CN116685577A - 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的苯并咪唑酮衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明是式I的化合物及其药学上可接受的盐、酯以及前药，其为GAT2抑制剂。还提供了制备式I的化合物，包含式I的化合物的药物组合物的方法，以及使用这些化合物治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)以及相关疾病和病症的方法，包括向有需要的患者施用式I的化合物。

Description

作为新型二酰基甘油酯O-酰基转移酶2抑制剂的苯并咪唑酮 衍生物的制备
技术领域
本发明涉及抑制二酰基甘油酯O-酰基转移酶2(“DGAT2”)的新型药物化合物，可用于预防、治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)以及相关疾病和病症，或作为这些疾病的逆转剂，以及制备此类化合物和包含此类化合物和药物载体的药物组合物的方法。
背景技术
三酰甘油(“TG”)在活生物体中具有多种功能。TG的其中一个此类功能为能量存储。TG也在膜脂质的合成中起作用。细胞中的TG合成可以保护它们免受过量脂肪酸(“FA”)的潜在毒性影响。在肠上皮细胞和肝细胞中，合成TG用于组装和分泌在组织间转运FA的脂蛋白。TG在皮肤的表面水屏障中起作用，并且脂肪组织中的TG为生物体提供隔绝。
磷酸甘油和单酰基甘油路径是TG生物合成的主要路径。然而，TG合成中的最后一步涉及脂肪酰基-CoA和二酰基甘油(“DAG”)反应形成TG。该反应通过酰基-CoA:二酰基甘油酰基转移酶(“DGAT”)催化。已经鉴别出两种DGAT酶，DGAT1和DGAT2。尽管DGAT1和DGAT2催化相同的反应，但它们在DNA和蛋白质序列的水平上显著不同。DGAT2可利用内源性脂肪酸在体外测定中合成TG，而DGAT1似乎更依赖于外源性脂肪酸(Yen et al.,J.Lipid Research,2008,49,2283)。DGAT2的失活削弱了细胞溶质脂滴的生长，而DGAT1的失活发挥相反的作用。(Li et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2015,35,1080)。
DGAT2是内质网的整合膜蛋白，在脂肪组织和肝脏中大量表达。DGAT2似乎是控制体内TG稳定的主要DGAT酶。DGAT2缺陷型小鼠在出生后仅存活数小时。另一方面，DGAT1缺陷型小鼠是可生长发育的(Yen et al.,J.Lipid Research,2008,49,2283)。
尽管存在这种围产期致死表型，但DGAT2的代谢作用从研究啮齿动物中利用反义寡核苷酸(ASO)的工作中大致了解。在这种情况下，在具有DGAT2基因特异性ASO的ob/ob小鼠中的DGAT2敲除导致极低密度脂蛋白(“VLDL”)的剂量依赖性降低以及血浆TG、总胆固醇和ApoB的降低(Liu,et al.,Biochim.Biophys Acta 2008,1781,97)。在同一研究中，ob/ob小鼠的DGAT2反义寡核苷酸处理显示体重增加、脂肪重量和肝TG含量降低。同上。在另一项研究中，ob/ob小鼠的反义治疗改善了肝脂肪变性和高脂血症(Yu,et al.,Hepatology,2005,42,362)。另一项研究显示饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗通过敲除大鼠中的DGAT2得到改善。这些作用似乎是抑制DGAT2专有的，因为针对DGAT1的ASO不产生类似的有益作用。尽管这些观察结果背后的分子机制仍不确定，但数据表明DGAT2的抑制与脂肪生成基因(SREBP1c，ACC1，SCD1和mtGPAT)的表达降低以及氧化/产热基因(CPT1,UCP2)的表达增加有关(Choi et al.,J.Bio.Chem.,2007,282,22678)。
根据上述内容，DGAT2抑制剂可用于治疗与代谢综合征相关的疾病，例如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)以及相关疾病和病症。
DGAT2抑制剂化合物描述于WO2021064590，WO2016036633，WO2016036636，WO2016036638，WO2018093696，WO2018093698，WO2013150416，US20150259323，WO2015077299，WO2017011276，WO2018033832，US201801628，WO2003053363中。
发明内容
本发明涉及由式I表示的化合物：
及其药学上可接受的盐、酯以及前药，其为GAT2抑制剂。还提供了制备式I的化合物，包含式I的化合物的药物组合物的方法，以及使用这些化合物治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)以及相关疾病和病症的方法，包括向有需要的患者施用式I的化合物。
具体实施方式
本公开涉及具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X，Y和Z是独立地选自N或C(R5)；
R1为
(1)未被取代或被1，2或3个R6取代的苯基，或
(2)含有1，2，3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个R6取代，或
(3)含有1，2，3个独立地选自N，O和S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个R6取代；
R2为
(1)未被取代或被1，2或3个R7取代的苯基，
(2)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个R7取代，
(3)未被取代或任选地被卤素，OH，CF3或CN单取代或二取代的C1-6烷基，
(4)未被取代或任选地被C1-3烷基，卤素，OH，CF3或CN单取代或二取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(6)含有1或2个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至6元杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1，2或3个R7取代，
(7)未被取代或被1，2或3个R7取代的-CH2-芳基，
(8)未被取代或被1，2或3个R7取代的-SO2(C1-6)烷基，或
(9)未被取代或被1，2或3个R7取代的-SO2-芳基；
R3为
(1)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至7元杂环基，
(2)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基为含有1或2个独立地选自N，O和S的杂原子的3元至6元环，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，
(8)-(C1-6)羟烷基，
(9)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(10)-(C1-6)烷基-S(O)2-(C1-3)烷基，
其中各芳基，杂芳基，环烷基或杂环基未被取代或被1，2或3个R9取代，并且其中各烷基未被取代或被1，2或3个R10取代；
R4为
(1)氢，或
(2)(C1-3)烷基，
或R3及R4与其所连接的氮原子一起组合形成含有1或2个独立地选自N，O和S的杂原子的单环或双环杂环基环，其中所述杂环基环未被取代或被1，2或3个R11取代，
若存在，各R5为选自
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)(C3-6)环烷基，
(4)(C1-6)卤代烷基，
(5)氰基，或
(6)卤素，
若存在，各R6为独立地选自
(1)氰基，
(2)卤素，
(3)-OC1-6烷基，
(4)(C3-6)环烷基，任选地被卤素，C1-3烷基，C1-6卤代烷基或OH取代，
(5)-C(＝O)NH2，
(6)-O(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选地被卤素，C1-3烷基，或OH取代，
(7)羟基，
(8)N(R11)2，
(9)(C1-6)卤代烷基-，
(10)-O(C1-6)卤代烷基，
(11)-SO2(C1-6)烷基，
(12)-SO2NH(C1-6)烷基，
(13)-SC1-6烷基，
(14)N(R11)C(O)R11，
(15)-SC1-6卤代烷基，或
(16)(C1-6)烷基；
若存在，各R7为独立地选自
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤素，
(3)(C1-6)烷氧基-，
(4)(C1-6)卤代烷基-，或
(5)羟基；
若存在，R8a和R8b为独立地选自
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)(C3-7)环烷基，
若存在，各R9为独立地选自
(1)(C1-3)烷基，
(2)(C1-3)卤代烷基，
(3)氧代，
(4)(C3-6)环烷基，
(5)N(R11)2，
(6)羟基，
(7)(C1-3)烷氧基-，
(8)氰基，或
(9)卤素；
若存在，R10为独立地选自
(1)(C1-3)烷氧基-，
(2)羟基，
(3)卤素，
(4)(C1-3)卤代烷基-，或
(5)N(R11)2，
若存在，R11独立地为
(1)氢，或
(2)(C1-3)烷基。
在本公开的实施方案1中为式I的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1是
a)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，羟基，CN，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，OC3-6环烷基，-SC1-3烷基，-SC1-3卤代烷基，S(O)2C1-3烷基或C1-6烷基-CN，并且其中所述环烷基任选地被卤素或OH取代；
b)含有一个或两个N原子的6元杂芳基，任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，O-C3-6环烷基，或CN，并且当所述环烷基为环丙烷，所述环丙烷任选地被卤素或OH取代；
c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
d)含有1，2，3个独立地选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基取代。
在本公开的实施方案2中为式I的化合物，或实施方案1的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1不是烷基。
在本公开的实施方案3a中为式I的化合物，或实施方案1-2中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
a)任选地被以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，O-C3-6环烷基，CN，NHC(O)C1-3烷基，NC1-3烷基，C(O)NH2，SC1-3烷基，S(O)2NHC1-3烷基，S(O)2C1-3烷基，OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基，其中所述环烷基任选地被1个至3个卤素取代；
b)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基；
c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
d)含有1，2，3个独立地选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基取代。
在本公开的实施方案3b中为式I的化合物，或实施方案1-2中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
a)任选地被卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，O-C3-6环烷基，OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基取代的苯基，其中所述环烷基任选地被卤素取代；
b)任选地被一个至三个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基；
c)含有一个至四个N原子或独立选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个至两个独立选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基，或
d)含有1，2，3个独立地选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基取代。
在本公开的实施方案4a中为式I的化合物，或实施方案1-3中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
a)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F，CF3，CN，N(CH3)2，C(O)NH2，SCH3，S(O)2NHCH3，S(O)2CH3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCHF2，OCH2CHF2，OCF3，OCF2CHF2，NHC(O)CH3，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外任选地被1个至3个F取代；
b)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：OC(F)2(CH3)，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCHF2，OCH2CHF2，OCF3，OCF2CHF2，OCF2CHF2或环丙基；
c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
d)含有一个至三个选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，任选地被CH3取代。
在本公开的实施方案4b中为式I的化合物，或实施方案1-3中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
a)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCHF2，OCH2CHF2，OCF3，OCF2CHF2，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外任选地被1个至3个F取代；
b)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：OC(F)2(CH3)，OCH2CH3，OCHF2，OCH2CHF2，OCF3，OCF2CHF2，OCF2CHF2或环丙基；
c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
d)含有一个至三个选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，任选地被CH3取代。
在本公开的实施方案5a中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案5b中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案6a中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为未被取代或被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F，CF3，CN，N(CH3)2，C(O)NH2，SCH3，S(O)2NHCH3，S(O)2CH3，OCHF2，OCF3，OCH(CH3)(CH3)，OCF2CHF2，OCH2CHF2，OCH2CH3，NHC(O)CH3，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外任选地被一个至三个卤素原子取代。
在本公开的实施方案6b中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为未被取代或被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F，OCHF2，OCF3，OCH(CH3)(CH3)，OCF2CHF2，OCH2CHF2，OCH2CH3，NHC(O)CH3，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外任选地被一个至三个卤素原子取代。
在本公开的实施方案7a中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为含有1个N的5元或6元杂芳基，并且其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代：OCHF2，OCH2CH3，OCF2CHF2，OCH(CH3)2，OCH2CHF2，OCF2CH3，F或环丙基。
在本公开的实施方案7b中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为含有1个N的5元或6元杂芳基，并且其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代：OCHF2，OCH2CH3，F或环丙基。
在本公开的实施方案8中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案9中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案10中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案11中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案12中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案13中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案14中为式I的化合物，或实施方案1-4中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R1为
在本公开的实施方案15a中为式I的化合物，或实施方案1-14的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
(1)含有零个至一个氧原子和/或零个至两个氮原子的4元至6元杂芳基，任选地被卤素，C1-3卤代烷基，C1-3烷基或OH单取代或二取代，
(2)未被取代或任选地被卤素，OH，CF3或(C3-6)环烷基，苯基，C(O)NH2单取代或二取代的C1-6烷基，
(3)任选地被C1-6烷基，卤素，OH或CF3单取代，二取代或三取代的C3-6环烷基，
(4)含有零个至一个氧原子和/或零个至两个氮原子的4元至6元杂环，任选地被卤素，C1-3卤代烷基，C1-3烷基或OH单取代或二取代，或
(5)任选地被C1-6烷基或卤素取代的苯基，或
(6)S(O)2C1-6烷基或S(O)2-苯基。
在本公开的实施方案15b中为式I的化合物，或实施方案1-14的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
(1)含有零个至一个氧原子和/或零个至两个氮原子的4元至6元杂芳基，任选地被卤素，C1-3卤代烷基，C1-3烷基或OH单取代或二取代，
(2)未被取代或任选地被卤素，OH，CF3或(C3-6)环烷基单取代或二取代的C1-6烷基，
(3)任选地被C1-6烷基，卤素，OH或CF3单取代，二取代或三取代的C3-6环烷基，
(4)含有零个至一个氧原子和/或零个至两个氮原子的4元至6元杂环，任选地被卤素，C1-3卤代烷基，C1-3烷基或OH单取代或二取代，或
(5)任选地被C1-6烷基或卤素取代的苯基，或
(6)S(O)2C1-6烷基。
在本公开的实施方案16a中为式I的化合物，或实施方案1-15的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
(1)含有2个N原子的5元或6元杂芳基，任选地被C1-3烷基或卤素取代，
(2)被卤素取代的苯基，
(3)C1-6烷基或C3-6环烷基，其中各烷基或环烷基任选地被C1-6烷基，卤素，C(O)NH2，OH，CF3或CN单取代，二取代或三取代，
(4)含有一个氧原子的5元饱和杂环，任选地被OH取代，
(5)含有零个或一个氧原子和零个或一个氮原子的6元饱和杂环，任选地被卤素，C1-3卤代烷基或C1-3烷基单取代或二取代，或
(6)S(O)2C1-6烷基或S(O)2-苯基。
在本公开的实施方案16b中为式I的化合物，或实施方案1-15的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
(1)含有2个N原子的5元或6元杂芳基，任选地被C1-3烷基或卤素取代，
(2)被卤素取代的苯基，
(3)C1-6烷基或C3-6环烷基，其中各烷基或环烷基任选地被C1-6烷基，卤素，OH，CF3或CN单取代，二取代或三取代，
(4)含有一个氧原子的5元饱和杂环，任选地被OH取代，
(5)含有零个或一个氧原子和零个或一个氮原子的6元饱和杂环，任选地被卤素，C1-3卤代烷基或C1-3烷基单取代或二取代，或
(6)S(O)2C1-6烷基。
在本公开的实施方案17中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
(1)被卤素取代的苯基，
(2)C1-6烷基或C3-6环烷基，其中各烷基或环烷基任选地被C1-6烷基，卤素，OH，CF3单取代，二取代或三取代，或
(3)含有零个或一个氧原子和零个或一个氮原子的6元饱和杂环，任选地被卤素，C1-3卤代烷基或C1-3烷基单取代或二取代。
在本公开的实施方案18a中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷基OH，C1-6卤代烷基，苯基或C3-6杂环，C3-6烷基C(O)NH2，S(O)2-苯基，C1-6烷基-苯基，其中所述烷基任选地被1个至3个卤素或CF3取代，并且其中所述苯基任选地被卤素取代。
在本公开的实施方案18b中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷基OH，C1-6卤代烷基，苯基或C3-6杂环，其中所述烷基任选地被1个至3个卤素或CF3取代，并且其中所述苯基任选地被卤素取代。
在本公开的实施方案19中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为被卤素取代的苯基。
在本公开的实施方案20中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。
在本公开的实施方案21中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为任选地被1个至3个卤素或OH取代的C1-6烷基。
在本公开的实施方案22中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C1-3卤代烷基。
在本公开的实施方案23中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基-OH。
在本公开的实施方案24中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C3-6环烷基。
在本公开的实施方案25中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
在本公开的实施方案26中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
在本公开的实施方案27中为式I的化合物，或实施方案1-16的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
在本公开的实施方案28中为式I的化合物，或实施方案1-16中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R2为
在本公开的实施方案29中为式I的化合物，或实施方案1-25中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至7元杂环基，
(2)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有1，2或3个独立选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基为含有1个或2个独立地选自N，O和S的杂原子的3元至6元环，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，或
(8)(C1-6)羟烷基
其中各芳基，杂芳基，环烷基或杂环基未被取代或被1，2或3个R9取代，并且其中各烷基未被取代或被1，2或3个R10取代。
在本公开的实施方案30中为式I的化合物，或实施方案1-26中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
(2)-(C3-6)环烷基，
(3)(C1-6)羟烷基，或
其中各芳基，杂芳基，环烷基或杂环基未被取代或被1，2或3个R9取代，并且其中各烷基未被取代或被1，2或3个R10取代。
在本公开的实施方案31中为式I的化合物，或实施方案1-27中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)任选地被卤素，OH，C1-6烷基或C0-6烷基(OH)单取代，二取代或三取代的4元至6元环烷基，
(2)含有1个硫原子或1个氧原子的4元至6元杂环基，任选地被卤素，C1-3烷基，C1-3烷基(OH)或氧代单取代，二取代或三取代，或
(3)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
在本公开的实施方案32中为式I的化合物，或实施方案1-28中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)任选地被F或OH单取代，二取代或三取代的4元至6元环烷基，
(2)含有1个硫原子的4元至6元杂环基，任选地被氧代，CHF2或CH3单取代，二取代或三取代，
(3)含有1个氧原子的5元或6元杂环基，任选地被CH3或OH单取代，二取代或三取代，
(4)C1-6烷基-杂环基，其中所述杂环基为含有1个氧原子的五元杂环基，任选地被OH单取代，二取代或三取代，
(5)C1-6烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有2个氮原子，任选地被CH3，CH2CH3单取代，二取代或三取代，
(6)含有2个氮原子和1个硫原子的五元杂芳基，任选地被CH3单取代，二取代或三取代，或
(7)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
在本公开的实施方案33中为式I的化合物，或实施方案1-28中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)任选地被F或OH取代的4元至6元环烷基，
(2)含有1个硫原子的4元至6元杂环基，任选地被氧代或CH3单取代，二取代或三取代，
(3)含有1个氧原子的5元或6元杂环基，任选地被CH3或OH单取代，二取代或三取代，或
(4)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
在本公开的实施方案34a中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)任选地被F或OH单取代，二取代或三取代的4元至6元环烷基，
(2)含有1个硫原子的4元至6元杂环基，任选地被氧代，CHF2或CH3单取代，二取代或三取代，
(3)含有1个氧原子的5元或6元杂环基，任选地被CH3或OH单取代，二取代或三取代，
(4)含有1个氧原子的C1-6烷基-杂环基，任选地被OH单取代，二取代或三取代，
(5)C1-6烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有2个氮原子以及0-1个硫原子，任选地被CH3，CH2CH3单取代，二取代或三取代，或
(6)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
在本公开的实施方案34b中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(1)任选地被F或OH单取代，二取代或三取代的4元至6元环烷基，
(2)含有1个硫原子的4元至6元杂环基，任选地被氧代或CH3单取代，二取代或三取代，
(3)含有1个氧原子的5元或6元杂环基，任选地被CH3或OH单取代，二取代或三取代，或
(4)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
在本公开的实施方案35a中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
在本公开的实施方案35b中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
(5)/>
在本公开的实施方案36中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
在本公开的实施方案37中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
在本公开的实施方案38中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
在本公开的实施方案39中为式I的化合物，或实施方案1-29中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R3为
在本公开的实施方案40中为式I的化合物，或实施方案1-37的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R4为H。
在本公开的实施方案41中为式I的化合物，或实施方案1-38的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R5为H，卤素或CN。
在本公开的实施方案42中为式I的化合物，或实施方案1-38的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R5为H，F，Cl或CN。
在本公开的实施方案43中为式I的化合物，或实施方案16-42的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R6为
(1)氰基，
(2)卤素，
(3)-OC1-6烷基，
(4)(C3-6)环烷基，任选地被卤素，C1-3烷基，C1-6卤代烷基或OH取代，
(5)-C(＝O)NH2，
(6)-O(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选地被卤素，C1-3烷基，或OH取代，
(7)羟基，
(8)N(R11)2，
(9)(C1-6)卤代烷基-，
(10)-O(C1-6)卤代烷基，
(11)-SO2(C1-6)烷基，
(12)-SO2NH(C1-6)烷基，
(13)-SC1-6烷基，
(14)-SC1-6卤代烷基，或
(15)(C1-6)烷基；
在本公开的实施方案44a中为式I的化合物，或实施方案15-42的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R6为卤素，羟基，CN，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，OC3-6环烷基，S(O)2C1-3烷基，NHC(O)C1-3烷基，NC1-6烷基，C(O)NH2，SC1-6烷基，S(O)2NHC1-6烷基，其中所述环烷基任选地被卤素取代。
在本公开的实施方案44b中为式I的化合物，或实施方案15-42的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R6为卤素，羟基，CN，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，OC3-6环烷基，S(O)2C1-3烷基，其中所述环烷基任选地被卤素取代。
