リチウム水和物（１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶かし、１Ｎ ＨＣｌを加えて、溶液をｐＨ＝４に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：（Ａ）－１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を１５℃で１６時間攪拌した。粗取得物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 498 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.31 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 5.0, 8.5 Hz, 5H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.27 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.53 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 573 nM
実施例２：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000055
段階Ａ：メチル３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－４－ニトロベンゾエート
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（４．８ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃で４－フルオロアニリン（２．６８ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．４２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに投入し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルに溶かし、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９１［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル４－アミノ－３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート
Ｐｄ－Ｃ（６００ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、１５℃でメチル３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－４－ニトロベンゾエート（５．４ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２でパージし、１気圧のＨ２下に１５℃で１６時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６１［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル４－アミノ－３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート（２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃でＣＤＩ（４．９８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を１５℃で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１．３７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ＝２８７［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）及び２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃でＣｕ（ＯＡｃ）２（３０５ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を７５℃で４８時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ＝４２９［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸 メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃で水酸化リチウム水和物（７８ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１６時間攪拌し、次に減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに溶かした。ｐＨ＝４となるまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を混合物に加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１５［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１５℃でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０７０ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。添加終了後、反応混合物を１５℃で２時間攪拌した。粗混合物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、標題化合物を得た。
LC/MS = 532 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.60-7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.76 - 6.49 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 3.5 Hz, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 1.8 nM
適切なアミン及び（ヘテロ）アリールハライド試薬を用いて、実施例２に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000056
実施例４：３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023545741000057
段階Ａ：メチル６－アミノ－５－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ニコチネート
グローブボックス中、２５℃で、メチル６－アミノ－５－ブロモニコチネート（３００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに４－フルオロアニリン（１４４３ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６２［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
メチル６－アミノ－５－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ニコチネート（８２２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃でＣＤＩ（２０４１ｍｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８８［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
メチル１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．５０７ｍｍｏｌ）及び２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５４１６ｍｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃でＣｕ（ＯＡｃ）２（６８３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．０４ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し（乾燥管で空気に開放）、Ｈ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３０［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
メチル３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃で水酸化リチウム水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次に減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに溶かした。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を、ｐＨ＝４となるまで混合物に加えた。次に、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１６［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（９５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１１４ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、次に３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド（３８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。粗混合物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。LC/MS = 533 [M+1]. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4, ppm) δ = 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 5H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 6.78 (m, 1H), 4.58 (d, J=14.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 1.83 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 8.5 nM
実施例５：１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000058
段階Ａ：メチル１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、２０ｍＬバイアルに４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン（２７９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、メチル３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）を入れた。バイアルの排気及びＮ２再充填を３回行い、混合物を１００℃で７時間攪拌した。次に、揮発分を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
２０℃で、メチル１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（３９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに水酸化リチウム水和物（３３．１ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．４ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。次に、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を高攪拌した。揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８２［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
２０℃で、１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次に４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、次に逆相ＨＰＬＣ（５５％から９５％ＭｅＣＮ／水）によって直接精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (７重線, J = 6.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H). LC/MS = 527 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 34 nM.
適切なアリールブロミド及びアミン試薬を用いて、実施例５に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000059
Figure 2023545741000060
Figure 2023545741000061
Figure 2023545741000062
Figure 2023545741000063
Figure 2023545741000064
実施例２５：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000065
段階Ａ：メチル４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート
メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（７．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７６ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに室温で３－（ジフルオロメトキシ）アニリン（４．３４ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．２８ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１００℃とし、終夜攪拌した。反応液を冷却して室温とした。水を加え、得られた固体を減圧濾過によって回収し、酢酸エチルに溶かした。水系分画を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３９［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル３－アミノ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾエート
室温で、メチル４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－３－ニトロベンゾエート（１０．８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０６ｍＬ）、ＴＨＦ（５３．２ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５３．２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに亜鉛（１０．４４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、セライトで濾過した。セライトをメタノールで洗浄した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３０９［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
室温で、メチル３－アミノ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾエート（５．９０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９１ｍＬ）に溶かした。
ＣＤＩ（１５．５２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３５［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
室温で、メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．９３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７．８ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（２．７２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２－ヨードプロパン（０．８３３ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、加熱して８０℃とし、その温度で終夜攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７７［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９３７ｍｇ、２．４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．１５ｍＬ）及びメタノール（４．１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに室温で水酸化リチウム（２９８ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（水４．１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で攪拌し、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１の酸性とした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６３［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
室温で、－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（３６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１７．８４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９９４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。翌朝、ＬＣＭＳによる確認で反応が完結しており、ＤＭＦを減圧下に留去した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０％から３０％アセトン／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.02 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H). LC/MS = 508 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 23nM.