在本公开的实施方案45中为式I的化合物，或实施方案15-42的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R6为C1-3烷基，C3-6环烷基，O-C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基或S(O)2C1-3烷基，其中所述环烷基另外任选地被1个至3个F取代。
在本公开的实施方案46a中为式I的化合物，或实施方案15-42的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R6为F，CF3，OCHF2，OCF3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCF2CHF2，OCH2CHF2，环丙基或O-环丙基，CN，N(CH3)2，C(O)NH2，SCH3，S(O)2NHCH3，NHC(O)CH3，OH，OCF2CHF2，S(O)2CH3，其中所述环丙基另外任选地被一个至三个卤素原子取代。
在本公开的实施方案46b中为式I的化合物，或实施方案15-42的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R6为F，OCHF2，OCF3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCF2CHF2，OCH2CHF2，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外任选地被一个至三个卤素原子取代。
在本公开的实施方案47中为式I的化合物，或实施方案1-15及29-46的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R7为卤素，C1-6卤代烷基或OH。
在本公开的实施方案48中为式I的化合物，或实施方案1-15及29-46的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R7为F，CF3或OH。
在本公开的实施方案49中为式I的化合物，或实施方案1-45的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R8a为H。
在本公开的实施方案50中为式I的化合物，或实施方案1-46的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R8b为H。
在本公开的实施方案51中为式I的化合物，或实施方案1-30，40-50的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R9为＝O，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤素或C1-6烷基OH。
在本公开的实施方案52中为式I的化合物，或实施方案1-30，40-50的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R9为O2，＝O，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6烷基OH。
在本公开的实施方案53a中为式I的化合物，或实施方案1-30，40-50的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R9为O2，＝O，OH，CH3，CH2CH3，F，CF3，CHF2或CH2OH。
在本公开的实施方案53b中为式I的化合物，或实施方案1-30，40-50的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R9为＝O，OH，CH3，CH2CH3，F，CF3或CH2OH。
在本公开的实施方案54中为式I的化合物，或实施方案1-30，40-53的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R10为＝O，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6烷基OH。
在本公开的实施方案55中为式I的化合物，或实施方案1-30，40-53的化合物，或其一类，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中R10为＝O，OH，CH3，CH2CH3，F，CF3或CH2OH。
在本公开的实施方案56中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X为N，Y为C(R5)并且Z为C(R5)。
在本公开的实施方案57中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X为C(R5)，Y为N并且Z为C(R5)。
在本公开的实施方案58中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X为C(R5)，Y为C(R5)并且Z为N。
在本公开的实施方案59中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X，Y以及Z为C(R5)。
在本公开的实施方案60中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X为N，Y为N并且Z为C(R5)。
在本公开的实施方案61中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X为N，Y为C(R5)并且Z为N。
在本公开的实施方案62中为式I的化合物，或实施方案1-51中任一项的化合物，或前述任一化合物的药学上可接受的盐，其中X为C(R5)，Y为N并且Z为N。
在实施方案63中，本发明提供如下文阐述的实施例1-129中任一者中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案64中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案65中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
/>
在实施方案66中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案67中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案68中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案69中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案70中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案71中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案72中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为/>
在实施方案73中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案74中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案75中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案76中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案77中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在实施方案78中，本发明为化合物或其药学上可接受的盐，其为
在本发明的实施方案79中，式I的化合物，或其药学上可接受的盐，为：
/>
/>
/>
/>
/>
在本发明的实施方案80中，式I的化合物，或其药学上可接受的盐，为：
(R)-1,3-二(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-异丙氧基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-乙氧基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[4-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-环丙基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(环丙氧基)苯基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(2,2-二氟环丙基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(2-羟基-1,2-二甲基-丙基)-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-[(1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基-环己基]-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-环丁基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-环戊基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-环丙基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-(仲丁基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(仲丁基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(仲丁基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-环丙基吡啶-3-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[5-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[5-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-l)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-6-氟-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-6-氟-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(4-(二氟甲基)-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(4-乙酰胺基-3-羟基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-氟苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-氟-2-异丙氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二甲基氨基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-氨甲酰基苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(甲基硫基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((3-羟基四氢呋喃-3-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，或
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺。
本发明包括其中定义的化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明为一种组合物，其包含治疗上有效量的至少一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及治疗上有效量的至少一种其它药学活性成分(例如化疗剂)。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及治疗上有效量的至少一种其它药学活性成分(例如化疗剂)，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)的组合物，其包含可接受载体以及式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)的组合物，其包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)的组合物，其包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)的方法，其包含向所述受试者施用治疗上有效量的至少一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗对其有需要的患者的肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)的方法，其包含向所述患者施用治疗上有效量的至少一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的方法包括施用包含至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NASH和/或纤维化的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明包括一种式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NASH和/或纤维化的药物中的用途。
“烷基”在提及时是指具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。如果没有具体说明数量，1-6个碳原子是指直链烷基，3-7个碳原子是指支链烷基。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基，辛基，壬基等。例如，术语“C1-6烷基”包括如下定义的所有“C1-4烷基”加上具有5或6个碳原子的直链或支链烷基，包括所有可能的异构体。“C1-6烷基”是指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的直链或支链烷基，包括所有可能的异构体，并且包括C1-6烷基内的每个烷基，包括己基和戊基异构体以及正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基(丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，统称为“C4烷基”；Bu＝丁基)，正丙基和异丙基(丙基，异丙基，统称为“C3烷基”；Pr＝丙基)，乙基(Et)和甲基(Me)。贯穿本说明书中使用烷基的常用缩写，例如甲基可由常规缩写表示，包括“Me”或CH3或作为末端基团的延长键的符号，例如，乙基可由“Et”或CH2CH3表示，丙基可由“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可由“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如，结构/>具有等同含义。C1-6烷基包括正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。如果没有指定数目，则1-6个碳原子旨在用于直链或支链烷基。
“烷氧基”是指与氧连接的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基等。
“芳基”是指包含6至14个环碳原子的芳族单环或多环部分。在一个实施方案中，芳基含有约6至10个环碳原子。单环芳环包括但不限于苯基。多环包括但不限于萘基和双环，其中苯基与C5-7环烷基或C5-7环烯基环稠合。芳基可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。键合可经由任何环的任何碳原子中的一个进行。
“稠合芳基”是指与杂环基或环烷基稠合的芳环。
“卤素”或“卤代”包括氟，氯，溴和碘。
“环烷基”是指包含约3-10个环碳原子的非芳族单环或多环环系。如果没有指定原子数目，则意指3-10个碳原子。环烷基也可以是稠合的，形成1-3个碳环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基未被取代或被一个或多个环系取代基取代，所述环系取代基可以是相同或不同的，并且如本文所定义。术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个环碳原子的环烷基。因此，例如，“C3-6环烷基”包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基中的每一个。当环烷基为烷基上的取代基时，环烷基取代基可键合至烷基中的任何可用的碳。以下是烷基上的C3-6环烷基取代基的说明，其中取代基是粗体的环丙基：
“卤代烷基”是指其中一个或多个烷基的氢原子已被卤素取代的如本文所定义的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。卤代烷基的非限制性实例包括CH2F，CHF2，CF3，CH2CF3，CH2CHF2，CF2CF3，CF2CHF2，CH2Cl和CCl3。术语“C1-6卤代烷基”或“卤代C1-6烷基”是指具有1至6个碳的卤代烷基。
“卤代烷氧基”，“卤代烷基-O”和衍生物例如“卤代(C1-6)烷氧基”可互换使用并且是指通过氧原子连接的卤素取代的烷基。卤代烷氧基包括单取代的以及多卤素取代的烷氧基。例如，包括三氟甲氧基，氯甲氧基以及溴甲氧基，以及OCH2CF3，OCH2CHF2，OCF2CF3和OCF2CHF2。
“杂环基”，“杂环”或“杂环的”是指单环结构，其中环中的一个或多个原子即杂原子是非碳元素。杂原子通常为O，S或N原子。含有多于一个杂原子的杂环可以含有不同的杂原子。双环部分包括稠合的，螺环的以及桥接的双环，并且可以在任一环中包含一个或多个杂原子。与分子的其余部分连接的环可以含有或不含有杂原子。双环杂环的任一环可以是饱和的，部分不饱和的或不饱和的。杂环可通过环碳原子，环氧原子或环氮原子与分子的其余部分连接。杂环基的实例包括：哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷，四氢呋喃，氮杂环丁烷，环氧乙烷或氮丙啶等。
“双环杂环基”，“双环杂环”或“双环杂环的”是指与另一环系稠合的杂环。稠合可以是桥接的或非桥接的。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示稳定的单环、双环或三环，每个环中具有至多10个原子，其中至少一个环是芳族的且含有1-4个选自O，N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，咔唑基，咔啉基，噌嗪基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲哚嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，萘啶基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉基，异噁唑啉基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹噁啉基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噁唑基，二氢吲哚基，二氢喹啉基，亚甲基二氧基苯，苯并噻唑基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，噁唑基以及四氢喹啉。
“稠合杂芳基”是与芳基或杂芳基稠合的杂芳基。
“氧代”是指通过双键与原子连接的氧。氧代基团的实例是酮，亚砜，砜和硫酸酯中的双键氧。
“羟烷基”或“羟(C1-3)烷基”是指具有一个或多个氢原子被羟基(-OH)基团取代的烷基。
“氰烷基”是指具有一个或多个氢原子被氰基(-CN)基团取代的烷基。
“羟基卤代烷基”是指具有一个或多个氢原子被羟基(-OH)基团取代和一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。
“羟基环烷基”是指具有一个或多个氢原子被羟基(-OH)基团取代的环烷基。
术语“组合物”是指包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
术语“至少一个”是指一个或多于一个。关于本发明化合物的数目的“至少一个”的含义与关于化疗剂的数目的含义无关。
术语“化疗剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或药物活性成分)(即抗肿瘤剂)。
术语“有效量”是指“治疗上有效量”。术语“治疗上有效量”是指在组织，系统，动物或人中引起研究人员，兽医，医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药物的量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对患有癌症病症的哺乳动物给药，并且是指通过杀死癌细胞来减轻癌症病症的效果，并且还指抑制癌症的生长和/或转移的效果。
除非另有说明，否则本文所用的术语“碳环”(及其变型，例如“碳环的”或“碳环基”)是指C3至C6单环，例如C3-6单环碳环。碳环可在产生稳定化合物的任何碳原子处连接至分子的其余部分。饱和碳环包括例如“环烷基”环，例如环丙基，环丁基等。不饱和碳环包括例如
除非另有说明，术语“饱和杂环”是指含杂原子的稳定的4元至7元单环环系，并且由碳原子和1至4个独立地选自N，O和S的杂原子组成，并且其中所述氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且所述氮杂原子可任选地被季铵化。尤其适用的是含有一个氧或硫，一至四个氮原子，或一个氧或硫与一或二个氮原子结合的环。杂环可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。代表性实例包括氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，二氮杂环丁烷，二氧杂环丁烷，二硫杂环丁烷，吡咯烷，四氢呋喃，硫杂环戊烷，咪唑烷，吡唑烷，噁唑烷，异噁唑烷，噻唑烷，异噻唑烷，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，哌啶，噁烷，硫杂环己烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，二噁烷，二硫杂环己烷，三噁烷，三硫杂环己烷，氮杂环庚烷，氧杂环庚烷，硫杂环庚烷和高哌嗪。例如，“饱和6元杂环”是稳定的6元单环含杂原子的环系。饱和6元杂环的实例是哌啶。同样地，但非限制性地，“饱和4元杂环”是稳定的4元单环含杂原子的环系。
除非本文指明，否则术语“不饱和杂环”是指具有指定数目的原子成员(例如5元)，包括指定数目的杂原子(例如1，2，3或4个独立地选自N，O或S的杂原子)的单环不饱和杂环，例如含有一个氮(吡咯)，一个氧(呋喃)或一个硫(噻吩)原子的5元环，含有一个氮和一个硫(噻唑)原子的5元环，含有一个氮和一个氧(噁唑或异噁唑)原子的5元环，含有两个氮(咪唑或吡唑)原子的5元环，含有三个氮(三唑)原子的5元芳环，含有一个氧，一个氮或一个硫原子的5元芳环，含有两个独立地选自氧，氮和硫的杂原子(例如噁唑)的5元芳环，另外的实例是噻吩，咪唑，异噻唑，噁二唑和异噁唑。例如，“不饱和6元杂环”是含有包括至少一个杂原子的6个原子成员的6元环。同样，“不饱和5元杂环”是含有包括至少一个杂原子的5个原子成员的5元环。
“稳定的”化合物是可以被制备和分离的化合物，并且其结构和性质保持或可以基本上保持不变，持续足以允许将化合物用于本文所述的目的(例如，治疗性或预防性施用于受试者)的时间段。
本公开的化合物限于由式I及其实施方案涵盖的稳定化合物。例如，如在式I中所定义的某些部分可以是未取代的或取代的，并且后者旨在涵盖该部分在化学上可能的并且产生稳定化合物的取代模式(即，取代基的数目和种类)。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团替代，其限制条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。当公开或要求保护多个取代基部分时，被取代的化合物可独立地被一个或多个公开或要求保护的取代基部分单取代或多取代。独立地取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。如果取代基本身被多于一个基团取代，应理解这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要得到稳定的结构。任选地取代是指含有指定的任选的取代基的化合物以及不含任选的取代基的化合物。
如本文所用，波浪线与化合物其余部分的连接点。
当环原子由变量例如“X”的变量表示的情况下，例如变量通过指示位于可变环位置的原子而不描绘与原子相关联的环键来定义。例如，当上述环中的X为氮时，该定义将显示“N”并且将不描述与其相关的键，例如将不显示“＝N-”。同样地，当X是被溴取代的碳原子时，该定义将显示“C-Br”并且将不描绘与其相关联的键，例如，将不显示/>
本发明还包括作为前药和溶剂化物的式I的化合物的衍生物。导致体内转化为本发明范围内的化合物的本发明化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内。在向患者施用后，前药在体内通过正常的代谢或化学过程(例如通过在血液中水解)转化为式I的化合物。此类前药包括表现出增强的生物利用度，组织特异性和/或细胞递送以改善式I的化合物的药物吸收的那些前药。这些前药的作用可以通过改变物理化学性质如亲脂性、分子量、电荷和决定药物的渗透性质的其它物理化学性质而产生。
例如，酯可以任选地通过可用的羧酸基团的酯化或通过在化合物中的可用的羟基上形成酯来制备。类似地，可以制备不稳定的酰胺。可制备本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺以作为前药，其可尤其在体内水解变回酸(或-COO-，这取决于发生转化的流体或组织的pH)或羟基形式，且因此涵盖于本发明的范围内。包括本领域已知用于改变溶解度或水解特性以用作缓释或前药制剂的那些酯和酰基。药学上可接受的前药修饰的实例包括但不限于-C1-6烷基酯和被苯基酯取代的-C1-6烷基。
(Fluka)硅藻土(diatomite)是硅藻土，并且可以被称为“celite”。
当任何变量(例如，R1等)在本文的任何成分或式I或其它通式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，根据化学结构连接性和稳定性的公知原理来选择各种取代基，即R1等。除非明确地相反说明，否则在环(例如，芳基，杂芳基环或饱和杂环)中的任何原子上允许被指定取代基取代，条件是此类环取代是化学上允许的并且产生稳定的化合物。
应当注意，如果化学名称和结构之间存在差异，则该结构被理解为占主导。
结构式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体以及外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。存在于式I的化合物中的不对称中心可全部彼此独立地具有S构型或R构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中描绘为直线时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此的对映异构体及其混合物都包括在式中。类似地，当在没有手性碳的手性名称的情况下叙述化合物名称时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型两者以及因此个别对映异构体及其混合物都被该名称涵盖。特定立体异构体或其混合物的产生可以在获得这些立体异构体或混合物的实施例中鉴别，但不以任何方式限制全部立体异构体及其混合物使其不包含在本发明的范围内。
本发明的化合物包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的所有比例的混合物。因此，对映异构体为本发明的主题，其呈左旋和右旋对映体的对映体纯形式，呈外消旋体形式以及呈两种对映体以所有比例的混合物形式。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式以所有比例的混合物。本发明意在包括结构式I的化合物的所有这样的立体异构形式。
结构式I的化合物可以通过例如从合适的溶剂(例如甲醇或乙醇或其混合物)中分步结晶，或通过使用光学活性固定相的手性色谱法分离成其单独的非对映异构体。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体的混合物的分离可以在式I的化合物合成期间的中间步骤进行，或者可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学测定，如果需要，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。或者，具有化学式I的化合物的任何立体异构体或异构体可以通过使用具有已知绝对构型的光学纯的起始材料或试剂的立体特异性合成来获得。本发明包括所有这些异构体，以及这些外消旋体，对映异构体，非对映异构体和互变异构体及其混合物的盐，溶剂合物(包括水合物)和溶剂化盐。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单个对映体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体的纯的化合物以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法(例如分步结晶或色谱法)分离单独的非对映异构体。偶联反应通常是使用对映体的纯的酸或碱形成盐。然后可以通过裂解所加入的手性残基将非对映体衍生物转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域公知的。
对于本文所述的含有烯烃双键的式I的化合物，除非另有说明，否则它们意在包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可作为互变异构体存在，其具有不同的氢连接点，伴随一个或多个双键移位。例如，酮及其烯醇形式是酮烯醇互变异构体。本发明的式I的化合物包括单独的互变异构体及其混合物。
在结构式I的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本文描述和要求保护的本发明意在包括结构式I的化合物及其实施方案的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，本文中也表示为D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，或可提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。结构式I内的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备，而无需过度实验。
应当理解，当结构式I的化合物用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或用于其它合成操作时，它们可以制备为药学上可接受的盐或药学上不可接受的盐。本发明的化合物，包括实施例的化合物，还可包括式I的化合物的所有盐，由于其低生理相容性，不直接适用作药物，但可用作例如化学反应的中间体或用于制备生理上可接受的盐。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。