適切な試薬を用いて、実施例２５に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000066
Figure 2023545741000067
Figure 2023545741000068
Figure 2023545741000069
Figure 2023545741000070
Figure 2023545741000071
Figure 2023545741000072
Figure 2023545741000073
Figure 2023545741000074
Figure 2023545741000075
Figure 2023545741000076
Figure 2023545741000077
実施例６４：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000078
段階Ａ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃で水酸化リチウム水和物（７９ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）を加えた。
添加終了後、反応混合物を５０℃で５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶かし、ｐＨ＝４となるまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を混合物に加えた。次に、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２１［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１７９ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３１９ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２７８ｍＬ、１．６７７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。粗混合物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３８［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１－クロロ－２－メチルプロパン－２－オール（４８．４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物にＮ２気流を２分間吹き込み、Ｎ２雰囲気下に９０℃で１６時間攪拌した。粗混合物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 510 [M+1]. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4, ppm) δ 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). ヒトDGAT2 IC50 = 35.6 nM
実施例６５：１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000079
段階Ａ：メチル４－ブロモ－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート
メチル３－アミノ－４－ブロモベンゾエート（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、２０℃で３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－オン（０．６６６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物の脱気及びＮ２による再充填を行い（３回）、次にＮ２下に０℃でＴＭＣＳ（１．１６１ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４１０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に２０℃で１時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル４－アミノ－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート
グローブボックス中２０℃で、８ｍＬ管に、メチル４－ブロモ－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）、アンモニア水（６６．５ｍｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４２ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）、ＢＰＰＯ（３７．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．０７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を入れた。次に、反応液を密閉し、９０℃で２４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２５３［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル４－アミノ－３－（（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（１１０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３５３ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を３０℃で１２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２７９［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７９ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にピリジン（０．５２１ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）、メチル３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７０．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を乾燥管下で空気に開放して８０℃で１６時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３９［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
メチル１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／水（１．００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１７．２３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。濃縮混合物をＨ２Ｏに溶かした。ｐＨ＝４となるまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を混合物に加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２５［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
８ｍＬ管に、２５℃で１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド（２８．７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝５４２［Ｍ＋１］。
二つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＩＣ－Ｈカラム、４０％／６０％エタノール／ＣＯ２）によって精製した。ＥＸ－６５ａ（先に溶出）：LC/MS = 542 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.21 - 7.45 (m, 3H), 6.58 - 7.03 (m, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 3H), 4.13 (br d, J = 14.95 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.58 (br d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 3H), 1.00 - 1.21 (m, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 53 nM。ヒトＤＧＡＴ２ ＩＣ５０＝５３ｎＭ。Ｅ
Ｘ－６５ｂ（後で溶出）：LC/MS = 542 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.23 - 7.45 (m, 3H), 6.59 - 6.98 (m, 2H), 4.46 - 4.54 (m, 3H), 4.13 (br d, J = 14.80 Hz, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 3H), 1.58 (br d, J = 7.17 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (br s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 0.7 nM.
適切なアミン試薬を用いて、実施例６５に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000080
Figure 2023545741000081
Figure 2023545741000082
Figure 2023545741000083
Figure 2023545741000084
Figure 2023545741000085
Figure 2023545741000086
Figure 2023545741000087
Figure 2023545741000088
Figure 2023545741000089
Figure 2023545741000090
実施例７９：１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000091
段階Ａ：メチル１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、２－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、メチル３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．７００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、及びジアセトキシ銅（１．０９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１４．９ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で３２時間攪拌した。次に、揮発分を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９５［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
２０℃で、メチル１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９９０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．７１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．１４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに水酸化リチウム水和物（３１６ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（水５．７１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で５時間高攪拌した。次に、混合物をＨＣｌ（水溶液、１２Ｎ）（６２８μＬ、７．５３ｍｍｏｌ）で中和してｐＨ７とし、揮発分を留去し、水層をで抽出しＥｔＯＡｃ．有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８１［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
２０℃で、１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（６９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）及び酢酸エチル（３．００ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド塩酸塩（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、次にＤＩＰＥＡ（０．９５１ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃとＬｉＯＨ（水溶液、１０重量％）との間で分配した。有機層を分離し、ＬｉＯＨ（水溶液、１０重量％）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、揮発分を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 (７重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H). LC/MS = 526 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 2.1 nM.
適切なアミン及び（ヘテロ）アリールハライド試薬を用いて、実施例７９に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000092
Figure 2023545741000093
実施例８５：３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000094
段階Ａ：２－（３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルバモイル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸
水素化ナトリウム（２０．６２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下に１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次に、エチル２－ブロモプロパノエート（９３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物をＮ２下に１５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。
混合物をＮＨ４Ｃｌに投入し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝５３８［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
２－（３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルバモイル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏに投入し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝５３７［Ｍ＋１］。二つの立体異性体の混合物３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ）をキラルＳＦＣ（ＩＣ－Ｈカラム、４０％／６０％エタノール／ＣＣＥ）によって精製した。異性体ＥＸ－８５ａ（先に溶出）：LC/MS = 537 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=1.43 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.41 (t, J=2.03 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.09, 8.29 Hz, 1H), 6.75-7.18 (m, 2H), 5.28 (q, J=7.27 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.79 (d, J=7.39 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 551 nM。異性体ＥＸ－８５ｂ（後で溶出）：LC/MS = 537 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=1.43 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.41 (t, J=1.97 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.09, 8.29 Hz, 1H), 6.75-7.18 (m, 2H), 5.28 (q, J=7.39 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 1.79 (d, J=7.39 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 1752 nM.
実施例８６：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（フェニルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000095
段階Ａ：メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２下にＮａＨ（９０ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（３７４ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。混合物を１５℃でＮ２下に１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４６５［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに溶かした。ｐＨ＝４となるまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を混合物に加えた。次に、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４５１［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６３３ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド塩酸塩（２６６ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝５９６［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（７９０ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１５時間攪拌した。
ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４６６［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（フェニルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に０℃でＮ２下に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次に、ベンゼンスルホニルクロライド（５４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物をＮ２下に１５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３調整剤）によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 606 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 3H), 6.76-7.09 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.56 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = >9990 nM.
実施例８７：１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023545741000096
段階Ａ：メチル５－ニトロ－６－（（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）ニコチネート
室温で、メチル６－クロロ－５－ニトロニコチネート（０．２０６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．７５ｍＬ）に溶かし、３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）アニリン（０．２０９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９９ｍＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１００℃として１時間経過させた。
反応液を冷却して室温とし、ジオキサンを減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９０［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル５－アミノ－６－（（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）ニコチネート
室温で、メチル５－ニトロ－６－（（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）ニコチネート（３７０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．８０ｍＬ）、メタノール（１．９０１ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３．８０ｍＬ）に溶かした。亜鉛（３１１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、ＴＨＦ及びメタノールを減圧下に留去した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６０［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４．５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
室温で、メチル５－アミノ－６－（（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）ニコチネート（３４１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．５０ｍＬ）に溶かし、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（４６２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。翌朝、水を加え、ＴＨＦを減圧下に除去した。酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機分画をＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、合わせた分画をＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８６［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル１－イソプロピル－２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
室温で、メチル２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（１８７．５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６３４ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４３３ｍＬ）中で懸濁させた。２－ヨードプロパン（０．０９７ｍＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃とし、１時間攪拌した。次に、反応液を冷却して室温とし、水を加え、次にＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２８［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－イソプロピル－２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
室温で、メチル１－イソプロピル－２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４４４ｍＬ）及びメタノール（０．４８１ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（４０．３ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．４４４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。翌朝、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ０に加えた。酢酸エチル及び水を加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１４［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
室温で、１－イソプロピル－２－オキソ－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（３１．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１３．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。粗残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ギ酸調整剤）によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 52.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H). LC/MS = 559 [M+1].
ヒトDGAT2 IC50 = 20 nM.
適切な試薬を用いて、実施例８７に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000097
Figure 2023545741000098
Figure 2023545741000099
Figure 2023545741000100
Figure 2023545741000101
実施例１０５：３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023545741000102
段階Ａ：２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロピリジン－４－アミン
２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、プロパン－２－アミン（１１０ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４３３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１６［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：６－クロロ－Ｎ－イソプロピルピリジン－３，４－ジアミン
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロピリジン－４－アミン（３００ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に鉄（１９４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１８６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１８６［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：６－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン
６－クロロ－Ｎ４－イソプロピルピリジン－３，４－ジアミン（２００ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（０．４５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８７３ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２風船下に２５℃で１２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１２［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：６－クロロ－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン
６－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２１２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４５２ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（３２６ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１３時間攪拌し、乾燥管で空気に開放し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５４［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：エチル３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート
６－クロロ－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（０．１５９ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）及び［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（１２４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ風船下に１００℃で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９２［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸
エチル３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム１水和物（４６．５ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で８時間攪拌し、減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに溶かした。ｐＨ＝４となるまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を混合物に加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６４［Ｍ＋１］。
段階Ｇ：３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次に、３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド（１４．５１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次に２５℃で１時間攪拌した。
粗混合物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。LC/MS = 481 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58-7.71 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.71-7.14 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.65 (br d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ヒトDGAT2 IC50 = 1804 nM.
適切な試薬を用いて、実施例７２に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000103
実施例１０７：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000104
段階Ａ：６－クロロ－Ｎ－イソプロピル－３－ニトロピリジン－２－アミン
２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（３ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液にプロパン－２－アミン（２．６６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で２０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 217 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.41 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.35 - 4.51 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.26 Hz, 6H).
段階Ｂ：６－クロロ－Ｎ２－イソプロピルピリジン－２，３－ジアミン
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．９８ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－Ｎ－イソプロピル－３－ニトロピリジン－２－アミン（２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加え、次に上記混合溶液に鉄（２．５９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 186 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.11 - 4.27 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.36 Hz, 6H).
段階Ｃ：５－クロロ－３－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン
６－クロロ－Ｎ２－イソプロピルピリジン－２，３－ジアミン（４００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１７４７ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１３［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：５－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン
５－クロロ－３－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（２８０ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）及び２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７８７ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、８０℃でジアセトキシ銅（２８８ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１３１ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５５［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
５０ｍＬフラスコに、２０℃で５－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１９．０４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、プロパン－１、３－ジイルビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）（６９．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を入れた。混合物の脱気及びＣＯ再充填を行い（３回）、ＣＯ下に（圧：約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））１１０℃で５時間攪拌した。混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６４［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
８ｍＬ管に、２０℃で１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド（１６．７４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を入れ、０．５時間攪拌した。粗混合物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。LC/MS = 481 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.99, 8.01 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.75, 8.32 Hz, 1H), 6.80 - 7.15 (m, 1H), 5.14 (d, J = 6.89 Hz, 1H), 4.69 (br d, J = 14.50 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.87 Hz, 6H). ヒトDGAT2 IC50 = 1083 nM
実施例１０８：１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000105
段階Ａ：メチル４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－３－フルオロ－５－ニトロベンゾエート
室温で、メチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート（７６１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．４３２ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２２４ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１７．５ｍＬ）に溶かした。混合物を加熱して１００℃とし、終夜攪拌した。反応液を冷却して室温とし、水を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５７［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル３－アミノ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート
室温で、メチル４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－３－フルオロ－５－ニトロベンゾエート（９１１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．１１ｍＬ）、及びメタノール（２．５６ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５．１１ｍＬ）に溶かした。亜鉛（８３６ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、セライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下に濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
室温で、メチル３－アミノ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（７７７ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．８１ｍＬ）に溶かした。ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１５４５ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜攪拌した。翌日、水を加え、ＴＨＦを減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５３［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
室温で、メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５１ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で懸濁させた。２－ヨードプロパン（１００μＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃として２日経過させた。反応液を冷却して室温とし、水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９５［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
室温で、ＴＨＦ（０．７１４ｍＬ）及びメタノール（２．１４３ｍＬ）に溶かしたメチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．１９８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら、それに、水酸化リチウム（０．０６０ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．１４３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）をｐＨ＝１となるまで加え、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８１［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
室温で、１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－３－メチルチエタン１，１－ジオキシド塩酸塩（９４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌した。次に、ＤＭＦを減圧下に除去した。粗残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回精製して（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次に０％から３０％アセトン／ＤＣＭ）、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.0, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 4.79 (７重線, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC/MS = 498 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 12 nM