涵盖在术语“药学上可接受的盐”内的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐(camphorsulfonate/camsylate)，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐(clavulanate)，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐(edetate)，乙二磺酸盐，依托酸盐(estolate)，乙磺酸盐(esylate)，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)，己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)，海巴胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，异硫代硫酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，甲基磺酸盐，粘酸盐(mucate)，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺铵盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐(embonate))，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，次乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐(teoclate)，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，三硫碘化物，戊酸盐等。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，所述无机碱包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，二价锰，钾，钠，锌等。在一个实施方案中，酸性化合物的盐如下，铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。
式I的化合物与碱性试剂如氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，醇盐和氨，有机碱或替代的碱性氨基酸形成稳定的碱金属，碱土金属或任选地取代的铵盐。
衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺，仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N-二苯甲基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，还原葡糖胺，葡糖胺，组氨酸，海巴胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。还包括的是碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物)的试剂季铵化；二烷基硫酸盐(例如二甲基，二乙基，二丁基)；和二戊硫酸盐，长链卤化物(例如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
由能够形成盐的式I的化合物(包括其立体异构形式)制备药理学上可接受的盐可通过已知方法进行(例如通过将等量的本发明化合物与含有所需酸，碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂来收集所需盐)。本发明的化合物及其盐可以与溶剂例如水，乙醇或甘油形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明的化合物可以同时与碱形成酸加成盐同时与碱形成盐。
如果式I的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除所述盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。盐可由式I的化合物通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中组合，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。
本发明包括结构式I的化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐，这些化合物的溶剂化物及其溶剂化盐形式，其中除非另有说明，否则这些形式是可能的。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，并且因此式I的化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物(包括实施例)旨在包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)，或与常见有机溶剂(例如但不限于乙醇酸)形成溶剂化物。本发明化合物的此类溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物，连同非溶剂化和无水形式同样涵盖在本发明的范围内。
因此，在实施例中描述和在本文中要求保护的通用结构式，实施方案和具体化合物内的化合物涵盖其盐，所有可能的立体异构体和互变异构体，物理形式(例如无定形和结晶形式)，溶剂化物和水合物形式以及这些形式的任何组合，以及其盐，其前药形式和其前药形式的盐，其中除非另有说明，否则此类形式是可能的。
本发明还涉及关于药物，其含有至少一种式I的化合物和/或式I的化合物的药学上可接受的盐和/或式I的化合物的任选立体异构形式或式I的化合物的立体异构形式的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的媒介，载体，添加剂和/或其它活性物质和助剂。
本发明的药物可通过口服，吸入，经直肠或透皮给药或通过皮下，关节内，腹膜内或静脉内注射给药。优选口服给药。可以用式I的化合物和与体内血液接触的其它表面涂覆支架。
本发明还涉及一种制备药物的方法，其包括使用药学上可接受的载体以及任选的其它合适的活性物质，添加剂或助剂将至少一种式I的化合物制成合适的给药形式。
本发明还涉及用于制备式I的化合物的方法，其在下文中描述并且通过其可获得本发明的化合物。
术语“治疗上有效(或有效)量”和类似描述如“对于治疗有效的量”旨在表示将减轻动物或人中所治疗的病症、病况或疾病(即，与DGAT2活性相关的病症、病况或疾病)的症状的药学药物的量。术语“预防上有效(或有效)量”和类似描述如“对于预防有效的量”旨在表示将预防或减少动物或人中所治疗的病症、病况或疾病(即，与DGAT2活性相关的病症、病况或疾病)的症状或发生的药学药物的量。根据多种因素选择利用本发明化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型，人种，年龄，体重，性别和医学病症；待治疗病症的严重程度；选择给药的化合物的效力；给药途径；以及患者的肾和肝功能。出于确定预防，对抗或阻止病症进展所需的治疗上有效或预防上有效剂量的目的，对这些因素的考虑完全在普通临床医师的范围内。应当理解，具体的日剂量可以同时是例如用于治疗肝脂肪变性，糖尿病，肥胖，高脂血症，高胆固醇血症的治疗上有效量，以及例如用于治疗NASH的预防上有效量。
可通过使用式I的化合物抑制DGAT2来治疗或预防的病症、病况或疾病为，例如诸如以下的疾病：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化，高脂血症，I型糖尿病，II型糖尿病，认知衰退，痴呆，冠心病，缺血性中风，再狭窄，外周血管疾病，间歇性跛行，心肌梗塞，血脂异常，餐后脂血症，肥胖，骨质疏松，高血压，充血性心脏衰竭，左心室肥大，外周动脉疾病，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性肾病，肾小球硬化症，慢性肾衰竭，糖尿病性代谢症候群，X综合征，冠心病，心绞痛，血栓形成，动脉粥样硬化，心肌梗塞，短暂性缺血发作，中风，高血糖症，高胰岛素血症，高三酸甘油酯血症，高三酸甘油酯血症，胰岛素阻抗，葡萄糖耐受不良，勃起功能障碍，皮肤和结缔组织病变，高-apo B脂蛋白血症，非酒精性脂肪肝病，心肾疾病(例如慢性肾病和心力衰竭)，以及相关疾病和病症。
式I的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物本身，以彼此的混合物或以药物制剂的形式施用于动物，优选施用于哺乳动物，特别是施用于人。术语“患者”包括使用本发明活性剂预防或治疗医学病症的动物，优选哺乳动物，尤其是人。向患者施用药物包括自我施用和由另一人向患者施用。患者可能需要或期望治疗现有疾病或医学病症，或可能需要或期望预防性治疗以预防或降低所述疾病或医学病症发生的风险。如本文所用，“需要”治疗现有病症或预防性治疗的患者涵盖，由医学专业人员确定的需要，以及患者期望进行此类治疗。
此外，本发明的主题是药物制剂(或药物组合物)，其包含治疗上有效剂量的至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性组分和常规的药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质和/或添加剂。
因此，本发明的主题为例如：用作药物、药物制剂的所述化合物及其药学上可接受的盐，包含治疗上有效剂量的所述化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性组分和常规药学上可接受的载体的药物制剂，以及所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗或预防上述综合征中的用途，以及其制备用于这些目的的药物的用途。
根据本发明的药物可例如以下列方式口服给药：丸剂，片剂，涂漆片剂，糖衣片剂，颗粒剂，硬明胶胶囊以及软明胶胶囊，水性，醇性或油性溶液，糖浆剂，乳剂或混悬剂，或例如以栓剂的形式直肠给药。也可例如以注射或输注用溶液的形式肠胃外(皮下，肌内或静脉内)给药。其它合适的给药形式为例如经皮或局部给药，例如以软膏剂，酊剂，喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式吸入给药，或例如微胶囊，植入物或棒给药。优选的给药形式取决于例如待治疗的疾病及其严重程度。
对于丸剂，片剂，糖衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖，淀粉(例如玉米淀粉或淀粉衍生物)，滑石，硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体是例如脂肪，蜡，半固体和液体多元醇，天然或硬化油等。用于制备溶液(例如用于注射的溶液)或乳液或糖浆的合适载体是例如水，生理氯化钠溶液，醇(例如乙醇，丙三醇，多元醇)，蔗糖，转化糖，葡萄糖，甘露醇，植物油等。还可以将式I的化合物及其药学上可接受的盐冻干，并将所得冻干物用于例如制备用于注射或输注的制剂。用于微胶囊，植入物或棒的合适载体为例如乙醇酸和乳酸的共聚物。
合适的固体或盖仑制剂形式为例如延长活性物质释放的颗粒剂，粉剂，包衣片剂，片剂，(微)胶囊剂，栓剂，糖浆剂，果汁剂，混悬剂，乳剂，滴剂或可注射溶液剂，在其制剂中使用常规赋形剂例如媒介，崩解剂，粘合剂，包衣剂，溶胀剂，助流剂或润滑剂，调味剂，甜味剂和增溶剂。可提及的常用助剂为碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露醇和其它糖，滑石，乳糖，明胶，淀粉，纤维素及其衍生物，动物和植物油(例如鱼肝油，葵花油，花生油或芝麻油)，聚乙二醇以及溶剂(例如无菌水)，以及一元醇或多元醇(例如丙三醇)。
除了活性化合物和载体之外，药物制剂还可以含有常规添加剂，例如填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，润湿剂，稳定剂，乳化剂，分散剂，防腐剂，甜味剂，着色剂，调味剂，芳香剂，增稠剂，稀释剂，缓冲物质，溶剂，增溶剂，用于实现贮库效应的试剂，用于改变渗透压的盐，包衣剂或抗氧化剂。
待施用的式I的活性化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量取决于受试者情况，并且如常规的，适于受试者情况以实现最佳效果。因此，其取决于待治疗的病症、病况或疾病的性质和严重程度，并且还取决于待治疗的人类或动物的性别，年龄，体重和受试者反应性，取决于所用化合物的功效和作用持续时间，取决于疗法是短期的还是长期的还是预防性的，或取决于除式I的化合物之外是否施用其它活性化合物。
组合药剂
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种本文公开的另外的治疗剂或其它合适的药剂组合施用，这取决于所治疗的病症。因此，在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物将与如上所述的其它药剂共同施用。当用于组合疗法时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分开施用。这种组合施用可包括在同一剂型中同时施用两种药剂，在分开的剂型中同时施用和分开施用。即，式(I)化合物和任何上述药剂可一起配制成相同剂型并同时施用。或者，式(I)化合物和任何上述药剂可同时施用，其中两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，式(I)的化合物可以在上文所描述的药剂中的任一种之后立即施用，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，式(I)化合物和任何上述药剂相隔几分钟，或相隔几小时，或相隔几天施用。
作为本发明的一个方面，考虑用可单独施用的药物活性化合物的组合治疗疾病/病症，本发明还涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。该试剂盒包含两种单独的药物组合物：式(I)的化合物和第二药物化合物。该试剂盒包括用于容纳单独组合物的容器，例如分隔瓶或分隔箔片包装。容器的其它实例包括注射器，盒子和袋子。在一些实施方案中，试剂盒包括使用单独的组分的说明书。当单独的组分优选以不同剂型(例如口服，肠胃外；IV，透皮和皮下)施用时，以不同的剂量间隔施用或当开处方的健康护理专业人员需要滴定该组合的各个组分时，该试剂盒形式尤其有效。
一种或多种额外的药理学活性剂可以与式I的化合物组合施用。一种或多种额外的活性剂旨在表示在体内有活性的(多种)药学活性剂，包括在施用后转化为药学活性形式的前药(其不同于式I的化合物)，并且还包括所述额外的活性剂的游离酸，游离碱和药学上可接受的盐。通常，任何一种或多种适合的额外的活性剂，包括但不限于抗高血压剂，抗肥胖剂，抗炎剂，抗纤维化剂和抗动脉粥样硬化剂(例如脂质改性化合物)，抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂可以与式I的化合物在单一剂量制剂中的任何组合使用(固定剂量药物组合)，或者可以以一种或多种允许的活性剂的单独剂量制剂同时或顺序向患者施用(单独活性剂的共同施用)。
可使用的其它活性剂的实例包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂(例如阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西洛普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪达普利，赖诺普利，莫维普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利或群多普利)，血管紧张素II/>(例如，氯沙坦、即/>缬沙坦，坎地沙坦，奥美沙坦，替美沙坦和与氢氯噻嗪、例如/>组合使用的任何这些药物)；中性内肽链内切酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷酰二肽)，醛固酮激动剂，醛固酮合成酶抑制剂，肾素抑制剂(例如，二肽和三肽的脲衍生物，氨基酸及衍生物，由非肽键连接的氨基酸链，二肽和三肽衍生物，肽基氨基二醇和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯；以及小分子肾素抑制剂，包括二醇磺酰胺和N-吗啡啉衍生物，N-杂环醇和吡咯咪唑酮(pyrolimidazolone)；另外，胃酶抑素衍生物和含有他汀酮的肽(statone-containing peptides)的氟衍生物和氯衍生物，依那吉仑(enalkrein)，RO 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利吉仑(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基l]-辛酰胺半反丁烯二酸盐)，SPP600，SPP630和SPP635)，内皮素受体激动剂，磷酸二酯酶-5抑制剂(例如西地那非，他达拉非和伐地那非)，血管扩张剂，钙通道阻断剂(例如氨氯地平，硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，加洛帕米，尼鲁地平，尼莫地平，尼卡地平)，钾通道激活剂(例如，尼可地尔，吡那地尔，克罗卡林，米诺地尔，阿普利卡林，氯普唑仑)，利尿剂(例如，氢氯噻嗪)，交感神经剂，β-肾上腺素能阻滞剂(例如，普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔)，α-肾上腺素能阻滞剂(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪或α-甲基多巴)；中枢α-肾上腺素能激动剂，外周血管扩张剂(例如肼屈嗪)；降脂剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂、例如辛伐他汀和洛伐他汀，其作为/>和/>以内酯前药形式销售并在给药后作为抑制剂，以及二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐、例如阿托伐他汀(特别是以销售的钙盐)，瑞舒伐他汀(特别是以/>销售的钙盐)，普伐他汀(特别是以/>销售的钠盐)，氟伐他汀(特别是以/>销售的钠盐)，西立伐他汀以及匹伐他汀；胆固醇吸收抑制剂、例如依泽替米贝/>以及依泽替米贝与任何其它降脂剂如上述HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是辛伐他汀/>或阿托伐他汀钙的组合；立即释放或控制释放形式的烟酸和/或HMG-CoA还原酶抑制剂；烟酸受体激动剂，例如阿昔莫司(acipimox)和阿昔呋喃(acifran)，以及烟酸受体部分激动剂；抗胆固醇剂，例如/>抑制剂(阿利罗库单抗(alirocumab)，依洛尤单抗(evolocumab))，NexletolTM(贝派地酸(bempedoicacid)，ACL抑制剂)和/>(二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl))；代谢改变剂，包括胰岛素和胰岛素模拟物(例如，德谷胰岛素，甘精胰岛素，赖脯胰岛素)，二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如，西格列汀，阿格列汀，奥格列汀，利格利汀，维格列汀)；胰岛素增敏剂，包括(i)β-klotho/FGFR1活化单克隆抗体(例如MK-3655)，pan FGFR1-4/KLB调节剂，FGF19类似物(例如Aldafermin)；(ii)PPARγ激动剂，例如格列酮(例如吡格列酮，AMG 131，CHS 131，MBX 2044，米格列酮，洛贝格列酮，IDR-105，罗格列酮和巴格列酮)和其它PPAR配体，包括(1)PPARα/γ双重激动剂(例如ZYH2，ZYH1，GFT505，chiglitazar，muraglitazar，aleglitazar，sodelglitazar和naveglitazar)；(2)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(例如吉非贝齐，氯贝特，环丙贝特，非诺贝特，苯扎贝特)，(3)选择性PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，(例如WO 02/060388，WO 02/08188，WO 2004/019869，WO 2004/020409，WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些)；(4)PPARγ部分激动剂，(5)PPAR PPARα/δ双重激动剂(例如Elafibranor)；(iii)双胍，如二甲双胍及其药学上可接受的盐，特别是盐酸二甲双胍，及其延长释放制剂，如GlumetzaTM，FortametTM和glucophagexrTM；和(iv)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，ISIS-113715和TTP814)；胰岛素或胰岛素类似物(例如地特胰岛素，谷赖胰岛素，德谷胰岛素，甘精胰岛素，赖脯胰岛素和各自的可吸入制剂)；瘦素和瘦素衍生物和激动剂；胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽)；磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌剂(例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，米格列奈，美格列奈，那格列奈和瑞格列奈)；α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇)；胰高血糖素受体拮抗剂(例如MK-3577，MK-0893，LY-2409021和KT6-971)；肠降血糖素模拟物，例如GLP-1，GLP-1类似物，衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，度拉鲁肽，司美鲁肽，阿必鲁肽，艾塞那肽，利拉鲁肽，利西拉来，他司鲁肽，CJC-1131和BIM-51077，包括其鼻内，经皮和每周一次制剂)，胆汁酸螯合剂(例如，考来替兰，考来烯胺，盐酸考来维仑，考来替泊，考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如阿伐麦布)；抗肥胖化合物；旨在用于炎性病症的药剂，例如阿司匹林，非甾体抗炎药或NSAID，糖皮质激素和选择性环加氧酶-2或COX-2抑制剂；葡萄糖激酶活化剂(GKA)(例如AZD6370)；11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂(例如，如美国专利号6,730,690中公开的那些，以及LY-2523199)；CETP抑制剂(例如安塞曲匹(anacetrapib)，托彻普(torcetrapib)和evacetrapib)；果糖1,6-二磷酸酶抑制剂(例如，如美国专利号6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；和6,489,476中公开的那些)；乙酰基CoA羧化酶-1或2(ACC1或ACC2)的抑制剂；AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂；G蛋白偶联受体的其它激动剂：(i)GPR-109，(ii)GPR-119(例如MBX2982和PSN821)，和(iii)GPR-40(例如TAK875)；SSTR3拮抗剂(例如，如WO2009/001836中公开的那些)；神经介肽U受体激动剂(例如，如WO2009/042053中公开的那些，包括但不限于神经介肽S(NMS))；SCD调节剂(例如Aramchol)；GPR-105拮抗剂(例如，如WO2009/000087中公开的那些)；SGLT抑制剂(例如ASP1941，SGLT-3，SGLT-2例如恩格列净，达格列净，坎格列净以及埃格列净，BI-10773，瑞格列净，TS-071，托格列净，伊格列净和LX-4211)；酰基CoA羧化酶抑制剂(ACC，MK-4074)；二酰基甘油酰基转移酶1和2(DGAT-1和DGAT-2)的抑制剂；脂肪酸合酶抑制剂；酰基CoA抑制剂：单酰基甘油酰基转移酶1和2(MGAT-1和MGAT-2)的抑制剂；TGR5受体的激动剂(也称为GPBAR1，BG37，GPCR19，GPR131和M-BAR)；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；胆汁酸调节剂；PACAP，PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；IL-1b抗体(例如，XOMA052和卡那单抗)；抗纤维化剂和/或抗炎剂(CCR2/CCR5双重受体拮抗剂(例如西尼罗克(cenicriviroc))；半乳凝素3抑制剂(例如贝拉胶，GB-1107，GB-1211)，针对HSP47的siRNA(例如BMS-986263)；衍生自吡非尼酮(例如，羟尼酮)的NSAID，A3AR激动剂(例如，纳莫德森，FM101)；TGFTX4(例如硝唑尼特)；5-脂加氧酶抑制物(例如泰鲁斯特(tipelukast))，双功能尿酸盐抑制物(例如ACQT1127)，脂联素受体激动剂(例如ALY688)，TNF受体拮抗剂(例如atrosimab)，自分泌运动因子抑制剂(例如BLD-0409、TJC 0265、TJC 0316)，CCL24阻断性单克隆抗体(例如CM101)，IL-11抑制剂(例如ENx 108A)，LPA1受体拮抗剂(例如EPGX696)，双重JAK1/2抑制剂(例如EX76545)，GPR拮抗剂(例如GPR91拮抗剂)，整合素αvβ1，αvβ3和αvβ6抑制剂(例如IDL2965)，NLRP3拮抗剂(例如IFM-154)，炎性体抑制剂(例如JT194，JT349)，细胞膜渗透性抑制物(例如拉瑞唑来)，CCR5拮抗剂(例如Ieronlimab)，TNF抑制剂(例如LIVNate)，整合素αvβ6抑制剂(例如MORFβ6)，NLRP炎性体抑制剂，siRNA(例如OLX 701)，双重TFGβ/Hedgehog抑制剂(例如Oxy 200)，GPR40激动剂/GPR84拮抗剂(例如PBI-4547)，嗜中性球弹性蛋白酶抑制剂(例如PHP-303)，整合素抑制剂(例如PLN-1474)，TFGβ1调节剂(例如PRM-151)，CCK受体拮抗剂(例如丙谷胺)，LOXL2抑制剂(例如PXS-5338K，PXS-5382A)，IL-11抑制剂，MPYS蛋白抑制剂(例如cGAS/STING拮抗剂)，激酶抑制RNase，膜蛋白mAb，肿瘤坏死因子抑制剂，NRF2活化剂(例如SCO 116)，SSAO抑制剂(例如TERN 201)，TRAIL2激动剂(例如TLY012)，IL-6受体拮抗剂(例如TZLS 501)，AOC3抑制剂(例如UD-014)，SSAO/VAP-1抑制剂，TREM2)；抗氧化剂(例如维生素E)；抗炎剂(例如诺氟沙星，环丙沙星，头孢曲松)；凝血调节剂(例如抗凝剂，抗血小板剂，己酮可可碱，维生素K，DDAVP)；双重GIP和GLP-1受体激动剂(例如替尔泊肽)；双重GLP-1/GRA(例如，可妥度肽(cotadutide)，ALT-801，DD01，G49，PB-718)；双重GLP-1(例如CT868)；GLP-1/GRA/GIP三重激动剂(例如HM15211)；GRP120兴奋剂/炎性体调节剂/PPAγ双重激动剂(例如KDT501)；GLP-1/FGF21(例如YH25724)；GLP-1激动剂(例如Ozempic(司美鲁肽sc(semaglutidesc))，XW003)；选择性甲状腺激素受体-β激动剂(例如瑞美替罗(resmetirom))；细胞凋亡调节剂(JNK-1抑制剂(例如CC-90001)，过氧化物酶抑制剂(例如AZM198)，ASK-1抑制剂(例如CS-17919，SRT015))；促红细胞生成素刺激剂(促红细胞生成素受体激动剂(例如西比奈肽))；葡萄糖途径调节剂(SGLT-2抑制剂(例如Forxiga，Forxiga(达格列净))；双重SGLT-1/2抑制剂(例如利格列净)，葡萄糖-6-P脱氢酶抑制剂(例如氟甾酮)，LAPS胰高血糖素组合(例如HM 14320)，SGLT-1抑制剂(例如SGL5213))；免疫调节剂(TLR4抑制剂(例如GBK-233)，免疫调节多克隆抗体(例如IMM-124E)，TLR4拮抗剂(例如JKB-122)，CD3单克隆抗体(例如福雷芦单抗)，TLR4拮抗剂(例如JKB 133)，TLR4抑制剂(例如莫斯莫德)，经由CD206靶向的巨噬细胞抑制剂(例如MT2002)，TLR2/4拮抗剂(例如VB-201，VB-703)，免疫调节多克隆抗体(例如IMM-124E))；基于肠降血糖素的疗法(GLP-1激动剂(例如Ozempic(司美鲁肽sc(semaglutidesc))，XW003)，GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂(例如HM 12525A)，餐时胰岛素(例如ORMD0801))；脂质调节剂(AMPK活化剂/谷胱甘肽转移酶(例如奥替普拉)，THR-β激动剂(例如瑞美替罗(resmetirom)，VK2809，MGL-3745，ALG-009，ASC41，CNPT-101101，TERN 501)，IBAT抑制剂(例如依洛西巴特(Elobixibat)，CJ 14199)，ω-6-脂肪酸(例如依佩乐酮(epeleuton))，FASN抑制剂(例如TVB2640，FT4101，FT8225)，ANGPTL3抑制剂(例如vupanorsen)，PNPLA3抑制剂(例如AZD2693)，RAS结构域激酶抑制剂(例如BioE1115)，NTCP抑制剂(例如布尔韦肽(bulevirtide))，P2Y13受体激动剂(例如CER-209)，ω-3脂肪酸，HSD17β13抑制剂；代谢调节剂(FXR激动剂(例如Ocaliva(奥贝胆酸)，IOT022)，FGF19的重组变体(例如阿尔达非明aldafermin)，双特异性FGFR1/KLB抗体(例如BFKB8488A)，mTOT调节剂(例如MSDC-0602K)，FGF21的聚乙二醇化类似物(例如佩格非明(pegbelfermin)，BMS-986171)，非胆汁FXR激动剂(例如希勒氟索(cilofexor)，EDP-305，EYP001，曲匹氟索(tropifexor)，MET409，AGN-242256，AGN-242266，EDP297，HPG1860，MET642，RDX023，TERN 101)，ACC抑制剂(例如非索他特(firsocostat)，PF-05221304)，己酮糖激酶抑制剂(例如PF-06835919)，AMPK活化剂(例如PXL 770，MSTM 101，O304)，胆酸调节剂(例如Albiero)，FGF21类似物(例如BIO89-100)，MOTSc类似物(例如CB4211)，亲环素抑制剂(例如CRV 431)，FGF19(例如DEL 30)，线粒体解耦剂(例如GEN 3026)，FXR/GPCR双重促进剂(例如INT-767)，半胱胺衍生物(例如KB-GE-001)，双重淀粉素及降钙素受体促进剂(例如KBP-089)，瞬时FXR激动剂(例如M 1217)、抗β-klotho(KLB)-FGFR1c受体复合物单克隆抗体(例如MK3655)、GDF15类似物(例如NGM395)、亲环素抑制剂(例如NV556)、LXR调节剂(例如PX329，PX655，PX 788)，LXR反向激动剂(例如PX016)，氘代奥贝胆酸(例如ZG5216))；PPAR调节剂(双重PPARα/γ激动剂(例如艾拉菲诺(elafibranor))、PPAR泛激动剂(例如兰尼菲诺(lanifibranor))、PPARα激动剂(例如Parmodia)、PPARγ激动剂(例如CHS131)、MPC抑制剂(例如PXL065)、PPARα/γ激动剂(例如T3D959))；RAAS mIM调节剂(盐皮质激素受体拮抗剂(例如阿帕瑞酮，依普利酮，螺内酯)，血管紧张素受体阻断剂(例如氯沙坦钾))；神经递质调节剂(大麻素受体调节剂，CB1受体拮抗剂(例如CRB-4001，IM-102，尼马替尼)，TPH1抑制剂(例如CU02)，GPR120激动剂(例如KBR2001)，大麻素和植物抗炎化合物的组合(例如SCN002))；PDE调节剂(PDE4抑制剂(例如ART648))；CYP2E1抑制剂(例如SNP-610)；细胞疗法(例如HepaStem)和甲磺酸溴隐亭及其快速释放制剂；或与其它有益于预防或治疗上述疾病的药物，包括硝普盐和二氮嗪；化学上可行的以上活性剂的游离酸，游离碱以及药学上可接受的盐。
本发明包括本文定义的化合物的药学上可接受的盐，包括本文定义的所有结构式，实施方案和类别的药学上可接受的盐。
式(I)化合物的剂量
如果患者在治疗周期完成后有反应或稳定，则可根据熟练临床医师的判断重复治疗周期。在治疗周期完成后，可以以治疗方案中施用的相同剂量继续向患者使用本发明的化合物。该维持剂量可以持续直到患者进展或不再耐受该剂量(在这种情况下，可以减少剂量，并且患者可以基于减少的剂量继续)。
本领域技术人员将认识到，在本发明的方法中使用的实际剂量和施用方案可以根据熟练的临床医师的判断而变化。所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的严重程度而变化。对于特定情况的适当剂量的确定在本领域技术范围内。在熟练的临床医师考虑诸如患者的年龄，身体状况和身材，以及所治疗的病况的严重程度和患者对治疗的反应等因素之后，可以确定改变施用剂量和方案。