適切なアミン試薬を用いて、実施例１０８に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000106
実施例１１２：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000107
段階Ａ：エチル２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート ２０℃で、エチル２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾエート（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．６５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにプロパン－２－アミン（１．１１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。次に、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２７１［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：エチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート ０℃で、エチル２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート（１．１７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．６６ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（４．３３ｍＬ）飽和アンモニア塩酸塩水溶液（８．６６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに、亜鉛（１．１３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、砂で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４１［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：エチル６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、エチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（１０４０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．６６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに１，１′－カルボニルジイミダゾール（２．８１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、濾過し、揮発分を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６７［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：エチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、エチル６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、及び（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら、それにＤＣＥ（１．２５ｍＬ）及び酢酸銅（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３日間攪拌した。次に、揮発分を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４０９［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
２０℃で、エチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに水酸化リチウム水和物（２３．８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．２２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８１［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
２０℃で、１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、次にＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、ＬｉＣｌ（１０重量％、水溶液、１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、揮発分を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次に凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 (７重線, J = 7.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H). LC/MS = 526 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 73.8 nM.
適切な試薬を用いて、実施例１１２に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000108
実施例１１５：１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000109
段階Ａ：メチル２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート メチル２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾエート（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（７．０８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２．７３ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を４０℃で１５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２５７［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート メチル２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート（１３．８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２．５ｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物をＨ２約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）下に５０℃で２時間攪拌した。懸濁液をセライト層で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２２７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート
メチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（４．５ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（７．２３ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（１９．４４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．５ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物をＮ２下に加熱して８０℃として１５時間経過させ、Ｈ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４０２［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（６．４２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１２．９７ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．３８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物を７０℃で４０時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２８［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
水酸化リチウム水和物（１．３０４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びメチル１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（６．６４ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物を３５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた濃縮物をＨ２Ｏに溶かし、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加えることでｐＨを４に調節した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１４［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
１００ｍＬナス型瓶に、２０℃で１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（６．６２ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．３９ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．１３ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）、４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（３．９２ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を入れ、混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 559 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.35, 10.17 Hz, 1H), 5.98 - 6.45 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.11 - 2.25 (m, 2H), 1.59 (m, 6H), 1.54 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 4.1 nM.
適切な試薬を用いて、実施例１１５に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000110
Figure 2023545741000111
実施例１２２：１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000112
段階Ａ：５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－オール
２，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（２５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（１２Ｎ水溶液）（１００ｍＬ）、ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。混合物を加熱して１１０℃とし、１１０℃で１６時間攪拌した。反応液を濃縮乾固させ、標題化合物を得て、それを直接次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ＝２４０［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－４－ヨードピリジン
クロロジフルオロメタン（４３．４ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を、２５℃で５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－オール（２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物に２５分かけて加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９０［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート
メチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（４．５ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）、２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（６．９ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（１９．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ＢＲＥＴＴＰＨＯＳ ＰＤ Ｇ３（１．５ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を加えた．得られた混合物をＮ２下に加熱して８０℃として１５時間経過させ、次にＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８８［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（６．３５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１３．２９ｇ、８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．６ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を７０℃で４０時間攪拌し、次にＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１４［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
メチル１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（６．４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム１水和物（１．９５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶かし、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を加えることでｐＨを４に調節した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４００［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
管に、２０℃で１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（６．１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３．５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．７８ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）、４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（３．０２ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８０ｍＬ）を入れた。２０℃で１時間攪拌後、混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及び質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 545 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.88 (m, 1H), 7.50 (dd, J=2.32, 5.26 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=2.08, 9.90 Hz, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.48 (d, J=6.85 Hz, 6H), 1.41 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 56 nM.
適切なアミン試薬を用いて、実施例１２２に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000113
実施例１２４：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000114
段階Ａ：メチル２，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゾエート
２０℃で、２，３－ジフルオロ－４－ニトロ安息香酸（４９０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４１ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに硫酸（５１．４μＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌し、冷却して２０℃とし、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１８［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル２－フルオロ－３－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート ２０℃で、メチル２，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゾエート（０．５２１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにプロパン－２－アミン（０．４５２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２５７［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル４－アミノ－２－フルオロ－３－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート ０℃で、メチル２－フルオロ－３－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロベンゾエート（０．６１５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．４０ｍＬ）、及び飽和アンモニア塩酸塩水溶液（４．８０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに、亜鉛（０．４７１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、砂で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２２７［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル４－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、メチル４－アミノ－２－フルオロ－３－（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（５４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。揮発分を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２５３［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、メチル４－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら、それにＤＣＥ（１．３２ｍＬ）及び酢酸銅（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３日間攪拌し、揮発分を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９５［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
２０℃で、メチル１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに水酸化リチウム水和物（３１．５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．８０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８１［Ｍ＋１］。
段階Ｇ：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
２０℃で、１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５３ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（３６．７μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）、次に（Ｓ）－３－アミノ－３－メチルテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド塩酸塩（１４．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０％から８０％ＡＣＮ／水、０．１％ＦＡ調整剤）によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (７重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H).溶媒又は水ピークとの重なりのため、１個のプロトンの位置決定ができ
なかった。LC/MS = 512 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 191 nM.