利用本发明化合物的给药方案根据多种因素而选择，所述因素包括患者的类型，人种，年龄，体重，性别和医学病况；待治疗病症的严重程度；选择施用的化合物的效力；给药途径；以及患者的肾和肝功能。出于确定预防，对抗或阻止病症进展所需的治疗有效或预防有效剂量的目的，对这些因素的考虑完全在普通临床医师的范围内。应当理解，特定的每日剂量可以同时是例如用于治疗肿瘤性病症的治疗上有效量和例如用于预防肿瘤性病症的预防上有效量。
尽管受试者需要不同，但确定本发明化合物的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。对于在本文鉴别的病况以及病症的治愈性或预防性治疗中向人类施用，例如，本发明化合物的典型剂量可以是约0.05mg/kg/天至约50mg/kg/天，例如至少0.05mg/kg，至少0.08mg/kg，至少0.1mg/kg，至少0.2mg/kg，至少0.3mg/kg，至少0.4mg/kg，或至少0.5mg/kg，并且优选50mg/kg或更少，40mg/kg或更少，30mg/kg或更少，20mg/kg或更少，或10mg/kg或更少，其可以是例如约2.5mg/天(0.5mg/kg×5kg)至约5000mg/天(50mg/kg×100kg)。例如，化合物的剂量可为约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天，约0.05mg/kg/天至约10mg/kg/天，约0.05mg/kg/天至约5mg/kg/天，约0.05mg/kg/天至约3mg/kg/天，约0.07mg/kg/天至约3mg/kg/天，约0.09mg/kg/天至约3mg/kg/天，约0.05mg/kg/天至约0.1mg/kg/天，约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，约1mg/kg/天至约10mg/kg/天，约1mg/kg/天至约5mg/kg/天，约1mg/kg/天至约3mg/kg/天，约3mg/天至约500mg/天，约5mg/天至约250mg/天，约10mg/天至约100mg/天，约3mg/天至约10mg/天，或约100mg/天至约250mg/天。此类剂量可以以单次剂量施用或可以分成多次剂量。
药物组合物
式I化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物本身，以彼此的混合物或以药物组合物的形式施用于动物，优选施用于哺乳动物，特别是施用于人。术语“受试者”或“患者”包括使用本发明活性剂预防或治疗医学病况的动物，优选哺乳动物，特别是人。
向受试者施用式I化合物包括自我施用和由另一人向患者施用。受试者可能需要或希望治疗现有疾病或医学病症，或可能需要或期望预防性治疗以预防或降低所述疾病或医学病症发生的风险。如本文所用，“需要”治疗现有病症或预防性治疗的患者涵盖，由医学专业人员确定的需要，以及患者期望进行此类治疗。
用于安全和有效施用大多数这些药剂的方法是本领域技术人员已知的。此外，它们的施用描述于标准文献中。
如果患者在治疗周期完成后有反应或稳定，则可根据熟练临床医师的判断重复治疗周期。在治疗周期完成后，可以以治疗方案中施用的相同剂量继续向患者使用本发明的化合物。该维持剂量可以持续直到患者进展或不再耐受该剂量(在这种情况下，可以减少剂量，并且患者可以基于减少的剂量继续)。
本领域技术人员将认识到，在本发明的方法中使用的实际剂量和施用方案可以根据熟练的临床医师的判断而变化。所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的严重程度而变化。对于特定情况的适当剂量的确定在本领域技术范围内。在熟练的临床医师考虑诸如患者的年龄，身体状况和身材，以及所治疗的病况的严重程度和患者对治疗的反应等因素之后，可以确定改变施用剂量和方案。
式I化合物和任何其它药剂的给药量和频率将根据临床主治医师(医师)考虑诸如患者的年龄，病况和身材以及待治疗病症的严重程度等因素的判断来调节。
本发明的化合物还可用于制备适用于治疗NASH和纤维化的药物。
本发明化合物还可与治疗剂，化疗剂和抗癌剂联合用于治疗肝细胞癌。本发明公开的化合物与治疗剂，化疗剂和抗癌剂的组合在本发明的范围内。此类药剂的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(编者)，第九版(2021年5月16日)。本领域普通技术人员将能够基于所涉及的药物和癌症的具体特性来辨别哪些药剂组合将是适用的。此类药剂包括以下：雌激素受体调节剂，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂，程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，雄激素受体调节剂，类视黄醇受体调节剂，细胞毒性剂/细胞生长抑制剂，抗增殖剂，戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，细胞增殖和存活信号传导抑制剂，二膦酸盐，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂，γ-分泌酶抑制剂，干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂和干扰细胞周期检查点的药剂。
可以根据本领域熟知的治疗方案施用化疗剂。化疗剂的施用可以根据所治疗的癌症和化疗剂对该疾病的已知作用而变化，这对于本领域技术人员是显而易见的。此外，根据熟练的临床医师的知识，治疗方案(例如，给药的剂量和时间)可以鉴于所观察到的所施用的治疗剂对患者的作用，并且鉴于所观察到的癌症对所给予的治疗剂的响应而变化。化疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者病况的判断以及适当的治疗方案。
初始施用可以根据本领域已知的既定方案进行，然后，基于观察到的效果，熟练的临床医师可以针对剂量，施用方式和施用时间进行修改。
在评价所治疗的病况和患者的病况后，在治疗方案期间化疗剂的施用顺序和重复施用次数的确定完全在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验和知识，执业医师可以在治疗进行时根据个体患者的需要修改各化疗剂的施用方案。所有这些修改都在本发明的范围内。
可以根据本领域熟知的治疗方案施用该药剂。抗癌剂的施用可以根据所治疗的癌症和抗癌剂对该疾病的已知作用而变化，这对于本领域技术人员是显而易见的。
初始施用可以根据本领域已知的既定方案进行，然后，基于观察到的效果，熟练的临床医师可以针对剂量，施用方式和施用时间进行修改。
药剂的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况的判断以及适当的治疗方案。
在评价所治疗的病况和患者的病况后，在治疗方案期间药剂的施用顺序和重复施用次数的确定完全在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验和知识，执业医师可以在治疗进行时根据个体患者的需要修改各抗癌剂的施用方案。所有这些修改都在本发明的范围内。
主治医师在判断所施用的剂量下治疗是否有效时，将考虑患者的一般健康状况以及更明确的体征，例如癌症相关症状(例如疼痛)的缓解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际收缩或转移的抑制。肿瘤的大小可以通过标准方法测量，例如放射学研究(例如CAT或MRI)扫描，并且连续测量可以用于判断肿瘤的生长是否已经被延迟或甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的缓解和整体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
本文提供的化合物，组合物和方法可用于治疗癌症。可以通过本文公开的化合物，组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤。
PD-1抑制剂包括帕博利珠单抗(pembrolizumab)(兰利珠单抗(lambrolizumab))，纳武单抗(nivolumab)和MPDL3280A。PDL抑制剂包括阿替利珠单抗(atezolizumab)，阿维鲁单抗(avelumab)和度伐利尤单抗(durvalumab)。
本发明进一步涉及一种治疗人类患者的肝细胞癌的方法，其包括向患者施用本发明的化合物(即式I的化合物)和PD-1拮抗剂。本发明化合物和PD-1拮抗剂可同时或依次施用。
在特定实施方案中，PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在替代的实施方案中，PD-1拮抗剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是帕博利珠单抗(KEYTRUDATM,Merck&Co.,Inc.,Kenilworth,NJ,USA)，纳武单抗(OPDIVOTM,Bristol-Myers Squibb Company,Princeton,NJ,USA)，西米普利单抗(cemiplimab)(LIBTAYOTM,Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY,USA)，阿替利珠单抗(TECENTRIQTM,Genentech,San Francisco,CA,USA)，度伐利尤单抗(IMFINZITM,AstraZeneca Pharmaceuticals LP,Wilmington,DE)或阿维鲁单抗(BAVENCIOTM,MerckKGaA,Darmstadt,Germany)。
在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是帕博利珠单抗。在具体的子实施方案中，所述方法包括约每三周向患者施用200mg的帕博利珠单抗。在其它子实施方案中，所述方法包括约每六周向患者施用400mg帕博利珠单抗。
在其他的子实施方案中，所述方法包括约每三周向患者施用2mg/kg的帕博利珠单抗。在具体的子实施方案中，患者是儿科患者。
在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是纳武单抗。在具体的子实施方案中，所述方法包括约每两周向患者施用240mg纳武单抗。在其它子实施方案中，所述方法包括约每四周向患者施用480mg纳武单抗。
在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是西米普利单抗。在具体的实施方案中，该方法包括约每3周对患者施用350mg的西米普利单抗。
在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是阿替利珠单抗。在具体的子实施方案中，所述方法包括约每三周向患者施用1200mg的阿替利珠单抗。
在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是度伐利尤单抗。在具体的子实施方案中，所述方法包括约每两周向患者施用10mg/kg的度伐利尤单抗。
在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是阿维鲁单抗。在具体的子实施方案中，所述方法包括约每两周向患者施用800mg的阿维鲁单抗。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以与以下治疗剂组合用于治疗癌症：帕博利珠单抗阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis/>)；阿地白介素阿地白介素/> 阿仑单抗/>阿利维A酸异嘌呤醇/>六甲蜜胺/>阿米福汀阿那曲唑/>三氧化二砷/>天冬酰胺酶阿扎胞苷/>贝伐单抗/>贝罗汀胶囊贝沙罗汀凝胶/>博来霉素/>硼替佐米/>静脉内硫酸布他卡因/>口服硫酸布他卡因卡普睾酮/>卡培他滨/>卡铂卡莫司汀/>卡莫司汀/>卡莫司汀与聚苯丙生(Polifeprosan)20植入剂(Gliadel/>)；塞内昔布/>西妥昔单抗/>苯丁酸氮芥/>顺铂/>克拉屈滨氯法拉滨/>环磷酰胺/>环磷酰胺(Cytoxan/>)；环磷酰胺(Cytoxan/>)；阿糖胞苷/>阿糖胞苷脂质体/>达卡巴嗪/>放线菌素D，放线菌素D阿法达贝泊汀/>正定霉素脂质体/>正定霉素，柔红霉素/>正定霉素，柔红霉素/>地尼白介素2/>右雷佐生/>多西他赛/>阿霉素(Adriamycin/>)；阿霉素/>阿霉素(Adriamycin PFS)；阿霉素脂质体/>丙酸屈他雄酮/>丙酸屈他雄酮(Masterone/>)；Elliott's B溶液(Elliott's B/>)；表柔比星/>阿法依泊汀/>厄洛替尼/>雌氮介/>磷酸依托泊苷/>依托泊苷VP-16/>依西美坦/>非格司亭/>氟尿苷(动脉内)/>氟达拉滨/>氟尿嘧啶5-FU/>氟维司群/>吉非替尼/>吉西他滨/>吉妥珠单抗奥佐米星/>乙酸戈舍瑞林(Zoladex/>)；乙酸戈舍瑞林/>乙酸组胺瑞林(Histrelin)；羟基脲/>替伊莫单抗替歇坦/>伊达比星异环磷酰胺/>甲磺酸伊马替尼/>干扰素α2a(Roferon/>)；干扰素α-2b(Intron/>)；依立替康/>来那度胺来曲唑/>甲酰四氢叶酸/>乙酸亮丙立德/>左旋咪唑/>洛莫司汀CCNU/>氮芥/>乙酸甲地孕酮/>美法仑L-PAM/>巯嘌呤6-MP/>美司钠/>美司钠(Mesnex/>)；甲氨蝶呤甲氧沙林/>丝裂霉素C/>米托坦/>米托蒽醌/>苯丙酸诺龙/>奈拉滨/>诺菲单抗/>奥普瑞白介素/>奥沙利铂/>紫杉醇/>紫杉醇/>紫杉醇蛋白结合颗粒/>帕利夫明/>帕米膦酸盐/>培加酶(Adagen/>)；培门冬酶/>派非格司亭培美曲塞二钠/>喷司他汀/>哌泊溴烷普卡霉素，光神霉素/>卟吩姆钠/>丙卡巴肼/>奎纳克林/>拉布立酶/>利妥昔单抗/>地磷莫司(ridaforolimus)；沙格司亭/>沙格司亭索拉非尼/>链脲菌素/>/> 滑石/>他莫昔芬/>替莫唑胺/>替尼泊苷VM-26/>睾内酯/>硫鸟嘌呤6-TG/>噻替派/>拓扑替康/>托瑞米芬/>托西莫单抗/>托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥珠单抗/>视黄酸ATRA/>尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard/>)；伐柔比星/>长春碱/>长春新碱/>长春瑞滨/>伏立诺他/>和唑来膦酸盐/>或其药学上可接受的盐。
制备本发明化合物的方法
提供以下实施例以便更充分地理解本发明。除非另有说明，原料是可商购的。它们不应被解释为以任何方式限制本发明。
在以下方案和实施例中描述了制备本发明化合物的几种方法。起始原料和中间体是购买的，由已知程序制备的，或以其他方式说明的。式I化合物的一些常用途径也由如下方案描述。在一些情况下，可以改变进行反应方案的步骤的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。对于立体异构体，对映异构体A是指较快/较早洗脱的对映异构体，并且对映异构体B是指在分离点较慢/较晚洗脱的对映异构体，并且该命名法维持至给定对映异构体系列的合成顺序的剩余部分，而与后续中间体和最终化合物可具有相同或相反洗脱顺序的可能性无关。
在整个合成方案和实施例中，除非另有说明，缩写和首字母缩略词可以具有以下含义：
ACN＝乙腈
BPO＝过氧化苯甲酰
Brett phos Pd G3
CDI＝1,1'-羰基二咪唑
Cu(OAc)2＝乙酸铜
DMF＝二甲基甲酰胺
DMS＝二甲基硫
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DPPA＝叠氮磷酸二苯酯
dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
DCE＝1,2-二氯乙烷
RP HPLC＝反相高压液相色谱
h或hrs＝小时
HATU＝3-氧化-六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
Hex＝己烷
HOBT＝羟基苯并三唑
IPA＝异丙醇
Me＝甲基
mCPBA＝间氯过氧苯甲酸
MgSO4＝硫酸镁
MP-氰基硼氢化物＝大孔聚合物负载的氰基硼氢化物
rt或RT＝室温
nBu4LI＝四正丁基碘化铵
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺
PdCl2(dppf)＝双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
SFC＝超临界流体色谱法
SM＝起始原料
tBuBrettPhos＝2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯
THF＝四氢呋喃
TCMS＝甲基三氯硅烷
TFA＝三氟乙酸
Xphos＝2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
XPhos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
此外，aq.为水溶液，TLC是薄层色谱法；Ts为甲苯磺酰基；UV紫外线；W是瓦特；wt.％为重量百分比；×g是重力的倍数；[D]是589nm处偏振光的旋光度；℃是摄氏度；％w/v是前一试剂的重量相对于后一试剂的体积的百分比。
LCMS条件：柱：SUPELCO Ascentis express C18 3×100mm，2.7μm。溶剂体系：A-0.05％TFA/水溶液以及B-0.05％TFA/乙腈。
梯度条件：3.5min内10-99％B。
通用合成方案
虽然已经结合上述具体实例描述了本发明，但是其许多替换，修改和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。在一些情况下，可以改变进行反应方案的步骤的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。所有这些替换，修改和变化都意欲落在本发明的精神和范围内。
[通用方案1]
式I化合物由1-1与R1-NH2经由SNAr制备，随后将硝基还原成氨基以得到1-3。用羰基二咪唑环化得到1-4，随后与R2-I进行SN2得到1-5。使1-5皂化以得到相应的羧酸(1-5)，并且随后酰胺与适当的胺偶联得到如通用方案所述的式(I)化合物。一些实施例的步骤顺序可以改变以促进合成。
[通用方案2]
式I化合物还由2-1与R2-NH2经由SNAr制备，随后将硝基还原成氨基以得到2-3。与羰基二咪唑(CDI)反应形成环化产物2-4，并且与对应的R1-溴化物，R1-硼酸或R1-硼酸酯物质进行C-C偶联，得到2-5。将2-5中的酯水解为羧酸，得到2-6，然后将其与必需的胺偶联得到如通用方案所述的式(I)化合物。一些实施例的步骤顺序可以改变以促进合成。
中间体
中间体-1：3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
步骤A：3-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4g，20.09mmol)在DMSO(50mL)中的搅拌溶液中加入丙-2-胺(1.140g，19.28mmol)和DIPEA(7.02mL，40.2mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12h，然后用水和EtOAc稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4(s)干燥并真空浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc/PE洗脱，得到标题化合物。LC/MS＝239.2[m+1]。
步骤B：4-氨基-3-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯
向3-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(4.4g，18.47mmol)在甲醇(60mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(0.983g，9.23mmol)。将反应混合物在25℃在1atm氢气下搅拌12h，然后过滤并用DCM\MeOH(V\V＝10：1)洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物。LC/MS＝209.3[m+1]。
步骤C：3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
向4-氨基-3-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(3.9g，18.73mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(7.83mL，56.2mmol)和CDI(21.26g，131mmol)。将反应混合物在25℃在氮气气氛下搅拌12小时，然后用水和EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水层。真空浓缩合并的有机萃取物。残余物用水稀释。将混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤，并将滤饼减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.09(s,1H),7.86–7.79(m,2H),7.18–7.08(m,1H),4.76(hept,J＝7.0Hz,1H),3.93(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,6H).LC/MS＝235.2[M+1]。
实施例
以下实验程序详述了本发明的具体实例的制备。这些实施例仅用于说明的目的，并不旨在以任何方式限制本公开的范围。
实施例1：(R)-1,3-二(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1,3-二(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在15℃向2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(470mg，2.446mmol)和(4-氟苯基)硼酸(5133mg，36.7mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入Cu(OAc)2(533mg，2.93mmol)和吡啶(2mL，2.446mmol)。添加完成后，将反应混合物在15℃搅拌16h，然后倒入H2O中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝381[m+1]。
步骤B：1,3-二(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
在15℃向1,3-二(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(60mg，0.158mmol)在甲醇(1mL)、THF(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(10mg，0.238mmol)。加入完成后，将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶于H2O中并加入1N HCl以将溶液调节至pH＝4。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝367[m+1]。
步骤C：(R)-1,3-二(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代- 2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在15℃向1,3-二(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50mg，0.136mmol)和(R)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1,1-二氧化物(25mg，0.168mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(53mg，0.410mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(78mg，0.205mmol)。添加完成后，将反应混合物在15℃搅拌16h。通过质量启动的反相HPLC(ACN/水，含有0.1％TFA改性剂)直接纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝498[M+1].1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.31(s,1H),7.68(dt,J＝5.0,8.5Hz,5H),7.51-7.41(m,5H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(m,1H),3.27(br d,J＝9.0Hz,2H),3.16(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.17(m,1H),1.53(s,3H).Human DGAT2 IC50＝573nM
实施例2：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：3-((4-氟苯基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
在15℃下向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.8g，24.10mmol)于DMSO(150mL)中的搅拌溶液中添加4-氟苯胺(2.68g，24.10mmol)和DIEA(8.42mL，48.2mmol)。添加完成后，将反应混合物在100℃搅拌16h。将混合物倒入H2O中并过滤。将滤饼溶于乙酸乙酯，真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝291[m+1]。
步骤B：4-氨基-3-((4-氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯
在15℃下向Pd-C(600mg，5.64mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加3-((4-氟苯基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.4g，18.60mmol)。将混合物用H2吹扫，在1atm的H2下在15℃下搅拌16h，然后过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝261[m+1]。
步骤C：3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在15℃向4-氨基-3-((4-氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯(2g，7.68mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中加入CDI(4.98g，30.7mmol)。添加完成后，将反应混合物在15℃搅拌16h，然后倒入H2O中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.37g)。LC/MS＝287[m+1]。
步骤D：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸甲酯
在15℃向3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(400mg，1.397mmol)和2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(4g，14.81mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入Cu(OAc)2(305mg，1.677mmol)和吡啶(3mL，37.2mmol)。添加完成后，将反应混合物在75℃搅拌48h，然后倒入H2O中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(200mg)。LC/MS＝429[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在15℃向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.467mmol)在THF(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(78mg，1.868mmol)。将反应混合物在15℃搅拌16h，然后真空浓缩并溶解在H2O中。向混合物中加入HCl(1N水溶液)直至pH＝4。将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝415[m+1]。
步骤F：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧硫杂环丁- 3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在15℃向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(35mg，0.084mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(64mg，0.168mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.070mL，0.422mmol)。将混合物搅拌15分钟后，向混合物中加入3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(14mg，0.104mmol)。添加完成后，将反应混合物在15℃搅拌2h。通过质量启动的反相HPLC(ACN/水，含有0.1％TFA改性剂)纯化粗混合物，得到标题化合物。LC/MS＝532[M+1].1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.60-7.53(m,4H),7.51-7.45(m,2H),7.40(t,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.76-6.49(m,1H),4.62-4.50(m,2H),4.21-4.09(m,2H),1.25(br d,J＝3.5Hz,3H).人DGAT2 IC50＝1.8nM。
通过使用与实施例2中描述的那些类似的程序，以及适当的胺和(杂)芳基卤化物试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
实施例4：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
步骤A：6-氨基-5-((4-氟苯基)氨基)烟酸甲酯
在手套箱中在25℃下向6-氨基-5-溴烟酸甲酯(300mg，1.298mmol)于THF(8mL)中的搅拌溶液中添加4-氟苯胺(1443mg，12.98mmol)，Cs2CO3(1269mg，3.90mmol)和BerttphosPd G3(118mg，0.130mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h，然后倒入H2O中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝262[m+1]。
步骤B：1-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在25℃下向6-氨基-5-((4-氟苯基)氨基)烟酸甲酯(822mg，3.15mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加CDI(2041mg，12.59mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后倒入H2O中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝288[m+1]。
步骤C：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在25℃向1-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(720mg，2.507mmol)和2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(5416mg，20.05mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入Cu(OAc)2(683mg，3.76mmol)和吡啶(4.04mL，50.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h(用干燥管对空气开放)，然后倒入H2O中并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝430[m+1]。
步骤D：3-(3-二氟甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-6-甲酸
在25℃向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.233mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(30mg，0.715mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5h，然后真空浓缩并溶于H2O。向混合物中加入HCl(1N水溶液)直至pH＝4。然后，将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝416[m+1]。
步骤E：3-(3-二氟甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧硫杂环丁-3- 基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
在25℃向3-(3-二氟甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(95mg，0.229mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(130mg，0.343mmol)在DMF(2ml)中的搅拌液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.114ml，0.686mmol)。加入完成后，将反应混合物在25℃搅拌5分钟，然后加入3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(38mg，0.281mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1.5h。将粗混合物直接通过质量启动的反相HPLC(ACN/水，含有0.1％TFA改性剂)纯化以得到呈TFA盐形式的标题化合物。LC/MS＝533[m+1]。1HNMR(500MHz,METHANOL-d4,ppm)δ＝8.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.61(m,5H),7.45-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.12-6.78(m,1H),4.58(d,J＝14.6Hz,2H),4.27-4.19(m,2H),1.83(s,3H).Human DGAT2 IC50＝8.5nM。
实施例5：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯 并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在20℃下，向20mL小瓶中装入4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶(279mg，1.15mmol)，3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(150mg，0.640mmol)，碘化亚铜(I)(122mg，0.640mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(182mg，1.28mmol)，磷酸三钾(408mg，1.92mmol)以及1,4-二噁烷(6.4mL)。将小瓶抽空并用N2再填充三次，并将混合物在100℃下搅拌7h。然后，蒸发挥发物，并将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至80％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LC/MS＝396[m+1]。
步骤B：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯 并[d]咪唑-5-甲酸
在20℃，向1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(39mg，0.099mmol)在THF(0.4mL)和MeOH(0.1mL)中的搅拌混合物中加入在水(0.4mL)中的氢氧化锂水合物(33.1mg，0.789mmol)，并将混合物在50℃搅拌1h。然后，加入HCl(1N水溶液)(0.79mL，0.79mmol)，并剧烈搅拌混合物。蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝382[m+1]。
步骤C：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化 四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃下，向1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(19mg，0.050mmol)和HATU(37.9mg，0.100mmol)于DMF(1.0mL)中的搅拌混合物中添加DIPEA(44μl，0.25mmol)，随后添加4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(12mg，0.075mmol)。将混合物在20℃搅拌2h，然后直接通过反相HPLC纯化(55至95％MeOH/水)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.73(t,J＝72.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.71(hept,J＝6.6Hz,1H),3.21–3.11(m,2H),3.10–3.03(m,2H),2.85–2.76(m,2H),2.08–1.96(m,2H),1.55(d,J＝6.9Hz,6H),1.44(s,3H).LC/MS＝527[M+1].人DGAT2 IC50＝34nM。
通过使用与实施例5中描述的那些类似的程序，以及适当的芳基溴和胺试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例25：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
在室温向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(7.0g，35.2mmol)在DMSO(176ml)中的搅拌溶液中加入3-(二氟甲氧基)苯胺(4.34ml，35.2mmol)和DIPEA(12.28ml，70.3mmol)。将反应加热至100℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温。添加水，且通过真空过滤收集所得固体且溶解于乙酸乙酯中。含水部分用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝339[m+1]。
步骤B：3-氨基-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯
在室温下，将锌(10.44g，160mmol)加入到4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(10.8g，31.9mmol)在甲醇(106ml)，THF(53.2ml)和饱和氯化铵水溶液(53.2ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后经硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土。浓缩混合物，加入EtOAc，分离水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝309[m+1]。
步骤C：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸叔 丁酯
在室温下，将3-氨基-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(5.90g，19.14mmol)溶解于THF(191ml)中。加入CDI(15.52g，96mmol)，并将反应在室温搅拌16小时。加入水和EtOAc，分离各层，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝335[m+1]。
步骤D：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲酸酯
在室温下，将1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.93g，2.78mmol)溶解于DMF(27.8ml)中并添加碳酸铯(2.72g，8.35mmol)。加入2-碘丙烷(0.833ml，8.35mmol)，并将混合物在氮气氛下搅拌，加热至80℃，并在该温度下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离各层，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝377[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲酸
在室温向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(937mg，2.490mmol)在THF(4.15ml)和甲醇(4.15ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(298mg，12.45mmol)在水(4.15ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌，然后，将反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH＝1。加入EtOAc，分离各层。水层用EtOAc萃取三次，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝363[m+1]。
步骤F：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代四氢-2H-噻 喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在室温，向-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(36mg，0.099mmol)，HATU(41.6mg，0.109mmol)和4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(17.84mg，0.109mmol)在DMF(0.994ml)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.052ml，0.298mmol。将反应物在室温下搅拌16小时。次日早上，通过LCMS确定反应完成，并在减压下蒸发DMF。通过快速硅胶柱色谱(0至100％ EtOAc/己烷，接着0至30％丙酮/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.42(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.36(t,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝73.6Hz,1H),4.84–4.75(m,1H),3.29–3.21(m,2H),3.02(d,J＝13.7Hz,2H),2.91(d,J＝14.7Hz,2H),2.25–2.14(m,2H),1.64(d,J＝7.0Hz,6H),1.55(s,3H).LC/MS＝508[M+1].人DGAT2 IC50＝23nM。
通过使用与实施例25中描述的那些类似的程序，以及适当的试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例64：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
在25℃向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(211mg，0.631mmol)在THF(2mL)，MeOH(2mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(79mg，1.894mmol)。加入完成后，将反应混合物在50℃搅拌5h，然后真空浓缩。将残余物溶于H2O中，并混合物中加入HCl(1N水溶液)直至pH＝4。然后将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝321[m+1]。
步骤B：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧 代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在25℃向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(179mg，0.559mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(319mg，0.838mmol)在DMF(5mL)中的搅拌液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.278ml，1.677mmol)。加入完成后，将反应混合物在25℃搅拌5分钟，并加入3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(83mg，0.615mmol)。添加完成后，将反应混合物在50℃搅拌2h。将粗混合物直接通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％ TFA改性剂的ACN/水)纯化以得到标题化合物。LC/MS＝438[m+1]。
步骤C：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-甲基-1,1-二氧 代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向烧瓶中加入1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(39mg，0.089mmol)，1-氯-2-甲基丙-2-醇(48.4mg，0.446mmol)和碳酸铯(87mg，0.267mmol)的DMF(2mL)溶液。将反应混合物用N2流鼓泡2min，然后在N2气氛下在90℃搅拌16h。通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％TFA改性剂的ACN/水)直接纯化粗混合物，得到标题化合物。LC/MS＝510[m+1]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,ppm)δ7.90(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(brd,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.13-6.79(m,1H),4.61(m,2H),4.27(m,2H),4.01(s,2H),1.87(s,3H),1.37(s,6H).人DGAT2 IC50＝35.6nM。
实施例65：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：4-溴-3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)苯甲酸甲酯
在20℃下向3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1g，4.35mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加3-羟基-3-甲基丁-2-酮(0.666g，6.52mmol)。将所得混合物脱气并用N2回填(三次)，然后在0℃在N2下加入TMCS(1.161ml，13.04mmol)和氰基硼氢化钠(0.410g，6.52mmol)。将所得混合物在N2下在20℃下搅拌1h，然后倒入H2O中并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％ EtOAc/己烷)得到标题化合物。LC/MS＝316[m+1]。
步骤B：4-氨基-3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)苯甲酸甲酯
在手套箱中在20℃下向8mL管中装入4-溴-3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(300mg，0.949mmol)，氨水(66.5mg，1.898mmol)，K3PO4(242mg，1.139mmol)，BPPO(37.2mg，0.095mmol)，碘化亚铜(I)(18.07mg，0.095mmol)和DMSO(4mL)。然后将反应密封并在90℃搅拌24h。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物。LC/MS＝253[m+1]。
步骤C：3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸 甲酯
将4-氨基-3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(110mg，0.436mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(353mg，2.180mmol)在THF(3mL)中的混合物在30℃搅拌12h。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％ EtOAc/己烷)得到标题化合物。LC/MS＝279[m+1]。
步骤D：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-2, 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
向2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(279mg，0.970mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入吡啶(0.521ml，6.47mmol)，3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.323mmol)，乙酸铜(II)(70.5mg，0.388mmol)。将混合物在80℃在干燥管下对空气开放搅拌16h。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％ EtOAc/己烷)得到标题化合物。LC/MS＝439[m+1]。
步骤E：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-2, 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.205mmol)在甲醇(3mL)/水(1.00mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(17.23mg，0.411mmol)。将反应混合物在40℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将浓缩的混合物溶解在H2O中。向混合物中加入HCl(1N水溶液)直至pH＝4。然后将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝425[m+1]。
步骤F：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基- 1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在25℃向8mL管中加入1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(60mg，0.141mmol)，DIEA(0.074ml，0.424mmol)，HATU(81mg，0.212mmol)，3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(28.7mg，0.212mmol)和DMF(1mL)。将混合物在25℃搅拌0.5h，然后倒入H2O中并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-100％ EtOAc/己烷)得到标题化合物。LC/MS＝542[m+1]。
通过手性SFC(IC-H柱，40％/60％乙醇/CO2)纯化两种立体异构体的混合物。实施例65a(较快洗脱)：LC/MS＝542[m+1]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.99(br s,1H),7.53(brd,J＝7.48Hz,1H),7.21-7.45(m,3H),6.58-7.03(m,2H),4.43-4.56(m,3H),4.13(br d,J＝14.95Hz,2H),1.73(s,3H),1.58(br d,J＝7.02Hz,3H),1.25-1.35(m,3H),1.00-1.21(m,3H).人DGAT2 IC50＝53nM。实施例65b(较慢洗脱)：LC/MS＝542[m+1]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.96(br s,1H),7.53(br d,J＝7.48Hz,1H),7.23-7.45(m,3H),6.59-6.98(m,2H),4.46-4.54(m,3H),4.13(br d,J＝14.80Hz,2H),1.67-1.82(m,3H),1.58(br d,J＝7.17Hz,3H),1.29(s,3H),1.13(br s,3H).人DGAT2 IC50＝0.7nM。
通过使用与实施例65中描述的那些类似的程序，以及适当的胺试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例79：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸甲酯
在20℃，向2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.15g，7.47mmol)，3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.700g，2.99mmol)和二乙酰氧基铜(1.09g，5.98mmol)在DCE(14.9ml)中的搅拌混合物中加入三乙胺(1.67ml，12.0mmol)，并将混合物在95℃搅拌32h。然后，蒸发挥发物，并将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至100％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LC/MS＝395[m+1]。
步骤B：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在20℃，向1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(990mg，2.51mmol)在THF(5.71mL)和MeOH(1.14mL)中的搅拌混合物中加入在水(5.71mL)中的氢氧化锂水合物(316mg，7.53mmol)，并将混合物在50℃剧烈搅拌5h。然后，用HCl(水溶液，12N)(628μl，7.53mmol)将混合物中和至pH＝7，蒸发挥发物，并用EtOAc萃取水层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝381[m+1]。
步骤C：1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢- 2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃下，向1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯 并[d]咪唑-5-甲酸(690mg，1.81mmol)和HATU(1.00g，2.63mmol)于DMF(5.00mL)和乙酸乙酯(3.00mL)中的搅拌混合物中添加4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(600mg，3.00mmol)，随后添加DIPEA(0.951mL，5.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h，在EtOAc和H2O(水溶液，10wt％)之间分配。分离有机层，用LiOH(水溶液，10wt％)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发挥发物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至100％ EtOAc/己烷)得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(t,J＝9.4Hz,1H),7.57(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.30(t,J＝73.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.71(hept,J＝6.9Hz,1H),3.17(t,J＝13.2Hz,2H),3.06(d,J＝13.6Hz,2H),2.81(d,J＝14.5Hz,2H),2.02(t,J＝12.9Hz,2H),1.55(d,J＝6.9Hz,6H),1.44(s,3H).LC/MS＝526[M+1].人DGAT2 IC50＝2.1nM。
通过使用与实施例79中描述的那些类似的程序，以及适当的胺和(杂)芳基卤化物试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例85：3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-((4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4- 基)氨基甲酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸
在0℃在N2下将氢化钠(20.62mg，0.516mmol)加入到1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(160mg，0.344mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后将2-溴丙酸乙酯(93mg，0.516mmol)添加至混合物中。将混合物在15℃在N2下搅拌12h。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入NH4Cl中，然后将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝538[m+1]。
步骤B：3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1- 二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-((4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸(200mg，0.372mmol)，DIEA(0.195ml，1.116mmol)，HATU(212mg，0.558mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入NH4Cl(25mg，0.467mmol)。将混合物在15℃搅拌1h。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入H2O中，然后将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝537[m+1]。通过手性SFC(IC-H柱，40％/60％乙醇/CO2)纯化两种立体异构体3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(100mg)的混合物。异构体实施例85a(较快洗脱)：LC/MS＝537[m+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝1.43Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.44-7.48(m,1H),7.41(t,J＝2.03Hz,1H),7.29(dd,J＝2.09,8.29Hz,1H),6.75-7.18(m,2H),5.28(q,J＝7.27Hz,1H),3.19-3.28(m,2H),2.99-3.02(m,2H),2.84-2.93(m,2H),2.14-2.23(m,2H),1.79(d,J＝7.39Hz,3H),1.53(s,3H).人DGAT2 IC50＝551nM。异构体实施例85b(较慢洗脱)：LC/MS＝537[m+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70(d,J＝1.43Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.46(d,J＝7.99Hz,1H),7.41(t,J＝1.97Hz,1H),7.29(dd,J＝2.09,8.29Hz,1H),6.75-7.18(m,2H),5.28(q,J＝7.39Hz,1H),3.19-3.28(m,2H),2.99-3.02(m,2H),2.84-2.94(m,2H),2.15-2.24(m,2H),1.79(d,J＝7.39Hz,3H),1.53(s,3H).人DGAT2IC50＝1752nM。
实施例86：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在0℃在N2下向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(500mg，1.496mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入NaH(90mg，2.244mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后将2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(374mg，2.244mmol)滴加到混合物中。将混合物在15℃在N2下搅拌15h。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入NH4Cl中，然后用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝465[m+1]。
步骤B：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(590mg，1.270mmol)在甲醇(2ml)，THF(2ml)和H2O(1ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(107mg，2.54mmol)。将混合物在15℃搅拌12h。LCMS显示形成所需产物。将混合物减压浓缩并溶于H2O中。向混合物中加入HCl(1N水溶液)直至pH＝4。然后将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝451[m+1]。