適切なアミン試薬を用いて、実施例１２４に記載のものと同様の手順を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 2023545741000115
実施例１２７：（Ｓ）－６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000116
段階Ａ：メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゾエート
２０℃で、２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに硫酸（０．０９７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過した。揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３４［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：メチル２－クロロ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート
２０℃で、メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゾエート（１．０６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに３－（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．６６８ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７４ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。次に、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７３［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：メチル５－アミノ－２－クロロ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾエート
０℃で、メチル２－クロロ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート（１．６９６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．５５ｍＬ）及び飽和アンモニア塩酸塩水溶液（９．１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに亜鉛（０．８９２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４３［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：メチル６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、メチル５－アミノ－２－クロロ－４－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ベンゾエート（１．５６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに１，１’－カルボニルジイミダゾール（２．２１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。次に、揮発分を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６９［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：メチル６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
２０℃で、メチル６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９３．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに２－ヨードプロパン（４９．０μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、溶媒を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１１［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸 ２０℃で、メチル６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに水酸化リチウム水和物（４２．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．０９ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で脱水し、濾過し、揮発分を留去して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９７［Ｍ＋１］。
段階Ｇ：６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
２０℃で、６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４３．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（５２．８μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）、次に（４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１８．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０％から７０％ＡＣＮ／水、０．１％ＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.69 (７重線, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H). LC/MS = 542 [M+1]. ヒトDGAT2 IC50 = 112 nM
実施例１２８：４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000117
段階Ａ：１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロベンゼン
４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロアニリン（５ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（１９．２２ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（８０ｍＬ）に投入し、２５℃で１０分間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることで溶液のｐＨ値をｐＨ＝１０に調節し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２３－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．２０（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－ニトロアニリン
固体Ｋ２ＣＯ３（６．５２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロベンゼン（６ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－アミン（１．９５１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に２５℃で加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、次に飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９３及び２９５［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン
鉄粉（１．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１．６７６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－ニトロアニリン（２．３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６３及び２６５［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：６－ブロモ－７－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（１．２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４．４３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を６０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物が完全に使用され、２個の新たなスポットが現れたことを示した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８９及び２９１［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：５－ブロモ－４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－７－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６７６ｍＬ、２０．７２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）及びジアセトキシ銅（３７６ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１３時間攪拌し、乾燥管で空気に開放した。ＬＣＭＳは、出発物が完全に消費されたことを示した。混合物をＨ２Ｏに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ＝４３１及び４３３［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：エチル４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
５－ブロモ－４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０５ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、２５℃でＣＯ下に（約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃でＣＯ下に（約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ））１５時間攪拌し、濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２５［Ｍ＋１］。
段階Ｇ：リチウム４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
水酸化リチウム１水和物（１２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、エチル４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９７［Ｍ＋１］。
段階Ｈ：４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、リチウム４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を２５℃で１５分間攪拌し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝５４２［Ｍ＋１］。ヒトＤＧＡＴ２ ＩＣ５０＝１３８１ｎＭ。
実施例１２９：４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023545741000118
段階Ａ：６－クロロ－２－（イソプロピルアミノ）－３－ニトロベンゾニトリル
イソプロピルアミン（１．４２１ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）を、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４０［Ｍ＋１］。
段階Ｂ：３－アミノ－６－クロロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル
鉄粉（０．９３２ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を６－クロロ－２－（イソプロピルアミノ）－３－ニトロベンゾニトリル（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３３９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を６０℃で５時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２１０［Ｍ＋１］。
段階Ｃ：５－クロロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニトリル
トリエチルアミン（０．５９８ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－６－クロロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１１６０ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を２５℃で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物をＨ２Ｏに投入し、２５℃で３分間攪拌した（白色固体が生じた。）。混合物を濾過して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３６［Ｍ＋１］。
段階Ｄ：５－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニトリル
ピリジン（０．８２０ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を、５－クロロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４７８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びジアセトキシ銅（１１１ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７８［Ｍ＋１］。
段階Ｅ：エチル４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（０．１４９ｍＬ、２．３８２ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に加え、溶液をＣＯ下に（約１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）風船）１００℃で１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１６［Ｍ＋１］。
段階Ｆ：リチウム４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
エチル４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム水和物（１４．１４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８８［Ｍ＋１］。
段階Ｇ：４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１７．０８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。粗混合物を、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、標題化合物を得た。LC/MS = 533 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.41 (s, 1H), 7.55-7.71 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 6.73-7.14 (m, 1H), 5.39 (td, J = 6.82, 13.51 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.98 (br d, J = 12.96 Hz, 2H), 2.83 (br d, J = 14.67 Hz, 2H), 2.18 (br t, J = 13.45 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.85 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H). ヒトDGAT2 IC50 = 248 nM
アッセイ
昆虫細胞発現及び膜調製
振盪器インキュベータ中、２７℃で、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８及び０．１４μｇ／ｍＬ硫酸カナマイシンを含むグレース（Ｇｒａｃｅ）の昆虫細胞培地中で、Ｓｆ－９昆虫細胞を維持した。ヒトＤＧＡＴ２を発現するタグのないバキュロウィルス（ｈＤＧＡＴ２）で感染多重度（ＭＯＩ）３で４８時間にわたり感染させた後、細胞を回収した。細胞ペレットを、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０ｍＭショ糖及び完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む緩衝液に懸濁させ、氷上で超音波処理した。２０００×ｇで１５分間遠心することで細胞残屑を除去した。膜画分を超遠心（１００，０００×ｇ）によって単離し、同じ緩衝液に再懸濁させ、後の用時に向けて冷凍した（－８０℃）。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標名） ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて求めた。ウサギ抗ＤＧＡＴ２抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ１０２８３１）及びロバ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ａｂｃａｍ、ａｂ１５００７５）で免疫ブロットし、Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ９０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて検出することで、タンパク質レベルの発現を分析した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｔｈｅｒｍａｌ ＦｉｓｈｅｒのＬＸ４－ＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅシステムを用いて行った。このシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔバイナリ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプ及びＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅ三連四重極ＭＳ／ＭＳ装置からなる。各サンプルについて、プレート内液－液抽出の上層の有機層からのサンプル２μＬを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｂｅｔａｂａｓｉｃ Ｃ４カラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、粒径５μｍ）上に注入した。次に、次の条件；移動相：イソプロパノール：アセトニトリル／１０ｍＭギ酸アンモニウム＝５０／３５／１５（体積比）、流量：０．８ｍＬ／分、温度：２５℃を用いて、サンプルを溶離した。データは、加熱式エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ）インターフェースを用いて陽性モードで獲得した。ＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅ ＭＳ／ＭＳ装置についての操作パラメータは、スプレー電圧３０００Ｖ、キャピラリ温度２８０℃、気化器温度４００℃、シースガス４５任意単位、補助ガス１０任意単位、Ｓ－レンズ１６５及び衝突ガス１．０ｍＴｏｒｒであった。１３Ｃ１８－トリオレイン（Ｑ１：９２０．８＞Ｑ３：６２１．３）及び内部標準１３Ｃ２１－トリオレイン（Ｑ１：９２３．８＞Ｑ３：６１７．３）の標準基準材料（ＳＲＭ）クロマトグラムを３３秒間収集した。ピーク面積をＸｃａｌｉｂｕｒ Ｑｕａｎソフトウェアによって積分した。反応で生成した１３Ｃ１８トリオレインと内部標準１３Ｃ２１－トリオレインでスパイクしたものとの間の比を用いて、阻害パーセント及びＩＣ５０値を得た。化合物阻害パーセントを、次式：阻害％＝１－［（化合物応答－低対照）／（高対照－低対照）］×１００％によって計算した。強力な化合物を力価測定し、ＩＣ５０を４パラメータＳ字曲線適合式によって計算した。
ＤＧＡＴ２酵素活性アッセイ
上記の膜調製を用い、酵素産物１３Ｃ１８－トリオレイン（１３Ｃ－１，２，３－トリ（シス－９－オクタデセノイル）グリセロール）の量を測定することで、ＤＧＡＴ２活性を求めた。アッセイは、ＡＢｇｅｎｅ ３８４－ウェルアッセイプレート中、最終容量２５μＬにて、室温で行った。アッセイ混合物は、次のもの：アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ・Ｃｌ、ｐＨ７．０、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５％エタノール）、２５μＭのジオレイン、５μＭの１３Ｃオレオイル－ＣｏＡ及び８ｎｇ／μＬのＤＧＡＴ２膜を含むものであった。

Claims (44)

  1. 下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 2023545741000119
     ［式中、
    Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立にＮ又はＣ（Ｒ５）から選択され；
    Ｒ１は、
    （１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６で置換されているフェニル、又は
    （２）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６で置換されている。］、又は
    （３）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ６で置換されている。］
    であり；
    Ｒ２は、
    （１）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されているフェニル、
    （２）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されている。］、
    （３）置換されていないかハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又はＣＮでモノ置換若しくはジ置換されていても良いＣ１－６アルキル、
    （４）置換されていないかＣ１－３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又は－ＣＮでモノ置換若しくはジ置換されていても良い（Ｃ３－６）シクロアルキル、
    （５）－（Ｃ３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、
    （６）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４～６員複素環［前記複素環は、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている。］、
    （７）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７によって置換されている－ＣＨ２－アリール、
    （８）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されている－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、又は
    （９）置換されていないか１、２若しくは３個のＲ７で置換されている－ＳＯ２－アリール
    であり；
    Ｒ３は、
    （１）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４～７員複素環、
    （２）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール、
    （３）－（Ｃ１－６）アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールである。］、
    （４）－（Ｃ１－６）アルキル－アリール、
    （５）－（Ｃ１－６）アルキル－複素環［前記複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環である。］、
    （６）－（Ｃ１－６）アルキル、
    （７）－（Ｃ３－６）シクロアルキル、
    （８）－（Ｃ１－６）ヒドロキシアルキル、
    （９）－（Ｃ１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ８ａＲ８ｂ、
    （１０）－（Ｃ１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－３）アルキル
    であり、
    各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環は置換されていないか１、２若しくは３個のＲ９で置換されており、各アルキルは置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１０で置換されており；
    Ｒ４は、
    （１）水素、
    （２）（Ｃ１－３）アルキル
    であり、
    又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式複素環を形成しており、前記複素環は置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１１によって置換されており、
    存在する場合、各Ｒ５は、
    （１）水素、
    （２）（Ｃ１－６）アルキル、
    （３）（Ｃ３－６）シクロアルキル、
    （４）（Ｃ１－６）ハロアルキル、
    （５）シアノ、
    （６）ハロゲン
    から選択され、
    存在する場合、各Ｒ６は、独立に
    （１）シアノ、
    （２）ハロゲン、
    （３）－ＯＣ１－６アルキル、
    （４）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル若しくはＯＨで置換されていても良い（Ｃ３－６）シクロアルキル、
    （５）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
    （６）－Ｏ（Ｃ３－６）シクロアルキル［前記シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル若しくはＯＨで置換されていても良い。］、
    （７）ヒドロキシ、
    （８）Ｎ（Ｒ１１）２、
    （９）（Ｃ１－６）ハロアルキル－、
    （１０）－Ｏ（Ｃ１－６）ハロアルキル－、
    （１１）－ＳＯ２（Ｃ１－６）アルキル、
    （１２）－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６）アルキル、
    （１４）－ＳＣ１－６アルキル、
    （１５）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
    （１６）－ＳＣ１－６ハロアルキル、又は
    （１７）（Ｃ１－６）アルキル
    から選択され；
    存在する場合、各Ｒ７は、独立に
    （１）（Ｃ１－３）アルキル、
    （２）ハロゲン、
    （３）（Ｃ１－６）アルコキシ－、
    （４）（Ｃ１－６）ハロアルキル－、又は
    （５）ヒドロキシ
    から選択され；