步骤C：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)- 2-氧代-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(500mg，1.110mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(430mg，3.33mmol)，2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(633mg，1.665mmol)和4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(266mg，1.332mmol)。将反应在15℃搅拌1h。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入H2O中，然后用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝596[m+1]。
步骤D：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)- 2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(790mg，1.326mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入TBAF(4ml，4.00mmol)。将混合物在65℃搅拌15h。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入H2O中，然后用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝466[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)- 2-氧代-3-(苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在0℃下在N2下将氢化钠(10mg，0.250mmol)加入到1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(70mg，0.150mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后向混合物中加入苯磺酰氯(54mg，0.306mmol)。将混合物在15℃在N2下搅拌12h。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入NH4Cl中，然后用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过质量启动的反相HPLC(含0.1％ NH4HCO3改性剂的ACN/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝606[m+1]。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝1.53Hz,1H),8.17-8.21(m,2H),7.73-7.79(m,2H),7.58-7.67(m,3H),7.27-7.34(m,3H),6.76-7.09(m,2H),3.23-3.29(m,2H),3.02-3.05(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.18-2.25(m,2H),1.56(s,3H).人DGAT2 IC50＝>9990nM。
实施例87：1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
步骤A：5-硝基-6-((3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯
在室温下，将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(0.206g，0.95mmol)溶于二噁烷(4.75mL)中，并加入3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯胺(0.209g，1.00mmol)和DIPEA(0.199mL，1.140mmol)。将反应加热至100℃持续1小时。然后将反应冷却至室温，减压除去二噁烷，得到标题化合物。LC/MS＝390[m+1]。
步骤B：5-氨基-6-((3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯
在室温下，将5-硝基-6-((3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯(370mg，0.951mmol)溶解于THF(3.80mL)，甲醇(1.901mL)和饱和氯化铵水溶液(3.80mL)中。加入锌(311mg，4.75mmol)，并将反应在室温搅拌20分钟。通过硅藻土过滤反应物，减压蒸发THF和甲醇。加入EtOAc和水，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝360[m+1]。
步骤C：2-氧代-3-((3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基))-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲酸甲酯
在室温下，将5-氨基-6-((3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸甲酯(341mg，0.95mmol)溶解于THF(9.50mL)中并添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(462mg，2.85mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。次日早上，加入水，减压除去THF。加入乙酸乙酯，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层用盐水洗涤。然后将有机级分用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(0至100％ EtOAc/己烷)，然后将合并的级分溶解在EtOAc中并用1N HCl和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝386[m+1]。
步骤D：1-异丙基-2-氧代-3-(3-(1,1,2,2-四氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在室温下，将2-氧代-3-((3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基))-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(187.5mg，0.487mmol)和碳酸铯(634mg，1.947mmol)悬浮于DMF(2.433ml)中。加入2-碘丙烷(0.097ml，0.973mmol)，将反应加热至80℃并搅拌1小时。然后，将反应冷却至室温并加入水，然后加入EtOAc。分离各层，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至100％EtOAc/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝428[m+1]。
步骤E：1-异丙基-2-氧代-3-(3-(1,1,2,2-四氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-甲酸
在室温，将1-异丙基-2-氧代-3-(3-(1,1,2,2-四氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(144mg，0.337mmol)溶解于THF(1.444mL)和甲醇(0.481mL)中。加入氢氧化锂(40.3mg，1.685mmol)在水(1.444mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。第二天早上，加入1NHCl水溶液至pH为0。加入乙酸乙酯和水，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝414[m+1]。
步骤F：1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-3-[3-(1,1, 2,2-四氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
在室温下，将1-异丙基-2-氧代-3-(3-(1,1,2,2-四氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(31.1mg，0.075mmol)，4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(13.5mg，0.083mmol)和HATU(31.5mg，0.083mmol)溶解于DMF(0.75mL)中。加入DIPEA(0.04mL，0.226mmol)，并将反应在室温搅拌16小时。通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％甲酸改性剂的ACN/水)纯化粗残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.68(s,1H),7.63(t,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(t,J＝52.6Hz,2H),4.84–4.75(m,1H),3.30–3.25(m,2H),3.08–2.99(m,2H),2.94–2.86(m,2H),2.27–2.17(m,2H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H),1.55(s,3H).LC/MS＝559[M+1].人DGAT2 IC50＝20nM。
通过使用与实施例87中描述的那些类似的程序，以及适当的试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例105：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺
步骤A：2-氯-N-异丙基-5-硝基吡啶-4-胺
向2,4-二氯-5-硝基吡啶(300mg，1.555mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入丙-2-胺(110mg，1.865mmol)和Et3N(0.433mL，3.11mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后倒入饱和NH4Cl中，并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝216[m+1]。
步骤B：6-氯-N-异丙基吡啶-3,4-二胺
向2-氯-N-异丙基-5-硝基吡啶-4-胺(300mg，1.391mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入铁(194mg，3.48mmol)和氯化铵(0.186mL，3.48mmol)。将反应混合物在65℃搅拌13h，然后倒入饱和NH4Cl中，并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝186[m+1]。
步骤C：6-氯-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮向6-氯-N4-异丙基吡啶-3,4-二胺(200mg，1.077mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Et3N(0.450mL，3.23mmol)和CDI(873mg，5.39mmol)。将反应混合物在25℃在N2气球下搅拌12h，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝212[m+1]。
步骤D：6-氯-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2 (3H)-酮
向6-氯-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(190mg，0.898mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1212mg，4.49mmol)，吡啶(1.452mL，17.95mmol)，分子筛(200mg)和Cu(OAc)2(326mg，1.795mmol)。将混合物在80℃搅拌13h，用干燥管通气，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝354[m+1]。
步骤E：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸乙酯
向6-氯-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(300mg，0.848mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入乙酸钾(0.159mL，2.54mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(124mg，0.170mmol)。将混合物在100℃在CO气球下搅拌16h，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝392[m+1]。
步骤F：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸
向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸乙酯(217mg，0.554mmol)在甲醇(4mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(46.5mg，1.109mmol)。将混合物在25℃搅拌8h，然后真空浓缩并溶解在H2O中。向混合物中加入HCl(1N水溶液)直至pH＝4。将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝364[m+1]。
步骤G：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酰胺
向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(30mg，0.083mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.072ml，0.413mmol)和HATU(47.1mg，0.124mmol)。将混合物在25℃搅拌0.5h。然后，将3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(14.51mg，0.107mmol)添加至混合物中，随后在25℃下搅拌1h。将粗混合物直接通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％ TFA改性剂的ACN/水)纯化以得到呈TFA盐的标题化合物。LC/MS＝481[m+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm)δ8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.58-7.71(m,1H),7.42-7.54(m,2H),7.31(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.71-7.14(m,1H),4.76-4.84(m,1H),4.65(br d,J＝14.8Hz,2H),4.18-4.29(m,2H),1.84(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,6H).人DGAT2IC50＝1804nM。
通过使用与实施例72中描述的那些类似的程序，以及适当的试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
实施例107：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺
步骤A：6-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-2-胺
将丙-2-胺(2.66mL，31.1mmol)加入到2,6-二氯-3-硝基吡啶(3g，15.55mmol)在无水EtOH(30mL)中的溶液中。将所得混合物在15℃搅拌20min，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝217[m+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm)δ8.41(d,J＝8.61Hz,1H),6.68(d,J＝8.61Hz,1H),4.35-4.51(m,1H),1.31(d,J＝6.26Hz,6H)。
步骤B：6-氯-N2-异丙基吡啶-2,3-二胺
将NH4Cl(2.98g，55.6mmol)的H2O(10mL)加入到6-氯-N-异丙基-3-硝基吡啶-2-胺(2g，9.27mmol)的甲醇(20mL)溶液中，然后将铁(2.59g，46.4mmol)加入到上述混合溶液中。将所得混合物在75℃下搅拌13h，然后倒入饱和NaHCO3中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝186[m+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm)δ6.75(d,J＝7.83Hz,1H),6.32(d,J＝7.58Hz,1H),4.11-4.27(m,1H),1.20(d,J＝6.36Hz,6H)。
步骤C：5-氯-3-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
将6-氯-N2-异丙基吡啶-2,3-二胺(400mg，2.155mmol)和CDI(1747mg，10.77mmol)在THF(5mL)中的混合物在20℃搅拌2h。将混合物倒入饱和NaHCO3中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝213[m+1]。
步骤D：5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2 (3H)-酮
在80℃向5-氯-3-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(280mg，1.323mmol)和2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1787mg，6.61mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入二乙酰氧基铜(288mg，1.588mmol)和吡啶(2.131mL，26.5mmol)。将混合物搅拌5小时，然后倒入饱和NaHCO3中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝355[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5- b]吡啶-5-甲酸
在20℃下向50mL烧瓶中装入5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(100mg，0.283mmol)，K2CO3(78mg，0.565mmol)，二乙酰氧基钯(19.04mg，0.085mmol)，丙烷-1,3-二基双(二环己基磷)(69.2mg，0.113mmol)，DMSO(2ml)和H2O(0.2mL)。将混合物脱气并用CO回填(三次)，然后在CO(压力：15psi)下在110℃下搅拌5h。将混合物倒入水中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝364[m+1]。
步骤F：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3- 基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺
在20℃向8mL管中加入1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸(30mg，0.083mmol)，DIEA(0.043mL，0.248mmol)，3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(16.74mg，0.124mmol)，HATU(47.1mg，0.124mmol)和DMF(0.5mL)并搅拌0.5h。通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％ TFA改性剂的ACN/水)纯化粗混合物，得到呈TFA盐形式的标题化合物。LC/MS＝481[m+1]。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,ppm)δ8.99(s,1H),7.91(d,J＝8.24Hz,1H),7.61-7.70(m,1H),7.55(d,J＝8.09Hz,1H),7.47(dd,J＝0.99,8.01Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(dd,J＝1.75,8.32Hz,1H),6.80-7.15(m,1H),5.14(d,J＝6.89Hz,1H),4.69(br d,J＝14.50Hz,2H),4.29(d,J＝14.80Hz,2H),1.89(s,3H),1.69(d,J＝6.87Hz,6H).人DGAT2 IC50＝1083nM。
实施例108：1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺
步骤A：4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
在室温下，将3,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(761mg，3.50mmol)，3-(二氟甲氧基)苯胺(0.432ml，3.50mmol)和DIPEA(1.224ml，7.01mmol)溶解于DMSO(17.5mL)中。将混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温并加入水。加入EtOAc，分离各层。水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱(0至100％ EtOAc)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝357[m+1]。
步骤B：3-氨基-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯
在室温，将4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(911mg，2.56mmol)溶于THF(5.11ml)，甲醇(2.56ml)和饱和氯化铵水溶液(5.11ml)中。加入锌(836mg，12.8mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤硅藻土。将混合物减压浓缩。加入水和EtOAc，分离各层。水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至100％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝327[m+1]。
步骤C：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲 酸甲酯
在室温下，将3-氨基-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(777mg，2.381mmol)溶于THF(23.81ml)中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1545mg，9.53mmol)并将反应搅拌过夜。次日，加入水，减压除去THF。加入EtOAc，分离各层，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至50％EtOAc/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝353[m+1]。
步骤D：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸甲酯
在室温下，将1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(176mg，0.500mmol)和碳酸铯(651mg，1.998mmol)悬浮于DMF(2.5mL)中。加入2-碘丙烷(100μl，0.999mmol)，将反应加热至80℃ 2天。将反应冷却至室温，然后加入水和EtOAc。分离各层，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0至15％ EtOAc/DCM)纯化粗残余物，得到标题化合物。LC/MS＝395[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在室温下，向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.198g，0.500mmol)溶解于THF(0.714ml)和甲醇(2.143ml)中的搅拌溶液中。加入氢氧化锂(0.060g，2.500mmol)在水(2.143ml)中的溶液。将反应物在室温下搅拌16小时。加入盐酸水溶液(1N，10ml，10.00mmol)直至pH＝1，并加入EtOAc。分离各层，水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝381[m+1]。
步骤F：1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂 环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺
在室温下，将DIPEA(0.262mL，1.499mmol)添加至1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(190mg，0.500mmol)，3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物盐酸盐(94mg，0.550mmol)和HATU(209mg，0.550mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。加入DIPEA(0.262mL，1.499mmol)，并将反应在室温搅拌。然后，减压除去DMF。将粗残余物通过快速硅胶柱(0至100％ EtOAc/己烷，接着0至30％丙酮/DCM)纯化两次，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝12.0,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.93(t,J＝73.7Hz,1H),4.79(hept,J＝6.9Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),4.30–4.22(m,2H),1.86(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,6H).LC/MS＝498[M+1].人DGAT2 IC50＝12nM。
通过使用与实施例108中描述的那些类似的程序，以及适当的胺试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例112：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2-氟-5-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯
在20℃，向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.00g，4.33mmol)在乙腈(8.65ml)中的搅拌混合物中加入丙-2-胺(1.11ml，13.0mmol)，并将混合物在40℃搅拌12h。然后蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝271[m+1]。
步骤B：4-氨基-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸乙酯
在0℃下，向2-氟-5-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.17g，4.33mmol)在THF(8.66ml)中的搅拌混合物中。向甲醇(4.33ml)饱和的盐酸氨水溶液(8.66ml)中加入锌(1.13g，17.3mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后经砂过滤，并将滤液浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝241[m+1]。
步骤C：6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯
在20℃下，向4-氨基-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸乙酯(1040mg，4.33mmol)于THF(8.66mL)中的搅拌混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(2.81g，17.3mmol)。将混合物在20℃搅拌16h，然后过滤，并除去挥发物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至100％ EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物。LC/MS＝267[m+1]。
步骤D：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸乙酯
在20℃下，向6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.376mmol)和(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(85mg，0.451mmol)的搅拌混合物中添加DCE(1.25mL)和乙酸铜(II)(82mg，0.451mmol)。将混合物在50℃搅拌3天。然后蒸发挥发物，并将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至70％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LC/MS＝409[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在20℃，向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(58mg，0.142mmol)在THF(1.22mL)和MeOH(0.40mL)中的搅拌混合物中加入在水(1.22mL)中的氢氧化锂水合物(23.8mg，0.568mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后加入1N HCl(1mL，水溶液)，并将混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝381[m+1]。