    存在する場合、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立に
    （１）水素、
    （２）（Ｃ１－３）アルキル、又は
    （３）（Ｃ３－７）シクロアルキル
    から選択され；
    存在する場合、各Ｒ９は、独立に
    （１）（Ｃ１－３）アルキル、
    （２）（Ｃ１－３）ハロアルキル－、
    （３）オキソ、
    （４）（Ｃ３－６）シクロアルキル、
    （５）Ｎ（Ｒ１１）２、
    （６）ヒドロキシ、
    （７）（Ｃ１－３）アルコキシル－、
    （８）シアノ、又は
    （９）ハロゲン
    から選択され；
    存在する場合、Ｒ１０は、独立に
    （１）（Ｃ１－３）アルコキシ－、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）ハロゲン、
    （４）（Ｃ１－３）ハロアルキル－、又は
    （５）Ｎ（Ｒ１１）２
    から選択され；
    Ｒ１１は、存在する場合、独立に
    （１）水素、又は
    （２）（Ｃ１－３）アルキル
    である。］
  2. Ｒ１が、
    （ａ）独立にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、ＯＣ３－６シクロアルキル、－ＳＣ１－３アルキル、－ＳＣ１－３ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－６アルキル－ＣＮから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いフェニル［前記シクロアルキルはハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。］；
    （ｂ）独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル又はＣＮから選択される１～３個の置換基で置されていても良い１個若しくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール［前記シクロアルキルがシクロプロピルである場合、そのシクロプロピルはハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。］；
    （ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ若しくはＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、１～４個の窒素原子又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；又は
    （ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないかハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルで置換されている。］
    である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、
    （ａ）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、ＮＣ１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣ１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、ＯＣ１－３アルキル、又はＯＣ１－３ハロアルキルで置換されていても良いフェニル［前記シクロアルキルはさらに、１～３個のハロゲンで置換されていても良い。］；
    （ｂ）独立にハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、又はＯＣ１－３ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリジル；
    （ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４個の窒素原子又はヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、又は
    （ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３個のヘテロ原子を含む８～１０員の縮合ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、置換されていないかハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルで置換されている。］
    である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    （ａ）独立にＦ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いフェニル［前記シクロプロピルはさらに、１～３個のＦで置換されていても良い。］；
    （ｂ）独立にＯＣ（Ｆ）２（ＣＨ３）、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、又はシクロプロピルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリジル；
    （ｃ）独立にハロゲン、（Ｃ１－３）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４個の窒素原子又はヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；又は
    （ｄ）ＣＨ３で置換されていても良い、Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む８～１０員縮合ヘテロアリール
    である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が
    Figure 2023545741000120
     である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、置換されていないか独立にＦ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、前記シクロプロピルがさらに、１～３個のハロゲン原子で置換されていても良い、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が１個のＮを含む５員若しくは６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、置換されていないか独立にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨ３、Ｆ又はシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2023545741000121
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、
    （ａ）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはＯＨでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０～１個の酸素原子及び／又は０～２個の窒素原子を含む４～６員ヘテロアリール、
    （ｂ）置換されていないかハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、又は（Ｃ３－６）シクロアルキル、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良いＣ１－６アルキル、
    （ｃ）Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ若しくはＣＦ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良いＣ３－６シクロアルキル、
    （ｄ）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはＯＨでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０～１個の酸素原子及び／又は０～２個の窒素原子を含む４～６員複素環、又は
    （ｅ）Ｃ１－６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いフェニル、又は
    （ｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、又はＳ（Ｏ）２－フェニル
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、
    （ａ）Ｃ１－３アルキル又はハロゲンで置換されていても良い、２個のＮ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、
    （ｂ）ハロゲンで置換されているフェニル、
    （ｃ）Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル［各アルキル又はシクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３若しくはＣＮでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、
    （ｄ）ＯＨで置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員飽和複素環、
    （ｅ）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル若しくはＣ１－３アルキルでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０個若しくは１個の酸素原子及び０個若しくは１個の窒素原子を含む６員飽和複素環、又は
    （ｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル又はＳ（Ｏ）２－フェニル
    である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２は、
    （ａ）ハロゲンで置換されているフェニル、
    （ｂ）Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキル［各アルキル又はシクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］、又は
    （ｃ）ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル若しくはＣ１－３アルキルでモノ置換若しくはジ置換されていても良い、０個若しくは１個の酸素原子及び０個若しくは１個の窒素原子を含む６員飽和複素環
    である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、フェニル、又はＣ３－６複素環、Ｃ３－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２－フェニル、Ｃ１－６アルキル－フェニルであり、前記アルキルが１～３個のハロゲン若しくはＣＦ３で置換されていても良く、前記フェニルがハロゲンで置換されていても良い、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２がハロゲンで置換されているフェニル、１～３個のハロゲン若しくはＯＨで置換されていても良いＣ１－６アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が
    Figure 2023545741000122
     である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が
    Figure 2023545741000123
     である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が、
    （ａ）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４～７員複素環、
    （ｂ）独立にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール、
    （ｃ）－（Ｃ１－６）アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリールである。］、
    （ｄ）－（Ｃ１－６）アルキル－アリール、
    （ｅ）－（Ｃ１－６）アルキル－複素環［前記複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環である。］、
    （ｆ）－（Ｃ１－６）アルキル、
    （ｇ）－（Ｃ３－６）シクロアルキル、又は
    （ｈ）（Ｃ１－６）ヒドロキシアルキル
    であり、
    各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ９で置換されており、各アルキルが置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１０で置換されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３が、
    （ａ）独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４～６員複素環，
    （ｂ）－（Ｃ３－６）シクロアルキル、又は
    （ｃ）（Ｃ１－６）ヒドロキシアルキル
    であり、
    各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ９で置換されており、各アルキルが、置換されていないか１、２若しくは３個のＲ１０で置換されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３が、
    （ａ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ０－６アルキル（ＯＨ）でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
    （ｂ）ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル（ＯＨ）若しくはオキソでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子又は１個の酸素原子を含む４～６員複素環、又は