步骤F：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢- 2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃，向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50mg，0.13mmol)和HATU(65mg，0.17mmol)在DMF(0.9mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(53mg，0.26mmol)，然后加入DIPEA(92μl，0.53mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发挥发物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至100％EtOAc/己烷)，然后冻干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.64(t,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝5.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.34(t,J＝73.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),4.70(hept,J＝7.1Hz,1H),3.18–3.09(m,2H),3.09–3.01(m,2H),2.72–2.65(m,2H),2.03–1.94(m,2H),1.51(d,J＝6.9Hz,6H),1.44(s,3H).LC/MS＝526[M+1].人DGAT2 IC50＝73.8nM。
通过使用与实施例112中描述的那些类似的程序，以及适当的试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
实施例115：1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2-氟-5-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(20g，92mmol)，丙-2-胺(7.08g，120mmol)和碳酸钾(12.73g，92mmol)在THF(200ml)中的混合物在40℃搅拌15h。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝257[m+1]。
步骤B：4-氨基-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯
将2-氟-5-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(13.8g，53.9mmol)和Pd/C(2.5g，2.349mmol)在THF(20ml)中的混合物在50℃在H2 15psi下搅拌2h。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将滤饼用EtOAc(30mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝227[m+1]。
步骤C：4-((2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(异丙基氨基) 苯甲酸甲酯
在20℃向4-氨基-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(4.5g，19.89mmol)，2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-4-碘吡啶(7.23g，23.87mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入Cs2CO3(19.44g，59.7mmol)，Brettphos PdG3(1.5g，1.655mmol)。然后将混合物在N2下加热至80℃持续15h，然后倒入H2O中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝402[m+1]。
步骤D：1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
将4-((2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(6.42g，16.00mmol)和CDI(12.97g，80mmol)，DIEA(8.38ml，48.0mmol)在THF(70mL)中的混合物在70℃搅拌40h，然后倒入H2O中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝428[m+1]。
步骤E：1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
将氢氧化锂水合物(1.304g，31.1mmol)和1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(6.64g，15.54mmol)在THF(15mL)和水(15mL)中的混合物在35℃搅拌2h。减压浓缩混合物，将所得浓缩物溶于H2O中，通过加入HCl(1N水溶液)将pH调节至4。然后将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝414[m+1]。
步骤F：1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1- 二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃下向100mL茄形瓶中装入1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(6.62g，16.02mmol)，DIEA(8.39ml，48.0mmol)，HATU(9.13g，24.02mmol)，4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(3.92g，24.02mmol)和DMF(40ml)，然后将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝559[m+1]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(d,J＝1.96Hz,1H),8.05(br s,1H),7.58(d,J＝5.48Hz,1H),7.17(d,J＝4.70Hz,1H),6.95(dd,J＝2.35,10.17Hz,1H),5.98-6.45(m,1H),4.73(s,1H),4.58(m,2H),3.13-3.27(m,2H),2.99(m,2H),2.81(m,2H),2.11-2.25(m,2H),1.59(m,6H),1.54(s,3H).人DGAT2 IC50＝4.1nM。
通过使用与实施例115中描述的那些类似的程序，以及适当的试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
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实施例122：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：5-氟-4-碘吡啶-2-醇
将2,5-二氟-4-碘吡啶(25g，104mmol)添加至浓HCl HCl(12N水溶液)(100mL)，二噁烷(100mL)和H2O(100mL)中。将混合物加热至110℃并在110℃下搅拌16h。将反应物浓缩至干，得到标题化合物，其直接用于下一步骤。LC/MS＝240[m+1]。
步骤B：2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-碘吡啶
在25℃下将氯二氟甲烷(43.4g，502mmol)添加至5-氟-4-碘吡啶-2-醇(24g，100mmol)和Cs2CO3(110g，338mmol)于DMF(300mL)中的混合物中持续25min，然后将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和NH4Cl中，然后用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(0-3％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LC/MS＝290[m+1]。
步骤C：4-((2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲 酸甲酯
在20℃下向4-氨基-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(4.5g，19.89mmol)，2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-碘吡啶(6.9g，23.87mmol)于THF(50mL)中的混合物中添加Cs2CO3(19.4g，59.7mmol)，BRETTPHOS PDG3(1.5g，1.655mmol)。将所得混合物在N2下加热至80℃持续15h，然后倒入H2O中并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝388[m+1]。
步骤D：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在70℃下将4-((2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(6.35g，16.39mmol)和CDI(13.29g，82mmol)，DIEA(8.6mL，49.2mmol)在THF(80mL)中的混合物搅拌40h，然后倒入H2O中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝414[m+1]。
步骤E：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(6.4g，15.48mmol)在THF(50mL)/水(50mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.95g，46.5mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于H2O中，并通过加入HCl(1N水溶液)将pH调节至4。然后将混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝400[m+1]。)
步骤F：1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二 氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃向管中加入1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(6.15g，15.4mmol)，DIEA(13.5mL，77mmol)，HATU(8.78g，23.10mmol)，4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(3.02g，18.48mmol)和DMF(80mL)。在20℃下搅拌1h后，将混合物倒入H2O中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)和质量启动的反相HPLC(ACN/水)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝545[m+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝1.47Hz,1H),8.08(s,1H),7.68-7.88(m,1H),7.50(dd,J＝2.32,5.26Hz,2H),7.17(dd,J＝2.08,9.90Hz,1H),4.67-4.71(m,1H),3.07-3.16(m,2H),2.99-3.07(m,2H),2.64-2.75(m,2H),1.96-2.12(m,2H),1.48(d,J＝6.85Hz,6H),1.41(s,3H).人DGAT2 IC50＝56nM。
通过使用与实施例122中描述的那些类似的程序，以及适当的胺试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
实施例124：(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2,3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯
在20℃下，向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(490mg，2.41mmol)于甲醇(2.41mL)中的搅拌混合物中添加硫酸(51.4μl，0.965mmol)。将混合物在80℃搅拌24h，然后冷却至20℃，浓缩，并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝218[m+1]。
步骤B：2-氟-3-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
在20℃下，向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0.521g，2.40mmol)于乙腈(4.80mL)中的搅拌混合物中添加丙-2-胺(0.452mL，5.28mmol)，并将混合物在40℃下搅拌12小时。蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝257[m+1]。
步骤C：4-氨基-2-氟-3-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯
在0℃，向2-氟-3-(异丙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.615g，2.40mmol)在THF(4.80ml)和MeOH(2.40ml)和饱和盐酸氨水溶液(4.80ml)中的搅拌混合物中加入锌(0.471g，7.20mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后经砂过滤，并将滤液浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝227[m+1]。
步骤D：4-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
在20℃，向4-氨基-2-氟-3-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(543mg，2.40mmol)在THF(4.80mL)中的搅拌混合物中加入1,1'-羰基二咪唑(1.17g，7.20mmol)，并将混合物在20℃搅拌16h。蒸发挥发物。残余物通过快速硅胶柱色谱(0至100％ EtOAc/己烷)来纯化，得到标题化合物。LC/MS＝253[m+1]。
步骤E：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸甲酯
在20℃下，向4-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.396mmol)，(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(112mg，0.595mmol)的搅拌混合物中添加DCE(1.32mL)和乙酸铜(II)(108mg，0.595mmol)。将混合物在50℃搅拌3天，然后蒸发挥发物，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法(0至50％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝395[m+1]。
步骤F：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在20℃，向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(74mg，0.188mmol)在THF(0.80mL)和MeOH(0.27mL)中的搅拌混合物中加入在水(0.80mL)中的氢氧化锂水合物(31.5mg，0.751mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后加入1N HCl(1mL，水溶液)，并将混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝381[m+1]。
步骤G：(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四 氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃，向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(20mg，0.053mmol)和HATU(30.0mg，0.079mmol)在DMF(0.53mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(36.7μl，0.210mmol)，然后加入(S)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(14.7mg，0.079mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后通过质量触发反相HPLC(C18，40至80％ACN/水，0.1％FA改性剂)纯化以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.65(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(t,J＝73.7Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.85(hept,J＝6.9Hz,1H),3.94(d,J＝13.6Hz,1H),3.32(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),3.20(d,J＝13.7Hz,1H),2.65(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),2.20(dt,J＝13.7,9.3Hz,1H),1.57(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H).一个质子由于与溶剂或水峰重叠而不能定位。LC/MS＝512[M+1].人DGAT2 IC50＝191nM。
通过使用与实施例122中描述的那些类似的程序，以及适当的胺试剂，合成以下化合物。通过LC/MS表征这些化合物。
实施例127：(S)-6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
在20℃下，向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(1.00g，4.55mmol)在甲醇(4.55ml)中的搅拌混合物中加入硫酸(0.097ml，1.82mmol)。将混合物在80℃搅拌24h，然后浓缩，并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝234[m+1]。
步骤B：2-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯
在20℃，向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.06g，4.55mmol)在乙腈(9.10ml)中的搅拌混合物中加入3-(二氟甲氧基)苯胺(0.668ml，5.46mmol)和DIPEA(0.874ml，5.01mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。然后，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝373[m+1]。
步骤C：5-氨基-2-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向2-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.696g，4.55mmol)于THF(9.10ml)和MeOH(4.55ml)中的搅拌混合物和饱和盐酸氨水溶液(9.10ml)中添加锌(0.892g，13.65mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后过滤，并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝343[m+1]。
步骤D：6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲 酸甲酯
在20℃，向5-氨基-2-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(1.56g，4.55mmol)在THF(15.0ml)中的搅拌混合物中加入1,1'-羰基二咪唑(2.21g，13.7mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。然后，蒸发挥发物，并将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0至100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LC/MS＝369[m+1]。
步骤E：6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸甲酯
在20℃，向6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(93.0mg，0.252mmol)在DMF(2.52mL)中的搅拌混合物中加入2-碘丙烷(49.0μl，0.504mmol)和Cs2CO3(247mg，0.757mmol)。将混合物在80℃搅拌2h，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，蒸发溶剂，得到标题化合物。LC/MS＝411[m+1]。
步骤F：6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在20℃，向6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯甲酯(104mg，0.253mmol)在THF(1.09mL)和MeOH(0.36mL)中的搅拌混合物中加入在水(1.09mL)中的氢氧化锂水合物(42.5mg，1.01mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。然后，加入1N HCl(1mL，水溶液)，并将混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发挥发物，得到标题化合物。LC/MS＝397[m+1]。
步骤G：6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在20℃，向6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(30mg，0.076mmol)和HATU(43.1mg，0.113mmol)在DMF(0.76mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(52.8μl，0.302mmol)，然后加入(4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(18.5mg，0.113mmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后通过质量启动的反相HPLC(C18，40至70％ACN/水，0.1％FA改性剂)直接纯化以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.65(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.31(t,J＝73.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),4.69(hept,J＝6.7Hz,1H),3.24(t,J＝12.8Hz,2H),3.04(d,J＝13.5Hz,2H),2.68(d,J＝13.7Hz,2H),1.98(t,J＝13.5Hz,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(s,3H).LC/MS＝542[M+1].人DGAT2 IC50＝112nM。
实施例128：4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1-溴-2-氯-3-氟-4-硝基苯
向4-溴-3-氯-2-氟苯胺(5g，22.28mmol)于甲苯(70mL)中的溶液中添加mCPBA(19.22g，89mmol)。将混合物在50℃搅拌12h，然后倒入饱和Na2SO3(80mL)中并在25℃搅拌10min。通过加入HCl(1N)将溶液的pH值调节至pH＝10，并用DCM(50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.29(m,1H),7.09-7.20(m,1H)。
步骤B：3-溴-2-氯-N-异丙基-6-硝基苯胺
在25℃将固体K2CO3(6.52g，47.2mmol)加入到1-溴-2-氯-3-氟-4-硝基苯(6g，23.58mmol)和丙-2-胺(1.951g，33.0mmol)在DMF(40mL)中的混合物中。将混合物在60℃加热3h，然后倒入饱和NaHCO3中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝293和295[M+1]。
步骤C：5-溴-6-氯-N-异丙基苯-1,2-二胺
将铁粉(1.5g，26.9mmol)加入氯化铵(1.676g，31.3mmol)和3-溴-2-氯-N-异丙基-6-硝基苯胺(2.3g，7.84mmol)在THF(10mL)，水(10mL)和乙醇(10mL)中的混合物中。将混合物在60℃搅拌2h，然后倒入饱和NaHCO3中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝263和265[M+1]。
步骤D：6-溴-7-氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将5-溴-6-氯-N-异丙基苯-1,2-二胺(1.2g，4.55mmol)和CDI(4.43g，27.3mmol)在THF(15mL)中的混合物在60℃搅拌12h。TLC显示原料用尽，出现2个新的斑点。将混合物倒入H2O中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝289和291[M+1]。
步骤E：5-溴-4-氯-1-(3-二氟甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
向6-溴-7-氯-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(300mg，1.036mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1g，3.70mmol)，吡啶(1.676mL，20.72mmol)，分子筛(200mg)和二乙酰氧基铜(376mg，2.072mmol)。将混合物在80℃搅拌13h，用干燥管对空气开放。LCMS显示原料完全消耗。将混合物倒入H2O中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(300mg)。LC/MS＝431和433[M+1]。
步骤F：4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸乙酯
在25℃下在CO(15psi)下将Pd(dppf)Cl2(50.9mg，0.069mmol)添加至5-溴-4-氯-1-(3-二氟甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(300mg，0.695mmol)和乙酸钾(205mg，2.085mmol)于无水EtOH(10mL)中的混合物中。将混合物在80℃在CO(15psi)下搅拌15h，然后浓缩，并将残余物通过柱色谱法在二氧化硅(0-100％EtOAc/己烷)上纯化以得到标题化合物。LC/MS＝425[m+1]。
步骤G：4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸锂
将氢氧化锂一水合物(12mg，0.286mmol)加入到4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(40mg，0.094mmol)在甲醇(3mL)和水(0.4mL)中的混合物中。将混合物在25℃搅拌12h，然后冻干，得到标题化合物。LC/MS＝397[m+1]。
步骤H：4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢- 2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(10mg，0.061mmol)加入到4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸锂(30mg，0.074mmol)，HATU(56.7mg，0.149mmol)和DIEA(0.052mL，0.298mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将混合物在25℃搅拌15min，然后通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％ TFA改性剂的ACN/水)纯化以得到标题化合物。LC/MS＝542[m+1]。人DGAT2 IC50＝1381nM。
实施例129：4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤A：6-氯-2-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲腈
将异丙胺(1.421mL，16.59mmol)加入到2,6-二氯-3-硝基苄腈(3g，13.82mmol)在THF 20mL)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌2h，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝240[m+1]。
步骤B：3-氨基-6-氯-2-(异丙基氨基)苄腈
将铁粉(0.932g，16.69mmol)加入到6-氯-2-(异丙基氨基)-3-硝基苯甲腈(1g，4.17mmol)和氯化铵(0.339mL，6.34mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将混合物在60℃搅拌5h，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝210[m+1]。
步骤C：5-氯-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈
将三乙胺(0.598ml，4.29mmol)加入到3-氨基-6-氯-2-(异丙基氨基)苄腈(300mg，1.431mmol)和CDI(1160mg，7.15mmol)在THF(3mL)中的混合物中。将混合物在25℃搅拌24h，然后真空浓缩。将粗产物倒入饱和NH4Cl中并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后，将粗产物倒入H2O中并在25℃下搅拌3min(出现白色固体)。过滤混合物，得到标题化合物。LC/MS＝236[m+1]。
步骤D：5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d] 咪唑-4-甲腈