    （ｃ）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルは、ハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
    である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が、
    （１）Ｆ又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い４～６員シクロアルキル、
    （２）オキソ、ＣＨＦ２又はＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の硫黄原子を含む４～６員複素環、
    （３）ＣＨ３又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員若しくは６員複素環、
    （４）Ｃ１－６アルキル－複素環［前記複素環は、ＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、１個の酸素原子を含む５員複素環である。］、
    （５）Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、２個の窒素原子を含む。
    ］、
    （６）ＣＨ３でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い、２個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む５員ヘテロアリール、又は
    （７）Ｃ１－６アルキル［前記アルキルは、ハロゲン又はＯＨでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されていても良い。］
    である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ３が、
    Figure 2023545741000124
     である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３が、
    Figure 2023545741000125
     である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４がＨである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ５がＨ、ハロゲン又はＣＮである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ６がハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、ＯＣ３－６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル、ＮＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－６アルキルであり、前記シクロアルキルがハロゲンで置換されていても良い、請求項１、９～２４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ６がＣ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣ１－３ハロアルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであり、前記シクロアルキルがさらに１～３個のＦで置換されていても良い、請求項１、９～２４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ６がＦ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、又はＯ－シクロプロピル、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、前記シクロプロピルがさらに、１～３個のハロゲン原子で置換されていても良い、請求項１、９～２４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ７がＦ、ＣＦ３又はＯＨである、請求項１～８、１６～２７のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ９がＯ２、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、又はＣ１－６アルキルＯＨである、請求項１～１７、２２～２８のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ９が、Ｏ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨである、請求項１～１７、２２～２９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１０が＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル又はＣ１－６アルキルＯＨである、請求項１～１７、２２～３０のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１０が＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＨ２ＯＨである、請求項１～１７、２２～３１のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  33. ＸがＮであり、ＹがＣ（Ｒ５）であり、ＺがＣ（Ｒ５）である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  34. ＸがＣ（Ｒ５）であり、ＹがＮであり、ＺがＣ（Ｒ５）である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  35. ＸがＣ（Ｒ５）であり、ＹがＣ（Ｒ５）であり、ＺがＮである、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  36. Ｘ、Ｙ及びＺがＣ（Ｒ５）である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  37. 下記のもの：
    Figure 2023545741000126
    Figure 2023545741000127
    である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  38. 下記のもの：
    Figure 2023545741000128
     である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  39. 下記のもの：
    Figure 2023545741000129
    Figure 2023545741000130
    Figure 2023545741000131
    Figure 2023545741000132
    Figure 2023545741000133
    Figure 2023545741000134
    から選択される化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  40. （Ｒ）－１，３－ビス（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－イソプロポキシフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－１－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－エトキシフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、 ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－シクロプロピルフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（シクロプロポキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－プロピル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－シクロヘキシル］－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－プロピル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－３－イソプロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－シクロブチル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－シクロペンチル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－エチル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－エチル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－シクロプロピル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－（ｓｅｃ－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－（ｓｅｃ－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－（ｓｅｃ－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｒ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    １－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    １－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    １－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    １－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    １－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－３－［３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－［５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－［５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキソ－チエタン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキソ－チオラン－３－イル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、 （Ｓ）－６－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ４－クロロ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ４－シアノ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－６－フルオロ－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（４－アセトアミド－３－ヒドロキシフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（５－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－シアノフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－カルバモイルフェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（３－（メチルチオ）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    ３－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－イソプロピル－Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－３－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｒ）－３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、又は
    １－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－３－（フェニルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
    である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  41. 請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び医薬担体を含む、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患及び心不全から選択される状態を治療するための組成物。
  42. 薬学的に許容される担体及び請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む組成物。
  43. 肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患及び心不全から選択される状態の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  44. 肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認識低下、認知症、心腎臓疾患及び心不全から選択される状態の治療のための医薬の製造における、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用。
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