将吡啶(0.820mL，10.18mmol)加入到5-氯-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(120mg，0.509mmol)，(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(478mg，2.55mmol)和二乙酰氧基铜(111mg，0.611mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。将混合物在50℃搅拌12h，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝378[m+1]。
步骤E：4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酸乙酯
将Pd(dppf)Cl2(58.1mg，0.079mmol)加入到乙酸钾(0.149mL，2.382mmol)和5-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(300mg，0.794mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中，并将溶液在100℃在CO(15psi气球)下搅拌18h。将混合物倒入饱和NH4Cl中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LC/MS＝416[m+1]。
步骤F：4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酸锂
将4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(70mg，0.169mmol)加入氢氧化锂水合物(14.14mg，0.337mmol)在甲醇(1mL)和水(0.1mL)中的混合物中。将混合物在25℃搅拌1h并冷冻干燥，得到标题化合物。LC/MS＝388[m+1]。
步骤G：4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四 氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(17.08mg，0.044mmol)加入到4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(6mg，0.037mmol)，HATU(28.0mg，0.074mmol)和DIEA(0.026mL，0.147mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并将混合物在25℃搅拌1h。将粗混合物直接通过质量启动的反相HPLC(具有0.1％TFA改性剂的ACN/水)纯化以得到标题化合物。LC/MS＝533[m+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm)δ8.41(s,1H),7.55-7.71(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.31(t,J＝7.58Hz,3H),6.73-7.14(m,1H),5.39(td,J＝6.82,13.51Hz,1H),3.33-3.42(m,2H),2.98(br d,J＝12.96Hz,2H),2.83(br d,J＝14.67Hz,2H),2.18(br t,J＝13.45Hz,2H),1.69(d,J＝6.85Hz,6H),1.54(s,3H).人DGAT2IC50＝248nM。
分析
昆虫细胞表达和膜制备
将Sf-9昆虫细胞在27℃下在振荡培养箱中保持在含有10％加热灭活的胎牛血清，1％PluronicF-68和0.14μg/ml硫酸卡那霉素的格雷斯氏昆虫细胞培养基中。用表达人DGAT2(hDGAT2)的未标记杆状病毒以感染复数(MOI)3感染48小时后，收获细胞。将细胞沉淀悬浮于含有10mM Tris-HCl pH7.5，1mM EDTA，250mM蔗糖和完全蛋白酶抑制剂混合物(Sigma Aldrich)的缓冲液中，并在冰上超声处理。2000×g离心15分钟除去细胞碎片。通过超速离心(100，000×g)分离膜级分，再悬浮于相同缓冲液中，并冷冻(-80℃)以备后用。用PierceTM BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific)测定蛋白质浓度。用兔抗DGAT2抗体(Abcam，ab102831)和驴抗兔IgG H&L Alexa647(Abcam，ab 150075)通过免疫印迹分析蛋白质水平的表达，然后用Typhoon FLA9000(GE Healthcare)检测。
LC/MS/MS分析方法
使用Thermal Fisher的LX4-TSQ Vantage系统进行LC/MS/MS分析。该系统由Agilent二元高效液相色谱(HPLC)泵和TSQ Vantage三重四极MS/MS仪器组成。对于每个样品，将来自板内液-液萃取的顶部有机层的2μL样品注射到Thermo Betabasic C4柱(2.1mm×20mm，5μm粒度)上。然后使用以下条件洗脱样品：流动相：异丙醇：乙腈/10mM甲酸铵＝50/35/15(v/v/v)，流速：0.8mL/min，温度：25℃。使用加热电喷雾电离(HESI)界面以正模式获取数据。TSQ Vantage MS/MS仪器的操作参数是3000V的喷雾电压，280℃的毛细管温度，400℃的蒸发器温度，45个任意单位的保护气体，10个任意单位的辅助气体，165的S透镜和1.0mTorr的碰撞气体。经过33秒收集13C18-三油酸甘油酯(Q1：920.8>Q3：621.3)和内标13C21-三油酸甘油酯(Q1：923.8>Q3：617.3)的标准参考物质(SRM)色谱图。通过Xcalibur Quan软件对峰面积进行积分。将反应中产生的13C18-三油酸甘油酯与内标13C21-三油酸甘油酯中掺入的比率用于产生抑制百分比和IC50值。通过下式计算化合物抑制百分比：抑制％＝1-[(化合物响应-低对照)/(高对照-低对照)]×100％。滴定有效化合物并通过4参数S形曲线拟合公式计算IC50。
DGAT2酶活性测定
通过使用上述膜制备物测量酶产物13C18-三油酸甘油酯(13C-1,2,3-三(顺-9-十八碳烯酰基)甘油)的量来测定DGAT2活性。在室温下在ABgene 384孔测定板中以25μL的最终体积进行测定。测定混合物含有以下：测试缓冲液(100mMTris·Cl，pH 7.0，20mM MgCl2，5％乙醇)，25μM二油酸甘油酯，5μM13C油酰-CoA和8ng/μLDGAT2膜。

Claims (44)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X，Y和Z是独立地选自N或C(R5)；
R1为
(1)未被取代或被1，2或3个R6取代的苯基，或
(2)含有1，2，3或4个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个R6取代，或
(3)含有1，2，3个独立地选自N，O和S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个R6取代；
R2为
(1)未被取代或被1，2或3个R7取代的苯基，
(2)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个R7取代，
(3)未被取代或任选地被卤素，OH，CF3或CN单取代或二取代的C1-6烷基，
(4)未被取代或任选地被C1-3烷基，卤素，OH，CF3或-CN单取代或二取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(6)含有1或2个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至6元杂环基，其中所述杂环基未被取代或被1，2或3个R7取代，
(7)未被取代或被1，2或3个R7取代的-CH2-芳基，
(8)未被取代或被1，2或3个R7取代的-SO2(C1-6)烷基，
或
(9)未被取代或被1，2或3个R7取代的-SO2-芳基；
R3为
(1)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至7元杂环基，
(2)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基为含有1或2个独立地选自N，O和S的杂原子的3元至6元环，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，
(8)-(C1-6)羟烷基，
(9)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(10)-(C1-6)烷基-S(O)2-(C1-3)烷基，
其中各芳基，稠合芳基，杂芳基，环烷基或杂环基未被取代或被1，2或3个R9取代，并且其中各烷基未被取代或被1，2或3个R10取代；
R4为(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
或R3及R4与其所连接的氮原子一起组合形成含有1或2个独立地选自N，O和S的杂原子的单环或双环杂环基环，其中所述杂环基环未被取代或被1，2或3个R11取代，
若存在，各R5为选自
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)(C3-6)环烷基，
(4)(C1-6)卤代烷基，
(5)氰基，
(6)卤素，
若存在，各R6为独立地选自
(1)氰基，
(2)卤素，
(3)-OC1-6烷基，
(4)(C3-6)环烷基，其任选地被卤素，C1-3烷基，C1-6卤代烷基或OH取代，
(5)-C(＝O)NH2，
(6)-O(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选地被卤素，C1-3烷基，或OH取代，
(7)羟基，
(8)N(R11)2，
(9)(C1-6)卤代烷基-，
(10)-O(C1-6)卤代烷基-，
(11)-SO2(C1-6)烷基，
(12)-SO2NH(C1-6)烷基，
(14)-SC1-6烷基，
(15)N(R11)C(O)R11，
(16)-SC1-6卤代烷基，或
(17)(C1-6)烷基；
若存在，各R7为独立地选自
(1)(C1-3)烷基，
(2)卤素，
(3)(C1-6)烷氧基-，
(4)(C1-6)卤代烷基-，或
(5)羟基；
若存在，R8a和R8b为独立地选自
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，或
(3)(C3-7)环烷基，
若存在，各R9为独立地选自
(1)(C1-3)烷基，
(2)(C1-3)卤代烷基，
(3)氧代，
(4)(C3-6)环烷基，
(5)N(R11)2，
(6)羟基，
(7)(C1-3)烷氧基-，
(8)氰基，或
(9)卤素；
若存在，R10为独立地选自
(1)(C1-3)烷氧基-，
(2)羟基，
(3)卤素，
(4)(C1-3)卤代烷基-，或
(5)N(R11)2，
若存在，R11独立地为
(1)氢，或
(2)(C1-3)烷基。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为
(a)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，羟基，CN，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，OC3-6环烷基，-SC1-3烷基，-SC1-3卤代烷基，S(O)2C1-3烷基或C1-6烷基-CN，并且其中所述环烷基任选地被卤素或OH取代；
(b)含有一个或两个N原子的6元杂芳基，任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，O-C3-6环烷基，或CN，并且当所述环烷基为环丙烷，所述环丙烷任选地被卤素或OH取代；
(c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
(d)含有1，2，3个独立地选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基取代。
3.权利要求1-2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为
(a)任选地被以下的取代基取代的苯基：卤素，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，O-C3-6环烷基，CN，NHC(O)C1-3烷基，NC1-3烷基，C(O)NH2，SC1-3烷基，S(O)2NHC1-3烷基，S(O)2C1-3烷基，OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基，其中所述环烷基任选地被1个至3个卤素取代；
(b)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素，C1-3烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基；
(c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
(d)含有1，2，3个独立地选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基取代。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为
(a)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F，CF3，CN，N(CH3)2，C(O)NH2，SCH3，S(O)2NHCH3，S(O)2CH3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCHF2，OCH2CHF2，OCF3，OCF2CHF2，NHC(O)CH3，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外地任选地被1个至3个F取代；
(b)任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：OC(F)2(CH3)，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCHF2，OCH2CHF2，OCF3，OCF2CHF2，OCF2CHF2或环丙基；
(c)含有一个至四个N原子或独立地选自N，O或S的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素，(C1-3)烷基，(C3-6)环烷基，(C1-3)卤代烷基-，OH或OC1-3烷基；或
(d)含有一个至三个选自N，O或S的杂原子的8元至10元稠合杂芳基，任选地被CH3取代。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未被取代或被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F，CF3，CN，N(CH3)2，C(O)NH2，SCH3，S(O)2NHCH3，S(O)2CH3，OCHF2，OCF3，OCH(CH3)(CH3)，OCF2CHF2，OCH2CHF2，OCH2CH3，NHC(O)CH3，环丙基或O-环丙基，其中所述环丙基另外地任选地被一个至三个卤素原子取代。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为含有1个N的5元或6元杂芳基，并且其中所述杂芳基未被取代或被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代：OCHF2，OCH2CH3，OCF2CHF2，OCH(CH3)2，OCH2CHF2，OCF2CH3，F或环丙基。
8.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
(a)含有零个至一个氧原子和/或零个至两个氮原子的4元至6元杂芳基，其任选地被卤素，C1-3卤代烷基，C1-3烷基或OH单取代或二取代，
(b)未被取代或任选地被卤素，OH，CF3或(C3-6)环烷基，苯基，C(O)NH2单取代，二取代或三取代的C1-6烷基，
(c)任选地被C1-6烷基，卤素，OH或CF3单取代，二取代或三取代的C3-6环烷基，
(d)含有零个至一个氧原子和/或零个至两个氮原子的4元至6元杂环，任选地被卤素，C1-3卤代烷基，C1-3烷基或OH单取代或二取代，或
(e)任选地被C1-6烷基或卤素取代的苯基，或
(f)S(O)2C1-6烷基或S(O)2-苯基。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
(a)含有2个N原子的5元或6元杂芳基，其任选地被C1-3烷基或卤素取代，
(b)被卤素取代的苯基，
(c)C1-6烷基或C3-6环烷基，其中各烷基或环烷基任选地被C1-6烷基，卤素，C(O)NH2，OH，CF3或CN单取代，二取代或三取代，
(d)含有一个氧原子的5元饱和杂环，其任选地被OH取代，
(e)含有零个或一个氧原子和零个或一个氮原子的6元饱和杂环，其任选地被卤素，C1-3卤代烷基或C1-3烷基单取代或二取代，或
(f)S(O)2C1-6烷基或S(O)2-苯基。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
(a)被卤素取代的苯基，
(b)C1-6烷基或C3-6环烷基，其中各烷基或环烷基任选地被C1-6烷基，卤素，OH，CF3或CN单取代，二取代或三取代，或
(c)含有零个或一个氧原子和零个或一个氮原子的6元饱和杂环，其任选地被卤素，C1-3卤代烷基或C1-3烷基单取代或二取代。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷基OH，C1-6卤代烷基，苯基或C3-6杂环，C3-6烷基C(O)NH2，S(O)2-苯基，C1-6烷基-苯基，其中所述烷基任选地被1个至3个卤素或CF3取代，并且其中所述苯基任选地被卤素取代。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被卤素取代的苯基，任选地被1个至3个卤素或OH取代的C1-6烷基，C1-3卤代烷基，C1-6烷基-OH或C3-6环烷基。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
(a)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至7元杂环基，
(b)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
(c)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
(d)-(C1-6)烷基-芳基，
(e)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基为含有1个或2个独立地选自N，O和S的杂原子的3元至6元环，
(f)-(C1-6)烷基，
(g)-(C3-6)环烷基，或
(h)(C1-6)羟烷基
其中各芳基，杂芳基，环烷基或杂环基未被取代或被1，2或3个R9取代，并且其中各烷基未被取代或被1，2或3个R10取代。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
(a)含有1，2或3个独立地选自N，O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
(b)-(C3-6)环烷基，或
(c)(C1-6)羟烷基，
其中各芳基，杂芳基，环烷基或杂环基未被取代或被1，2或3个R9取代，并且其中各烷基未被取代或被1，2或3个R10取代。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
(a)任选地被卤素，OH，C1-6烷基或C0-6烷基(OH)单取代，二取代或三取代的4元至6元环烷基，
(b)含有1个硫原子或1个氧原子的4元至6元杂环基，其任选地被卤素，C1-3烷基，C1-3烷基(OH)或氧代单取代，二取代或三取代，或
(c)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
19.权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
(1)任选地被F或OH单取代，二取代或三取代的4元至6元环烷基，
(2)含有1个硫原子的4元至6元杂环基，其任选地被氧代，CHF2或CH3单取代，二取代或三取代，
(3)含有1个氧原子的5元或6元杂环基，其任选地被CH3或OH单取代，二取代或三取代，
(4)C1-6烷基-杂环基，其中所述杂环基为含有1个氧原子的五元杂环基，其任选地被OH单取代，二取代或三取代，
(5)C1-6烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为含有2个氮原子，其任选地被CH3，CH2CH3单取代，二取代或三取代，
(6)含有2个氮原子和1个硫原子的五元杂芳基，其任选地被CH3单取代，二取代或三取代，或
(7)C1-6烷基，其中所述烷基任选地被卤素或OH单取代，二取代或三取代。
20.权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
21.权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
22.权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
23.权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H，卤素或CN。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H，F，Cl或CN。
25.权利要求1，9-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为卤素，羟基，CN，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基，OC3-6环烷基，S(O)2C1-3烷基，NHC(O)C1-3烷基，NC1-6烷基，C(O)NH2，SC1-6烷基，S(O)2NHC1-6烷基，其中所述环烷基任选地被卤素取代。
26.权利要求1，9-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-3烷基，C3-6环烷基，O-C3-6环烷基，OC1-3烷基，OC1-3卤代烷基或S(O)2C1-3烷基，其中所述环烷基另外地任选地被1个至3个F取代。
27.权利要求1，9-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为F，CF3，OCHF2，OCF3，OCH2CH3，OCH(CH3)2，OCF2CHF2，OCH2CHF2，环丙基或O-环丙基，CN，N(CH3)2，C(O)NH2，SCH3，S(O)2NHCH3，NHC(O)CH3，OH，OCF2CHF2，S(O)2CH3，其中所述环丙基另外地任选地被一个至三个卤素原子取代。
28.权利要求1-8，16-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为F，CF3或OH。
29.权利要求1-17，22-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为O2，＝O，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤素或C1-6烷基OH。
30.权利要求1-17，22-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为O2，＝O，OH，CH3，CH2CH3，F，CF3，CHF2，CH2OH。
31.权利要求1-17，22-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为＝O，OH，C1-6烷基，C1-6卤代烷基或C1-6烷基OH。
32.权利要求1-17，22-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为＝O，OH，CH3，CH2CH3，F，CF3或CH2OH。
33.权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为N，Y为C(R5)并且Z为C(R5)。
34.权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C(R5)，Y为N并且Z为C(R5)。
35.权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C(R5)，Y为C(R5)并且Z为N。
36.权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X，Y以及Z为C(R5)。
37.权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为
38.权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为
39.化合物，其选自：
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
40.权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为
(R)-1,3-二(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-异丙氧基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-乙氧基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[4-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-环丙基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(环丙氧基)苯基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(2,2-二氟环丙基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(2-羟基-1,2-二甲基-丙基)-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
N-[(1S,2R)-3,3-二氟-2-羟基-环己基]-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-环丁基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-环戊基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-环丙基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-(仲丁基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(仲丁基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(仲丁基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-环丙基吡啶-3-基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
1-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-3-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[5-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[5-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环戊-3-基]-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-7-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧代-硫杂环己-4-基)-2-氧代-苯并咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-l)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-6-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
4-氯-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
4-氰基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-6-氟-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-6-氟-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-氟苯基)-6-氟-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
N-(4-(二氟甲基)-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-6-氟-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(4-乙酰胺基-3-羟基苯基)-3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-氟苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(5-氟-2-异丙氧基吡啶-4-基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二甲基氨基)苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-氨甲酰基苯基)-3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(甲基硫基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
3-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-异丙基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((3-羟基四氢呋喃-3-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(R)-3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，
(S)-3-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，或
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-3-(苯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺。
41.一种用于治疗选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病和心力衰竭的病症的组合物，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药用载体。
42.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
43.一种治疗选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病和心力衰竭的病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
44.权利要求1-39中任一项的所述化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、II型糖尿病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知衰退、痴呆、心肾疾病和心力衰竭的病症的药物中的用途。
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